Revisão Efeitos Adversos dos Fármacos...

Eficácia eEfeitos Adversosdos FármacosAntiepilépticos

RevisãoAtualizaçãoConduta

Drª Elza Márcia Targas YacubianCRM/SP 27653

Professora Livre Docente em Neurologia,Departamento de Neurologia e NeurocirurgiaUniversidade Federal de São Paulo

Fascículo 2

Atualização no Tratamento das Crises Epilépticas e das Epilepsias

Yacubian, E.M.T. | 3

Eficácia e Efeitos Adversosdos Fármacos Antiepilépticos

Atualização no Tratamento das Crises Epilépticas e das Epilepsias

Elza Márcia Targas YacubianProfessora Livre Docente em Neurologia, Departamento de Neurologia e NeurocirurgiaUniversidade Federal de São Paulo

EfEito advErso

Resposta não intencional e nociva a um fármaco que ocorre em doses normalmente utilizadas em seres humanos com objetivo profilático, diagnóstico ou terapêutico ou ainda visando a modifi-

cação de funções fisiológicas.Organização Mundial de Saúde, 19721

Mais de 150 anos após a descoberta dos brometos como primeiro Fármaco An-

tiepiléptico (FAE) eficaz, os efeitos adversos continuam representando uma das principais causas de falha do tratamento da epilepsia contribuindo para o fracasso do tratamento em até 40% dos pacientes e representando um dos principais determinantes do prejuízo na qualidade de vida de pessoas com epilep-sia. Os efeitos adversos dos FAEs podem se desenvolver de forma aguda ou muitos após o início do tratamento e podem afetar qualquer órgão. Os mais comuns são dose-dependente e reversível 2. Efeitos idiossincrásicos podem se expressar como um espectro, que chama-remos de síndromes de hipersensibilidade aos FAEs, desde quadros benignos como erup-ções cutâneas até erupções acompanhadas de sintomas sistêmicos e eosinofilia (DRESS - Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, potencialmente fatais. Quase todos os FAEs convencionais au-mentam o risco de malformações congênitas quando administrados durante a gravidez e o potencial de teratogenicidade dos novos FAEs

é ainda desconhecido. Nas últimas duas dé-cadas, foram feitos muitos esforços visando a redução da carga de toxicidade dos FAEs com a aplicação de vários métodos para rastrear e quantificar os efeitos adversos. Perfis de pa-cientes associados a um risco aumentado de efeitos adversos específicos foram descober-tos através de avanços nas áreas de epide-miologia e farmacogenômica2. Vários FAEs da nova geração apresentam melhores perfis de tolerabilidade e menor potencial de interação medicamentosa. Em geral, esses avanços têm expandido as oportunidades para individuali-zar o tratamento com FAEs, visando melhorar a eficácia e minimizar o risco de efeitos tóxicos. Infelizmente, como a eficácia da maioria dos FAEs continua semelhante, o perfil de efeitos adversos é o principal fator determinante na seleção de FAEs3.

EscolhEndo o fármaco antiEpiléptico idEal

A escolha do FAE é feita de acordo com o tipo de crise, eficácia e perfil de efeitos adversos e este deve, sempre que possível, ser utilizado

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em monoterapia. A razão da conduta é que não se demonstra superioridade da adição de um segundo medicamento quando o primeiro não proporciona controle das crises; com a monote-rapia evitar-se-á interação medicamentosa com maior possibilidade de adesão do paciente ao tratamento e menor custo4.

A Tabela 1 mostra os FAEs disponíveis no Brasil e mais utilizados no tratamento das cri-ses epilépticas. O princípio mais importante na escolha do FAE é selecionar o medicamento mais eficaz para o tipo de crise ou síndrome epiléptica em questão, o que pode ser encon-trado nos guias baseados em evidência5. Este deve ser escalonado lentamente até dose máxi-ma tolerada definida como a maior quantidade de FAE que o paciente é capaz de tomar sem apresentar efeitos adversos. Se estes ocorre-rem, a medicação deve ser reduzida até a dose imediatamente inferior à que os produziu, ou seja, a dose máxima tolerada4. Piridoxina (vi-tamina B6) e corticosteroides como o Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH), são utilizados prin-cipalmente no tratamento da Síndrome de West e epilepsias graves da infância. Dieta cetogêni-ca ou Dieta Atkins modificada são alternativas

terapêuticas para o tratamento de epilepsias refratárias aos FAEs6.

Para o tratamento das crises focais em geral, de-ve-se preferir o FAE tradicional carbamazepina, espe-cialmente em sua formulação de liberação controlada, a qual permite administração em duas tomadas diárias na dose de cerca de 600-800 mg/dia para adultos e 10-20 mg/kg/dia para crianças. Pode-se ainda con-siderar o perfil do paciente na escolha do FAE mais apropriado individualmente.

Para tratamento das crises generalizadas primárias em geral, valproato/divalproato é considerado o FAE de primeira escolha por sua eficácia nos três tipos de crises que coexistem nesta condição: mioclonias, ausências e crises tônico-clônicas generalizadas. É utilizado na dose de 500-1500 mg para adultos e 10-60 mg/kg/dia para crianças. Para o tratamento das crises de ausência, etosuximida (usualmente usada na dose de 750 mg/dia para adultos e 10-20 mg/kg/dia para crianças) e valproato te-rão resultados semelhantes e, algumas vezes, a associação de ambos proporcionará melhor controle das crises. Da mesma forma, pode-se ainda considerar o perfil do paciente na escolha do FAE mais apropriado individualmente.

Tabela 1. Lista dos principais tipos de crises epilépticas e a indicação individualizada dos fármacos antiepi-lépticos para tratamento dos mesmos5.

Crises FocaisCrises Focais

SecundariamenteGeneralizadas

Crises Generalizadas

Tipos de crises Ausências Mioclônicas Atônicas/tônicas

Fármacosde primeira escolha

carbamazepina carbamazepina etosuximidavalproato

valproatoclonazepam

valproato

Fármacosde segunda escolha

fenitoínafenobarbitalgabapentina pregabalinalacosamidalamotrigina

oxcarbazepinatopiramatovalproato

vigabatrina

fenitoínafenobarbitallamotrigina

oxcarbazepinatopiramato

clonazepamlamotriginatopiramato

fenobarbitallamotriginatopiramato

clonazepamnitrazepamlamotriginatopiramato


Outros FAEs como os benzodiazepínicos diazepam, clonazepam, nitrazepam e cloba-zam são utilizados como fármacos adjuntivos ou em situações agudas pois sua utilização crônica promove o desenvolvimento de tole-rância, ou seja, perda da eficácia ao longo do tempo.

Nos últimos anos foram introduzidos no Brasil sete novos FAEs: oxcarbazepina, ga-

bapentina, lamotrigina, topiramato, pregabali-na, vigabatrina e lacosamida. A lamotrigina e o topiramato são considerados FAEs de amplo espectro representando alternativa adequada para tratamento de pacientes com crises focais e com crises generalizadas que apresentam efeitos adversos intoleráveis com os FAEs tra-dicionais. Por seu melhor perfil farmacocinéti-co, vários dos novos FAEs têm encontrado in-

Tabela 2. Principais medicações utilizadas para tratamento das epilepsias atualmente disponíveis no Brasil, doses habituais e de manutenção e formas de administração.

Fármacoantiepiléptico

Dose inicial/dia (mg)

Doseshabituais (mg)

Doses demanutenção (mg)

Número detomadas/dia

carbamazepina 100-200 600-800 400-2000 2-4

clobazam 10 20 10-60 1-2

clonazepam 1 4 2-8 1-2

fenitoína 100-200 100-600 300-400 2

fenobarbital 50-100 100-200 100-200 1

gabapentina 300-400 2.400 1.200-4.800 3

lacosamida 50-100 200-400 200-600 2

lamotrigina 12,5-25 200-400 100-800 2

oxcarbazepina 150-300 900-1.200 600-2.400 2

pregabalina 150-300 150-600 150-600 2

topiramato 25 100-200 100-600 2

valproato/divalproato 250-300 1.000 500-3.000 1-3

vigabatrina 500-1.000 3.000 2.000-4.000 1-2

Tabela 3. Classificação dos efeitos adversos dos fármacos antiepilépticos, prevenção e manejo (modificada de Perucca & Gilliam2).

Descrição Exemplos Prevenção Manejo

Tipo A Efeitos atribuídos aos meca-nismos de ação do fármaco. Usualmente vistos no início do tratamento ou após a ti-tulação, usualmente vão se reduzindo com o tempo ou após redução da dose. Pre-visível, reversível

Sonolência, fadiga, ton-tura, desequilíbrio, visão borrada ou dupla, dificul-dade de concentração, problemas de memória, irritabilidade e depressão.

Comece com do-ses baixas; titule g r a d u a l m e n t e até a dose míni-ma necessária

Reduza a dose; modifique o es-quema de doses; troca de FAE se estas medidas não são eficazes


dicação em pacientes com comorbidades como alterações hepáticas e renais, obesidade, cefaleia e transtornos do humor. Nestes casos sua indicação deveria ser considerada em monoterapia e algumas vezes, como primeira opção terapêutica. Na Tabela 2 estão listadas das doses e formas de administração dos FAEs.

Guiando a indicação tErapêutica pElos pErfis dE EfEitos advErsos

Efeitos adversos dos FAEs podem ser classificados em cinco classes: tipo A. Efeitos agudos, re-lacionados às propriedades farmacológicas do fármaco; tipo B. Efeitos idiossincrásicos; tipo C. Efeitos adversos crônicos; tipo D: retardados, relacionados à exposição pré-natal ao FAE; e tipo E. Secundários à interação de fármacos2,3.

Tipo B Efeitos idiossincrásicos in-comuns (0.1-1%) ou raros (<0.1%) por vulnerabilidade individual; primeiras sema-nas de tratamento; impre-visíveis; alta morbidade e mortalidade; reversíveis

Reações máculo-papu-lares cutâneas, reações hematológicas, hepáticas ou pancreáticas.

Comece com do-ses baixas; titule gradualmente até a dose mínima necessária. Evite em populações de risco

Retire o FAE. Ins-titua medidas de suporte. Subs-titua o agressor pelo FAE de me-nor risco de rea-ção cruzada

Tipo C São reações crônicas rela-cionadas à exposição cumu-lativa do fármaco

Perda e ganho de peso, de-ficiência de folato e vitami-na D, retinopatia, desordens do tecido conectivo

Escolha o FAE de acordo com o perfil do paciente

Suplementação ácido fólico, cál-cio, vitamina D; substitua o FAE se necessário

Tipo D São efeitos teratogênicose carcinogênicos

Malformações fetaise pseudolinfoma

Evitar o FAE em mulheres em ida-de fértil

Tipo E São aqueles decorrentes da interação de fármacos.

Aumento risco reações alér-gicas pela adição da lamotri-gina ao valproato; queda da lamotrigina por anticoncep-cionais hormonais; sintomas vestíbulo-cerebelares por ad-ministração de bloqueadores de canais de sódio

Evitar politerapias desnecessárias

Ajustar as do-ses; mensurar níveis séricos

Benzodiazepínicos

Benzodiazepínicos como clonazepam, nitraze-pam e clobazam são muito utilizados como ad-juvantes no tratamento das crises epilépticas. Os efeitos adversos são numerosos, incluindo efeitos neurológicos e psiquiátricos, sedação, problemas de memória, hiperatividade, efeitos

de abstinência e desenvolvimento de tolerância, ou seja, perda de eficácia ao longo do tempo. A sonolência é mais comum com benzodiazepíni-cos com meias-vidas longas como clonazepam cuja meia-vida se estende por 20-80 horas. Tolerância aparece mais rapidamente com ben-zodiazepínicos com meias-vidas curtas. Insônia


de rebote pode ocorrer após a retirada7. Hiper-secreção brônquica é comumente observada em lactentes e crianças pequenas8.

carBamazepina

Frequentes e/ou importantes: Exige introdu-ção lenta pois causa sedação, cefaleia, bor-ramento visual. Em superdosagem, carbama-zepina causa nistagmo, ataxia de marcha e sonolência. Hiponatremia sintomática pode ocorrer ocasionalmente e, se não reconheci-da, pode prejudicar o controle das crises o que resulta em incremento das doses de carbama-zepina prescritas, agravando o problema. Como indutor forte da atividade do citocromo P450 pode produzir deficiência de vitamina D resul-tando em osteopenia e osteoporose8.

Idiossincrásicos: Erupções cutâneas ocorrer logo após a ingestão em até 5-10% ou mais dos pacientes e se não é imediatamente interrompida, podem ocorrer toxicidade sistêmica grave (Fi-gura 1). Etnias orien-tais são mais sujei-tas a formas graves de hipersensibilida-de (reação tipo B)8.

Importante: Bradi-cardia significativa e bloqueio cardíaco foram verificados em indivíduos suscep-tíveis (aqueles com anormalidades car-díacas pré existentes e idosos) 8.

etosuximida

Frequentes e/ou importantes: Sintomas gas-trintestinais (anorexia, náuseas, vômitos, dores abdominais e diarreia). Soluços e cefaleia. Su-perdosagem pode promover sedação e altera-ções comportamentais 8.

Graves: Síndrome de hipersensibilidade aos FAEs 8.

Fenitoína

Frequentes e/ou importantes: Os efeitos da fenitoína sobre o sistema nervoso central são relacionados à dose e representados por sinais vestíbulo-cerebelares e incluem nistagmo, in-coordenação e ataxia (efeitos tipo A). A estes, mais comuns, devem ser acrescentados ainda, sonolência e alterações de humor, náuseas, al-terações extrapiramidais e alterações mentais. Doses elevadas podem causar agravamento das crises epilépticas8.

Uso crônico: Podem ocorrer erupções cutâ-neas, alterações cosméticas faciais, acne e hi-pertrofia gengival (efeitos tipo C). Ainda, atrofia cerebelar (Figura 2).

Outros: Reações de hipersensibilidade, neuro-patia periférica, lúpus eritematoso sistêmico e linfoma. Ocasionalmente, e, raramente, altera-ções da medula óssea, incluindo anemia megalo-

blástica e tendência a sangramento, além de hepatotoxicidade. Como indutor forte do sistema P-450, fenitoína pode resul-tar em redução dos níveis séricos de fo-lato e de vitamina D com consequentes osteomalácia e au-mento de risco de fraturas ósseas8.

Importante: A admi-nistração de fenitoína por via intravenosa deve ser realizada em veia calibrosa e de forma lenta pois,

por seu pH muito elevado, pode resultar em irri-tação e destruição tecidual significativa no mem-bro em que é administrado, quadro denominado Síndrome da Mão Violácea9. A administração de fenitoína intravenosa deve ser realizada sob mo-nitorização cardíaca, pois, por sua ação antiarrít-mica, pode também causar hipotensão, arritmias e colapso, se realizada de forma rápida.

Figura 1. Efeito tipo B da carbamazepina. Erupção má-culo-papular, mais comuns em orientais com antígeno leucocitário humano HLA-B*1502 e HLA-A*31012.


FenoBarBital

Frequentes e/ou importantes: Fenobarbital e seus congêneres têm efeitos sedativos relacio-nados à dose os quais podem ser inaceitáveis em um número significativo de pacientes. Estes efei-tos por vezes ocorrem em concentrações que se-riam consideradas sub terapêuticas. A sedação pode às vezes não ser evidente mas se expressar como alterações do humor (principalmente de-pressão) e cefaleia, e, em crianças, alterações do hu-mor e deterioração comportamental e cognitiva. Parado-xalmente, enquanto adultos tornam--se deprimidos, crianças podem se tornar hiperativas quando expostas a fenobarbital (efei-tos tipo A) 8.

Outros: Alterações do tecido conjun-tivo como síndro-me ombro -mão, contratura de Dupuytren e Do-ença de Peyronie podem determinar a retirada deste FAE (efeitos tipo C) (Figura 3). Em superdosagem po-dem surgir sinais vestíbulo-cerebe-lares, como nis-tagmo e ataxia de marcha. Fenobar-bital é um indutor forte do sistema do citocromo P450, a sua utilização prolongada pode causar deficiência de vitamina D e, eventualmente, osteomalácia. Os bancos de gestação interna-cionais mostram atualmente que fenobarbital é o segundo FAE mais teratogênico, acarretando principalmente malformações cardíacas 8.

Graves: Hepatite, colestase, trombocitopenia, agranulocitose, síndrome de hipersensibilidade aos FAEs.

GaBapentina

Frequentes e/ou importantes: Além de sinto-mas vestíbulo-cerebelares, figuram aumento de apetite e ganho de peso. Alterações comporta-mentais também são descritas 8.

lacosamida

Frequentes e/ou importantes: Ton-tura, cefaleia, diplo-pia, náusea, vômito e borramento visual (efeitos tipo A) 8.

Graves: Aumento do intervalo PR no eletrocardiograma. Contraindicado para pacientes com blo-queio átrio-ventricu-lar de 2º e 3º graus8.

Cuidado: Efeitos tipo A muito acen-tuados quando lacosamida é co--administrada com outros bloqueado-res de canais de sódio como car-bamazepina, feni-toína e lamotrigina.

lamotriGina

Frequentes e/ou importantes:

Erupções cutâneas, cefaleia, náusea, diplo-pia, tontura, ataxia, tremor, astenia, ansiedade, agressividade, irritabilidade, insônia, vômitos, diarréia, confusão mental, alucinações e trans-tornos do movimento.

Graves: Erupção cutânea de natureza alérgica em 10% dos pacientes em 2-8 semanas após

Figura 2. Efeitos tipo C da fenitoína. Hipertrofia gengi-val, acne, hirsutismo, atrofia cerebelar.


o início deste FAE que pode evoluir para DRESS, Síndrome de Stevens-Johson e necrólise epidér-mica tóxica (efeitos do tipo B). Fatores de risco: 1. Co-administração de lamotrigina com valpro-ato; 2. Doses iniciais muito elevadas; 3. Titula-ção muito rápida. Comece com doses baixas e titule lentamente. Serão necessários 3 meses ou mais para atingir doses terapêuticas ótimas. Anormalidades he-matológicas e insu-ficiência hepática 8.

Cuidado: Atenção especial na gesta-ção pois os níveis séricos são redu-zidos em mais da metade. No período pós-parto reduzir a dose para níveis an-teriores à gestação.

oxcarBazepina

Frequentes e/ou importantes: Cefaleia, tontu-ra, fadiga, sonolência, ataxia e diplopia.

Graves: Erupção cutânea 2% adultos e 5% crianças. Reatividade cruzada com carbama-zepina em 25%. Hiponatremia (sódio sérico <125 mmol/l) em 3% pacientes. Usualmente benigna, pode ser revertida por restrição hídrica ou redução na dose de oxcarbazepina 8.

Cuidado: Mensurar níveis de sódio em pacien-tes nefropatas e naqueles que usam diuréticos, contraceptivos orais e antinflamatórios não es-teroidais. Evitar grandes volumes hídricos.

preGaBalina

Frequentes e/ou importantes: Ganho de peso em 5,6% dos pacientes. Sonolência, tontura, irritabilidade, distúrbio atencional, redução da libido, disfunção erétil 8.

Graves: Reações tipo B.

Figura 3. Efeito tipo C do fenobarbital. Contratura de Dupuytren em criança de 10 anos, após uso crô-nico de fenobarbital.

topiramato

Frequentes e/ou importantes: sonolência, anorexia, fadiga, nervosismo.

Graves: Alentecimento mental, dificuldades em encontrar a palavra (relacionados à titu-lação rápida). Dificuldade de atenção/con-

centração, com-prometimento da memória, alente-cimento psicomo-tor. Perda de peso (10% pacientes). Parestesias e dor abdominal, acidose metabólica, nefroli-tíase ou nefrocalci-nose. Hipertermia 8.

Cuidado: Aconse-lhar aumento na ingestão de líquidos para redução nos riscos de 1. nefroli-tíase; 2. febre após exercícios físicos ou exposição ao calor8.

Valproato

Frequentes e/ou importantes: Tremor, em ge-ral discreto e dependente da dose. Efeitos gas-trintestinais dependentes da formulação (mais comuns com ácido valpróico e valproato de só-dio), ganho de peso em até 20% dos pacientes, queda de cabelos com alterações na textura e cor. Plaquetopenia relacionada à dose pode ser observada, mas VPA não causa alterações na hemostasia ou aumenta o risco de sangramento em procedimentos cirúrgicos 10.

Graves: Insuficiência hepática e necrose pan-creática foram relatados em 1: 15.000 pa-cientes, ocorrendo geralmente em lactentes gravemente enfermos e crianças pequenas. Em contraste, elevações nos testes da função hepática de nenhum significado clínico ocor-rem em cerca de 60% dos pacientes tratados com FAEs. O risco de toxicidade hepática gra-ve, pode ser muito maior em certos grupos de


risco, em especial lactentes (por exemplo, com defeitos genéticos metabólicas) 8.

Em mulheres: Valproato pode contribuir para o desenvolvimento dos ovários policísticos e sín-drome do ovário policístico. Esta é provável que seja de base multifatorial, envolvendo fatores ge-néticos, dieta e o uso de valproato em monotera-pia, em vez de politerapia 11, 12. Teratogenicidade associada com valproato a qual é dose-depen-dente e pode ser associada a graves defeitos congênitos, como a espinha bífida, anomalias cardíacas, ósseas, e malformações renais, bem como déficit cognitivo, QI, linguagem e possível autismo é o principal efeito adverso em mulheres em idade fértil (efeitos tipo D) 13.

ViGaBatrina

Frequentes e/ou importantes: Sintomas ves-tíbulo-cerebelares, ganho de peso, distúrbios cognitivos, de memória e comportamentais8.

Graves: Restrição concêntrica do campo visu-al por retinopatia GABAérgica em pelo menos 30% de adultos e crianças. Esta retinopatia usualmente não é reversível 8.

rEfErências

1. World Health Organization. International drug monitoring: the role of national centres. World Health Organ Tech Rep Ser 1972;498:1-25. 2. Perucca P, Gilliam FG. Adverse effects of antiepileptic drugs. Lancet Neurol 2012;11(9):792-802. 3. Perucca E, Meador KJ. Adverse effects of antiepileptic drugs. Acta Neurol Scand Suppl 2005;181:30-5. 4. Palmini A, Viana E. Estratégias medicamentosas nas epilepsias parciais: papel dos diagnósticos sindrômico e subsindrômico. In: Yacubian EMT, Contreras-Caicedo G, Rios-Pohl L (eds). Tratamento medicamentoso das epilepsias. São Paulo: Leitura Médica Ltda, 2014:241-52. 5. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2013;54(3):551-63. 6. Sampaio LPB. Dietas cetogênicas e outras alternativas terapêuticas. In: Yacubian EMT, Contreras-Caicedo G, Rios-Pohl L (eds). Tratamen-to medicamentoso das epilepsias. São Paulo: Leitura Médica Ltda, 2014:207-32. 7. Schmidt D, Wilensky A.J. Engel J, Pedley TA. Benzo-diazepines. Epilepsy. A comprehensive textbook. 2nd ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; Lippincott, Williams & Wilkins, 2008;1531-41. 8. Pan-ayiotopoulos CP. Antiepileptic drugs, pharmacopoeia. Oxford: Springer, 2011. 9. O’Brien TJ, Meara F, Matthews H, Vajda FJE. A prospective study of local cutaneous reactions in patients receiving intravenous phenytoin. Neurology 2001;57:158-60. 10. Zighetti ML, Fontana G, Lussana F, et al. Effects of chronic administration of valproic acid to ep-ileptic patients on coagulation tests and primary hemostasis. Epilepsia 2015 Mar 11 (ahead of print). 11. Isojarvi IT, Tattya J, Myllylla VV, et al. Valproate, lamotrigine and insulin-mediated risks in women with epilep-sy. Ann Neurol 1998;43:446-51. 12. Genton P, Bauer J, Duncan S, et al. On the association between valproate and polycystic ovary syndrome. Epilepsia 2001;42:295-304. 13. Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepi-leptic drugs. New Eng J Med 2009;360:1597-605.

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