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RELATÓRIO

ANÁLISE STATISTICAL PARAMETRIC MAPPING

EM ESTUDOS DE NEUROIMAGEM

Programa Doutoral em Engenharia Biomédica

Unidade Curricular: Técnicas de Investigação

Ano Lectivo 2015/2016

REGENTE: PROFESSOR DOUTOR JOSÉ SANTOS

DOMINGOS VIEIRA (200908269)

4 JUNHO 2016

Unidade Curricular – Técnicas de Investigação

PROGRAMA DOUTORAL EM ENGENHARIA BIOMÉDICA 2

PROGRAMA DOUTORAL EM ENGENHARIA BIOMÉDICA

Unidade Curricular

Técnicas de Investigação

Regente da Unidade Curricular: Professor Doutor José Santos

Ano Lectivo 2015/2016

Relatório Unidade Curricular – Domingos Vieira (200908269)



ÍNDICE

1 Introdução ............................................................................................................................. 4

2 Proposta de Tese PRODEB..................................................................................................... 5

3 Statistical Parametric Mapping ............................................................................................. 9

3.1 Modelo Linear Geral .................................................................................................... 10

3.2 Testes para Contrastes ................................................................................................ 11

3.3 Inferência Topológica e Teoria dos Campos Aleatórios .............................................. 11

3.3.1 hipóteses anatomicamente restritas ou fechadas .............................................. 12

3.3.2 hipóteses anatomicamente abertas e níveis de inferência ................................ 12

3.4 Publicações .................................................................................................................. 14

4 Software SPM ...................................................................................................................... 16

4.1 Licença ......................................................................................................................... 16

4.2 História ........................................................................................................................ 16

4.3 Publicações associadas ................................................................................................ 17

4.4 Requisitos .................................................................................................................... 18

4.5 Etapas de Funcionamento ........................................................................................... 18

5 Actividade Experimental: análise SPM de imagens de fMRI ............................................... 19

5.1 Objectivo ..................................................................................................................... 19

5.2 Materiais ..................................................................................................................... 19

5.3 Metodologia aplicada .................................................................................................. 20

5.4 Resultados ................................................................................................................... 21

6 Conclusão ............................................................................................................................ 23

7 Referências Bibliográficas ................................................................................................... 25



1 INTRODUÇÃO

Este relatório tem como principal objectivo descrever os conteúdos técnico-científicos

apreendidos após realização de breve revisão bibliográfica e de actividade experimental acerca

do tema relativo à análise por mapeamento estatístico paramétrico em dados provenientes de

estudos cerebrais (ANÁLISE STATISTICAL PARAMETRIC MAPPING EM ESTUDOS DE NEUROIMAGEM),

tendo em vista a cumprir com os requisitos necessários para aprovação à unidade curricular

Técnicas de Investigação, no âmbito do Programa Doutoral em Engenharia Biomédica (PRODEB),

ano lectivo 2015-2016.

Os conteúdos em causa foram selecionados com base na sua pertinência face ao tema de tese

final do programa doutoral a que me proponho, após consulta com orientador Professor

Doutor João Manuel Tavares (FEUP).

Este relatório encontra-se organizado com base em capítulos: sendo que o capítulo 2 diz

respeito à proposta de tese, o capitulo 3 aos fundamentos científicos na base da análise

imagiológica Statistical Parametric Mapping (SPM), no capítulo 4 aborda-se a ferramenta

software SPM na sua versão mais recente SPM12 segundo uma perspectiva dos seus

fundamentos teóricos e respectivos requisitos de utilização. No capítulo 5, o mesmo software é

abordado segundo uma componente prática, através da execução de uma actividade

experimental em dados imagiológicos cerebrais (especificamente dados de Ressonância

Magnética Funcional, functional Magnetic Ressonance Imaging, fMRI). O capítulo 6 apresenta

as principais conclusões obtidas com o trabalho realizado e o capitulo 7 é respeitante às

referências bibliográficas utilizadas.

Em cada uma das secções do relatório é utilizada a língua inglesa sempre que se revele

apropriado por questões de rigor de denominação de conceitos teóricos, ferramentas e

procedimentos práticos.

Por fim, a quando pertinência de esclarecimento de conteúdos técnico-científicos apreendidos,

um pequeno resumo dos temas e identificação dos principais conhecimentos retidos para

possível aplicação para a tese a que me proponho são mencionados.



2 PROPOSTA DE TESE PRODEB

A ideia de tese a qual me proponho realizar diz respeito a uma das técnicas mais recentes a nível

da imagem médica, a imagiologia híbrida Tomografia por Emissão de Positrões - Ressonância

Magnética (Positron Emission Tomography-Magnetic Ressonance Imaging, PET-MRI) em

contexto da Doença de Alzheimer (“Ideal attenuation correcting method for PET-MRI

Alzheimer’s Disease Neuroimaging”). Esta técnica híbrida alia as vantagens e potencialidades da

imagiologia funcional a nível molecular com as virtudes e mais-valias da imagiologia morfológica,

com aumento de sensibilidade e resolução espacial no diagnóstico de patologias diversas mas

com especial enfâse na região cerebral e ainda com o uso de menor dose de radiação associada.

No entanto ainda se encontra em desenvolvimento e por isso alguns desafios ainda não foram

ultrapassados de modo a serem obtidos resultados fiáveis. De seguida, apresenta-se a proposta

de tese na sua versão em inglês, onde me proponho a avaliar um desses desafios.

PhD Thesis Proposal 1

Title:

Ideal attenuation correcting method for PET-MRI Alzheimer’s Disease Neuroimaging

Author:

Domingos Vieira

Supervisor:

Professor Doutor João Manuel Tavares, FEUP

Co-Supervisor:

Doutor Ricardo Vardasca, FEUP

Abstract:

Multimodality neuroimaging findings have improved the understanding of Alzheimer’s disease

(AD) progression, diagnostic and therapy. Multimodality neuroimaging in the context of PET-

MRI has been a recent tool available in market especially for neuroscience research. Several

general challenges are associated with this technology and so it needs a full technical

evaluation and clinical validation.

This project’s main goal is the determination of the ideal attenuation correcting method for

PET-MRI images of AD patients and controls, stratified by age and gender.

This will provide advanced knowledge related to the function and structure of the human brain,

specifically about AD, making advances in defining and help to early identify signals of the

disease, and develop new brain-like technologies associated.

State of the Art:

1 As referências para esta proposta de tese podem ser encontradas no final do Capítulo 7



Alzheimer Disease (AD), as clinical area, has been strongly influenced by multimodality or

hybrid neuroimaging findings that have improved understanding of the natural history of

disease progression, early disease detection and therapy evaluation.

Multimodality molecular brain imaging encompasses in vivo visualization, evaluation and

quantification of cellular/molecular processes. Instrumentation and software developments

over the past years have provided advancements in multimodality imaging platforms that

enable acquisition of multiple complementary imaging outcomes by either combined sequential

or simultaneous acquisition.

Multimodality neuroimaging in the context of PET-MRI, positron emission tomography (PET) as

a molecular imaging tool and magnetic resonance imaging (MRI) as a structural imaging tool,

has been a recent tool available in market especially for neuroscience research. However

several general challenges are associated with this technology and so it needs a full technical

evaluation and clinical validation to clarify strengths and weaknesses of combined

assessments.

Creation of a neuroimaging database in AD will enable large-scale collaboration and data

sharing, reconstruction of the brain at different scales, analysis of clinical data to map AD. One

of the problems that this combination of images, PET-MRI has is attenuation correcting

method, which is poorly defined affecting the analysis of the images.

With this step surfaced, scientists, clinicians, and engineers will be able to perform diverse

experiments and share knowledge about AD seeking to integrate neuroscience, engineering,

medicine and benefit the global knowledge of AD.

Objectives:

Main Goal:

Identification of the ideal attenuation correcting method for PET-MRI a created medical

imaging data repository of brain functional and structural data on AD patients and controls,

stratified by age and gender.

Neuroimaging, clinical and laboratorial biomarkers data will be acquired and aggregated in a

database available to Research and Development projects in biomedical engineering, both in

technical and clinical point of views.

Specific Goals:

(1) Acquisition, processing and storage of functional and morphological brain imaging data

from AD patients and controls (PET, MRI and computerized tomography - CT raw data)

(2) Database containing imaging, clinical and laboratorial biomarkers data of AD patients and

controls

(3) Technical and clinical comparison of data obtained with hybrid (multimodality) and stand-

alone imaging equipment (image fusion techniques) trough qualitative and quantitative image

analysis

(4) Evaluation of reconstruction and attenuation correction methods in hybrid imaging (PET-

MRI, in particular)

(5) Standardization of procedures (guideline) in PET-MRI image acquisition and processing



Detailed description

4.5.1. Project Preparation:

4.5.1.1. State of the Art

- Neuroimaging literature review about AD in technical and clinical point of views

- Revision on the available attenuation correcting methods for MRI and PET images of the brain

- Collection acquisition and processing protocols of brain studies in different modalities

(guidelines) and clinical predictors of interest for data interpretation by clinicians in context of

AD

4.5.1.2. Selection of Partners Institutions

- Analysis of national and international institutions eligible to be partners in the project

- Selection of locations to data acquisition (patients and equipment) and support in technical

and clinical validation of the project

- Preparation of bureaucratic procedures and associated documentation

Partners Institutions of the Project:

- Imperial College of London, United Kingdom (Hammersmith Hospital)

http://www.imperial.nhs.uk/hammersmith/index.htm

- King’s College of London, United Kingdom (Division of Imaging Sciences & Biomedical

Engineering)

https://www.kcl.ac.uk/lsm/research/divisions/imaging/index.aspx

- Champalimaud Foundation, Portugal (Clinical Center)

http://www.fchampalimaud.org/pt/centro-clinico/

- Portuguese Oncology Institute Francisco Gentil Porto, Portugal (Research Center)

http://www.ipoporto.pt/ensino-investigacao/centro-de-investigacao/

- Hermes Medical Solutions, Sweden

http://www.hermesmedical.com/

4.5.1.3. Tools

- Selection and validation of technical parameters (qualitative and quantitative) and clinical

predictors (functional and morphological) to use

- Selection of image acquisition and processing (tomographic reconstruction) methods, with

emphasis in the attenuation correcting method

- Selection and validation of radiopharmaceuticals in functional studies (PET images) in AD

context

- Establishment of inclusion and exclusion criteria for study participants (AD patients and

controls)

http://www.imperial.nhs.uk/hammersmith/index.htm

https://www.kcl.ac.uk/lsm/research/divisions/imaging/index.aspx

http://www.fchampalimaud.org/pt/centro-clinico/

http://www.ipoporto.pt/ensino-investigacao/centro-de-investigacao/

http://www.hermesmedical.com/



- Creation of specific data acquisition and processing guidelines for each imaging modalities

- Drawing of flowcharts and timetables for data collection, quality control and archiving

4.5.2. Data Collection and Processing

- Participants selection (AD patients and controls)

- Anamnesis of participants (clinical and laboratorial predictors)

- Use of data acquisition guidelines and flowcharts / timetables in partners institutions

- Use of tomographic reconstruction methods, attenuation and energetic scattering correction

methods (functional imaging) and image fusion.

4.5.3. Data Analysis

- Clinical interpretation of medical images by experts

- Results correlation of different attenuation correction methods applied on PET-MRI images

(application of statistical methodology)

- Validation of the selected attenuation correcting method for PET-MRI image fusion

- Guideline proposal for PET-MRI data acquisition and processing

4.5.4. Web Plataform

- Elaboration of a web platform for data archiving and access

- Establishment of access criteria and access conditions to database users and to possible

contributions by other institutions



3 STATISTICAL PARAMETRIC MAPPING

Com o advento dos estudos imagiológicos funcionais cerebrais no início dos anos 80 com a

realização dos primeiros estudos PET cerebrais, a procura de auxílio na detecção e na análise de

diferenças de captação ou de activação de sinal ou através de fornecimento estímulos a nível

cerebral tornou-se claramente um dos principais requisitos na interpretação de dados em

Neuroimagem. A obtenção de inferências estatisticamente significativas através de

pressupostos à partida desconhecidos em forma de mapas de características funcionais e/ou

morfológicas mas com probabilidade associada, no lugar de simples desenhos manuais em

resultados imagiológicos tomográficos rudimentares passou a ser uma das principais linhas de

investigação no campo da imagiologia funcional, inicialmente nas técnicas radiológicas

funcionais em Medicina Nuclear, PET, passando por técnicas radiológicas anatómicas como a

MRI e a sua evolução a nível funcional para a MRI funcional até ao mais recente surgimento das

técnicas de imagiologia híbrida particularmente na técnica PET-MRI que alia as capacidades de

obtenção de informação anatómica com aquisição de informação funcional. (1,2)

No decorrer desta necessidade, o Mapeamento Estatístico Paramétrico ou na versão em inglês

Statistical Parametric Mapping (SPM) foi uma das respostas para fazer inferências sobre as

características topológicas de processos estatísticos que são funções contínuas de espaço ou de

tempo. Utiliza a Teoria dos Campos Aleatórios (Random Fields Teory, RFT) como fundamento e

é geralmente usado para identificar os efeitos regionalmente específicos (por exemplo,

ativações cerebrais) em dados de Neuroimagem para caracterizar a anatomia funcional e

alterações relacionadas com determinadas patologias. Refere-se à construção e avaliação dos

processos estatísticos espacialmente estendidos usados para testar hipóteses sobre os dados de

imagem funcional em estudos de mapeamento cerebral. (1,2)

A realização deste tipo de estudos implica a construção de processos estatísticos contínuos para

testar hipóteses sobre os efeitos regionais específicos (Friston et al., 1991). Os mapas originados

são imagens ou campos com valores que são, sob a hipótese nula, distribuídos de acordo com

uma função de densidade de probabilidade conhecida, geralmente segundo distribuição t de

Student ou distribuição F. Estes são conhecidos popularmente como mapas T ou mapas F. O

sucesso do mapeamento estatístico paramétrico é devido em grande parte à simplicidade da

ideia. Ou seja, analisa-se cada voxel (ou seja, unidade elemento de volume de imagem)

utilizando qualquer teste estatístico padrão (univariado), geralmente com base num modelo

linear geral (General Linear Model, GLM) dos dados. As estatísticas resultantes são dispostas sob

formato de uma imagem - mapa SPM. Os Mapas SPM são interpretados como processos

estatísticos contínuos, seguindo o comportamento probabilístico de campos aleatórios (Adler

1981, Worsley et al., 1992, Friston et al., 1994, Worsley et al., 1996). O modelo de campos

aleatórios considera as características probabilísticas univariadas de um mapa SPM e qualquer

estrutura de covariância espacial não-estacionária. Características topológicas “não prováveis”

do mapa SPM, como picos ou clusters, são interpretados como efeitos regionais específicos,

atribuíveis à manipulação experimental. Em resumo, o GLM é usado para explicar os dados

contínuos (imagem) exactamente da mesma maneira como em análises convencionais de dados

discretos. A RFT é usada para resolver o problema de comparações múltiplas a quando a

realização de inferências sobre o volume analisado, fornecendo igualmente um método para

ajustar valores-p para o volume de pesquisa e desempenha o mesmo papel para mapas SPM

como a correção matemática de Bonferroni para os testes estatísticos discretos. (3-5)



3.1 MODELO LINEAR GERAL

A análise estatística de dados imagiológicos corresponde à inversão de modelos generativos de

dados. Inferências são alcançadas usando estatísticas que avaliam a importância dos efeitos

mais relevantes mediante um dado objectivo. Uma breve revisão da literatura pode dar a

impressão de que existem inúmeras maneiras de analisar séries temporais de dados em

Neuroimagem (por exemplo, a partir de imagens PET, de fMRI e EEG). Este não é o caso; com

muito poucas exceções, todas as análises constituem uma variante do modelo linear geral. Isto

inclui: testes-t simples sobre estudos atribuídos a uma dada condição, os coeficientes de

correlação entre as respostas observadas e determinadas funções estímulo em fMRI, inferências

feitas por meio de regressão linear múltipla e respostas induzidas estimadas usando modelos

lineares não variantes no tempo. Matematicamente, todas elas são formalmente idênticas e

podem ser implementadas com as mesmas equações e algoritmos. A única característica que as

distingue é a matriz de projeto utilizada para a codificação do modelo tempo ou do desenho

experimental. (4-7)

O GLM é uma equação Y = Xβ + ε que expressa a variável de resposta observada em termos de

uma combinação linear de variáveis explanatórias X mais um termo de erro dito com bom

comportamento (Friston et al., 1995) (Figura 1). (4)

Figura 1 - Sequência de etapas para o mapeamento cerebral com dados PET ou fMRI (disponível em http://www.scholarpedia.org/article/File:Analysis.jpg)

Este esquema mostra as transformações que se iniciam com uma sequência de dados de imagem e terminam com um mapa estatístico paramétrico (SPM). Um SPM pode ser considerado como análise da importância dos efeitos regionais. Análises baseadas em voxel exigem que os dados estejam no mesmo espaço anatómico: isto é efectuado por meio do realinhamento dos dados. Após o realinhamento, as imagens estão sujeitas a deformação não linear de modo que elas coincidam com um modelo espacial ou modelo que já está em conformidade com um espaço anatômico padrão. Depois de um processo de suavização, o modelo linear geral (GLM) é aplicado para estimar os parâmetros de um modelo temporal (codificado por uma matriz de design) e derivar o teste estatístico univariado apropriado em cada voxel. As estatísticas de teste (normalmente estatística-t ou estatística-F) constituem o SPM. A etapa final é realizar inferências estatísticas com base dos resultados do SPM e da Teoria de Campos Aleatórios (RFT) e caracterizar as respostas observadas utilizando as respostas ajustadas ou estimativas de parâmetros.

http://www.scholarpedia.org/article/File:Analysis.jpg



O GLM é também conhecido como "análise de covariância" ou "análise de regressão múltipla"

e assume variantes mais simples, como o teste t para uma diferença de médias, para modelos

de convolução lineares mais elaborados como modelos de resposta ao impulso finito (Finite

Impulse response, FIR). A matriz que contém as variáveis explicativas (efeitos concebidos ou

vieses) é denominada de matriz de design. Cada coluna da matriz de projecto corresponde a um

efeito que se tenha incorporado no teste analítico ou que possa confundir os resultados. Estes

são referidos como variáveis explicativas, covariáveis ou regressores. (4-7)

3.2 TESTES PARA CONTRASTES

O GLM pode ser usado para implementar uma vasta gama de análises estatísticas. A questão

não é, portanto, matemática, mas a formulação de uma matriz de design adequada ao desenho

do estudo e às inferências procuradas. A matriz de design pode conter quer covariáveis, quer

variáveis indicadoras. Cada coluna tem associado um parâmetro desconhecido ou livre. Alguns

destes parâmetros serão de interesse (por exemplo, o efeito de uma condição senso-motora

particular ou condição cognitiva ou o coeficiente de regressão das respostas hemodinâmicas por

tempo de reacção ou mesmo a captação de um dado radiofármaco num dado processo

fisiológico). Os restantes parâmetros referem-se a efeitos de viés (por exemplo, o efeito do

declive da regressão da actividade do voxel na actividade global). Inferências sobre as

estimativas dos parâmetros são realizados usando a sua variância estimada. Isto permite ou

testar a hipótese nula de que todas as estimativas são zero usando a estatística-F ou que um

contraste ou uma mistura linear (por exemplo, uma subtracção) das estimativas é zero usando

uma SPM {t}. Na maioria das análises, a matriz de design contém variáveis indicadoras ou

variáveis paramétricas que codificam as manipulações experimentais. Estas são formalmente

idênticas às análises clássicas de modelos de covariância (ANCOVA). (4-7)

3.3 INFERÊNCIA TOPOLÓGICA E TEORIA DOS CAMPOS ALEATÓRIOS

As inferências clássicas com base em mapas SPM podem ser dividida em duas tipologias,

dependendo se existe ou não uma estimativa prévia da região cerebral específica a analisar:

hipótese anatomicamente restrita ou fechada ou hipótese anatomicamente aberta. (4-7)

Quando existe uma estimativa prévia, utiliza-se com uma hipótese anatomicamente restrita ou

fechada, sobre os efeitos numa dada região cerebral, o valor-p não corrigido relacionado com a

altura ou grau da região em causa no SPM pode ser utilizado para testar a hipótese. (4-7)

Quando não existe uma estimativa prévia, utiliza-se uma hipótese anatomicamente aberta (isto

é, uma hipótese nula de que não há nenhum efeito em qualquer região ou volume especificado)

é necessária uma correcção para comparações múltiplas dependentes. A RFT fornece uma

maneira de ajustar o valor-p tendo em conta o facto dos voxeis vizinhos não são independentes,

em virtude da continuidade nos dados originais. Após a etapa de suavização dos dados, o

ajustamento RFT é menos severo, mais sensível do que uma correcção de Bonferroni para o

número de voxeis. (4-7)

Como já referido anteriormente, a RFT lida com o problema de comparações múltiplas no

contexto de campos contínuos, estatísticos, de maneira análoga ao procedimento de Bonferroni

para as famílias de testes estatísticos discretos. Existem muitas maneiras de apreciar a diferença

entre RFT e correções de Bonferroni. Talvez a forma mais simples é considerar a diferença

fundamental entre um SPM e uma coleção de valores-t discretos. Ao declarar um pico ou cluster

do SPM como significativo, considera-se todo o conjunto de voxeis associados a essa



característica. A taxa de falsos positivos é expressa em termos de picos ou de clusters, sob a

hipótese nula de não activação. Esta taxa não corresponde à taxa esperada de falsos positivos

de voxeis. Se o SPM é suavizado, um pico falso positivo pode ser associado com centenas de

voxeis. A correção de Bonferroni controla o número esperado de voxeis falsos positivos,

enquanto que a RFT controla o número esperado de picos falsos positivos. Porque o número de

picos é sempre menor do que o número de voxeis, a RFT pode usar um limiar mais baixo,

tornando-o muito mais sensível. De facto, o número de voxeis falsos positivos é de certo modo

irrelevante porque ele é uma função de suavidade. A RFT corrige desconta o tamanho do voxel

expressando o volume de pesquisa em termos de suavidade ou de resolução de elementos

(RESELS), ver Figura 2. Esta perspectiva intuitiva é expressa formalmente em termos de

topologia diferencial usando as características de Euler (Worsley et al., 1992). Em situação de

limiares elevados, a característica de Euler corresponde ao número de picos acima do limiar.

(4,5,7,8-10)

Há apenas dois pressupostos subjacentes ao uso da RFT:

Os campos de erro (mas não necessariamente os dados) são uma aproximação da

estrutura razoável a um campo aleatório subjacente com uma distribuição de Gauss

multivariada,

Estes campos são contínuos, com uma função de auto-correlação analítica.

Na prática, para os dados de neuroimagem, a inferência é apropriada se 1) o limiar escolhido

para definir as regiões de interesse é suficientemente alto de modo a que a característica Euler

esperada seja próxima do número de regiões de interesse, que para efeito de testes de

dimensão de clusters deve ser em redor de um score Z de três, 2) a aproximação estrutura é

razoável, o que implica uma suavidade cerca de três vezes o tamanho do voxel em cada eixo

espacial, 3) os erros do modelo estatístico especificado são normalmente distribuídos, o que

implica que o modelo não está mal especificado. (7,10-13)

3.3.1 HIPÓTESES ANATOMICAMENTE RESTRITAS OU FECHADAS

Ao fazer inferências sobre efeitos regionais em mapas SPM, muitas das vezes existe uma

estimativa acerca do local onde o efeito ou característica em análise ocorrerá. Neste caso é

inadequada uma correção para todo o volume de dados. No entanto, um problema permanece

no sentido de que se gostaria de considerar efeitos que se encontram na vizinhança do local

previsto, mesmo que eles não sejam exatamente coincidentes. Existem duas abordagens

passíveis de adoptar: especificar previamente um pequeno volume de pesquisa e efectuar a

apropriada correção RFT (Worsley et al., 1996) ou usar o valor-p não corrigido com base na

extensão espacial do cluster mais próximo (Friston, 1997). Esta probabilidade é baseada na

obtenção do número observado de voxeis, ou num dado cluster (desde que existente). Ambos

os procedimentos são baseados em aproximações de distribuição da RFT. (10-13)

3.3.2 HIPÓTESES ANATOMICAMENTE ABERTAS E NÍVEIS DE INFERÊNCIA

Para fazer inferências sobre efeitos específicos a nível regional no SPM é necessária uma

definição de limiares, usando alguns valores de altura e de extensão espacial que são

especificados pelo usuário. Valores-p corrigidos podem então ser derivados, que pertencem a

várias características topológicas do conjunto (isto é, subconjunto do SPM acima do limiar):

Inferência Set-level: o número de regiões ativadas (isto é, número de subconjuntos

ligados acima de um dado limiar de altura e volume),



Inferência Cluster-level: o número de voxeis activados (isto é, volume) de um

determinado subconjunto específico (cluster),

Inferência Peak-level: a altura máxima dentro desse cluster.

Estes valores-p são corrigidos para as comparações múltiplas dependentes e baseiam-se na

probabilidade de obtenção de um dado número de clusters, com um dado número de voxeis,

acima de um limiar num SPM de suavidade conhecida ou estimada (ver Figura 2). (10-13)

Figura 2 – Esquema, que ilustra o uso da Teoria de Campos Aleatórios (RFT) na obtenção de inferências em mapas SPM (14-18) (disponível em http://www.scholarpedia.org/article/File:Random_Field_Theory_SPM.png)

Se existir uma estimativa prévia do local a analisar, então a inferência pode basear-se no valor da estatística nesse local especificado na SPM. No entanto, normalmente não existe uma elevada especificidade na localização mas sim a necessidade de efectuar um ajuste dos valores-p para comparações múltiplas dependentes. Estas correcções usam

aproximações de distribuição de RFT. Este esquema diz respeito a um caso geral de n SPM{t} cujos voxeis

ultrapassaram um limiar comum u (isto é, um conjunto de n componentes de mapas SPM). A probabilidade central,

sobre a qual todas as inferências (Set-level, Cluster-level ou Peak-level) são feitas, é a probabilidade P (u, c, k) de

obter c ou mais clusters com K ou mais RESELS (elementos de resolução) acima deste limiar. Assumindo-se que os

clusters se comportam como um processo pontual multidimensional de Poisson (isto é, a aglomeração heurística de

Poisson), P (u, c, k) é determinada por: a distribuição de c é de Poisson, com a expectativa de que corresponde ao

produto do esperado número de clusters, de qualquer tamanho, e a probabilidade de que qualquer cluster será maior

do que k RESELS. Esta probabilidade depende do número esperado de RESELS por η cluster. Este é simplesmente o

volume de supra-limiar esperado, dividido pelo número esperado de clusters. O número esperado de clusters ψ0 é

estimado com a característica de Euler (CE) (na prática, corresponde efectivamente ao número de regiões de interesse “manchas” menos o número de regiões de não interesse, “orifícios”), dependendo da densidade CE para a estatística em causa (com graus de liberdade ν) e o número de contagens RESEL. A densidade CE é a CE esperado por unidade de volume dimensional D do SPM, onde o volume da pesquisa é dado pelas contagens RESEL. As contagens RESEL são

uma medida de volume que foi normalizada pela suavização dos campos de erro ε dos mapas SPM, expressa em

termos da largura a meia altura (Full Widht Half Maximum, FWHM). Neste exemplo, são dadas equações para uma

esfera de raio ε. Ψ diz respeito à função de densidade cumulativa para a estatística em causa.

http://www.scholarpedia.org/article/File:Random_Field_Theory_SPM.png



3.4 PUBLICAÇÕES

De modo a verificar o impacto da técnica SPM quanto às suas aplicações a fins médicos, com

especial foco no que diz respeito à sua ligação com as técnicas imagiológicas em Neuroimagem,

é possível observar o número de publicações que surgiram ao longo dos últimos anos sobre esta

temática com ajuda da base de dados digital MEDLINE.

Com este repositório de publicações científicas, principal repositório de artigos científicos da

área da Saúde, especificamente utilizando o motor de busca PubMed

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) é possível observar a pertinência da aplicação da

análise SPM.

Através de pesquisas efectuadas na referida base de dados (ver figura 3), e utilizando como

critérios de inclusão: o intervalo temporal sem limite inicial e até ao ano corrente de 2016 em

conjugação com a presença no título ou no resumo da publicação dos seguintes termos-chave

“Statistical Parametric Mapping”, “PET”; “MRI” e “fMRI” ou seus termos associados (ver queries)

foram passíveis de serem encontrados:

2047 publicações referentes à técnica SPM em termos genéricos,

683 publicações respeitantes à técnica SPM conjugada com as técnicas imagiológicas

MRI e fMRI,

700 publicações da técnica SPM conjugada com a técnica imagiológica PET,

e 5 publicações da técnica SPM conjugada com a técnica imagiológica híbrida PET-MRI.

Figura 3 - Queries de pesquisa na base de dados PubMed para obtenção de publicações indexadas com referência a análise SPM e a análise SPM conjugada com as técnicas PET, MRI e fMRI e PET-MRI

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed



Analisando os resultados é possível verificar que tem existido um crescente número de

publicações com referência à aplicação de análise SPM, particularmente desde os últimos 10

anos, indo de encontro com as vantagens já identificadas no capítulo anterior. Relativamente à

conjugação com as técnicas imagiológicas estas também acompanham essa tendência de

crescimento, com maior aplicação nos últimos anos sobretudo nas técnicas MRI e fMRI em lugar

da técnica PET que inicialmente serviu como objecto de análise. Igualmente de realçar que

respeitante aos resultados obtidos com a técnica híbrida PET-MRI, o uso deste tipo de análise

ainda é pouco evidente. Este facto pode ser explicado pelo recente advento da técnica e ainda

da necessidade de optimização da qualidade dos dados adquiridos para ser passíveis de análise.

Figura 4 - Número de publicações PubMed onde é identificada aplicação da análise SPM e da mesma aplicação conjugada com as técnicas imagiológicas PET, MRI, fMRI e PET-MRI (desde 1991 até à actualidade)



4 SOFTWARE SPM

O Mapeamento Estatístico Paramétrico ou na versão em inglês Statistical Parametric Mapping

(SPM) foi alcançado através da criação de um pacote de software especializado denominado por

software SPM2

O pacote de software SPM foi concebido para análise de sequências de dados de imagens

cerebrais. As sequências de imagens podem ser respeitantes a uma série de imagens de um

conjunto de indivíduos a analisar (coortes) ou referentes a imagens de instantes sequenciais de

um só individuo. A versão actual do software é orientada para a análise de imagens obtidas

através de diferentes modalidades imagiológicas especificamente Ressonância Magnética

Funcional (functional Magnetic Ressonance Imaging, fMRI), Tomografia por Emissão de

Positrões (Positron Emission Tomography, PET), Tomografia por Emissão de Fotão Simples

(Single Photon Emission Computorize Tomography, SPECT), Electroencefalograma (EEG) e

Magnetoencefelagrama (MEG). Constitui-se como um kit de ferramentas de software

multifacetado de âmbito académico, científico ou clínico para a análise de dados imagiológicos

funcionais, com conceitos subjacentes de processamento de imagem, matemática e de

estatística aplicada.

Software SPM é disponibilizado de forma gratuita para a comunidade científica com os

objectivos de promover a colaboração e alcançar um esquema de análise comum no uso da

ferramenta por todos os centros de investigação ou laboratórios que o utilizem. O software

representa a implementação dos conceitos teóricos de Statistical Parametric Mapping num

completo pacote de software de análise, como um conjunto de funções e sub-rotinas do

software MATLABTM (MathWorks, Inc.) com algumas rotinas em linguagem C compiladas

externamente, para a gestão e interpretação funcional de dados em Neuroimagem.

4.1 LICENÇA

Software SPM é livre, mas sujeito a direitos de autor, sendo distribuído sob os termos da GNU

General Public Licence como publicado pela Free Software Foundation.3 O programa é

disponibilizado sem suporte formal ou manutenção, no entanto devido à partilha de dados e

típica colaboração inerente ao seu uso existe uma significativa comunidade de utilizadores que

providenciam apoio e que permitem uma optimização do software através da criação de

tutoriais e fóruns de análise de erros e/ou resultados alcançados, respectivamente.

O programa é desenvolvido pelo Functional Imaging Laboratory (FIL), Wellcome Trust Centre for

NeuroImaging, do Instituto de Neurologia da University College London (UCL), Reino Unido.

4.2 HISTÓRIA

O surgimento do software SPM e a sua teoria associada foi originalmente desenvolvido por Karl

Friston para a análise estatística de rotina dos dados de neuroimagem funcional provenientes

da técnica PET. A primeira versão, agora conhecida como SPMclassic, foi disponibilizada para a

comunidade científica dedicada à imagiologia funcional no ano de 1991, de modo a promover a

colaboração e um esquema de análise comum entre os laboratórios interessados na área.

2 Software SPM disponível em http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software 3 Mais detalhes sobre "copyleft" podem ser encontradas em http://www.gnu.org/copyleft/

http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software

http://www.gnu.org/copyleft/



O denominado SPM'94 foi a primeira grande revisão do software SPM. Nos anos seguintes foram

surgindo versões optimizadas do software: SPM'95, SPM'96, SPM'99, SPM2, SPM5, SPM8 e na

actual versão lançada em 2014, SPM12. Todas as versões foram baseadas na versão SPM'94,

apresentando sucessivamente um contínuo avanço técnico com melhorias das suas aplicações

e também correcção de bugs entretanto detectados.

4.3 PUBLICAÇÕES ASSOCIADAS

Na criação e na implementação de melhorias contínuas nas subsequentes versões do pacote

SPM, as teorias estatísticas e de análise de imagem do sistema têm tido por base documentação

científica revista pelos pares.

Utilizando o repositório digital do departamento de investigação4 responsável pelo software

verifica-se que ao longo dos últimos anos cerca de 350 publicações (artigos científicos, livros,

relatórios, conferências,…) encontram-se associadas ao desenvolvimento e evolução do

software SPM.

Estratificando as publicações por técnicas imagiológicas anatómicas, funcionais e híbridas no

contexto da Neuroimagem (figura 5) é notório um maior número de publicações relacionadas

com a fMRI em detrimento das restantes técnicas.

4 Repositório disponível em http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/doc/biblio/

Figura 5- Número de publicações com uso do software SPM e da mesma ferramenta conjugada com as técnicas imagiológicas PET, MRI, fMRI e PET-MRI (desde 1989 até à actualidade)

http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/doc/biblio/



4.4 REQUISITOS

Para a utilização do sistema, é necessário a instalação prévia do programa de alto nível de

ambiente de computação matemática MATLABTM pois a arquitectura computacional deste

programa serve de base para o software SPM. Para além disso, o sistema utiliza alguns

programas informáticos externos em Linguagem C, ligados ao MATLABTM através de ficheiros

denominados ficheiros C-mex de modo a promover a velocidade de processamento de

operações matriciais mais exigentes. O software encontra-se disponível em versões adaptáveis

aos principais sistemas operativos do mercado na actualidade, nomeadamente Linux, Microsoft

WindowsTM e Apple iOsTM.

A versão mais recente SPM12 utiliza como formato de dados de imagem ficheiros NIFTI-1

(Neuroimaging Informatics Technology Initiative, orientado pelo National Institute of Health,

EUA). Ferramentas para importação, exportação e conversão de dados para diferentes formatos

(nomeadamente, formato DICOM, NEMA, EUA) também se encontram integradas.

De referir que sendo de livre acesso, esta ferramenta tem sido sujeita adições por parte de

utilizadores da comunidade sob a forma de toolboxs, batches ou templates.

4.5 ETAPAS DE FUNCIONAMENTO

Em termos genéricos, o software SPM apresenta uma abordagem baseada em voxeis onde as

imagens de uma dada técnica imagiológica são sujeitas a uma sequência de procedimentos:

Pré-Processamento, as imagens são realinhadas, normalizadas em termos espaciais

para um espaço padronizado e posteriormente são suavizadas

Modelação, modelos estatísticos paramétricos são assumidos para cada voxel (imagem

estatística) utilizando o modelo GLM para a descrição de dados em termos de variáveis

explicativas (efeitos concebidos ou vieses) e variabilidade residual (no caso de imagens

referentes a fMRI, o modelo GLM é utilizado em combinação com um modelo de

convolução temporal)

Inferência Estatística, a inferência clássica é utilizada para o teste de hipóteses que por

sua vez são expressas em termos de parâmetros GLM - mapas estatísticos paramétricos

como SPM{t}, SPM{Z}, SPM{F} consoante o tipo de distribuição estatística escolhido; o

resultado da inferência estatística obtida é baseada em múltiplas comparações através

da RFT que origina uma inferência baseada na correcção de valores-p

Inferências baseadas em modelo bayesianos podem ser utilizadas em lugar das inferências ditas

clássicas, sendo que neste caso os mapas estatísticos resultantes denominam-se por Mapas de

Probabilidade Posterior (em inglês, Posterior Probability Maps, PPMs).

Já no que diz respeito à análise de imagens referentes a fMRI, análises de conectividade efectiva

podem ser implementadas utilizando para tal Modelos de Dinâmica Causal (em inglês, Dynamic

Causal Modelling, DCM) que permitem efectuar comparações de resultados referentes a

diferentes estímulos ou activações por relações causais entre eles.

http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/doc/biblio/Keyword/PPM.html

http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/doc/biblio/Keyword/DCM.html



5 ACTIVIDADE EXPERIMENTAL: ANÁLISE SPM DE IMAGENS

DE FMRI

5.1 OBJECTIVO

De modo a exemplificar e avaliar o potencial da análise SPM em geral assim como também

verificar o contexto das especificações, procedimentos e desafios práticos associados à

obtenção de resultados com a ferramenta já descrita, elaborou-se um protocolo experimental

de modo a proceder a uma análise de imagens resultantes de estudos de fMRI com o software

SPM na sua versão mais recente SPM12.

5.2 MATERIAIS

- arquitectura computacional de base do software MATLABTM

- software SPM12 disponível gratuitamente em:

http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/

- imagens fMRI de estudos T1 ponderados provenientes do IXI dataset (Biomedical Image

Analysis Group, Imperial College London) disponível gratuitamente em: http://brain-

development.org/ixi-dataset/ 5

5 Podem ser verificados todos os detalhes dos estudos e dos dados associados da referida base de dados no referido endereço http://brain-development.org/ixi-dataset/

Figura 6 - Software SPM12: aspectos do ambiente de trabalho (de referir que o seu uso implica activação da arquitectura de base MATLABTM

http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/

http://brain-development.org/ixi-dataset/





5.3 METODOLOGIA APLICADA

1 - Selecção das imagens T1 disponíveis do dataset e colocação das mesmas numa pasta

dedicada para manipulação;

2 - Verificação das imagens quanto ao seu formato (formato NIfTI) utilizando a opção “Check

Reg” e quanto à sua disposição nas diferentes projecções anatómicas (projecção transversal,

coronal e sagital) utilizando neste caso a opção “Display”;

3 - Segmentação das imagens para distinção de substância branca e substância cinzenta,

utilizando as seguintes opções:

3.1 - “Spatial” > “Segment”, segmentação bruta tendo em conta parâmetros das imagens

como número de imagens a processar (“Channel” > “Volumes”), tipos de tecidos (lista de

opções predefinidas no SPM12) e opções de remoção de dados não aplicáveis;

3.2 - “Dartel Tools” > “Run Dartel”, determinação de deformações não lineares de modo a

proceder a um correcto alinhamento das imagens segmentadas;

3.3 - “Dartel Tools” > “Normalise to MNI Space”, suavização das imagens e alinhamento

segundo o modelo MNI (atlas/template concebido pelo Montreal Neurological Institute)

Figura 7 - Software SPM12: layouts referentes às opções de pré-processamento “Check Reg” e “Display”



4 - Execução de análise estatística as imagens suavizadas e modeladas, através das seguintes

opções:

4.1 - “Basic Models”, especificação da matriz de design (segundo os parâmetros “Directory”,

“Design”, “Covariates”, “Multiple covariates”, “Masking”, “Global calculation” e

“Global normalisation”);

4.2 - “Review”, verificação de dados da matriz de design gerada;

4.3 - “Estimate”, para criação de inferências estatísticas com implementação do modelo

GLM (t de Student) e das correcções segundo a RFT (modelo gaussiano)

4.4 - “Results”, para caracterização final das inferências em termos de resultados finais

5.4 RESULTADOS

Na figura 9, podem ser observados a tabela e os gráficos finais resultantes do mapeamento

estatístico dos dados referentes às imagens T1 de fMRI analisadas nesta actividade.

Figura 8 - Software SPM12: layouts referentes às opções de segmentação “Segment”, “Run Dartel” e “Normalize to MNI Space”



Figura 9 - Resultados finais da análise SPM com o software SPM12 de imagens T1 de fMRI, onde é possível observar a matriz de design, as tabelas estatísticas Self-level, Cluster-level e Peak-level e as regiões de interesse assinaladas nas imagens fMRI segundo as projecções anatómicas transversal, coronal e sagital



6 CONCLUSÃO

Após a realização do trabalho proposto, algumas considerações devem ser efectuadas tendo em

conta os conteúdos técnico-científicos apreendidos acerca do tema Mapeamento Estatístico

Paramétrico em Neuroimagem.

Para o uso do SPM tornou-se evidente a necessidade de explorar previamente conhecimentos

multidisciplinares nas áreas das neurociências, nomeadamente nos conhecimentos técnicos e

clínicos associados aos princípios de estudo das diferentes modalidades imagiológicas, na área

do processamento de imagem (conceitos como alinhamento, segmentação e extração de

características de dados volumétricos imagiológicos) e sobretudo na área da estatística, com

especial destaque para tipos de distribuição estatística, modelo global linear e teoria dos campos

aleatórios. Todas estas áreas são claramente componentes essenciais para a compreensão e

consequente utilização do SPM.

Com a pequena revisão bibliográfica efectuada é possível afirmar que na área da Neuroimagem

o uso de análise estatística a nível da procura de novos dados ou de conhecimento adicional

relativamente ao simples resultado proveniente dos diversos estudos imagiológicos cerebrais

tem vindo sido visto cada vez mais como ferramenta de modo a colmatar a grande complexidade

no diagnóstico diferencial de padrões morfológicos mas sobretudo funcionais e na gestão da

enorme quantidade de informação volumétrica obtida.

O SPM apresenta assim um elevado potencial para a segmentação de regiões de interesse

através da distinção de áreas cerebrais tendo por base estímulos ou activações que podem

assumir diferentes origens e técnicas, embora pela revisão bibliográfica efectuada, seja possível

de destacar os estudos funcionais PET e fMRI como técnicas em expansão no que diz respeito à

sujeição dos seus resultados com este tipo de inferência estatística.

Com a actividade experimental realizada, foi possível aplicar o software SPM, SPM12, de acesso

livre à comunidade científica como ferramenta de mapeamento estatístico na análise de dados

biomédicos funcionais. Para esse efeito foi escolhido um dataset também de acesso livre tendo

por base por um lado, o facto de entre os estudos funcionais em neuroimagem, os estudos

resultantes em fMRI apresentarem desafios extra relativamente aos estudos cerebrais PET

devido ao maior número de parâmetros a manipular, e por outro devido à necessidade de

colmatar um menor conhecimento na área da fMRI.

Com especial foco no tema de tese a que me proponho, constata-se a possível viabilidade e

pertinência da análise SPM para concretizar o objectivo de escolha da metodologia ideal de

correcção de imagem para extração do máximo potencial da técnica PET-MRI, devido ao seus

requisitos de alinhamento morfológico, optimização de parâmetros de dados imagiológicos

numa lógica de padronização de procedimentos, análise volumétrica associada a nível dos

tecidos cerebrais e à capacidade de avaliação de regiões funcionantes. Estes atributos deste tipo

de análise podem constituir um adequado instrumento de medição de resultados e de

comparação de técnicas. No entanto, a sua utilização implica pleno controlo dos processos de

aquisição de dados imagiológicos e também da criação de mapas/templates adaptados a cada

tipologia de estudo, tendo em conta as diferenças funcionais e morfológicas inerentes.

Assim, ficou premente a necessidade de avaliar a inclusão da análise SPM no meu plano

experimental de tese, nomeadamente na sua aplicação para análise de dados obtidos com a

técnica híbrida PET-MRI.



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