Seminário de Medicina Social

Terapia Preventiva a TB em portadores de HIV

Grupo Grupo 33

DanielVagnerVanessaVictor

Introdução• HIV:HIV: HIV é causa comum de mortalidade e morbidadeHIV é causa comum de mortalidade e morbidade Zâmbia 1994: 25-32% das gestantes, em áreas Zâmbia 1994: 25-32% das gestantes, em áreas

urbanas, com HIVurbanas, com HIV• Tuberculose:Tuberculose: Previnível e curávelPrevinível e curável Pode associar-se a HIVPode associar-se a HIV ““Acarreta” mais rápida progressão do HIV Acarreta” mais rápida progressão do HIV

(evidências)(evidências)

Os resultados de três testes randômicos controlados de terapia preventiva oriundos de países desenvolvidos foram publicados:

- O estudo do Haiti - mostrou que a terapia preventiva de 12 meses de isoanizado diárias reduziu a incidência de TB e também atrasou a progressão da infecção por HIV para AIDS.

-O estudo de Quênia - mostrou uma baixa eficacia de isoanizado diária durante seis meses,

- O estudo na Uganda- demonstrou proteção encurtada para isoanizada diária e regimes de multi drogas com isoanizida e rifampicin em adultos.

Desenvolvimento• Entre Agosto de 1992 e Julho de 1994, 3278 Entre Agosto de 1992 e Julho de 1994, 3278

pacientes foram vistos no estudo clínico e pacientes foram vistos no estudo clínico e oferecidos testes de HIV, dos quais 2063 foram oferecidos testes de HIV, dos quais 2063 foram positivos. Desses, 1080 (52%) concordaram em positivos. Desses, 1080 (52%) concordaram em participar do estudo, sendo excluídos HIV negativos participar do estudo, sendo excluídos HIV negativos (22), pacientes duplicados (3) e com atual TB (2).(22), pacientes duplicados (3) e com atual TB (2).

• A principal razão para não seguimento entre os 983 A principal razão para não seguimento entre os 983 pacientes restantes foi que eles não retornaram pacientes restantes foi que eles não retornaram depois da entrevista inicial (81%), embora um depois da entrevista inicial (81%), embora um pequno numero teve possível TB (5%) ou histórico pequno numero teve possível TB (5%) ou histórico passado de TB (3%).passado de TB (3%).

Tabela 2

Intervenção e Desfecho(s)• Quanto ao resultado esperado, a terapia preventiva foi Quanto ao resultado esperado, a terapia preventiva foi

eficaz em ambos os grupos (H e R+Z), reduzindo a eficaz em ambos os grupos (H e R+Z), reduzindo a incidência de TB em indivíduos com HIV, entretanto, incidência de TB em indivíduos com HIV, entretanto, notou-se uma necessidade de uma terapia preventiva notou-se uma necessidade de uma terapia preventiva mais eficaz ou uma re-profilaxia, visto que a terapia mais eficaz ou uma re-profilaxia, visto que a terapia preventiva possuía efeito protetor apenas por um preventiva possuía efeito protetor apenas por um tempo limitado (aproximadamente 18 meses).tempo limitado (aproximadamente 18 meses).

• Nenhum efeito foi observado quanto à mortalidade. O Nenhum efeito foi observado quanto à mortalidade. O efeito foi maior em pessoas que tinham TST positivo ou efeito foi maior em pessoas que tinham TST positivo ou linfocitograma igual ou maior que 2x10linfocitograma igual ou maior que 2x1099/L indicando /L indicando que a terapia preventiva deve ser mais efetiva em que a terapia preventiva deve ser mais efetiva em pessoas com imunossupressão menos avançada.pessoas com imunossupressão menos avançada.

H: isoniazida 2x/semana/6mesesH: isoniazida 2x/semana/6mesesR: rifampicina 2x/semana/3mesesR: rifampicina 2x/semana/3mesesZ: pirazinamida (associada a R)Z: pirazinamida (associada a R)

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• Indivíduos submetidos ao estudo foram randomicamente alocados para receber :

- 3 meses de rifampicina ( R) (600 mg) e pirazinamida (Z) (3500 mg),

- Ou 6 meses de isoniazida (H) (900mg), - ou 3 meses de placebo combinados com RZ, - ou três meses de placebo combinados com

H.

• Casos diagnosticados como TB durante o curso do estudo foram então classificados da seguinte forma:

A) Tuberculosis – subidivido como:i) Tuberculose confirmada se houvesse um esfregaço positivo ou cultura para M. tuberculosis ou histopatologia positiva.ii) Tuberculose presumida: a) Infiltrados pulmonares ou sintomas clínicos, completando o protocolo clinico descrito acima e respondendo ao tratamento de TB dentro de 2 meses; ou b) efusões pleural ou pericardial com resposta documentada para TB dentro de 2 meses.

 B) Provável tuberculose: pacientes com sintomas respiratórios e características sugestivas para TB, com nenhum resultado positivo de saliva mas que foram iniciados no tratamento para TB, foram tratados com antibióticos antes devido a gravidade de seus quadros clínicos.

Alocação dos Pacientes• A alocação foi randomizada e efetiva, pois A alocação foi randomizada e efetiva, pois

houve uma alocação aleatória no sentido de houve uma alocação aleatória no sentido de haver grupos em proporções de haver grupos em proporções de características iguais, aproximadamente. Os características iguais, aproximadamente. Os grupos eram similares no início (Tabela 1), grupos eram similares no início (Tabela 1), exceto que indivíduos no grupo RZ tiveram exceto que indivíduos no grupo RZ tiveram uma contagem de linfócitos levemente uma contagem de linfócitos levemente menor e nível de hemoglobina também, menor e nível de hemoglobina também, embora nenhuma dessas diferenças fossem embora nenhuma dessas diferenças fossem estatisticamente significantes.estatisticamente significantes.

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Tabela 1

Contagem e Seguimento• Os pacientes foram adequadamente contados e Os pacientes foram adequadamente contados e

considerados na conclusão. considerados na conclusão. • Dos 1053 sujeitos no estudo, 248 (24%) tiveram Dos 1053 sujeitos no estudo, 248 (24%) tiveram

resultado do estudo (63 TB somente, 152 morte resultado do estudo (63 TB somente, 152 morte somente, e 33 TB e a morte), 473 (45%) foram vistos somente, e 33 TB e a morte), 473 (45%) foram vistos dentro dos últimos 6 meses do estudo, e 332 (32%) dentro dos últimos 6 meses do estudo, e 332 (32%) não foram vistos dentro dos últimos 6 meses do não foram vistos dentro dos últimos 6 meses do estudo (115 não retornaram à clínica após o estudo (115 não retornaram à clínica após o protocolo e 217 retornaram à clínica mas não protocolo e 217 retornaram à clínica mas não terminaram o seguimento). As 332 “perdas” foram terminaram o seguimento). As 332 “perdas” foram distribuídas igualmente entre os três grupos do distribuídas igualmente entre os três grupos do tratamento (placebo 106, H 114, RZ 112).tratamento (placebo 106, H 114, RZ 112).

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Ética do Estudo• A intervenção é eticamente aceita.A intervenção é eticamente aceita.• O protocolo recebeu aprovação ética do O protocolo recebeu aprovação ética do

Comitê de Ética da Universidade de Zâmbia Comitê de Ética da Universidade de Zâmbia e do Ministério da Saúde, e Escola de e do Ministério da Saúde, e Escola de Higiene de Londres e Medicina Tropical. Um Higiene de Londres e Medicina Tropical. Um dado de segurança e monitoramento foi dado de segurança e monitoramento foi estabelecido para conduzir analises ínterim estabelecido para conduzir analises ínterim e para aconselhamento na continuação no e para aconselhamento na continuação no estudo.estudo.

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Viés de Aferição• Cada alocação foi mantida num envelope selado e Cada alocação foi mantida num envelope selado e

marcado com seu apropriado número de marcado com seu apropriado número de tratamento. Indivíduos foram alocados em ordem tratamento. Indivíduos foram alocados em ordem numérica. O código de randomizaçao foi mantido numérica. O código de randomizaçao foi mantido na responsabilidade de um partido independente na responsabilidade de um partido independente até o final do estudo.até o final do estudo.

• Os participantes e clínicos do estudo sabiam se o Os participantes e clínicos do estudo sabiam se o individuo pertencia ao regime de 3 meses ou 6 individuo pertencia ao regime de 3 meses ou 6 meses, mas não se o indivíduo fora submetido a meses, mas não se o indivíduo fora submetido a uma terapia preventiva ou a um placebo. Assim, o uma terapia preventiva ou a um placebo. Assim, o estudo foi duplo-cego.estudo foi duplo-cego.

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Efeito da intervenção.• Durante o estudo, 96 casos de TB/ Provável TB

foram diagnosticados (59 TB e 37 prováveis TB). 36 dos 59 casos da TB foram confirmados e 23 foram presumidos (seis com infiltrações e 17 com efusões). 37 casos da TB provável foram diagnosticados: 12 destes pacientes tiveram documentado a resposta ao tratamento da TB, três pacientes morreram cedo no tratamento, e 17 foram perdidos para o seguimento ou não tiveram nenhuma resposta documentada. Os outros cinco pacientes foram começados no tratamento por clínicos diferentes daqueles na equipe de estudo.

Tratamento dos Grupos• Os grupos foram tratados igualmente.Os grupos foram tratados igualmente.• Participantes receberam um calendário para Participantes receberam um calendário para

marcarem as doses tomadas. Visitas seguintes a marcarem as doses tomadas. Visitas seguintes a clinica, com preenchimentos de questionário e clinica, com preenchimentos de questionário e exame físico, conduzidas mensalmente durante exame físico, conduzidas mensalmente durante os primeiros 6 meses e depois durante um os primeiros 6 meses e depois durante um intervalo de 3 meses durante 30 meses. Teste de intervalo de 3 meses durante 30 meses. Teste de HIV foi repetido em todos os participantes no HIV foi repetido em todos os participantes no primeiro mês, função hepática mensalmente primeiro mês, função hepática mensalmente durante o período de tratamento e hemograma durante o período de tratamento e hemograma completo em intervalos de 6 meses durante todo completo em intervalos de 6 meses durante todo o período de estudo.o período de estudo.

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Mudanças nos Grupos• Os pacientes foram analisados nos grupos em Os pacientes foram analisados nos grupos em

que foram randomizados.que foram randomizados.• Pacientes que receberam todos os seus Pacientes que receberam todos os seus

medicamento, reportaram terem tomado 80% medicamento, reportaram terem tomado 80% ou mais do total e retornaram à clínica em até ou mais do total e retornaram à clínica em até 1 mês após a última dose.1 mês após a última dose.

• Onze participantes engravidaram durante o Onze participantes engravidaram durante o tratamento e suas medicações foram tratamento e suas medicações foram interrompidas embora o seguimento fora feito interrompidas embora o seguimento fora feito (placebo 2, H 7, RZ 2).(placebo 2, H 7, RZ 2).

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Medidas de Efeitos

• RR= 1,06RR= 1,06• RAR= 0,05RAR= 0,05• RRR= -6,0RRR= -6,0• NNT= 19NNT= 19 9/10

Preveniu TB

TB / provável

TB

H+RZ 651 52

Placebo 306 44 350

703

96957

Significância dos Resultados• Valor de p <00,5 (período de 6 a 17,9 Valor de p <00,5 (período de 6 a 17,9

meses)meses)• Os resultados foram clinicamente Os resultados foram clinicamente

significativos no período de 6 a 18 meses, significativos no período de 6 a 18 meses, porque porque o efeito da terapia preventiva declinou após o efeito da terapia preventiva declinou após o primeiro ano de estudo, desse forma, após 18 o primeiro ano de estudo, desse forma, após 18 meses as taxas de TB no grupo submetido a terapia meses as taxas de TB no grupo submetido a terapia eram semelhantes àquelas do grupo que recebeu eram semelhantes àquelas do grupo que recebeu placebo.placebo.

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Desfechos Considerados• Os desfechos clinicamente importantes foram Os desfechos clinicamente importantes foram

consideradosconsiderados As principais medidas resultantes foram a incidência de As principais medidas resultantes foram a incidência de

tuberculose, motarlidade e reações adversas a drogas.tuberculose, motarlidade e reações adversas a drogas. Não houve diferenças na taxa de mortalidade entre os Não houve diferenças na taxa de mortalidade entre os

grupos que se submeteram a terapia e aqueles que grupos que se submeteram a terapia e aqueles que receberam placebo.receberam placebo.

29 indivíduos (3%) foram retirados do estudo devidos a 29 indivíduos (3%) foram retirados do estudo devidos a reações adversas. Os tipos de reações foram: 4 com reações adversas. Os tipos de reações foram: 4 com enzimas hepáticas elevada (placebo 0, H 3, RZ 1), 7 enzimas hepáticas elevada (placebo 0, H 3, RZ 1), 7 com erupções na pele (?) (placebo 0,H 1, RZ 6); 11 com com erupções na pele (?) (placebo 0,H 1, RZ 6); 11 com sintomas gastrointestinais (placebo 1, H 5, RZ 5); e 7 sintomas gastrointestinais (placebo 1, H 5, RZ 5); e 7 com outras reclamações (placebo 2, H 3, RZ 2).com outras reclamações (placebo 2, H 3, RZ 2).

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Desfechos Considerados• Há evidências de que o tratamento, relativamente, Há evidências de que o tratamento, relativamente,

previniu o adoecimento dos pacientes previniu o adoecimento dos pacientes A terapia preventiva para TB com 6 meses de A terapia preventiva para TB com 6 meses de

isoniazida e 3 meses de rifampicina/ pirazinamida isoniazida e 3 meses de rifampicina/ pirazinamida (2x semana) previne a TB em pessoas infectadas (2x semana) previne a TB em pessoas infectadas por HIV. por HIV.

A incidência de tuberculose foi menor naqueles A incidência de tuberculose foi menor naqueles indivíduos sujeitos a terapia (grupos H e RZ indivíduos sujeitos a terapia (grupos H e RZ combinados) comparados com aqueles que combinados) comparados com aqueles que receberam placebo (taxa de comparação = 0.60, receberam placebo (taxa de comparação = 0.60, 95% CI: 0.36–1.01, P = 0.057)95% CI: 0.36–1.01, P = 0.057)

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Benefícios x Danos• Embora vinte e nove sujeitos deixaram o Embora vinte e nove sujeitos deixaram o

tratamento devido a reações adversas a tratamento devido a reações adversas a drogas, o valor de NNT foi de 19 (baixo), ou drogas, o valor de NNT foi de 19 (baixo), ou seja, os benefícios do tratamento foram seja, os benefícios do tratamento foram maiores que os danos e custos. maiores que os danos e custos.

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Tabela 3

Tabela 4