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IV Simpósio Internacional de Hemoglobinopatias04 a 06 de setembro de 2007 – Rio de Janeiro

Complicações na Doença Falciforme:

Síndrome Torácica Aguda

Rodolfo Delfini CançadoDisciplina de Hematologia e Oncologia - Depto. de Medicina - F.C.M. da Santa Casa de São Paulo

A Mutação e a Falcização

• Enrijecimento da membrana e toda a hemácia• Hemólise• Depleção de óxido nítrico - vasoconstrição• Aumento da adesão de hemácias ao endotélio vascular

• Eritrócitos falciformes expressam maior número de moléculas de adesão (fosfatidilserina, CD36, CD47, CD49d e BCAM/LU)

• Ativação da inflamação e da coagulação• Neutrófilos ativados aumentam a produção de peróxidos e expõem maior quantidade de moléculas de adesão em sua superfície

• Oclusão vascular

Conseqüências da Falcização

Fisiopatologia da vaso-oclusão na anemia falciforme

Switzer et al., Lancet Neurol 2006; 5:501

•Anemia hemolítica crônica•Vaso-oclusão• Estado inflamatório crônico• Lesão e falência de tecidos e órgãos

Anemia Falciforme

Lesão Monogênica

Switzer et al., Lancet Neurol 2006; 5:501

Platt O et al. N Engl J Med 1994;330:1639-1644

Pacientes SS

População negra

controle

+

�

+

�

Expectativa de vida em pacientes com Doença Falciforme (n=3764)


Pacientes SS

População negra

controle

+

�

+

�


Sobrevida mediana (anos)

6642

Masculino

68SC

48SS

Feminino

Genótipo

Platt OS et al. - Mortality in sickle cell disease. Life expectancy and

risk factors for early death. N Engl J Med. 1994;330:1639-1644.

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 10 20 30 40 50 60 70

Idade (anos)

Probabildadede sobrevida

Mulheres com SS

Homens com SS

48a42a

Causas de morte:

Complicação aguda (33%)� 40% - CVO e/ou STA� 15% - AVC� 9,5% - Infecção

Insuficiência renal (16,5%)Insuficiência cardíaca (8%)


• Primeira descrição – Dr. Charache, 1979

• Maior incidência em pacientes com AF (15% a 43%)

• 2a. causa de admissão em hospital

� ± 50% internados por outro motivo (72% CVO)

• Mais freqüente em crianças (< 10 anos)

• Mais grave em adolescentes e adultos jovens

• Principal causa de morte (até 25%)

• Episódios repetidos predispõe doença

pulmonar crônica (Hipertensão Pulmonar)


Stuart MJ & Setty Y. Curr Opin Hematol 2001; 8:111-122Darbari DS et al. Am J Hematol 2006; 81:858-863

Castro O et al. Blood 1994; 84:643-49Stuart MJ & Setty Y. Blood 1999; 94:1555-60

Incidência de STA (por 100 pacientes/ano)de acordo com genótipo e faixa etárian=3751 com DF acompanhados por 2 anos

5,16

3,27

3,95

24,69

SC (n=845)

3,94

1,95

3,51

23,21

S/ß+Tal(n=189)

9,4212,83Total

8,78

9,27

61,6

SS (n=2534)

6,98≥ 20

9,73≥ 10 < 20

32,7< 10

S/ß0Tal(n=183)

Faixa Etária(anos)

Castro O et al. Blood 1994; 84:643-49

broncoespasmoapnéia do sono

opióideshipoventilação

emboliagordurosa

infecção

Hipóxia

Menor biodisponibilidade de

óxido nítrico agrava e perputa

o processo de vaso-oclusão

pulmonar

Anormalidades regionais de perfusão

Vasoconstrição

Seqüestro de células falciformes

Hemólise das células retidas com liberação de heme

Formação de radicais livres com lesão das membranas

↓

↓↓↓↓

hiperhidratação

• Cooperative Study of Sickle Cell Disease1

� estudo prospectivo (n= 939/3751)

� 1732 episódios de STA (9 anos de acompanhamento)

� 78% SS; 483 (50%) crianças < 10 anos

• Multi-center Acute Chest Syndrome Study2

� estudo prospectivo (n= 537)

� 671 episódios de STA (4 anos de acompanhamento)

� 82% SS; 264 (50%) crianças < 10 anos


1. Vichinsky EP et al. Blood 1997; 89:1787-922. Vichinsky EP et al. N Engl J MEd 2000; 342:1855-65


Dor torácica, febreDispnéia, tosseTaquipnéiaInfiltrado pulmonar

multilobar, derrame pleuralLeucocitoseEtiologia identificada: ± 40% dos casos

Principais sintomas e sinais à apresentação


Síndrome Torácica AgudaFreqüência dos principais

sintomas e sinais à apresentação

*Critérios de diagnóstico de STA: novo infiltrado pulmonar envolvendo pelo menos um segmento pulmonar com consolidação (excluindo atelectasia), com pelo menos um dos seguintes critérios: febre (>38,5o C); taquipnéia, dispnéia, ou tosse

Vichinsky EP et al. Blood 1997; 89:1787-92; Vichinsky EP et al. N Engl J MEd 2000; 342:1855-65

41%-Dispnéia45%28%Taquipnéia62%74%Tosse80%80%Febre

MACSS*CSSCD

Freqüência de sintomas e sinais à apresentação de acordo com faixa etária

CVO ± emboliagordurosa

InfecciosaEtiologia

Maior (4 a 9x)MenorTaxa de óbito

MaiorMenorHospitalização

± 30%

3x maior inverno que no verão

Lobos superiores

Febre, dispnéia e tosse

Crianças (< 10 anos)

± 70%Transfusão

-Variação sazonal

Lobos inferioresRadiologia

Dor torácica, dispnéiaClínica

Adolescentes e adultosVariável

� Maioria evolui com envolvimento multilobar� Derrame pleural (± 55%)� 35% dos pacientes com RX normal � Pacientes admitidos por CVO com sintomas ou sinais respiratórios (hipoxemia) e RXtórax normal:�repetir RX dentro 24 a 48 horas após admissão, pois STA freqüentemente se desenvolve após admissão por CVO (2 a 3 dias)

Síndrome Torácica AgudaFreqüência de sintomas e sinais à apresentação de acordo com faixa etária


SS, 7 anos


SS, 14 anos

SC, 17 anos


S pneumoniae (50%)

H influenzae (10%)

Chlamidia (25%)

Mycoplasma (15%)

LegionellaVírus sinsicial respiratório

Infecção(30%)

bacteremia: 2 a 3%

Vaso-oclusãoInfecção + Vaso-oclusão

Etiologia


InfecçãoVaso-oclusãoInfecção + Vaso-oclusão

Êmbulo gorduroso(10 a 40%)


Etiologia


InfecçãoVaso-oclusãoInfecção + vaso-oclusãoHipoventilação (dor e/ou analgésico opióide)


Etiologia


� Cirurgia: STA no pós-operatório de cirurgias degrande porte em 25% dos casos

� Doença pulmonar com broncoespasmo� Crianças

� doença febril� inverno (principalmente < 4 anos de idade)

� Adultos� 50% com evento doloroso prévio

(em média, 2 semanas antes da STA)� ± 20% evolui com alteração neurológica, e destes, 50% evolui com SARA

Eventos associados, fatores precipitantes ou de risco


• Hb diminui, em média, 0,5 a 1,0 g/dl

• No leucócitos aumenta

• Plaquetas freqüentemente diminui

� < 200.000/mm3= forte preditor de morbidade (evento

neurológico em até 25% nos adultos) e mortalidade

• Presença de reticulocitopenia

� suspeitar de infecção pelo Parvovívus B19

Achados laboratoriais mais importantes

Vichinsky EP et al. Blood 1997; 89:1787-92; Vichinsky EP et al. N Engl J MEd 2000; 342:1855-65


� Transfusão precoce para reverter a hipóxia� Hidratação cuidadosa

� evitar hiperidratação (congestão pulmonar)� Antibióticos de amplo espectro (empírico)

� cefalosporina + macrolídeo� ceftriaxone (75 mg /Kg /dia em 2 doses) +

� eritromicina (30 a 50 mg /Kg /dia em 4 doses via oral)ou claritromicina ou azitromicina.

� Clindamicina para os alérgicos à cefalosporina� Pacientes com piora rápida, infiltrado difuso, considerar

(+) de vancomicina para bactérias resistentes àcefalosporina (por ex.: S. aureus meticilino-resistente)

Síndrome Torácica Aguda - Tratamento

� Transfusão simples � 2/3 dos pacientes� 10 ml/Kg, máximo 300 ml por transfusão� Objetivo: elevar Hb (10 a 11 g/dl)

� Exsangüíneotransfusão� Sat. O2 persistentemente < 80%, apesardo suporte ventilatório não-invasivo

� Declínio Sat. O2 apesar da transfusão simples� Piora ou instabilidade hemodinâmica� Doença cardio-pulmonar prévia� Objetivo: Hb S < 30% e Hb ± 10 g/dl


Tratamento� Analgesia (evitar sedação excessiva)

� Oxigênioterapia (Sat. O2< 90%)� Inalação com broncodilator ß2 adrenérgico� Fisioterapia respiratória (início precoce)� Ventilação assistida (± 15%)� Hidroxiuréia� Transfusão regular de hemácias� Transplante de células-tronco hematopoéticas




HbF < 8,5%

HbF > 8,5%

• Fatores de risco

� inversamente proporcional aos níveis de HbF

� ↑ de 5% para 15% HbF = ↓ 50%

a ocorrência de STA

� diretamente proporcional ao no de leucócitos

em condições “basais”


Castro O et al.; Blood 1994; 84:643-49

hidroxiuréia

•• ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ HbHb Fetal Fetal ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ ⇓⇓⇓⇓ polimerizapolimerizaçção da ão da HbHb SS

• ⇓⇓⇓⇓ interação hemácia falciforme-endotélio

• Melhora a reologia das hemácias

• Mielosupressão

• Outras

Halsey C & Roberts IAG – Br J Haematol 2003; 120:177-86

Mecanismos de ação da Hidroxiuréia

⇓⇓⇓⇓ consumo Óxido Nítrico ⇒⇒⇒⇒ vasodilatação

⇓⇓⇓⇓ ativação plaquetária

Steinberg et al. JAMA 2003; 289:1645-51

Multicenter Study of Hydroxyurea - Mortalidade

Redução

episódios de STA,

eventos VO,

redução de 40%

da mortalidade

Benefícios da Transfusão de Hemácias empacientes com Anemia Falciforme

TransfusãoAntes

Síndrome

Torácica Aguda

Crise

Vaso-oclusiva

Hospitalização

p<0,001

Taxa de evento/100 pacientes por ano

0,7

0,04

2,22

3,32

0,21

0,67 p<0,001

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5

0,7

p=0,003

Styles and Vichinsky- J Pediatr. 1994;125:909

TransfusãoSem

Transfusão

Síndrome

Torácica Aguda

Crise

Dolorosa

P=0,00270,7

4,8

27,6

9,7

0 5 10 15 20 25 30 35

15,3

p=0,014

Miller ST et al. - J Pediatr. 2001;139:785-9

Tempo Seguimento:

19,6 ± 6,5 meses

Benefícios da Transfusão de Hemácias empacientes com Anemia Falciforme

Taxa de evento/100 pacientes por ano

� Não subestimar os sintomas referidos

pelo paciente

� Tratamento deve ser hospitalar

� Na dúvida quanto a gravidade do caso,

não dar alta hospitalar precoce para o

paciente

Síndrome Torácica Aguda - Dicas

� Complicação comum

� Mais freqüente em crianças, porém mais

grave em adultos

� Diagnóstico e tratamento precoces são

fundamentais para diminuir a morbidade

e a mortalidade relacionada à esta

complicação


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