Tcnicas especficas na gnese de frmacos: Hibridao molecular e Latenciao

Tcnicas especficas na gnese de frmacos: BIOISOSTERISMO E SIMPLIFICAO MOLECULARDisciplina: Qumica Farmacutica I

Universidade Federal do Vale do So Francisco

Edcarlos, Emersom, Daniela, Gabriela, Georgia, Jussara, Mara, Raysa.Introduo A necessidade de novas substncias teraputicas mais eficazes, com baixa toxicidade e maior especificidade;

O desenvolvimento da sntese orgnica moderna tem proporcionado um aumento de substncias sintticas para uso medicinal;

Conceito de bioisosterismo;Bioisosterismo como estratgia para modificao estrutural de frmacos

O conceito de bioisosterismo refere-se a compostos ou subunidades estruturais de compostos bioativos que apresentem volumes moleculares, formas, distribuies eletrnicas e propriedades fsico-qumicas semelhantes, capazes de apresentar propriedades biolgicas similares.

Bioisosterismo como estratgia para modificao estrutural de frmacosAs motivaes para aplicao do bioisosterismo pelo qumico farmacutico medicinal podem estar relacionadas s:Fases farmacocinticasFases farmacodinmicas

A motivao de seu emprego pode estar, ainda, relacionada melhoria do perfil de uma substancia identificada a partir de um screening.

BioisosterismoMelhorar as qualidades farmacocinticasMelhorar a afinidade, a eficcia e especificidadeVariar as propriedades fsico -qumicasObjetivo do bioisosterismoEstratgia utilizada na modificao estrutural de molculas com atividade biolgica: otimizao de compostos lderes.

Variao de propriedades fsico-qumicas

Farmacodinmica: otimizao da afinidade, potncia e seletividade Farmacocintica: melhorar absoro, biodisponibilidade

Metabolismo (reatividade qumica (oxidao, reduo)) Toxicidade

Aspectos Histricos1919 -Langmuir: Princpio do isosterismo

tomos ou grupos de tomos com estrutura eletrnica e propriedades fsico qumicas similares

1925 -Grimm: Regra do hidreto

A adio de um hidreto a um tomo fornece um pseudo-tomo, o qual apresenta as mesmas propriedades fsicas daqueles presentes na coluna imediatamente posterior da tabela peridica do tomo inicial

1932 -Erlenmeyer: Amplia o conceito de isosterismo

Issteros so tomos, ons e molculas nos quais a camada perifrica de eltrons pode ser considerada idntica

1951 -Friedman: Introduz o termo bioisosterismo

Bioisosterismo: fenmeno observado entre substncias estruturalmente relacionadas que apresentam propriedades biolgicas similares ou antagnicas.

1970 -Burger: Classifica e subdivide os bioissteros:Bioisosterismo Clssico e No-classico

Bioisosterismo Clssico No - Clssicotomos mono, di e tri e tetravalentes e anis equivalentesGrupos interconversveisBioisosterismo na naturezaOs principais fatores a serem considerados a uma prosposta de substituio bioisostrica compreendem: o tamanho e volume molecular, distribuio eletronica dos atomos ou consideraes sobre o grau de hibridizao, polarizabilidade, angulos de ligao e efeitos indutivos e mesomericos, quando couberem: Grau de solubilidade lipdica e aquosa dos compostos bioisostricos;Reatividade qumica dos grupos funcionais ou subunidades estruturais bioisostricas;Fatores conformacionais

Na natureza identificamos vrios exemplos de isosterismo Relao bioisostrica Clssica

Relao bioisostrica No Clssica

Regra do HidretoMolcula da CarbamazepinamiLogP 2.84 TPSA 48.028 natoms 18.0 MW 236.274 nON 3 nOHNH 2 nviolations 0 nrotb 0 volume 215.083

Molcula modificada (3)miLogP 3.818 TPSA 22.005 natoms 18.0 MW 235.286 nON 2 nOHNH 0 nviolations 0 nrotb 0 volume 220.356

14IssterosOs Issteros so grupamentos que exibem alguma semelhana nas suas propriedades qumicas e/ou fsicas. Por conseguinte, eles podem exibir propriedades farmacocinticas e farmacodinmicas semelhantes.

Em outras palavras a substituio de um substituinte por o seu isstero tem uma probabilidade maior de resultar na formao de um anlogo com o mesmo tipo de atividade do prottipo do que uma seleo totalmente aleatria de um substituinte alternativo.15Issteros X BioissterosOs issteros clssicos foram originalmente definidos por Erlenmyer como sendo tomos, ons e molculas que possuem camadas externas de eltrons idnticas. Esta definio foi ampliada a fim de incluir os grupamentos que produzem compostos que algumas vezes possuem atividades biolgicas semelhantes. Frequentemente estes grupamentos so chamados de Bioissteros, a fim de distingui-los dos Issteros clssicos.16Issteros X BioissterosColocarei uma figura com os exemplos. Vou desenhar, no achei pra copiar...17BioisosterismoTipos de bioissteros Bioissteros clssicos

Aqueles que seguem a regra do hidreto, a definio de Erlenmeyer, e equivalentes anelares.Apresentam aproximadamente o mesmo tamanho, forma e configurao eletrnica na camada externa.BioisosterismoFonte: Barreiro, 2001

Bioisosterismo tomos e grupos monovalentes: Halognios e grupos Xhn onde X = C, N, O, S

Bioisstero clssicoGrupos Monovalentes

AnilinaFenol

Bioisosterismotomos e grupos divalentes:R-O-R, R-S-R, R-NH-R, R-CH2-R

Bioisosterismo

Bioisosterismotomos e grupos trivalentes:R-N=R, R-CH=R

Bioisosterismotomos e grupos tetravalentes:=C=, =N+=, =P+=

Bioisosterismo Equivalentes anelares:-C=C-, -S-, -O-, -NH-

BioisosterismoBioissteros no clssicosArranjo estrico e configurao eletrnica so similares s do composto prottipo.No entanto, no seguem exatamente a regra do hidreto e a definio de Erlenmeyer.No apresentam o mesmo nmero de tomos e as mesmas caractersticas estricas e eletrnicas dos issteros clssicos, mas produzem atividades biolgicas similares.

Bioisosterismo

Fonte: Barreiro, 2001BioisosterismoExemplos de bioissteros no clssicos

BioisosterismoExemplos de bioissteros no clssicos

Bioisoterismo de anis aromticos

Bioisoterismo de anis na natureza

Bioisoterismo funcional

Aplicaes do Bioisosterismo

Guanidina- comum a vrios frmacos;Baixa biodisponibilidade;Introduo de grupos retiradores- diminuio da basicidade- aumento da biodisponibilidade.Aplicaes do Bioisosterismo

Atividade antiparasitria 5x maior que o Benznidazol.Aplicaes do Bioisosterismo

Barreiro, E.J., Fraga, C.A.M. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos, 1 Ed. Art-MedLtda, Porto Alegre, RS, 2001, p. 166.Aplicaes do Bioisosterismo O bioisosterismo uma estratgia de modificao molecular de sucesso, til no planejamento de novas substncias farmacoteraputicamente atraentes. Quando aliado a modelagem molecular e a outras ferramentas de estratgia de modificao molecular pode-se ampliar a margem de sucesso na sntese de novas substncias bioativas. SIMPLIFICAO MOLECULARSimplificao Moleculartil para o desenho ou modificao de compostos de interesse teraputico.Compreende a reduo do peso molecular, a diminuio de grupos funcionais e de centros estereognicos, entre outros.Inmeros frmacos pertencentes a diferentes classes teraputicas foram descobertos pela aplicao desta estratgia.Striptease molecular.A SM de produto natural bioativoDescrita por Lee e colaboradores;Estres de forbol, isolados de Croton tiglium L., Euphorbicea.

As substncias foram sintetizadas e avaliadas farmacologicamente, reproduzindo os efeitos do prottipo natural;

Mostrando a importncia da SM planejada, conjugando esforos naturais e sintticos, na obteno de novos padres moleculares de derivados bioativos.A SM no desenho de prottipos antitumoraisUm outro exemplo relevante da estratgia da SM para identificao e otimizao do composto-prottipo ilustrado pela descoberta do derivado imidazol 1,2-b piridaznico 1005C.

A (-)- colchicina um alcalide tropolnico tricclico presente em preparaes de Colchium autumnale, utilizada no alvio da dor que acompanha o ataque da gota.

O uso da colchicina para o tratamento da gota foi suplantado por frmacos modernos, como o probenecide.Em 1955, sua configurao absoluta foi determinada por Corrodi & Hardegger, e suas propriedades antitumorais foram identificadas.O mecanismo pelo qual essa substncia atua inibindo os microtbulos.Compostos com afinidade pelo stio-colchicina inibem a polimerizao da tubulina, representando um atraente alvo-teraputico para o tratamento do cncer.

Margulis identificou por cristalografia de raio X, trs stios farmacofricos envolvidos no reconhecimento da colchicina pelo receptor tubulnico.

A partir dessas observaes Hodgson e colaboradores identificaram carbamatos heterocclicos, como o oxfendazola como candidato a prottipos de novos agentes anticncer.

Nesta nova srie de derivados, introduziram um grupamento espaador -O-CH2-, portando o grupamento farmacofrico dimetoxifenila em substituio funo fenilsufxido da oxfendazola.

Viso estrica comparativa da colchicina (8.7) e do derivado 1005C (8.6).

SM no desenho de prottipos antiasmticosA SM de agente antiasmtico ramatrobano

SM no desenho de prottipos antipsicticos As aminas biognicas

DopaminaSerotoninaSM no desenho de prottipos antipsicticos Muitos frmacos capazes modularAtuando como Agonistas e antagonistas

Fluanisona

ClozapinaSM no desenho de prottipos antipsicticos A busca por novos prottipos com maior eficcia teraputica

SM como estratgia para descoberta de novo prottipo cardiotnicoA fisiopatologia da insuficincia cardaca caracteriza-se pelo infarto do miocrdio com edema e congesto perifricaTerapia ContrabilidadeDiurticos

Glicosdeos CardiotnicosInibidores da ECAAntagonistas de receptores de angiotensinaAntagonista de canais de clcio

SM como estratgia para descoberta de novo prottipo cardiotnico

REFERNCIAS GALO, O. A. Sntese de anlogos de benznidazol por click chemistry e avaliao da atividade antiparasitria. 2012. 209f. Dissertao (Metrado). Faculdade de Cincias Farmacuticas do Ribbeiro Preto- USP, Ribeiro Preto, 2012.Thomas, Gareth. Qumica medicinal: uma introduo / Gareth Thomas; Traduzido por Franklin David Rumjanek - [Reimp.] - Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010

D.J.Carini et al.,J. Med. Chem.34,2525(1991