Sistema Nervoso Parassimpático

= Sistema Nervoso Colinergico

Neurotransmissor SNP

Acetilcolina (Act)

Conduz a efeitos opostos ao do sistema nervoso simpático:

Relaxamento do músculo cardíaco

Diminuição do número de batimentos cardíacos

Contracção do musculo liso

Aumenta a contracção do trato GI e do trato urinário

Aumenta a salivação

Aumenta a dilatação dos vasos sanguíneos periféricos

O

H3C OCH2CH2NMe3

Fases envolvidas na sinapse entre 2 nervos, na qual a acetilcolina é o neurotransmissor

1. Envolve a a biossíntese da acetilcolina

2. A acetilcolina é incorporada em vesículas membranares ou seja no transportador proteico.

3. A chegada do sinal nervoso conduz à abertura dos canais de cálcio e um aumento da concentração intracelular do cálcio. Isto induz as vesículas a fundirem-se com a membrana celular libertando o neurotransmissor para a fenda sináptica.

4. A acetilcolina atravessa e fenda sináptica e liga-se ao receptor colinergicolevando à estimulação do segundo nervo.

5. Pela acção da acetilcolinesterase, situada no nervo post-sináptico, a acetilcolina é hidrolisada produzindo a colina e o ácido etanóico.

6. A colina liga-se ao receptor no nervo pré-sinaptico e é levada para o interior da célula por um transportador proteico fechando-se o círculo.

Os fármacos que interferem com este processo actuam nas fases 4 e 5 (no receptor colinérgico e na enzima acetilcolinesterase)

Biossíntese Acetilcolina

Muscarinicos ou nicotinicos

Metabolismo

Regulação

Efeito

Agonista Antagonista

Célula

Sistema Colinérgico seu funcionamento

Tipos receptores colinergicos

Muscarinicos

Estão nas sinapses entre os

nervos e o músculo liso e sinapse

entre nervos e o músculo cardíaco

Nicotínicos

Estão nas sinapses entre 2 nervos

e entre os nervos e o músculo

esquelético

N

NHMe

OMe

HO

CH2NMe3

Agonistas nicotinicos

Usados no tratamento da miastenia grave

Miastenia é uma doença autoimune onde há produção

de anticorpos contra os receptores colinergicos. A

administração do agonista aumenta a activação dos

receptores que ainda existem.

Antagonistas nicotinicosUsados terapêuticamente na junção neuromuscular como

bloqueadores

Agonistas muscarinicosTratamento do glaucoma

Activação do trato GI e do trato urinário

Tratamento de certos problemas do coração

diminuindo a actividade do músculo.

Antagonistas muscarinicos

Usados:

No tratamento do enjoo em movimento,

Na doença de Parkinson,

No exame oftalmológico.

Desenvolvimento de fármacos para o SNC

Agonistas do receptor colinérgico: Ach

Porquê que na sua falta este não é administrado? Existem 3 razões para

isso

1. É fácilmente hidrolisada no estômago por catálise ácida e não pode

ser administrado oralmente;

2. È fácilmente hidrolisada no sangue, quer quimicamente quer

enzimáticamente (esterase);

3. Não há selectividade na acção. A Ach iria activar todos os receptores

de Ach no corpo.

O + NHMe3HO NMe3

AC2OAcO NMe3

Design dos análogos da acetilcolinaEstudos de relação estrutura - actividade:

1. A carga positiva no átomo de azoto é essencial à actividade;

2. A distância entre o grupo ester e azoto tem que ser mantida;

3. O grupo funcional ester é importante;

4. O tamanho da molécula não pode ser muito alterado;

5. 2 grupos metil ligados ao azoto são importantes. A substituição de um

deles por um grupo alquil é tolerado.

O

O

O

HO

Me CH2NMe3Me CH2NM3

H NMe3

HOMe

O

Muscarina

Moléculas de estrutura rígida que tem o esqueleto da acetilcolina

Carbacol (usado no tratamento do glaucoma)

Betanecol (usado após cirurgia, para estimular o trato GI e a bexiga)

Composto activo contra receptores nicotinicos, mas não é usado

clinicamente mas sim as anticolinesterases

Design dos análogos da acetilcolina = agonistas

H2NCO

O CH2 CH2 NMe3

H2NCO

O CH CH2 NMe3Me

H2NCO

OH2C CH

∗NMe3

Me

Antagonistas muscarinicos

Atropina: extraído das raízes da Belladona. Usada clinicamente para

diminuir a mobilidade do trato GI e para reverter situações de

envenenamento anticolinesterase.

Hioscina: usada no tratamento do enjôo em movimento

O

O

CHCH2OH

NH

Me

O

O

CHCH2OH

NH

Me

O

Desvantagens da Atropina e HioscinaAtravessam a barreira hemato-encefálica, actuando no cérebro

causando:

1. Efeitos alucinogénicos;

2. Hiperactividade, agitação (atropina);

3. Desorientação (scopolamina = Hioscina)

Para evitar isto usa-se sais quaternários de atropina, como

O

O

CHCH2OH

NH

CH(CH3)2H3C

Br

Ipratropium = Broncodilatador

O

O

CHCH2OH

NH

CH3H3C

NO3

Metonitrato de atropina = Diminuira mobilidade do trato GI

Estudo da relação entre a estrutura e actividade

Foram sintetizados vários analogos com o objectivo de saber a

importância dos seguintes grupos:

Azoto é um importante grupo de ligação e interage na forma

iónica;

Anel aromático;

Ester

CHOH2C

H2C N(Et)3

Br

CO

OO

CH2 CH2 NCH

CHMe

Me Me

Me

Me

Análogos de atropina

Estrutura geral dos antagonistas muscarinicos

Os grupos alquilicos (R) no azoto podem ser maiores do que o metil

(em contraste com agonistas);

O azoto pode ser terciário ou quaternário, enquanto os agonistas tem

que ter um azoto quaternário (embora o azoto terciário esteja

provavelmente carregado quando interage com o receptor).

Grupos acilo grandes são permitidos (R’ = aromático ou

heteroaromático). Isto em contraste com os agonistas onde o grupo

acetil é o único permitido.

R2NO

O

CHR'

R''

Antagonistas com uso clínico

Propanteline: liga-se fortemente ao receptor

Antagonistas colinergicoscom uso clínico:

1. Tropicamida: exame oftalmológico

2. Ciclopentolato: exame oftalmológico

3. Benztropina e Benzhexol:usados na doença de Parkinson

Antagonistas nicotínicos

Tubocurarina: é o principio activo do

curare e bloqueia a transmissão

nervosa entre o nervo e o músculo.

É usado no relaxamento dos

músculos abdominais na

preparação da cirurgia

Liga-se ao receptor por duas

ligações iónicas fortes.

Distância entre os azotos é de 1,15

nm

Decametonium e o suxametonium

Dado que os grupos ester são

hidrolisados quimicamente ou

enzimáticamente, o seus efeitos

não duram muito tempo;

É usado clinicamente para

procedimentos cirúrgicos de curta

duração

Distância entre os azotos é de 1,14

nm;

Não é selectivo, actuando no

coração (aumenta nº de batimentos),

diminui a pressão;

O seu efeito permanece muito

tempo.

Pancuronium e vecuronium

Atracurium

• Não tem efeitos cardíacos secundários;

• Molécula é facilmente quebrada no sangue: a pH 7,4 sofre

eliminação de Hofmann

Fármacos anticolinesterases

São inibidores da enzima acetilcolinesterase que é

responsável pela hidrólise da acetilcolina

Prolongam o efeito da acetilcolina (Ach)

A ach tem 2 regiões de ligação à enzima colinesterase:

Ligação iónica ao resíduo de aspartato

Ligação de H ao resíduo da tirosina

A histidina e a serina estão envolvidas no mecanismo de

hidrólise

Existe duas bolsas hidrofóbicas que acomodam os residuos

de metil

Mecanismo de hidrólise da Ach

Fármacos anticolinesterase

Existem 2 grandes grupos:

1. Carbamatos ou uretanos

2. Agentes organofosforados

Carbamatos: temos como exemplo a fisostigmina que é usado no

tratamento do glaucomaRegião hidrofóbica

É importante para se ligar à região aniónicada enzima

Responsável pelas propriedades inibitórias do composto

Mecanismo de inibição

A hidrólise é lenta porque o

azoto fornece electrões para o

grupo carbonilo reduzindo o

seu carácter electrofílico

Análogos da fisostigmina

Miotina: pode atravessar a barreira

hemato-encefálica como base livre

provocando efeitos secundários

devido à sua acção no SNC

Neostigmina: tem o azoto quaternário

pelo que não passa a barreira

hemato-encefálica;

É mais estável que a miotina dado

que o grupo carbamato tem dois

grupos metilo.

É usada na Miastenia grave

Estabilidade da neostigmina relativamente àmiotina

Mecanismos

Compostos organofosforados

Gases dos nervos o sarin e o diflos

Inibem a a acetilcolinesterase por

fosforilação irreversível nos resíduos

de serina

Enzima está permanentemente

bloqueada, Ach não pode

serhidrolisada, SNP é

permanentemente estimulado o que

conduz à contracção do músculo

esquelético

Ecotiopate fármaco que é

organofosforado usado no tratamento do

glaucoma

Insecticidas

São metabolisados e só depois se ligam à enzima acetilcolinesterase

e causa a morte.

Antídoto - Pralidoxima• O objectivo do antídoto é hidrolisar a

ligação fosfato-serina. Trata-se de uma

ligação forte

• Os fosfatos podem ser hidrolisados por

hidroxilamina.

• A hidroxilamina é muito tóxica pelo que

não pode ser administrada a humanos.

Surge a pralidoxima

• A pralidoxima liga-se ao sitio aniónico

da enzima.

• Propam é um pró-farmaco que depois

de oxidado forma a pralidoxima. Tem a

vantagem de passar a barreira hemato-

encefálica

N

HH

CH3

NOH

Fármacos inteligentesDoença de Alzheimer: caracteriza-se pela

perda de memória, deterioração intelectual

e mudança de personalidade. Pensa-se

que a causa possa ser adestruição de

neurónios no cerébro (incluindo receptores

colinérgicos)

Os fármacos usados têm que atravessar a

barreira hemato-encefálica e inibir a

acetilcolinesterase

A tacrina foi o 1º Fármaco a ser

administrado contudo era muito tóxico.

A rivastigmina veio a ser aprovada tendo

efeitos benéficos sobre a cognição,

memória, concentração e habilidade

funcional.