RESERVADO A USO HOSPITALAR OU CLÍNICA MÉDICA SOB ... · hipófise [1, 2, 3]. Níveis plasmáticos...
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Somatuline® autogel® acetato de lanreotida
BEAUFOUR IPSEN FARMACÊUTICA LTDA.
Solução injetável de liberação prolongada em seringa preenchida, pronta para o uso,
contendo 60 mg, 90 mg ou 120 mg de acetato de lanreotida.
BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Somatuline® autogel®
acetato de lanreotida
RESERVADO PARA USO HOSPITALAR OU EM CLÍNICA MÉDICA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Solução injetável de liberação prolongada em seringa preenchida, pronta para o uso, contendo 60 mg, 90 mg
ou 120 mg de acetato de lanreotida, expresso como lanreotida.
Cada embalagem contém uma seringa preenchida com dispositivo retrátil automático de segurança, incluindo
agulha em aço inoxidável, e acondicionada em invólucro laminado.
VIA SUBCUTÂNEA PROFUNDA
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada seringa preenchida de Somatuline® autogel® 60 mg contém:
acetato de lanreotida, expresso como lanreotida ............................................. 60 mg *
Excipientes: água para injeção e ácido acético glacial (para ajuste de pH)..... 0,5mL
Cada seringa preenchida de Somatuline® autogel® 90 mg contém:
acetato de lanreotida, expresso como lanreotida ............................................. 90 mg *
Excipientes: água para injeção e ácido acético glacial (para ajuste de pH)...... 0,5mL
Cada seringa preenchida de Somatuline® autogel® 120 mg contém:
acetato de lanreotida, expresso como lanreotida ............................................. 120 mg *
Excipientes: água para injeção e ácido acético glacial (para ajuste de pH)...... 0,5mL
*Cada seringa preenchida de Somatuline® autogel® contém solução supersaturada de acetato de lanreotida, que
corresponde a 0,246 mg de lanreotida base / mg de solução, garantindo administração de dose de 60 mg, 90 mg e
120 mg de lanreotida, respectivamente.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Somatuline® autogel® é indicado para o tratamento de:
Acromegalia:
• Tratamento de acromegalia quando os níveis de Hormônio de Crescimento (GH) e Fator de Crescimento
similar à Insulina do tipo I (IGF-1) permanecem anormais após cirurgia e/ou radioterapia, ou para os
pacientes para os quais cirurgia e/ou radioterapia não servem como opção de tratamento.
• Tratamento de sintomas clínicos associados à acromegalia.
Tumores Neuroendócrinos / Carcinoides:
• Tratamento de sintomas clínicos associados a tumores neuroendócrinos / carcinoides.
Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (TNE-GEP):
• Tratamento de doença irressecável, localmente avançada ou metastática, em pacientes adultos, sendo
que para esta indicação deverá ser utilizada a apresentação de 120 mg.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Acromegalia:
Acromegalia é uma doença crônica rara (incidência anual de 3-4 casos/milhão, com prevalência de 40-90
casos/milhão), causada por secreção excessiva de Hormônio de Crescimento (GH) por tumor principalmente da
hipófise [1, 2, 3]. Níveis plasmáticos elevados de GH causam os sintomas e a patologia da doença, seja
diretamente através das ações em tecidos alvo, ou indiretamente através do estímulo à secreção excessiva de Fator
de Crescimento similar à Insulina do tipo I (IGF-1), principalmente pelo fígado. O tratamento de escolha é a
cirurgia. Porém, a doença permanece ativa em mais de 50% dos pacientes [3], fato determinado pela elevação dos
níveis sistêmicos de GH, IGF-1, a persistência de sintomas clínicos [4] e aumento da morbidade e mortalidade [5,
6]. Os análogos da somatostatina reduzem a secreção de GH e IGF-1 em 50 a 70% dos pacientes [7, 8, 9, 10].
Além disso, eles são capazes de aliviar muitos sintomas da doença, melhorar complicações de comorbidades
relacionadas [11, 12, 13, 14, 15, 16] e podem reduzir ou estabilizar o tamanho do tumor em um grupo de pacientes
[8, 17]. Os principais eventos adversos associados aos análogos de somatostatina são distúrbios gastrointestinais,
incluindo cólica abdominal, diarreia e aumento da incidência de cálculos na vesícula biliar. Somatuline® autogel®
(solução supersaturada de acetato de lanreotida) foi desenvolvido para tratamento a longo prazo de pacientes
acromegálicos com resposta inadequada à cirurgia e/ou radioterapia, ou para os pacientes para os quais cirurgia
e/ou radioterapia não consistem em opção de tratamento.
Estudos clínicos prospectivos recentes confirmaram o valor do tratamento de primeira linha com Somatuline®
autogel® em pacientes acromegálicos [18, 19, 20].
A possibilidade de utilizar análogos de somatostatina para tratamento de pacientes não tratados previamente com
cirurgia e/ou radioterapia é adicionalmente suportada pela literatura [21, 22], e por consensos de especialistas [23,
24], que recomendam o uso de análogos de somatostatina como terapia de primeira linha em pacientes acromegálicos
selecionados, isto é, sem risco de prejuízo visual pelo tumor (caso de macroadenomas que não afetam o quiasma
óptico), pacientes que não são indicados para cirurgia (comorbidades pulmonares ou cardíacas graves, elevado risco
cirúrgico ou anestésico), pacientes que recusam cirurgia, pacientes com tumor cujo controle por cirurgia seja
improvável (invasão lateral do seio cavernoso), e pacientes que requerem preservação da função hipofisária
(especialmente fertilidade).
Tumores Neuroendócrinos / Carcinoides e Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (TNE-GEP):
Tumores neuroendócrinos são neoplasias raras, de comportamento amplamente variável e que podem apresentar
crescimento lento, com incidência anual estimada em 1-3 casos/100.000 [25]. Tais tumores são originados de
células neuroendócrinas, são usualmente localizados no trato gastrointestinal (90%) e pâncreas, mas também
podem ser encontrados nos brônquios pulmonares. Estes tumores podem ser endocrinologicamente inertes ou
secretar uma variedade de hormônios que podem resultar em sintomas conhecidos como síndrome carcinoide. A
liberação de substâncias vasoativas como serotonina, 5-HT e histamina na corrente sanguínea é considerada a
causa de diarreia, flush, broncoconstrição, e eventualmente doença cardíaca valvar, associada à síndrome. Cerca
de 80 a 90% destas neoplasias malignas expressam receptores de somatostatina na superfície celular, aos quais a
lanreotida se liga com elevada afinidade. A lanreotida inibe as vias intracelulares de transmissão de sinal mediada
por receptores de somatostatina, causando a redução dos níveis de hormônio circulantes e da secreção de aminas
biogênicas, fatores que podem melhorar os sintomas associados ao tumor e estabilizar o crescimento do tumor
[26]. O tratamento com lanreotida reduz os sintomas (flush e diarreia), marcadores bioquímicos (5-HIAA e
Cromogranina A), associados aos tumores neuroendócrinos / carcinoides [26].
Adicionalmente ao perfil favorável de lanreotida no controle dos sintomas dos tumores neuroendócrinos /
carcinoides, lanreotida demonstrou atividade anti-proliferativa em pacientes com Tumores Neuroendócrinos
Gastroenteropancreáticos (TNE-GEP) metastáticos, sendo associado com o aumento da sobrevida livre de
progressão (SLP), de forma significativa. [27]
As referências bibliográficas estão relacionadas ao final dessa bula.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
Grupo farmacoterapêutico: Anti-hormônio de crescimento. Código ATC: H01C B03.
A lanreotida é um octapeptídeo análogo da somatostatina endógena. Como a somatostatina, a lanreotida inibe
diversas funções endócrinas, neuroendócrinas, exócrinas e parácrinas. A lanreotida apresenta elevada afinidade
pelos receptores de somatostatina humana (SSTR) 2, e 5, e afinidade reduzida pelos receptores de somatostatina
humana (SSTR) 1, 3 e 4. A atividade nos receptores de somatostatina humana 2 e 5 consiste no mecanismo
primário de inibição de GH conhecido.
Em adição, a seletividade pela inibição da secreção de GH, comparada à inibição da secreção de insulina, torna a
lanreotida adequada para o tratamento da acromegalia. Ao mesmo tempo, sua elevada especificidade e afinidade
aos receptores SSTR torna a lanreotida autogel® valioso recurso terapêutico em doenças neoplásicas que
apresentam expressão e são mediadas por tais receptores, tais como os tumores neuroendócrinos / carcinoides.
Através da inibição de síntese de hormônio tireoestimulante (TSH), a lanreotida também normaliza a função
tireoidiana em pacientes com adenomas secretores de TSH.
A ação inibitória da lanreotida na secreção exócrina intestinal, hormônios digestivos e mecanismos de proliferação
celular é particularmente interessante para a sua aplicação no tratamento de sintomas de tumores neuroendócrinos
do trato gastrointestinal, especialmente os carcinoides.
A lanreotida, assim como a somatostatina, apresenta ação antissecretória exócrina geral. Esta ação se deve à
inibição da via metabólica intracelular do AMP cíclico mediada pela proteína G [28] através da ação dos
receptores celulares para somatostatina. Deste modo inibe a secreção de serotonina em tumores neuroendócrinos
funcionantes, e por consequência reduz os níveis urinários do metabólito da serotonina 5-HIAAA (ácido 5-
hidroxiindolacetico) na maioria dos pacientes com GEP-NET, e também reduz os níveis plasmáticos de
cromogranina A (um peptídeo precursor de diversos hormonônios e de outras secreções encontradas em tumores
neuroendócrinos entre outros [29]). Inibe também a secreção basal de motilina, peptídeo gástrico inibitório e
polipeptídeo pancreático, porém não apresenta efeito significativo sob a secreção de secretina no período de jejum
ou da gastrina.
A lanreotida inibe o aumento do fluxo sanguíneo na artéria mesentérica e no sistema porta, induzido pela ingestão
de alimentos. Também reduz significativamente a secreção jejunal de água, sódio, potássio e cloro, estimulada
pela prostaglandina E1. A lanreotida também reduz níveis de prolactina em pacientes acromegálicos tratados a
longo prazo.
A lanreotida, assim como a somatostatina, possui uma atividade antitumoral que é mediada através de
mecanismos diretos e indiretos. Os mecanismos diretos envolvem a ativação de receptores de somatostatina em
células tumorais que modulam as vias de transdução de sinalização intracelulares. Vários estudos “in vitro”
utilizando linhas celulares transfectadas com os receptores de somatostatina indicam que todos os subtipos de
receptores da somatostatina (sst1-5) podem mediar a inibição da proliferação celular, ao passo que os subtipos de
receptores específicos (sst2,3) podem mediar a apoptose. Estas ações parecem ser principalmente reguladas
através da via de sinalização da MAP-cinase e através da ativação de fosfatases da fosfotirosina. Os mecanismos
antiproliferativos indiretos incluem a inibição de fatores de crescimento mitogênicos, como o fator de crescimento
semelhante à insulina (IGF), bem como a inibição da angiogênese do tumor através da interação com os
receptores de somatostatina em células endoteliais e em monócitos [30].
Um estudo de fase III, de 96 semanas, duração fixa, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por
placebo de Somatuline® autogel® foi realizado em pacientes com tumores neuroendócrinos
gastroenteropancreáticos para avaliar o efeito anti-proliferativo da lanreotida.
Os pacientes tinham doença irressecável metastática e/ou localmente avançada com tumores bem ou
moderadamente diferenciados confirmados histologicamente, localizados primariamente no pâncreas, intestino
médio, intestino grosso ou de localização primária desconhecida. Os tumores eram não-funcionantes, e, portanto,
os pacientes não tinham sintomas relacionados à secreção de hormônios, exceto por gastrinomas que estivessem
adequadamente controlados por meio de inibidores de bomba de prótons por 4 meses ou mais.
A randomização foi estratificada por terapia prévia à entrada e à presença/ausência de progressão na linha de base,
tal como avaliado por RECIST 1.0 (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos), durante uma fase
de triagem de 3-6 meses.
O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP), medido como o tempo para a progressão da doença
por RECIST 1.0 ou morte dentro de 96 semanas após a administração do primeiro tratamento. A análise de SLP
utilizou avaliação radiológica independente, centralmente revisada, da progressão. Os desfechos secundários
incluíram a segurança, a sobrevida global, a porcentagem de pacientes vivos e progressão livre nas semanas 48-96
e o efeito sobre os marcadores tumorais.
Os pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para receber Somatuline® autogel® 120mg (n = 101) ou
placebo (n = 103), a cada 28 dias.
Os grupos de pacientes foram semelhantes com relação aos dados demográficos de sexo e idade (mediana de
idade de 62,7 anos, 52,5% do sexo masculino). Além disso, 96% dos pacientes eram brancos, 69% dos pacientes
tiveram um tumor de Grau 1 e 30% tinham Grau 2; 50,5% dos pacientes tinham Ki 67 ≤ 2% e 29% tiveram um
Ki67 entre 2 e 10% (as informações sobre Ki67 não estavam disponíveis em 20% dos pacientes); 52,5% dos
pacientes tinham uma carga de tumor hepático ≤ 10%, 14,5% tinham uma carga de tumor hepático> 10 e ≤ 25% e
33% tinham uma carga de tumor hepático> 25%.
O tratamento cruzado de placebo para Somatuline® autogel®, na fase aberta de extensão do estudo, ocorreu em
45,6% (47/103) dos pacientes.
O tratamento mensal com Somatuline® autogel® demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na SLP,
resultando em uma redução de 53% de progressão ou óbito, quando comparado com o grupo placebo (p = 0,0002).
A mediana da SLP para os pacientes tratados com Somatuline® autogel® superou 96 semanas, enquanto a mediana
da SLP do grupo placebo foi de 72 semanas, como demonstrado na Tabela 1 e Figura 1.
Tabela 1. Resultados de eficácia no estudo de fase III
Mediana da Sobrevida Livre de Progressão
(SLP) - (semanas) Risco Relativo
(95% IC)
Redução no risco
de progressão ou
morte
Valor p Somatuline® autogel®
(n=101)
Placebo
(n=103)
> 96 semanas 72 semanas
(95% IC : 48.57, 96.00)
0.470
(0.304, 0.729) 53% 0.0002
Figura 1. Curva Kaplan-Meier de Progressão da sobrevida
Com base nas curvas de Kaplan-Meier (KM) estima-se que à epoca da última avaliação realizada, 78% dos
indivíduos tratados com placebo apresentaram progressão da doença ou tinham evoluido para óbito em
comparação com 38% dos indivíduos tratados com Somatuline® autogel®.
O efeito benéfico de lanreotida na redução do risco de progressão ou óbito foi consistente, independentemente da
localização do tumor primário, da carga tumoral hepática, da quimioterapia prévia, do valor basal do Ki67, do
grau do tumor ou de outras características pré-determinadas, como mostrado na Figura 2.
Figura 2. Resultado da Análise de Riscos Proporcionais das Covariáveis na SLP no modelo de Cox
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Os parâmetros farmacocinéticos intrínsecos da lanreotida, após administração intravenosa em voluntários sadios,
indicam limitada distribuição intravascular, com volume de distribuição no estado estacionário de 16,1 L. A
depuração total determinada foi de 23,7 L/h, a meia-vida terminal de 1,14 horas e o tempo médio de permanência no
organismo de 0,68 horas.
Em estudos para avaliação da excreção, menos de 5% da lanreotida administrada foi excretada na urina, e menos de
0,5% foi recuperada inalterada nas fezes, indicando alguma excreção biliar.
Após administração subcutânea profunda de Somatuline® autogel® 60 mg, 90 mg e 120 mg em voluntários
saudáveis, as concentrações de lanreotida atingiram concentrações séricas máximas médias de 4,25 / 8,39 / 6,79
ng/mL, respectivamente. Tais valores de Cmáx foram atingidos durante o primeiro dia após a administração, em 8 /
12 / 7 horas (valores médios). A partir do pico de concentrações séricas máximas, as concentrações séricas de
lanreotida diminuíram de acordo com cinética de primeira ordem, com meia-vida de eliminação terminal de 23,3 /
27,4 / 30,1 dias, respectivamente. Quatro semanas após a administração de lanreotida, os níveis séricos médios eram
0,9 / 1,11 / 1,69 ng/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta determinada foi 73,4 / 69,0 / 78,4%.
Após a administração subcutânea profunda de Somatuline® autogel® 60 mg, 90 mg e 120 mg em pacientes
acromegálicos, as concentrações de lanreotida atingiram concentrações séricas máximas médias de 1,6 / 3,5 / 3,1
ng/mL, respectivamente. Tais valores de Cmáx foram atingidos durante o primeiro dia após a administração, em 6 / 6
/ 24 horas. A partir do pico de concentrações séricas máximas, as concentrações séricas de lanreotida diminuíram de
acordo com cinética de primeira ordem, e quatro semanas após administração de lanreotida, os níveis séricos médios
eram 0,7 / 1,0 / 1,4 ng/mL, respectivamente.
As concentrações séricas de estado estacionário foram alcançadas, em média, após 4 injeções, administradas a cada 4
semanas. Após administrações repetidas da mesma posologia a cada 4 semanas, os valores médios de Cmáx no
estado estacionário determinados foram 3,8 / 5,7 / 7,7 ng/mL, para lanreotida autogel® 60 mg, 90 mg e 120 mg,
respectivamente, sendo as médias de valores de Cmín obtidos de 1,8 / 2,5 / 3,8 ng/mL. O índice de variação pico-
vale foi moderado, variando de 81 a 108%.
Observação: Todas as razões de risco são riscos relativos para Somatuline® autogel® versus placebo. Os resultados para covariáveis são obtidos
de modelos separados de Cox nos períodos de tratamento, progressão basal, terapia anterior à entrada no estudo e o tempo desde o diagnóstico.
Foram observados perfis de liberação farmacocinética linear após administração subcutânea profunda de
Somatuline® autogel® 60 mg, 90 mg e 120 mg em pacientes acromegálicos.
Em uma análise farmacocinética populacional em 290 pacientes com Tumores Neuroendócrinos
Gastroenteropancreáticos (TNE-GEP) que receberam Somatuline® autogel® 120 mg, a liberação inicial rápida foi
vista com valores médios de Cmáx de 7,49 ± 7,58 ng / mL alcançado no primeiro dia após uma única injeção. As
concentrações no estado estacionário foram alcançadas após 4 a 5 injeções de Somatuline® autogel® 120 mg a
cada 28 dias e foram sustentados até a última avaliação (até 96 semanas após a primeira injeção). No estado
estacionário os valores médios de Cmax foi de 13,9 ± 7,44 ng / mL e os níveis séricos médios foram 6,56 ± 1,99
ng / mL. A meia-vida terminal média aparente foi de 49,8 ± 28,0 dias.
Insuficiência renal ou hepática: Pacientes com insuficiência renal grave mostram decréscimo de 50% da
depuração sérica total de lanreotida, com consequente aumento da meia-vida e área sobre a curva (AUC). Em
pacientes com insuficiência hepática moderada a grave foi observada redução na depuração de cerca de 30%. O
volume de distribuição e o tempo médio de permanência no organismo aumentaram em pacientes com todos os
níveis de insuficiência hepática.
Nenhum efeito na depuração da lanreotida foi observado em uma análise farmacocinética populacional dos
pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (TNE-GEP), incluindo 165 com insuficiência
renal leve a moderada (106 e 59, respectivamente) tratados com Somatuline® autogel®. Pacientes com Tumores
Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (TNE-GEP) com insuficiência renal grave não foram estudados.
Nenhum paciente com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (TNE-GEP) com insuficiência
hepática (pela avaliação de Child-Pugh) foi avaliado.
Não é necessário alterar a dose inicial em pacientes com insuficiência renal ou hepática, já que é esperado que a
concentração sérica de lanreotida nessas populações esteja dentro dos limites de concentração sérica tolerada, com
o mesmo perfil de segurança apresentado pelos indivíduos sadios.
Pacientes idosos: Pacientes idosos mostram aumento na meia-vida e tempo médio de permanência no organismo,
quando comparados com indivíduos jovens e sadios. Porém não é necessário alterar a dose inicial em pacientes
idosos, já que é esperado que a concentração sérica de lanreotida nessa população esteja dentro dos limites de
concentração sérica tolerada com o mesmo perfil de segurança apresentado pelos indivíduos jovens e sadios.
Numa análise farmacocinética populacional de pacientes com Tumores Neuroendócrinos
Gastroenteropancreáticos (TNE-GEP), incluindo 122 com idades de 65 a 85 anos, nenhum efeito da idade na
depuração e no volume de distribuição de lanreotida foi observado.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Somatuline® autogel® é contraindicado para indivíduos com hipersensibilidade conhecida à somatostatina ou
peptídeos relacionados, assim como com qualquer outro componente da formulação.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
A lanreotida pode reduzir a motilidade da vesícula biliar e levar à formação de cálculo biliar. Sendo assim, os
pacientes devem ser monitorados periodicamente.
Estudos farmacológicos em animais e humanos mostraram que a lanreotida, assim como a somatostatina e outros
análogos desta, inibe a secreção de insulina e glucagon. Sendo assim, pacientes tratados com lanreotida podem
apresentar hipoglicemia ou hiperglicemia. A glicemia deve ser monitorada quando o tratamento com lanreotida é
iniciado e no caso de alteração de posologia, qualquer tratamento antidiabético deve ser ajustado conforme a
necessidade.
Ligeiros decréscimos da função tireoidiana foram observados durante o tratamento com lanreotida em pacientes
acromegálicos, apesar de casos de hipotireoidismo clínico serem raros. Testes para avaliação da função tireoidiana
são recomendados de acordo com o escrutínio médico.
Em pacientes sem problemas cardíacos subjacentes, a lanreotida pode causar diminuição da frequência cardíaca,
sem necessariamente ultrapassar o limite de bradicardia. Em pacientes com doenças cardíacas prévias ao
tratamento com lanreotida, a bradicardia sinusal pode ocorrer. Recomenda-se cuidado ao iniciar tratamento com
lanreotida em pacientes com bradicardia.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas: enquanto o efeito sobre a capacidade de dirigir e usar
máquinas não foi estabelecido para Somatuline® autogel®, vertigem foi relatada para a apresentação de curta
duração do Somatuline. Caso o paciente apresente qualquer suspeita, não é recomendado que dirija ou utilize
máquinas.
Gravidez e lactação:
Categoria de risco na gravidez C - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem
orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Dados Não-Clínicos:
Estudos realizados em animais não mostraram evidência de efeitos teratogênicos associados à lanreotida durante a
organogênese. Redução da fertilidade foi observada em ratos fêmea devido à inibição da secreção de GH em
doses terapêuticas humanas.
Dados Clínicos:
Os dados sobre um número limitado de exposições à lanreotida durante a gravidez não indicam que a lanreotida
tenha causado qualquer reação adversa à gravidez ou à saúde do feto ou neonato. Até a presente data, nenhum
outro dado epidemiologicamente relevante está disponível.
Como estudos animais não são sempre preditivos da resposta humana, a lanreotida somente deve ser administrada
em gestantes se estritamente necessário.
Não se sabe se a lanreotida é excretada no leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano, é
necessário cuidado caso a lanreotida seja administrada durante a lactação.
Dados Pré-Clínicos de Segurança:
Em estudos de bioensaio carcinogênico conduzidos em ratos e camundongos, não foram observadas alterações
neoplásicas em doses terapêuticas humanas. Foi observado aumento da incidência de tumores subcutâneos no sítio
de aplicação, provavelmente devido à alta frequência de aplicação em animais (diariamente) comparada à
aplicação mensal em humanos, e, portanto, não é considerado fato clinicamente relevante.
A lanreotida não mostrou potencial genotóxico em baterias padronizadas de testes realizadas in vitro e in vivo.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Os efeitos farmacológicos da lanreotida no sistema gastrointestinal podem causar redução da absorção intestinal
de fármacos administrados concomitantemente, incluindo ciclosporina.
A administração concomitante de ciclosporina e lanreotida pode causar decréscimo da biodisponibilidade relativa
da ciclosporina, e, portanto, pode ser necessário o ajuste de dose da ciclosporina, a fim de se manter níveis
terapêuticos do fármaco.
A interação com fármacos de alta afinidade por proteínas séricas é pouco provável, devido à afinidade moderada
da lanreotida por proteínas séricas.
Foram publicados dados limitados indicando que a administração concomitante de análogos de somatostatina e
bromocriptina pode causar aumento da disponibilidade de bromocriptina.
A administração concomitante de fármacos indutores de bradicardia (p.ex., bloqueadores beta adrenérgicos) e
lanreotida pode causar efeito adicional na ligeira redução da frequência cardíaca associada à lanreotida. Sendo
assim, pode ser necessário ajuste de dose de tais fármacos administrados concomitantemente.
Foram publicados dados limitados indicando que análogos de somatostatina podem reduzir a depuração
metabólica de substâncias metabolizadas pelas enzimas do complexo Citocromo P450, fato que pode estar
relacionado à supressão do hormônio de crescimento. Como este efeito da lanreotida não pode ser excluído, outros
fármacos de baixo índice terapêutico metabolizados principalmente pela CYP3A4 (p.ex., quinidina, terfenadina)
devem ser utilizados com cuidado.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação: Conservar entre 2°C e 8°C (sob refrigeração). Não congelar.
Prazo de validade: 24 meses contados a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com prazo de validade vencido.
Para sua segurança, mantenha o medicamento em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas: Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Somatuline® autogel® é apresentado como seringa preenchida, pronta para o uso, contendo a solução saturada de
liberação prolongada, translúcida e de coloração branca a amarelo pálido.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
O medicamento deve ser administrado imediatamente após abertura do invólucro laminado. Não utilizar caso o
invólucro laminado esteja deteriorado ou aberto.
A injeção do medicamento deve ser realizada de acordo com as instruções descritas nesta bula.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Somatuline® autogel® é apresentado em três dosagens: 60 mg, 90 mg e 120 mg.
Início do Tratamento:
• Acromegalia
A dose inicial recomendada é de 60 mg a 120 mg, administrada a cada 28 dias.
• Tumores Neuroendócrinos / Carcinoides
A dose inicial recomendada é de 60 mg a 120 mg, administrada a cada 28 dias.
• Tratamento de Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos TNE-GEP em pacientes
adultos com doença irressecável, localmente avançada ou metastática:
A dose recomendada de Somatuline® autogel® é de uma injeção de 120 mg administrada a cada 28
dias.
Ajuste do Tratamento:
O tratamento deve ser ajustado de acordo com a resposta individual do paciente. A dose deve ser
individualizada de acordo com a resposta clínica, avaliada através do monitoramento dos níveis plasmáticos
de GH e IGF-1 e dos sintomas clínicos.
• Acromegalia
Recomendado:
- Reduzir a dose quando os níveis plasmáticos dos hormônios estão normalizados (GH < 1 ng/mL e
IGF-1 normalizado e/ou resolução dos sintomas clínicos).
- Manter a dose quando o nível plasmático de GH estiver entre 2,5 ng/mL e 1 ng/mL.
- Aumentar a dose quando o nível plasmático de GH estiver acima de 2,5 ng/mL.
Pacientes acromegálicos bem controlados com análogos de somatostina podem ser tratados com
Somatuline® autogel® 120 mg a cada 42 ou 56 dias.
• Tumores Neuroendócrinos / Carcinoides
No caso de resposta inadequada ou insuficiente, definida pela presença de sintomas clínicos (flush e
fezes amolecidas), a dose deve ser ajustada para 120 mg a cada 28 dias.
No caso de resposta adequada, definida pela ausência de sintomas clínicos ( flush e fezes amolecidas),
a dose pode ser ajustada.
• Tratamento de Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (TNE-GEP) em pacientes
adultos com doença irressecável, localmente avançada ou metastática:
O tratamento com Somatuline® autogel® deve ser realizado pelo tempo que for necessário, ou seja, a
ser definido pelo médico conforme acompanhamento periódico do paciente, para controle tumoral.
Insuficiência renal/hepática:
Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal/hepática, devido à ampla janela
terapêutica da lanreotida, conforme descrito no item 3. Características Farmacológicas.
Pacientes idosos:
Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos, devido à ampla janela terapêutica da lanreotida,
conforme descrito no item 3. Características Farmacológicas.
Pacientes pediátricos:
Somatuline® autogel® não é recomendado para uso por pacientes pediátricos devido à falta de dados de
segurança e eficácia.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade.
Método de administração
Somatuline® autogel® deve ser administrado na porção profunda do tecido subcutâneo, na região do quadrante
superior externo das nádegas ou na parte externa superior da coxa.
Para minimizar a dor relacionada à aplicação da medicação, recomenda-se que o Somatuline® autogel® esteja
em temperatura ambiente no momento da adminstração, devendo o mesmo ser retirado de refrigeração com
no mínimo 30 minutos de antecedência.
A administração deve ser realizada por profissional de saúde. Porém, para pacientes que recebem dose
estável de Somatuline® autogel®, o medicamento pode ser administrado pelo próprio paciente ou pelo
responsável pelo paciente, após treinamento adequado com um profissional de saúde. Em caso de auto
aplicação, a injeção deve ser realizada na região superior externa das coxas.
A decisão de administração pelo paciente ou pessoa treinada deve ser tomada por um profissional de saúde
habilitado.
Independente da região de injeção, a pele não deve ser dobrada, devendo ser mantida esticada, e a agulha
deve ser inserida rapidamente por todo o seu comprimento, perpendicularmente à pele.
O sítio de aplicação deve ser alternado entre os lados direito e esquerdo. Conforme figura abaixo:
Etapa 1 – Inserir:
01. Escolha um local para a injeção:
1a. O quadrante externo superior da nádega (para injeção por profissionais de saúde ou outra pessoa
treinada) OU
1b. A parte externa superior da coxa (local alternativo eventual ou para a auto aplicação).
Observação: Alterne o local de injeção entre os lados direito e esquerdo a cada aplicação do Somatuline®
autogel®.
02. Limpe o local de injeção.
03. Rode e retire o protetor do êmbolo e descarte-o.
Etapa 2 – Injetar:
04. Retire a tampa da agulha e descarte-a.
05. Estique a pele à volta do local de injeção com o polegar e o indicador.
06. Insira rapidamente a agulha em toda a sua extensão de forma perpendicular à pele (90º). Quando a agulha
estiver totalmente inserida, pare de esticar a pele com a outra mão.
07. Injete todo o medicamento devagar. Normalmente são necessários 20 segundos. Injete toda a dose até o
êmbolo não avançar mais. Nesta altura deverá ouvir um clique.
Etapa 3 - Retirar:
08. Sem reduzir a pressão sobre o êmbolo, retire a agulha do local de injeção.
09. Agora liberte a pressão sobre o êmbolo. A agulha vai automaticamente retrair para dentro da proteção da
agulha, onde ficará permanentemente bloqueada. Descarte a seringa usada em um recipiente apropriado. NÃO
descarte o dispositivo no lixo comum.
10. Aplique uma ligeira pressão sobre o local de injeção com uma bola de algodão seca ou gaze esterilizada para
evitar que sangre. Não esfregue nem massageie o local de injeção após a administração.
9. REAÇÕES ADVERSAS
As reações adversas e os eventos adversos são classificados de acordo com a sua frequência, primeiro os mais
frequentes, usando os seguintes parâmetros:
Frequência Parâmetros
> 1/10 (> 10%) Muito comum
> 1/100, < 1/10 (> 1% e <10%) Comum (frequente)
> 1/1000, < 1/100 (> 0,1% e <1%) Incomum (infrequente)
> 1/10.000, < 1/1000 (> 0,01% e < 0,1%) Rara
< 1/10.000 (> 0,001%) Muito rara
Os eventos adversos relacionados à lanreotida mais comuns são distúrbios do sistema gastrointestinal (os mais
comumente descritos são diarreia e dor abdominal, geralmente leve a moderada e transitória), colelitíase
(frequentemente assintomática) e reações no sítio de injeção (dor, nódulos e endurecimento).
O perfil de eventos adversos é semelhante para todas as indicações.
Exames laboratoriais
• Comum: ALT anormal, AST anormal, bilirrubina sanguínea aumentada, hiperglicemia, hemoglobina
glicosilada aumentada, perda de peso, redução de enzimas pancreáticas;
• Incomum: AST elevada, fosfatase alcalina sanguínea aumentada, bilirrubina sanguínea anormal,
hiponatremia.
Distúrbios Cardíacos
• Comum: bradicardia sinusal.
Distúrbios do Sistema Nervoso Central
• Comum: vertigem, cefaleia, letargia.
Distúrbios do Trato Gastrointestinal
• Muito comum: diarreia, fezes amolecidas, dor abdominal
• Comum: náusea, vômito, constipação, flatulência, distensão abdominal, desconforto abdominal,
dispepsia, esteatorreia;
• Incomum: acolia fecal.
Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo
• Comum: alopecia, hipotricose.
Distúrbios Nutricionais e do Metabolismo
• Comum: hipoglicemia, redução de apetite, hiperglicemia, Diabetes mellitus.
Distúrbios Vasculares
• Incomum: rubor.
Doenças do tecido conjuntivo e músculo-esquelético
• Incomum: dor musculoesquelética, mialgia.
Distúrbios Gerais e do Local de Administração
• Comum: fadiga, reações no local de administração (dor, massa, endurecimento, nódulo, prurido), astenia.
Distúrbios do Sistema Hepatobiliar
• Muito comum: colelitíase;
• Comum: dilatação biliar.
Distúrbios Psiquiátricos
• Incomum: insônia.
Dados de segurança pós-comercialização:
Distúrbios do Trato Gastrointestinal
• Frequência desconhecida: esteatorreia, pancreatite.
Distúrbios do Sistema Hepatobiliar
• Frequência desconhecida: colecistite.
Distúrbios do Sistema Imune
• Frequência desconhecida: um número pequeno de reações alérgicas associadas com a lanreotida
(incluindo angioedema, anafilaxia, hipersensibilidade) foram relatadas.
Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança
aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou
desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br ou para a Vigilância Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Em caso de superdose, o tratamento sintomático é indicado.
DIZERES LEGAIS
MS - 1.6977.0002
Farmacêutica Responsável:
Dra. Heloisa F. C. Zeringota
CRF - SP nº 10.078
Importado por:
Beaufour Ipsen Farmacêutica Ltda.
Avenida Engenheiro Luis Carlos Berrini, 1297 cj 62
04571-010 Cidade Monções – São Paulo - SP
CNPJ nº 07.718.721/0001-80
Fabricado por:
Ipsen Pharma Biotech
Parc d’Activités du Plateau de Signes
Chémin Départemental N° 402
83870 Signes - França
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Outubro/2017
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Lanreotide. Neuroendocrinology 2004;80:244-251.
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neuroendocrine tumors”. World J Gastroenterol 2010; 16(24): 2963-2970
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Histórico de Alteração da Bula
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas
Data do
expediente
Nº do
expediente
Assunto Data do
expediente
Nº do
expediente
Assunto Data da
aprovação
Itens de bula Versões
(VP/VPS)
Apresentações
relacionadas
23/10/2017 10451 -
MEDICAMENT
O NOVO –
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/12
23/10/2017 10451 -
MEDICAMENT
O NOVO –
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/12
23/10/2017 • 8. Posologia e Modo de usar –
Método de Administração
(Etapa 1 – figura 3)
VPS Solução injetável
de liberação
prolongada em
seringa preenchida,
pronta para o uso
contendo 60 mg, 90
mg ou 120 mg de
acetato de
lanreotida
Cada embalagem
contém uma
seringa preenchida
com dispositivo
retrátil automático
de segurança,
incluindo agulha
em aço inoxidável,
e acondicionada em
invólucro
laminado.
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18/10/2017 2123190/17-7 10451 -
MEDICAMENT
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Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/12
18/10/2017 2123190/17-7 10451 -
MEDICAMENT
O NOVO –
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/12
18/10/2017 • 6. Como devo usar este
medicamento?
• 8. Posologia e Modo de usar
VP / VPS Solução injetável
de liberação
prolongada em
seringa preenchida,
pronta para o uso
contendo 60 mg, 90
mg ou 120 mg de
acetato de
lanreotida
Cada embalagem
contém uma
seringa preenchida
com dispositivo
retrátil automático
de segurança,
incluindo agulha
em aço inoxidável,
e acondicionada em
invólucro
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MEDICAMENT
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11/08/2017 1320115/17-8 10451 -
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Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/12
11/08/2017 • 1. PARA QUE ESTE
MEDICAMENTO É
INDICADO?
• 1. INDICAÇÕES.
VP / VPS Solução injetável
de liberação
prolongada em
seringa preenchida,
pronta para o uso
contendo 60 mg, 90
mg ou 120 mg de
acetato de
lanreotida
Cada embalagem
contém uma
seringa preenchida
com dispositivo
retrátil automático
de segurança,
incluindo agulha
em aço inoxidável,
e acondicionada em
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26/04/2017 0632176/14-3 10451 -
MEDICAMENT
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Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/12
04/08/2014 0632176/14-3 1449
MEDICAMENT
O NOVO -
INCLUSÃO DE
INDICAÇÃO
TERAPÊUTICA
NOVA NO PAÍS
24/04/2016 • PARA QUE ESTE
MEDICAMENTO É
INDICADO?
• COMO ESTE
MEDICAMENTO
FUNCIONA?
• O QUE DEVO SABER
ANTES DE USAR ESTE
MEDICAMENTO
• COMO DEVO USAR ESTE
MEDICAMENTO
• QUAIS OS MALES QUE
ESTE MEDICAMENTO
PODE ME CAUSAR?
• INDICAÇÕES
• ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES
• POSOLOGIA E MODO DE
USAR
• REAÇÕES ADVERSAS
VP / VPS Solução injetável
de liberação
prolongada em
seringa preenchida,
pronta para o uso
contendo 60 mg, 90
mg ou 120 mg de
acetato de
lanreotida
Cada embalagem
contém uma
seringa preenchida
com dispositivo
retrátil automático
de segurança,
incluindo agulha
em aço inoxidável,
e acondicionada em
invólucro
laminado.
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10/10/2016 2372960/16-1 10451 -
MEDICAMENT
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Notificação de
Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/12
10/10/2016 2372960/16-1 10451 -
MEDICAMENT
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Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/12
10/10/2016 • POSOLOGIA E MODO DE
USAR
VPS Solução injetável
de liberação
prolongada em
seringa preenchida,
pronta para o uso
contendo 60 mg, 90
mg ou 120 mg de
acetato de
lanreotida
Cada embalagem
contém uma
seringa preenchida
com dispositivo
retrátil automático
de segurança,
incluindo agulha
em aço inoxidável,
e acondicionada em
invólucro
laminado.
20/07/2016 2100301/16-7 10451 -
MEDICAMENT
O NOVO –
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/12
08/07/2016 2044973/16-9 7115 - Alteração
na AFE/AE –
Responsável
Técnico
(automático)
08/07/2016 • DIZERES LEGAIS VP/VPS Solução injetável
de liberação
prolongada em
seringa
preenchida, pronta
para o uso
contendo 60 mg,
90 mg ou 120 mg
de acetato de
lanreotida
Cada embalagem
contém uma
seringa preenchida
com dispositivo
retrátil automático
de segurança,
incluindo agulha
em aço
inoxidável, e
BEAUFOUR IPSEN FARMACÊUTICA LTDA.
ESCRITÓRIO
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acondicionada em
invólucro
laminado.
10/02/2015 0127383/15-3 10451 -
MEDICAMENT
O NOVO –
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/12
01/04/2014 0240228/14-9 7162 -
MEDICAMENT
OS E INSUMOS
FARMACÊUTIC
OS - (Alteração
na AFE) de
IMPORTADOR
A do produto -
ENDEREÇO DA
SEDE
01/09/2014 • DIZERES LEGAIS VP/VPS Solução injetável
de liberação
prolongada em
seringa
preenchida, pronta
para o uso
contendo 60 mg,
90 mg ou 120 mg
de acetato de
lanreotida
Cada embalagem
contém uma
seringa preenchida
com dispositivo
retrátil automático
de segurança,
incluindo agulha
em aço
inoxidável, e
acondicionada em
invólucro
laminado.
19/07/2013 0584323/13-5 10458 -
MEDICAMENT
O NOVO -
Inclusão Inicial
de Texto de Bula
– RDC 60/12
19/07/2013 0584323/13-5 10458 -
MEDICAMENT
O NOVO -
Inclusão Inicial
de Texto de Bula
– RDC 60/12
19/07/2013 • COMPOSIÇÃO
• O QUE DEVO SABER
ANTES DE USAR ESTE
MEDICAMENTO?
• QUAIS OS MALES QUE
ESTE MEDICAMENTO
PODE ME CAUSAR?
• INDICAÇÕES
• INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
• POSOLOGIA E MODO DE
USAR
• REAÇÕES ADVERSAS
VP/VPS Solução injetável
de liberação
prolongada em
seringa
preenchida, pronta
para o uso
contendo 60 mg,
90 mg ou 120 mg
de acetato de
lanreotida
Cada embalagem
contém uma
seringa preenchida
BEAUFOUR IPSEN FARMACÊUTICA LTDA.
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incluindo agulha
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acondicionada em
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