Patologia nutricional e ambiental

Resumo Patologia geral

Robbins

Doena e meio ambiente

A sade ocupacional e a ambiental englobam o diagnstico, o tratamento e a preveno de leses e de doenas resultantes de exposio a agentes exgenos de natureza qumica ou fsica. Tal exposio pode ocorrer no local de trabalho ou voluntariamente pelas pessoas como, por exemplo, abusando de bebidas alcolicas, de drogas ou fumando. Esses hbitos pessoais podem conduzir exposio involuntria de fetos e de crianas ao tabaco, a drogas e ao lcool.

As pessoas muitas vezes so mal informadas sobre a importncia dos efeitos adversos sade dos agentes qumicos e fsicos. Existe uma preocupao generalizada sobre os efeitos potenciais crnicas ou tardios exposio a baixos nveis de contaminantes do ar, da gua, dos alimentos e, por isso, as pessoas buscam, frequentemente, aconselhamento e informao de profissionais de sade sobre o risco de doenas associadas com exposies ocupacionais ou ambientais. Esse captulo oferece fundamentos bsicos sobre as mais importantes dessas doenas dando nfase aos mecanismos que levam ao desenvolvimento delas. Esse conjunto de fundamentos ajudar mdicos a reconhecer e tratar leses e doenas resultantes de exposies ambientais e ocupacionais e a orientar seus pacientes sobre seus riscos.

Reconhecimento das doenas ocupacionais e ambientais

Acidentes, doenas e mortes prematuras ameaam a sade de 130 milhes de trabalhadores nos Estados Unidos. Tais riscos so ainda maiores nos pases em desenvolvimento, nos quais mulheres e crianas constituem uma proporo maior da fora de trabalho. Nos Estados Unidos, a taxa anual de leses ocupacionais de 7.400 por 100.000 trabalhadores (7,4%). A taxa de mortalidade de 4,8% de trabalhadores. Os nmeros mais altos ocorrem na minerao, na agricultura, na construo, no transporte e nas indstria de utilidades pblicas. Somadas s leses fsicas as exposies ocupacionais contribuem por uma ampla faixa de doenas que podem conduzir morte prematura. A extenso das doenas ocupacionais , possivelmente, subestimada porque tanto trabalhadores quanto seus empregadores temem presses econmicas ou legais, porque os mdicos podem no reconhecer a relao entre a doena e a ocupao do paciente e porque pode haver um longo perodo de latncia entre a exposio e o desenvolvimento da doena clnica. Contudo, as doenas ocupacionais podem ser prevenidas se houver fiscalizao adequada por parte dos governos estaduais e federais, liderana responsvel na indstria e acesso a profissionais de sade treinados em segurana e sade no trabalho.

A extenso e a magnitude da doena relacionada a exposies ambientais so difceis de serem calculadas. A Agncia de Proteo Ambiental (Environmental Protection Agency) estima que mais de 80.000 substncias qumicas so utilizadas, correntemente, nos Estados Unidos; cerca de 1.500 so pesticidas e 5.500 so aditivos alimentares que afetam a gua e os alimentos. No entanto, apenas 600 dessas substncias foram testadas e 10% produziram cncer em pelo menos uma espcie de roedores. Substncias qumicas industriais, subprodutos e metais so detectados, comumente, em locais de despejo escolhidos ao acaso. Existem, atualmente, cerca de 11.300 locais designados para despejo de dejetos industriais. Os riscos potenciais para a sade humana associados com a exposio a misturas qumicas constituem uma preocupao maior.

H considerveis diferenas entre a magnitude de exposio nos cenrios ocupacional e ambiental. A exposio ocupacional afeta um determinado grupo de trabalhadores que est exposta a substncias qumicas, numa faixa de partes por milho (ppm); em contraste, as exposies ambientais a essas mesmas substncias, espalhadas no ar, na gua, ou nos locais de despejo de risco, podem estar na faixa de partes por bilho (ppb) ou trilhes (ppt). Os efeitos de tais exposies crnicas de baixo nvel na sade so desconhecidos.

Nos Estados Unidos, quatro agncias reguladoras determinam os limites de exposio para riscos ambiental e ocupacional: a Environmental Protection Agency (EPA), a Food and Drug Administration (FDA), a Ocupational Safety and Health Administration (OSHA) e a Consumer Productos Safety Comission (CPSC). A primeira regula a exposio a pesticidas, substncias qumicas txicas, poluentes hdricos e areos e dejetos de risco. A FDA regula drogas, instrumentos mdicos, aditivos alimentares e cosmticos. A OSHA determina aos empregadores (inclusive hospitais e mdicos) prover condies seguras de trabalho para seus empregados. Todos os demais produtos vendidos para uso domstico, escolar ou para recreao so regulados pela CPSC.

Os mdicos devem familiarizar-se com as abordagens atualizadas usadas pelas agncias reguladoras de seu pas e estar preparados para informar, em termos no tcnicos, as possibilidades e as limitaes das evidncias cientficas. Os provedores de cuidados (cuidadores) de pacientes devem estar preparados para aconselh-los sobre a maneira inicial de prevenir doenas relacionadas s suas ocupaes e s exposies ambientais, levando em conta os efeitos sinrgicos potenciais da suscetibilidade gentica a essas exposies. Evitar o uso do fumo (tabaco) preveniria 80% a 90% do cncer pulmonar; contudo, esse objetivo tem sido difcil de atingir, especialmente com os adolescentes. Estratgias para a preveno secundria do cncer pulmonar, em fumantes anteriores ou atuais (e.g., preveno qumica), tm sido, de qualquer modo, desapontadoras. A preveno de doenas relacionadas com a ocupao apoia-se na definio e na imposio de nveis seguros de exposio e na identificao de substitutos menos txicos para os agentes qumicos e industriais focalizados. Essas estratgias requerem uma compreenso dos mecanismos txicos bioqumicos e moleculares das substncias em questo.

Mecanismos de toxicidade

A toxicologia uma disciplina cientfica que estuda a deteco, os efeitos e mecanismos de ao de venenos e de substncias qumicas txicas. A toxicidade de uma substncia um fenmeno relativo que depende da estrutura inerente da substncia em questo, de suas propriedades e de sua dosagem. Curvas tipo dose-resposta so tipicamente geradas em animais de laboratrio expostos a vrias quantidades da substncia estudada. Uma amostra mensurvel definida como dose limiar. esquerda do dose limiar, em um grfico (nveis sub-limiares), no se registram respostas mensurveis. Para a substncia qumica estudada, essa resposta constitui o nvel em que efeitos no so observados e pode ser considerada como uma dose segura. Essa informao utilizada para estabelecer um valor dirio ou anual de exposio tolervel, para exposies ocupacionais. Frequentemente um plat alcanado com doses mais elevadas; esse plat definido como efeito teto. Ainda incerto se os carcingenos mostram ou no um efeito limiar ou se a curva dose-resposta deveria ser extrapolada linearmente para zero.

A despeito das limitaes inerentes dos testes de toxidade em animais, vrios princpios de toxicologia foram estabelecidos atravs dessa abordagem experimental. Substncias qumicas exgenas so absorvidas depois da ingesto, inalao ou contato cutneo e ento distribuda por vrios rgos. Tais substncias so frequentemente metabolizadas, muitas vezes, por mltiplas vias ou sistemas enzimticos, transformando-se em produtos que podem ser mais txicos ou menos txicos do que a substncia inicial. Um ou mais desses produtos interage ento com a macromolcula-alvo, resultando da o efeito txico. O local da intoxicao coincide, frequentemente, com o local onde ocorre o seu metabolismo ou sua excreo. A dose externa administrada pode no ser a mesma que a dose biolgica eficaz que alcanou o rgo-alvo e a macromolcula-alvo.

O princpio bsico do metabolismo xenobitico, com alguns exemplos especficos, sero discutidos a seguir.

A maioria dos xenobiticos lipoflica; essa propriedade facilita seu transporte pelas lipoprotenas da corrente sangunea e sua penetrao atravs das membranas lipdicas.

Os txicos lipoflicos so metabolizados para os metablitos hidroflicos, em dois passos. Nas reaes de fase I, um grupo funcional polar acrescentado ao composto original. Frequentemente tratam-se de reaes de oxidao que produzem intermedirios reativos, eletroflicos como um primeiro metablito. Esse pode ser eliminado ou pode participar nas reaes da fase II. Dessas reaes resultam produtos de conjugao com substratos endgenos que so mais solveis em gua e mais facilmente excretados do que o composto original.

Existem variaes genticas no nvel de atividade dessas enzimas metabolizadoras de xenobiticos. Por exemplo, o sistema oxidase de funo mista, ou o sistema de mono-oxigenase dependente do citocromo P-450, tem mltiplas iso-enzimas. As enzimas do citocromo P-450 esto envolvidas na desintoxicao de hormnios endgenos e de produtos naturais, bem como na ativao de xenobiticos intermedirios reativos ou carcingenos finais. O gene do citocromo P-450 (CYPIA1) induzido por hidrocarbonetos policclicos aromticos, presentes na fumaa do tabaco. Fumantes que herdaram alelos do CYPIA1 gene que confere maior atividade e induo aumentada dessa enzima (P-450) podem apresentar risco aumentado de desenvolver cncer de pulmo (captulo 7). As transferares da glutationa-S so enzimas envolvidas na desintoxicao e metablitos xenobiticos, atravs de sua conjugao com a glutationa (GSH). Pessoas com deficincia hereditria de GSMT1 (nenhum fentipo) podem apresentar maior risco de cncer no pulmo, bexiga e do clon.

Mltiplas vias podem estar envolvidas no metabolismo de um qumico txico. A predominncia de uma via sobre outra pode ser responsvel pelas variaes na toxicidade e na carcinognese apresentadas por diferentes espcies, grupos etrios e sexos.

Fatores endgenos tais como estados nutricional e hormonal alteram as atividades enzimticas envolvidas no metabolismo xenobitico.

Fatores exgenos (e.g., qumicos, drogas, etanol, estresse) podem induzir ou inibir as atividades de enzimas na metabolizao de substncias xenobiticas.

Outros processos reparadores podem modificar a interao entre o metablito final e a macromolcula-alvo, disso resultando sensibilidade aumentada ou diminuda aos efeitos txicos e/ou carcinognicos dos xenobiticos.

Com esse conhecimento bsico dos princpios do metabolismo xenobitico, vamos examinar, agora, algumas vias bioqumicas seguidas no processamento de qumicos txicos, utilizando especificamente exemplos relevantes na doena de humanos. Cada uma das duas fases do metabolismo xenobitico ser discutida separadamente. As mais importantes reaes da fase I so:

Sistema mono-oxigenase dependente do citocromo P-450. Esse sistema situa-se no retculo endoplasmtico agranular e composto por uma protena heme (citocromo P-450); de NADPH P-450 redutase que transfere eltrons da forma reduzida do NADPH (nicotinamida adenina di-nucleotdeo fosfato) para o citocromo P-450 e fosfatidilcolina. A atividade desse sistema mais alta no fgado, e, a seguir, na pele, pulmes e mucosa gastrintestinal. As diversas iso-enzimas P-450 tm diferentes distribuio tissulares e mostram atividades preferenciais para diferentes substratos. Um exemplo da ativao de um xenobitico pelo citocromo P-450 a metabolizao do benzo[a]pireno, um dos vrios carcingenos qumicos presentes na fumaa do cigarro, para um metablito secundrio que se liga por covalncia ao DNA e causa tumores de pulmo e de pele.

Sistema mono-oxigenase-flavina. Localizado no retculo endoplasmtico agranular, no fgado. Esse sistema oxida a nicotina da fumaa dos cigarros, bem como outros aminas.

Cooxidao dependente da peroxidase. Essa reao catalisada pela prostaglandina-H sintase, enzima envolvida no metabolismo do cido araquidnico. Tambm se localizada no retculo plasmtico agranular, apresentando a mais alta atividade nas vesculas seminais, rins e bexiga. Est envolvida no metabolismo da 2-naftilamina, substncia qumica encontrada nos corantes sintticos e associada a um aumento do risco de cncer na bexiga.

Todas essas reaes oxidativas podem gerar radicais livres (oxignio) como subprodutos. Alguns dos metablitos primrios so tambm radicais fortemente reativos com eltrons sem par (e.g., nitrognio e radicais de carbono centralizados, derivados de 2-naftilamina). Como foi discutido no captulo 1, nossas clulas apresentam muitos mecanismos de defesa contra radicais livres, incluindo enzimas tais como superxidos-desmutases, catalases e glutationa-peroxidase. As vitaminas C e E, bem como o beta-caroteno tambm atuam como antioxidantes endgenos. O hormnio estimulante gonadotrfico (HEG) reduzido e o sistema da tioredoxina dos mamferos so os mecanismos principais de defesa contra os antioxidantes. O HEG tambm retira toxicidade dos metablitos xenobiticos catalisados pela glutationa S-transferase. O metabolismo xenobitico pode provocar a depleo do HEG celular devido ao reciclamento-redox excessivo de qumicos tais como o herbicida paraquat. Esse composto sofre oxidao cclica e reduo nos pulmes, resultando na gerao de excesso de oxignio reativo que, por sua vez, causa leso pulmonar aguda e edema pulmonar. O estresse oxidativo ocorre quando os mecanismos de defesa contra radicais livres endgenos so superados.

Como foi mencionado anteriormente, os produtos das reaes da fase I so, muitas vezes, conjugados com substratos endgenos para formar produtos finais hidrossolveis que podem ser excretados do corpo. Exemplos de reaes da fase II seguem:

Glucuronidao. Um processo alternativo para o metabolismo da naftilamina a oxidao pelo citocromo P-450, seguida pela glicuronidao no fgado. O metablito glicurondeo secundrio excretado na urina e, devido acidez desta, d origem substncia final, carcinognica (N-hidroxi-2-naftilamina). Essa sequncias de reaes metablicas leva, no final, a um aumento da incidncia de cncer de bexiga em trabalhadores expostos a corantes sintticos.

Biometilao. O mercrio inorgnico, usualmente na forma de HgCl2, causa necrose nos tbulos renais proximais. A exposio ocupacional a compostos de mercrio inorgnico ocorre, usualmente, em indstrias que manufaturam germicidas, fungicidas, eletrnicos e plstico. O mercrio pode ser metilado por microrganismos aquticos que, subsequentemente, podem ser ingeridos por peixes herbvoros. Esses peixes so ingeridos por peixes carnvoros que podem ser comidos por humanos. Esse um exemplo de bio-acumulao de substncia qumica no ambiente. As trgicas consequncias da exposio humana ao metil-mercrio foram percebidas nos anos 1950 e 1960, depois de uma epidemia de envenenamento em Minamata, no Japo. A descarga de mercrio numa baa resultou em bio-acumulao do txico, um milho de vezes nos peixes, alcanando contraes maiores do que 10 ppm. Pessoas que se alimentavam desses peixes desenvolveram paralisia tardia e morte (Doena de Minamata). O metil-mercrio mais facilmente absorvido no trato gastrintestinal do que o mercrio inorgnico e cruza, rapidamente, a barreira hemato-enceflica e a placenta. O feto especialmente suscetvel ao metil-mercrio; as consequncias da exposio materna so a leso cerebral do feto, retardo mental e morte. Em vista dessa constatao, a FDA recomendou, recentemente, que as mulheres grvidas deveriam evitar o consumo de certos tipos de peixe (peixe-espada, peixe-batata, tubaro, cavala) que contm mercrio em nveis de at 1 ppm. Um desinfetante mercurial (timerosal) ou etil-mercrio era amplamente utilizado em vacinas e por isso foi eliminado de todas elas nos Estados Unidos, no ao 2000, devido preocupao sobre os efeitos do mercrio na sade infantil.

Conjugao com glutationa. Uma via comum de desintoxicao de metablitos primrios sua combinao com glutationa reduzida; esses metablitos secundrios so hidrossolveis e, portante, prontamente excretados pela bile e pela urina. O monmero cloreto de vinil amplamente utilizado na fabricao de plsticos e pode causar angio-sarcoma do fgado em trabalhadores expostos. No fgado, o cloreto de vinil ativado e transformado pelo citocromo P-450 num intermedirio reativo. Esse intermedirio pode formar uma ligao covalente com macromolculas celulares ou ser metabolizado para clorocetoaldedo que se conjuga com a glutationa reduzida e, assim, pode ser excretado.

Nutrio e doena

Segurana dos alimentos: aditivos e contaminantes

Alimentos so essenciais vida e, no entanto, contm numerosos constituintes naturais e aditivos que ameaam a sade. Essa mistura de compostos naturais com aditivos qumicos a mais complexa e varivel das exposies ambientais que os seres humanos experimentam. Uma ampla variedade de substncias qumicas so constituintes naturais dos alimentos, incluindo carcingenos tais como o aafro na noz-moscada e na salsa, e o estrago no basilico e na erva-doce. O caf contm mais de 200 compostos incluindo os taninos que podem ser carcinognicos. Pesticidas naturais tambm so encontrados nas plantas como, por exemplo, o 5- e 9-metoxopsoralen no rabanete, na salsa e na pastinaca (parsnips). Alguns cientistas afirmam que os pesticidas e os carcingenos naturais das plantas so mais ameaadores aos humanos do que o so os resduos de pesticidas agrcolas ou os txicos industriais. Os alimentos podem estar contaminados por txicos naturais, ou por microrganismos, por exemplo, pelo carcingeno heptico aflatoxina B1 ou pela fatal toxina botulnica. A contaminao alimentar por vrus e bactrias patognicas continua sendo uma ameaa sade pblica. Vrus da hepatite A, Salmonella enteriditis, Escherichia coli, Listeria monocytogenes e Cryptosporidium so exemplos comuns de infeces alimentares. Txicos adicionais podem ser acrescentados aos alimentos durante sua preservao e sua preparao. A fervura dos alimentos produz gorduras oxidadas, produtos da pirlise de aminocidos e hidrocarbonos policclicos aromticos. Alimentos preservados por defumao ou por aditivos nitrosos podem conter precursores de N-nitrosaminas. Essas substncias qumicas so potentes carcingenos, para muitas espcies animais, nas quais produzem cnceres de boca, esfago, laringe, fgado e rins.

Substncias qumicas adicionais so acrescentadas aos alimentos diretamente (adoantes qumicos, preservativos, corantes) ou indiretamente. Aditivos indiretos incluem resduos de drogas ou de hormnios administrados aos animais, pesticidas agrcolas, contaminantes industriais e resduos do empacotamento dos alimentos. Baixos nveis de metais tais como mercrio, chumbo, PCBs e hidrocarbonos clorados esto presentes em nosso suprimento alimentar. Outros metais como o arsnico e o cdmio podem ser contaminantes naturais da gua e do solo, em algumas localidades geogrficas. Nos Estados Unidos, o FDA monitora os nveis de pesticidas, de metais e de contaminantes industriais em amostras de alimentos. O nvel de alguns contaminantes tais como o dieldrin aproxima-se do consumo dirio tolerado e estabelecido como dose limiar segura. A despeito da considervel preocupao com os aditivos e contaminantes, a regulao de seu contedo nos alimentos, complicada pela deteco do limite potencial carcingeno, pela confiabilidade em ensaios toxicolgicos que usam altas doses das substncias qumicas nos roedores e pelas incertezas da extrapolao dos riscos encontrados nesses animais de laboratrio para seres humanos, expostos durante uma vida inteira a baixas doses dessas substncias txicas.

Deficincias nutricionais

Embora o potencial de ameaa sade associado com os aditivos e contaminantes alimentares seja preocupante, muito mais significantes so os problemas de sade associados com a nutrio inadequada. Nos pases do Terceiro Mundo, a subnutrio ou m nutrio proteico-energtica (PEM) continua sendo um problema comum nas sociedades industrializadas as doenas mais frequentes (arteriosclerose, cncer, diabetes e hipertenso) todas foram ligadas a alguma forma de impropriedade diettica.

Uma dieta adequada deveria fornecer: (1) energia, na forma de carboidratos, gorduras e protenas, (2) aminocidos essenciais, bem como os no essenciais, e cidos graxos para serem utilizados na sntese de protenas e de lipdios estruturais e funcionais como blocos de construo; e (3) vitaminas e minerais que funcionam como co-enzimas ou hormnios em processos metablicos vitais ou, como no caso do clcio e do fosfato, como importantes componentes estruturais.

Em caso de m nutrio primria, um ou todos os componentes citados esto em falta na dieta. Em contraste, na m nutrio secundria ou condicional, o suprimentos dos nutrientes adequado mas a m nutrio pode ser o resultado da m absoro dos nutrientes em questo, impedimento deficiente do uso ou armazenamento de nutrientes, excesso de perdas, ou aumento da necessidade de nutrientes.

Nas naes em desenvolvimento, a incidncia de fome declarada alta e a incidncia de formas mais sutis ainda maior. A deficincia de vitamina A desmedida, em certas partes da frica; a deficincia de iodo ocorre em regies onde o sal iodado no disponvel e a deficincia de ferro , muitas vezes, encontrada em crianas que so alimentadas, exclusivamente, com dietas lcteas. Portanto, a ignorncia sobre o valor nutricional dos alimentos tambm desempenha um papel importante na manuteno da m nutrio. Nos Estados Unidos, o NRC recomenda quantidades dirias de protenas, de vitaminas e de minerais para adultos saudveis, especificando as variaes quantitativas para ambos os sexos. Esses padres representam o consenso geral, cientificamente baseado, de quantidades seguras (no mnimas) de cada nutriente, necessrias para manter uma boa sade. Os debates em torno dos nveis timos de gorduras e de fibras, para evitar doenas cardiovasculares e cnceres intestinais continuam e esse assunto ser discutido sucintamente, mais a seguir.

As sociedades afluentes no esto imunes a uma incidncia significante de subnutrio. As causas comuns, listadas a seguir, de subnutrio nos Estados Unidos, esclarecem sobre esse ponto:

Ignorncia e pobreza. Pessoas sem-teto, indivduos idosos e crianas de famlia pobre demonstram os efeitos da PEM, bem como das deficincias de oligoelementos, e mesmo as pessoas de melhor nvel sociocultural e econmico podem deixar de reconhecer que crianas, adolescentes e mulheres grvidas tm necessidades nutricionais aumentadas.

Alcoolismo crnico. Alcolicos podem, muitas vezes, sofrer de PEM mas apresentam, mais frequentemente, deficincia especfica de vrias vitaminas, especialmente tiamina, piridoxina, folatos e vitamina A, devido combinao de deficincia diettica, absoro intestinal defeituosa, uso anormal de nutrientes e m conservao dos mesmos, aumento das necessidades metablicas e um aumento na taxa de perdas nutricionais. A falha em reconhecer a possibilidade de deficincia de tiamina, em alcolicos crnicos, pode resultar em danos cerebrais irreversveis (e.g., psicose de Korsakoff, discutida posteriormente).

Doenas agudas e crnicas. O metabolismo basal torna-se acelerado em muitas doenas (em pacientes com queimaduras extensas, pode dobrar) o que resulta em requerimento alimentar dirio aumentado para todos os nutrientes. A falha no reconhecimento de tal fato pode comprometer a recuperao.

Restrio diettica auto-imposta. A anorexia nervosa, a bulemia nervosa e outras desordens alimentares menos claras, afetam grande parte da populao de indivduos preocupados em demasia com a imagem corporal ou que sofrem de um medo irracional de doena cardiovascular.

Outras causas menos comuns de m nutrio incluem as sndromes de m absoro, doenas genticas, terapia com drogas especficas (as que bloqueiam o aproveitamento ou o uso de determinados nutrientes) e nutrio parenteral total.

Nas sees a seguir, ns apenas arranhamos a superfcie das desordens da nutrio. Includas na discusso esto a m nutrio proteico-energtica, deficincias da maioria das vitaminas e dos oligominerais, obesidade e uma breve viso da relao da dieta com a aterosclerose e com o cncer. Vrios outros nutrientes e fatos nutricionais sero discutidos no contexto das desordens especficas atravs do texto.