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RANG & DALE

Farmacologia

Capa: imagem de leucócitos movendo-se para fora de vasos sanguíneos.

A face interna dos vasos sanguíneos é coberta com células endoteliais que expressam uma proteína denominada PECAM-1 nas junções intercelulares, e com menor intensidade no corpo celular. Esta proteína foi marcada em vermelho com um anticorpo traçador fl uorescente, tendo sido empregada uma modifi cação genética para fazer com que os leucócitos expressem proteínas em verde fl uorescente. Estas podem ser vistas presas às células endoteliais, no início de transmigração através do vaso sanguíneo em resposta a um estímulo infl amatório.

A imagem foi obtida por microscopia confocal usando laser para excitação dos traçadores verde e vermelho. Tomou-se um conjunto de imagens planas através do vaso, e as secções foram reconstruídas para formar um objeto em 3D.

Imagem gerada por S. Nourshagh, A. Woodfi n e M. Benoit-Voisin (William Harvey Research Institute, Londres).

Farmacologia RANG & DALE

7a Edição

H P Rang MB BS MA DPhil Hon FBPharmacolS FMedSci FRS Emeritus Professor of Pharmacology, University College London, London, UK

M M Dale MB BCh PhD Senior Teaching Fellow, Department of Pharmacology, University of Oxford, Oxford, UK

J M Ritter DPhil FRCP FBPharmacolS FMedSci Emeritus Professor of Clinical Pharmacology, King ’ s College London, London, UK

R J Flower PhD DSc FBPharmacolS FMedSci FRS Professor, Biochemical Pharmacology, The William Harvey Research Institute,Barts and the London School of Medicine and Dentistry,Queen Mary University of London,London, UK

G Henderson BSc PhD FBPharmacolS Professor of Pharmacology, University of Bristol, Bristol, UK

© 2012, Elsevier Editora Ltda.Tradução autorizada do idioma inglês da edição publicada por Churchill Livingstone – um selo editorial Elsevier Inc.Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998.Nenhuma parte deste livro poderá ser reproduzida ou transmitida sem autorização prévia por escrito da editora, sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográfi cos, gravação ou quaisquer outros.ISBN: 978-85-352-4172-3

© 2012 Rang & Dale’s Pharmacology, 7th ed. Published by Elsevier Inc.This edition of Rang & Dale’s Pharmacology, 7th ed, by H. P. Rang, M. M. Dale, J. M. Ritter, R. J. Flower and G. Henderson is published by arrangement with Elsevier Inc.First edition 1987Second edition 1991Third edition 1995Fourth edition 1999Fifth edition 2003Sixth edition 2007ISBN: 978-0-7020-3471-8

The right of H P Rang, M M Dale, J M Ritter, R J Flower and G Henderson to be identifi ed as authors of this work has been asserted by them in accordance with the Copyright, Designs and Patentes Act 1988.

CapaInterface Designers Ltda.

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Elsevier Editora Ltda.Conhecimento sem FronteirasRua Sete de Setembro, 111/16º andar20050-006 - Centro - Rio de Janeiro - RJ – Brasil

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NOTAS

Na medida em que novas pesquisas e a experiência ampliam o nosso conhecimento, pode ser necessário alterar os métodos de pesquisa, as práticas profi ssionais ou o tratamento médico. Tanto clínicos como pesquisadores devem sempre basear-se em sua própria experiência e conhecimento no sentido de avaliar e empregar quaisquer informações, métodos, substâncias ou experimentos descritos neste texto. Ao utilizar qualquer informação ou métodos, devem ser criteriosos com relação à sua própria segurança ou à segurança de outras pessoas, incluindo aquelas sobre as quais tenham responsabilidade profi ssional.

Com relação a qualquer fármaco ou medicamento especifi cado, aconselha-se ao leitor cercar-se da mais atual informação fornecida (i) a respeito dos procedimentos descritos, ou (ii) pelo fabricante de cada produto a ser administrado, de modo a certifi car-se sobre a dose recomendada ou a fórmula, o método e a duração da administração, e as contraindicações. É responsabilidade do clínico, com base em sua experiência pessoal e no conhecimento de seus pacientes, determinar as posologias e o melhor tratamento para cada paciente indivi-dualmente, e adotar todas as precauções de segurança apropriadas.

Para todos os efeitos legais, nem a Editora, nem os autores, editores, tradutores, revisores ou colaboradores, assumem qualquer respon-sabilidade por qualquer efeito danoso e/ou malefício a pessoas ou propriedades envolvendo responsabilidade, negligência etc. de produtos, ou advindos de qualquer uso ou emprego de quaisquer métodos, produtos, instruções ou ideias contidos no material aqui publicado.

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONTESINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ

R153r Rang & Dale : farmacologia / H. P. Rang ... [et al.] ; [tradução de Tatiana

Ferreira Robaina ... et al.]. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2011. 768p. : il

Tradução de: Pharmacology, 7th ed Apêndice Inclui bibliografi a e índice ISBN 978-85-352-4172-3 1. Farmacologia. I. Rang, H. P. II. Dale, M. Maureen. III. Título. 11-7712. CDD: 615.1

CDU: 615

Revisão Científica*

Pedro Fernandes Lara (Caps. 31 a 60, apêndices, Índice Remissivo - parte)Professor Doutor do Departamento de Farmacologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP)Serviço de Radioisótopos, Hospital Benefi cência Portuguesa de São Paulo

Ricardo Martins Oliveira-Filho (Caps. 1 a 30, Índice Remissivo - parte)Professor Doutor do Departamento de Farmacologia do Instituto de Ciências Biomédicas, USP

Os revisores registram seus agradecimentos aos seguintes colegas, pelo valioso auxílio em questões ligadas a suas áreas de especialidade:

Prof. Dr. Antonio Carlos Oliveira, Departamento de Farmacologia, Instituto de Ciências Biomédicas, USP.

Prof. Dr. Bayardo Baptista Torres, Departamento de Bioquímica, Instituto de Química, USP.

Profª. Drª. Carolina Demarchi Munhoz de Souza, Departamento de Farmacologia, Instituto de Ciências Biomédicas, USP.

Dr. Fábio Hideo Martins de Oliveira, Clínica de Oncologia Pélvica, Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.

Prof. Dr. Manuel de Jesus Simões, Departamento de Morfologia e Genética, Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP).

Profª. Drª. Marinilce Fagundes dos Santos, Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento, Instituto de Ciências Biomédicas, USP.

Prof. Dr. Niels Olsen Saraiva Câmara, Departamento de Imunologia, Instituto de Ciências Biomédicas, USP.

Dr. Tales Eduardo Laurenti, Departamento de Anestesiologia, Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.

Prof. Dr. Wothan Tavares de Lima, Departamento de Farmacologia, Instituto de Ciências Biomédicas, USP.

*Notas:A terminologia de fármacos neste texto está conforme a Lista DCB (Denominações Comuns Brasileiras) 2006 da ANVISA (publicada na Resolução da Diretoria Colegiada RDC 211/2006) até sua última atualização disponível (RDC 11/2010).Os termos anatômicos estão de acordo com a versão atual da Nomina Anatomica Internacional, publicada em português pela Comissão de Terminologia Anatômica, sob os auspícios da Sociedade Brasileira de Anatomia (Terminologia Anatômica, Editora Manole, 1ª ed. 2001). Nota da Editora: Como a Terminologia Anatômica ainda não passou pela revisão do Novo Acordo Ortográfi co da Língua Portuguesa conforme Decreto Legislativo no 54, de 18 de abril de 1995, sempre que houve divergência entre os dois, optamos por utilizar o Acordo.

Tradução

Adriana Paulino do NascimentoMestre em Morfologia pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)Doutoranda em Biologia Humana e Experimental pela UERJ

Bruna Romana de SouzaMestre em Morfologia pela UERJDoutoranda em Morfologia pela UERJ

Claudia CoanaTradutora

Cristiane MatsuuraProfessora Adjunta da Escola de Educação Física do Exército (EsEFEx), RJPós-Doutorado no Laboratório de Transporte de Membrana, Departamento de Farmacologia e Psicobiologia da UERJDoutora em Atividade Física e Desempenho Humano pela Universidade Gama Filho (UGF), RJ

Edda PalmeiroMédica pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)Fellowship em Alergia e Imunologia na Creighton University, Omaha, Nebraska, EUA

Fabiana Conti Rosé Médica pela UFRJResidência Médica em Hematologia/Hemoterapia pela UFRJMestrado em Clínica Médica/Hematologia pela UFRJ

Fernando KokLivre-Docente em Neurologia Infantil pela Faculade de Medicina da USP

Gabriella da Silva MendesDoutoranda em Microbiologia pela UFRJMestre em Microbiologia pela UFRJ

Marcela Anjos MartinsGraduada em Nutrição pela Uni-RioMestre em Ciências - Biologia Humana e Experimental pela UERJ

Maria Inês Corrêa Nascimento Tradutora

Monique Bandeira MossDoutora em Fisiopatologia Clínica e Experimental da UERJMestre em Fisiopatologia Clínica e Experimental pela UERJMédica Graduada pela UERJ

Nilson Clóvis de Souza Pontes Especialização em Farmacologia e Assistência Farmacêutica pela HSM Education em parceria com a Universidade Corporativa Amil

Pedro Setti PerdigãoDoutorando em Farmacologia pela UFRJMestre em Farmacologia pela UFRJ

Rafael Torres Biólogo pelo Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo (USP)Graduando em Medicina pela USP

Raimundo Rodrigues Santos Médico Especialista em Neurologia e NeurocirurgiaMestre em Medicina pela UERJ

Roberta Loyola Del CaroEspecialização em Cirurgia e Traumatologia Bucomaxilofacial pela UFRJ

Rodrigo Melo do NascimentoGraduado em Odontologia pela UFRJEspecialista em Radiologia pela Faculdade de Odontologia da UFRJ

Soraya Imon de OliveiraBiomédica pela Universidade Estadual Paulista (UNESP)Especialista em Imunopatologia e Sorodiagnóstico pela Faculdade de Medicina da UNESPDoutora em Imunologia pelo Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP)

Tatiana Ferreira RobainaMestre em Patologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF)Odontóloga pela Universidade Federal de Pelotas (UFPEL)

Thaís Porto AmadeuBióloga e Doutora em Morfologia pela Pós-Graduação em Biologia Humana e Experimental da UERJ

Vilma Ribeiro de Souza Varga Graduada em Ciências Médicas pela Universidade Estadual de Campinas, SPResidência Médica em Neurologia Clínica no Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo

Revisão CientíficaElisabeth MarósticaProfessora Adjunta do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Universidade Federal FluminensePós-Doutorada em Ciências da Saúde (Farmacologia)

Pedro Fernandes Lara

Ricardo Martins Oliveira-Filho

Tradução

Andréia Zago ChinagliaPós-Doutora - Laboratório de Biologia Vascular, Instituto do Coração(InCor) - Hospital das Clínicas - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP) Doutora em Farmacologia pelo Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) Farmacêutica-Bioquímica pela Universidade de São Paulo (FCF-USP)

Antônio Augusto Fidalgo NetoMestre em Toxicologia - FIOCRUZDoutor em Biociências - FIOCRUZ

Patricia Lydie VoeuxGraduada em Biologia pelo Instituto de Biologia da UFRJTradutora

Patrícia Dias FernandesProfessora Associada de Farmacologia do Programa de Desenvolvimento de Fármacos do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da UFRJ

Material do

Apresentação à 7ª Edição

ix

Nesta edição, assim como nas anteriores, procuramos não apenas descrever o efeito dos fármacos, mas enfatizar os mecanismos pelos quais eles agem. Isso inclui a análise não somente em nível celular e molecular, em que o conheci-mento e as técnicas estão avançando velozmente, como também ao nível dos mecanismos fi siológicos e dos distúr-bios patológicos. As raízes da farmacologia encontram-se na terapêutica, cujo objetivo é aliviar os efeitos das doenças. Por isso, tentamos interligá-los nos níveis molecular e celular com a gama de efeitos benéfi cos e adversos que o ser humano experimenta quando faz uso de fármacos, seja por motivos terapêuticos ou outras razões. Os agentes terapêuticos apre-sentam alto índice de obsolescência, e novos fármacos apare-cem a cada ano. O estudo dos mecanismos de ação da classe de fármacos à qual pertence um novo agente é um bom ponto de partida para entender e utilizar um novo composto de maneira inteligente.

A farmacologia é uma disciplina científi ca viva, com prin-cípios próprios, cuja importância vai além de fornecer a base para o uso de fármacos em terapêutica. Nosso objetivo é pro-porcionar uma sólida base, não somente para futuros médicos, mas também para cientistas e profi ssionais de outras carreiras. Por isso, incluímos, quando apropriado, uma descrição do uso de fármacos como ferramentas para elucidar funções celulares e fi siológicas, mesmo quando os compostos não possuem uso clínico.

Os nomes de fármacos e substâncias químicas correlatas são estabelecidos pelo uso e, algumas vezes, eles possuem mais de uma denominação de uso comum. Para efeitos de prescrição, é importante o uso de denominações padrão, e procuramos aqui seguir ao máximo a lista da Organização Mundial da Saúde de medicamentos genéricos.1 Por vezes, essas denomi-nações comfrontam-se com certos nomes familiares (p.ex. o mediador endógeno prostaglandina I2, ou prostaciclina – que são os nomes padrão na literatura científi ca – recebe o nome de ‘epoprostenol’, uma denominação não familiar para a maioria dos cientistas.). Via de regra, empregamos tanto quanto possível os nomes genéricos ofi ciais no contexto do uso terapêutico, mas também usamos certas denominações comuns para mediadores e medicamentos familiares. Por vezes, há variações quanto ao uso entre britânicos e americanos, p.ex. adrenalina/noradrenalina e epinefrina/norepinefrina. Adre-nalina e noradrenalina são os nomes ofi ciais nos países da União Europeia, com clara correspondência a termos como ‘noradrenérgico’, ‘receptor adrenérgico’ etc., tendo sido por-tanto as formas adotadas neste texto.2

A ação de um fármaco só pode ser compreendida no con-texto do restante dos acontecimentos no organismo. Por isso, no início da maioria dos capítulos introduzimos uma breve discussão sobre os processos fi siológicos e bioquímicos rele-

1 Na edição em português seguimos o mais fi elmente possível a lista de Denominações Comuns Brasileiras (DCB) da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), que regulamenta e periodicamente atualiza os nomes genéricos de fármacos no Brasil. Até o momento desta publicação, a última atualização [novembro de 2010], segundo a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 11/2010 da Anvisa, está disponível como Lista Consolidada no site http://www.dineivicente.com/arquivos/lista.pdf.2 Assim também no Brasil, são mais usados os termos adrenalina e noradrenalina, em vez das denominações ofi ciais (conforme a Anvisa) de epinefrina e norepinefrina.

vantes para a ação dos fármacos descritos. Em relação às estruturas químicas dos fármacos, estas só foram incluídas quando a informação era relevante para a compreensão de suas características farmacológicas e farmacocinéticas.

A organização geral do livro foi mantida, com seções cobrindo: (1) os princípios gerais da ação dos fármacos; (2) os mediadores químicos e os mecanismos celulares com os quais os fármacos interagem de modo a produzir seus efeitos tera-pêuticos; (3) a ação de fármacos sobre sistemas orgânicos espe-cífi cos; (4) a ação de fármacos sobre o sistema nervoso; (5) a ação de fármacos usados no tratamento de doenças infecciosas e do câncer; (6) uma variedade de tópicos especiais como a variação individual dos efeitos farmacológicos, as reações adversas, os usos não médicos dos fármacos, etc. Essa organi-zação refl ete nossa crença de que a ação dos fármacos precisa ser entendida, não como uma mera descrição dos efeitos indi-viduais dos fármacos e seu uso, mas no sentido de uma inter-venção química que perturba a complexa rede de sinais químicos e celulares que estão por trás da função de qualquer organismo vivo. Além de atualizar todos os capítulos, realiza-mos uma reorganização do texto de diversas maneiras nos moldes do plano geral da obra, de modo a mantermos o texto conforme os modernos desenvolvimentos:

• Um novo capítulo sobre mecanismos celulares de defesa do hospedeiro (Cap. 6) foi incluído na seção sobre meca-nismos celulares.

• A farmacogenética, um tópico de crescente importância para quem prescreve, é tratada em um capítulo separado (Cap. 11).

• Um novo capítulo sobre a farmacologia das purinas foi incluído (Cap. 16).

• Um novo capítulo sobre hormônios locais e outros media-dores envolvidos nas respostas infl amatórias e imunes (Cap. 17) foi incluído na seção sobre mediadores químicos, sendo que as informações sobre fármacos imunossupres-sores e anti-infl amatórios são apresentadas em separado (Cap. 26).

• Alguns capítulos na Seção 3 (Fármacos que afetam os grandes sistemas orgânicos) e na Seção 4 (Sistema nervoso) foram substancialmente revisados e reorganizados de modo a incluir os recentes avanços.

Apesar de a farmacologia, assim como outros segmentos da ciência biomédica, está em constante avanço graças à aqui-sição de novas informações, ao desenvolvimento de novos conceitos e à introdução de novos medicamentos para uso clínico, evitamos expandir a 7ª edição em relação à anterior. Retiramos algum material, incluindo fármacos que se torna-ram obsoletos e teorias cujo momento passou, e fi zemos largo uso do recurso de impressão em letras reduzidas com o obje-tivo de abranger informações mais especializadas e especula-ções não essenciais para a compreensão da mensagem-chave, mas que esperamos sejam úteis aos estudantes que buscam aprofundamento no assunto.

Na seleção do novo material a ser incluído, levamos em consideração não apenas agentes novos, mas também recentes acréscimos ao conhecimento básico que fundamentam o desenvolvimento de novos fármacos. Além disso, sempre que possível fornecemos um breve esboço de novos tratamentos a caminho.

A seção de Referências e Leitura Adicional que aparece ao fi nal de cada capítulo foi atualizada e incluídos sites confi á-veis. Breves comentários foram inseridos na maioria das refe-rências, resumindo os principais aspectos abordados. Embora as listas não sejam de nenhum modo exaustivas, esperamos que as referências sejam úteis como caminho para a literatura visando os alunos que desejem aprofundarem-se nos tópicos tratados.

Agradecemos aos leitores que se deram ao trabalho de escrever enviando comentários construtivos e sugestões sobre a 6ª edição. Fizemos o melhor possível para incorporá-los. Comentários sobre a nova edição serão bem-vindos.

AGRADECIMENTOS Agradecemos às seguintes pessoas que nos auxiliaram e aconselharam na preparação desta edição: Professor Chris Corrigan, Professor George Haycock, Professor Jeremy Pearson, Dr. Tony Wierzbicki, Professor Martin Wilkins e

Professor Ignac Fogelman. Dr. Emma Robinson, Dr. Tony Pickering, Professor Anne Lingford-Hughes e Dr. Alistair Corbett.

Gostaríamos de registrar nossa gratidão à equipe da Else-vier que trabalhou nesta edição: Kate Dimock e sua substi-tuta, Madelene Hyde (commissioning editor), Alexandra Mortimer (development editor), Elouise Ball (project manager), Gillian Richards (illustration manager), Peter Lamb e Antbits (freelance illustration), Lisa Sanders (free-lance copyeditor), Ekliza Wright (freelance proofreader) e Lynda Swindells (freelance indexer).

Londres, 2011H. P. RangM. M. DaleJ. M. Ritter

R. J. FlowerG. Henderson

Abreviações e Acrônimos

α-Me-5-HT α-metil-5-hidroxitripaminaα-MSH hormônio α-melanócito estimulante12-S-HETE ácido 12-S-hidroxi-eicosatetraenóico2-AG 2-araquidonoil glicerol2-Me-5-HT 2-metil-5-hidroxitripamina4S Estudo Escandinavo de Sobrevida com Sinvastatina

(Scandinavian Simvastatin Survival Study)5-CT 5- carboxamidotriptamina5-HIAA ácido 5-hidroxi-indolacético5-HT 5-hidroxitriptamina [serotonina]8-OH-DPAT 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino) tetralinaAA ácido araquidônicoAC adenilil ciclaseACAT acil coenzima A: colesterol acil transferaseAcCoA acetil coenzima AACh acetilcolinaAChE acetilcolinesteraseACTH hormônio adrenocorticotrófi co (adrenocorticotrophic

hormone)ADH hormônio antidiuréticoADMA dimetilarginina assimétrica (asymmetric

dimethylarginine)ADME absorção, distribuição, metabolismo e eliminação

[estudos]ado-B12 5’-desoxiadenosilcobalaminaADP adenosina difosfatoAF1 função de ativação1AF2 função de ativação 2AGEPC acetil-gliceril-éter-fosforilcolinaAGRP proteína relacionada à agoutiAIDS síndrome da imunodefi ciência adquirida (acquired

immunodefi ciency syndrome)AIF fator indutor de apoptose (apoptotic iniciating factor)AINE anti-infl amatório não esteroidalAINH anti-infl amatório não hormonalAL anestésico localALA ácido δ-amino levulínicoALDH aldeído desidrogenaseAMP adenosina monofosfato AMPA ácido α-amino-5-hidroxi-3-metil-4-isoxazol

propiônicoAMPc 3’,5’-adenosina monofosfato cíclicoANF fator natriurético atrial (atrial natriuretic factor)ANP peptídeo natriurético atrial (atrial natriuretic peptide)

AP proteína adaptadora (adapter protein)

Apaf-1 fator ativador 1 de proteases pró-apoptóticas (apoptotic protease-activating factor-1)

APC célula apresentadora de antígenos (antigen-presenting cell)

APP proteína precursora do amiloide (amyloid precursor protein)

AR aldeído redutase; receptor de androgênio (androgen receptor); artrite reumatoide

Arg arginina

ARJ artrite reumatoide juvenil

ASC área sob a curva (ver AUC)

AUC área sob a curva (area under the curve)

ASCI sensível ao ATP, insensível ao Ca+2 (ATP-sensitive Ca2+-insensitive)

ASCOT Estudo Anglo-Escandinavo de Desfechos Cardíacos (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial)

ASIC canal iônico sensor de ácidos (acid-sensing ion channel)

AT angiotensina

AT1 receptor de angiotensina II, subtipo 1

AT2 receptor de angiotensina II, subtipo 2

ATIII antitrombina III

ATP adenosina trifosfato

AV átrio-ventricular

AZT zidovudina (azidotimidina)

BARK quinase do receptor β-adrenérgico (β-adrenergic receptor kinase)

BDNF fator neurotrófi co derivado do cérebro (brain-derived neurotrophic factor)

Bmax capacidade máxima de ligação (maximal binding capacity)

BMPR-2 receptor tipo 2 da proteína morfogenética do osso (bone morphogenetic protein receptor type 2)

BNP peptídeo natriurético tipo B (B-type natriuretic peptide)

BuChE butirilcolinesterase

CaC canal de cálcio (calcium channel)

cADPR ADP cíclico-ribose

CaM calmodulina

CAR receptor constitutivo de androstano (constitutive androstane receptor)

CARE Colesterol e Eventos Recorrentes [ensaio] (Cholesterol and Recurrent Events)

CAT colina-acetiltransferase xi

xii

ABREVIAÇÕES E ACRÔNIMOS

CBG globulina ligante de corticosteroides (corticosteroid-binding globulin)

CCK colecistoquininacdk quinase dependente de ciclina (cyclin-dependent kinase)cDNA ácido desoxiribonucleico circularCETP proteína de transferência de colesterol-éster

(cholesteryl ester transfer protein)CFTR regulador de transporte [de condutância

transmembrana] da fi brose cística (cystic fi brosis [transmembrane conductance] regulator)

CGRP peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (calcitonin gene-related peptide)

ChE colinesteraseCHO ovário de hamster chinês [células de] (chinese hamster

ovary)CICR liberação de cálcio induzida pelo cálcio (calcium-

induced calcium release)CIP proteína inibidora da cdk (cdk inhibitory protein)CL clearance [depuração] total de um fármacoCNP peptídeo natriurético C (C natriuretic peptide)CO monóxido de carbonoCoA coenzima ACOMT catecol-O-metil-transferaseCOX ciclo-oxigenaseCREB proteína ligante responsiva ao AMPc (cAMP

response element-binding protein)CRF fator liberador da corticotrofi na (corticotrophin-

releasing factor)CRH hormônio liberador da corticotrofi na (corticotrophin-

releasing hormone)CRLR receptor semelhante ao receptor de calcitonina

(calcitonin receptor-like receptor)Ceq concentração plasmática de equilíbrioCTL linfócito T citotóxico (cytotoxic T lymphocyte)ZGQ zona do gatilho quimiorreceptoraCYP citocromo P450 [sistema]DA doença de AlzheimerDAAO D-aminoácido oxidaseDAG diacilglicerolDAGL diacilglicerol lipaseDAT transportador de dopamina (dopamine transporter)DC doença coronariana, débito cardíacoDCJ doença de Creutzfeldt-JakobDDNRA distúrbio do desenvolvimento neural relacionado

ao álcoolDBH dopamina-β-hidroxilaseDDAH dimetilarginina dimetil-amina hidrolaseDHFR diidrofolato redutaseDHMA ácido 3,4-diidroxi mandélicoDHPEG 3,4-diidroxi fenilglicolDIT di-iodo tirosinaARMD antirreumáticos [fármacos] modifi cadores de

doença

DMID diabetes melito insulino-dependente [atualmente conhecido como diabetes tipo 1]

DMNID diabetes melito não-insulino-dependente [atualmente conhecido como diabetes tipo 2]

DMPP dimetil fenil piperazinaDNA ácido desoxiribonucleicoDOH fármaco oxidado [hidroxilado]DOPA diidroxi-fenilalaninaDOPAC ácido diidroxifenilacético (dihydroxyphenylacetic

acid)DPOC doença pulmonar obstrutiva crônicaDSI supressão da inibição induzida por despolarização

(depolarization-induced supression of inhibition)DTMP 2-desoxitimidilatoDUMP 2-desoxiuridilatoAAE aminoácido excitatórioEC50/ED50 concentração/dose efi caz em 50% da

população (effective concentration/effective dose)ECA enzima conversora de angiotensinaECG eletrocardiogramaECP proteína catiônica do eosinófi lo (eosinophil cationic

protein)EDHF fator hiperpolarizante derivado do endotélio

(endothelium-derived hyperpolarising factor)EDRF fator relaxante derivado do endotélio (endothelium-

derived relaxing factor)EEB encefalopatia espongiforme bovinaEEG eletroencefalogramaEET ácido epoxieicosatetraenóicoEGF fator de crescimento epidérmico (epidermal growth

factor)EG-VEGF fator de crescimento do endotélio vascular

derivado de glândula endócrina (endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor)

Emax efeito (resposta) máximo(a) de um fármacoEMBP proteína básica maior de eosinófi los (eosinophil

major basic protein)EMT transportador endocanabinóide de membrana

(endocannabinoid membrane transporter)ENaC canal epitelial de sódio (epithelial sodium [Na]

channel)eNOS óxido nítrico sintase endotelial [NOS-III] (endothelial

NO synthase)epp potencial de placa terminal (endplate potential)ECE efeitos colaterais extrapiramidaispeps potencial excitatório pós-sináptico FA quinase quinase de adesão focal (focal adhesion)FAAH hidrolase de amidas de ácidos graxos (fatty acid

amide hydrolase)FAD fl avina adenina dinucleotídeoFDUMP fl uorodesoxiuridina monofosfatoFe+2 ferro ferrosoFe+3 ferro férricoFEC-G fator estimulante de colônias de granulócitos

xiii


FEC-GM fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos

FEC-M fator estimulante de colônias de macrófagosFeO3+ oxeno férricoFGF fator de crescimento de fi broblastos (fi broblast growth

factor)FH2 diidrofolatoFH4 tetraidrofolatoFKBP proteína ligante de FK (FK-binding protein)FLAP proteína ativadora da 5-lipoxigenase (fi ve-

lipoxygenase activating protein)FMN fl avina mononucleotídeoformil-FH4 formil tetraidrofolatoFSH hormônio folículo estimulante (follicle-stimulating

hormone)FXR receptor farnesóide [ácido biliar]G6PD glicose 6-fosfato desidrogenaseGABA ácido gama aminobutíricoGAD descarboxilase do ácido glutâmico (glutamic acid

decarboxylase)GC guanilato ciclaseGDP guanosina difosfatoGH hormônio do crescimento (growth hormone)GHB γ-hidroxibutiratoGHRF fator liberador do hormônio do crescimento (growth

hormone-releasing factor)GHRH hormônio liberador do hormônio do crescimento

(growth hormone-releasing hormone)GI gastrintestinal GIP polipeptídeo inibitório gástrico (gastric inhibitory

polypeptide)GIRK canal de potássio retifi cador de entrada associado à

proteína G (G-protein-sensitive inward-rectifying K+ [channel])

Gla ácido γ-carboxi-glutâmicoGLP peptídeo glucagon-símile (glucagon-like peptide)Glu ácido glutâmicoGMPc guanosina monofosfato cíclicoGnRH hormônio liberador de gonadotrofi na

(gonadotrophin releasing hormone)GP glicoproteínaGPCR receptor acoplado à proteína G (G-protein-coupled

receptor)GPL glicerofosfolipídeoGRE elemento de resposta a glicocorticoides (glucocorticoid

response element)GRK quinase de GPCRGSH glutationaGSSH glutationa oxidadaGTP guanosina trifosfatoH2O2 peróxido de hidrogênioHa hidrocarboneto aromático

HAART terapia antirretroviral altamente ativa (highly active antiretroviral therapy)

hCG gonadotrofi na coriônica humana (human chorionic gonadotrophin)

HCl ácido clorídricoHDAC histona desacetilaseHDL lipoproteína de alta densidade (high-density

lipoprotein)HDL-C colesterol ligado a lipoproteína de alta densidade

(high-density-lipoprotein cholesterol)HER2 receptor-2 do fator de crescimento epidérmico

humano (human epidermal growth factor receptor 2)HERG gene humano relacionado ao ether-a-go-go (human

ether-a-go-go related gene)HETE ácido hidroxieicosatetraenóicohGH hormônio do crescimento humano (human growth

hormone)HIT trombocitopenia induzida pela heparina (heparin-

induced thrombocytopenia)HIV vírus da imunodefi ciência humana (human

immunodefi ciency virus)HLA antígeno de histocompatibilidadeHMG-CoA 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima AHnRNA RNA nuclear heterólogo (heterologous nuclear

RNA)HPETE [ácido] hidroperoxieicosatetraenoicoHSP proteína de choque térmico (heat shock protein)HVA ácido homovanílicoIAP proteína inibidora de apoptose (inhibitor apoptosis

protein)IC50 concentração que causa inibição em 50% da

populaçãoICAM molécula de adesão intercelular (intercellular

adhesion molecule)ECI enzima conversora de interleucinaICSH hormônio estimulante das células intersticiais

(interstitial cell-stimulating hormone)IFN interferonaIg imunoglobulinaIGF fator de crescimento insulina-símile (insulin-like

growth factor)IL interleucinaIMC índice de massa corporalInk inibidores de quinasesiNOS sintase de óxido nítrico induzível (inducible NO

synthase)INR índice normalizado internacional (international

normalised ratio)IP inositol fosfatoIP3 inositol trifosfatoIP3R receptor de inositol trifosfatoIP4 inositol tetrafosfatoppsi potencial pós-sináptico inibitóriopips potencial inibitório pós-sináptico

xiv


IRS substrato do receptor de insulina (insulin receptor substrate)

ISI índice de sensibilidade internacionalISIS Estudo Internacional de Sobrevivência ao Infarto do

Miocárdio (International Study of Infarct Survival)ISO isoprenalinaIUPHAR União Internacional de Ciências Farmacológicas

(International Union of Pharmacological Sciences)KACh canal de potássio sensível à AChKATP canal de potássio sensível ao ATP [ativador]KIP proteína inibidora de quinase (kinase inhibitory protein)LC locus ceruleusLCAT lecitina colesterol acil transferaseLD50 dose letal para 50% da populaçãoLDL lipoproteína de baixa densidade (low-density-

lipoprotein)LDL-C colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade

(low-density-lipoprotein cholesterol)LES lúpus eritematoso sistêmicoLGC canal de cátion controlado por ligantes (ligand-gated

cation channel)LH hormônio luteinizante (luteinizing hormone)HBPM heparina de baixo peso molecularL-NAME NG-nitro-L-arginina metil ésterL-NMMA NG-monometil-L-argininaQTL QT longo [canal, síndrome]LSD dietilamida do ácido lisérgico (lysergic acid

diethylamide)LT leucotrienoLTP potencialização de longo prazo (long-term potentiation)LXR receptor hepático de oxisterol (liver oxysterol receptor)liso-PAF lisogliceril-fosforilcolina (PAF = fator ativador de

plaquetas, platelet activating factor)mAB anticorpo monoclonal (monoclonal antibody)CAM concentração alveolar mínimamAChR receptor muscarínico de acetilcolinaMAGL monoacil-glicerol lipaseMAO monoamino oxidaseIMAO inibidor(es) da monoamino oxidaseMAP proteína ativada por mitógenos (mitogen-activated

protein)MAPK proteína-quinase ativada por mitógenos (mitogen-

activated protein kinase)MCP proteína quimiotáxica de monócitos (monocyte

chemoattractant protein)MDMA metilenodioximetanfetamina [‘ecstasy’]MEC matriz extracelularMeNA metilnoradrenalinaMGluR receptor metabotrópico para o glutamatoMHC complexo principal de histocompatibilidade (major

histocompatibility complex) MHPEG 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol

MHPG 3-hidroxi-4-metoxi-fenilglicolMIT monoiodotirosinaMLCK quinase da cadeia leve da miosina (myosin

light-chain kinase)MPTP 1-metil-4-fenil-1,2,3,5-tetraidropiridinaMR receptor de mineralocorticoidemRNA ácido ribonucleico mensageiroMRSA Staphylococcus aureus resistente à meticilina

(meticillin-resistant Staphylococcus aureus)MSH hormônio melanotrófi co (melanocyte-stimulating

hormone)MTHF metiltetraidrofolatoNA noradrenalina [norepinefrina]NAADP ácido nicotínico dinucleotídeo fosfatoNaC canal de sódio controlado por voltagemnAChR receptor nicotínico da acetilcolinaNAD nicotinamida adenina dinucleotídeoNADH nicotinamida adenina dinucleotídeo reduzidaNADPH nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato

reduzidaNANC não noradrenérgico, não colinérgicoNAPBQI N-acetil-p-benzoquinona-iminaNAPE N-acil-fosfatidiletanolaminaNASA Administração Nacional Aeroespacial (National

Aeronautics and Space Administration)NAT N-acil transferaseNCX transportador de troca Na+-Ca2+ (Na+-Ca2+ exchange

transporter)NET transportador de norepinefrina (norepinephrine

transporter) NF fator nuclear (nuclear factor)NFκB fator nuclear kappa B (nuclear factor kappa B)NGF fator de crescimento neural (neural growth factor)nGRE elemento de resposta negativa a glicocorticoides

(negative glucocorticoid response element)NIS simportador Na+/I–

NK natural killer [célula]NM normetanefrinaNMDA N-metil-D-aspartatonNOS sintase do óxido nítrico neuronal [NOS-I] (neuronal

NO synthase)NNT número necessário para tratarNO óxido nítricoNOS óxido nítrico sintaseNPR receptor de peptídeo natriurético (natriuretic peptide

receptor)NPY neuropeptídeo YNMR núcleo magno da rafeNRPG núcleo reticular paragigantocelularODQ 1H-[1,2,4]-oxadiazol-[4,3-α]-quinolaxin-1-oneOMS Organização Mundial da SaúdeOPG osteoprotegerina

xv


oxLDL lipoproteína de baixa densidade oxidada (oxidised low-density lipoprotein)

PA ácido fosfatídicoPABA ácido p-aminobenzóicoPACO2 pressão parcial de dióxido de carbono no sangue

arterialPAF fator ativador de plaquetas (platelet-activating factor)PAG matéria cinzenta periaquedutal (periaqueductal grey

[matter])PAH ácido p-amino-hipúricoPAI inibidor do ativador do plasminogênio (plasminogen

activator inhibitor)PAMP padrão molecular associado ao patógeno (pathogen-

associated molecular pattern)PAO2 pressão parcial de oxigênio no sangue arterialPAR receptor ativado por protease (protease-activated

receptor)PARP poli-[ADP-ribose]-polimerasePC fosforilcolinaPCPA p-clorofenilalaninaDP doença de ParkinsonPDE fosfodiesterasePDGF fator de crescimento derivado de plaquetas (platelet-

derived growth factor)PDS pendrina; deslocamento despolarizante paroxístico

(paroxysmal depolarising shift)PE fosfatidiletanolaminaPECAM molécula de adesão celular plaqueta-endotélio

(platelet endothelium cell adhesion molecule)P&D pesquisa e desenvolvimentoPFE pico de fl uxo expiratórioPEG polietilenoglicolPG prostaglandinaPGE prostaglandina EPGI2 prostaciclina [prostaglandina I2]PI fosfatidilinositolPIN proteína inibitória de nNOSPIP2 fosfatidilinositol bisfosfatoPKA proteína quinase APKC proteína quinase CPKK proteína quinase dependente de GMPcPL fosfolipídeoPLA2 fosfolipase A2PLC fosfolipase CPLCβ �fosfolipase Cβ

PLD fosfolipase DPlk quinase Polo-símile (Polo-like kinase)PLTP proteína de transferência de fosfolipídeos

(phospholipid transfer protein)PMCA Ca2+-ATPase de membrana plasmática (plasma

membrane Ca2+-ATPase)PMN nociceptor polimodal (polymodal nociceptor)

PNMT feniletanolamina N-metil transferasePO2 pressão parcial de oxigênioPOMC pré-pró-opiomelanocortinaPPADS piridoxal-fosfato-6-azofenil-2’,4’-dissulfonatoPPAR receptor ativado por proliferador de peroxissomo

(peroxisome proliferator-activated receptor)PRF fator liberador de prolactina (prolactin-releasing factor)PRIF fator inibidor da liberação de prolactina (prolactin

release-inhibiting factor)Pro-CCK pró-colecistoquininapS picosiemensPTH paratormônio (parathyroid hormone)PTZ pentilenotetrazolPUFA ácido graxo poli-insaturado (polyunsaturated fatty

acid)PUVA psoraleno mais ultravioleta A (psoralen plus

ultraviolet A)QALY ano de vida ajustado por qualidade de vida

(quality-adjusted life year)RAMP proteína modifi cadora da atividade de receptor

(receptor activity-modifying protein)RANK ativador de receptor do fator nuclear kappa B

(receptor activator of nuclear factor kappa B)RANKL ligante de RANKRANTES regulado na ativação expresso e secretado pela

célula T [quimiocina] (regulated on activation normal T-cell expressed and secreted)

RAR receptor de ácido retinoicoRb retinoblastomaRE retículo endoplasmático; receptor de estrogênioREM movimento rápido dos olhos [sono] (rapid eye

movement)RG receptor de glicocorticoideRGS regulador de sinalização da proteína G (regulator of

G-protein signalling)RIMA inibidor reversível da monoamino oxidase tipo A

(reversible inhibitor of the A-isoform of monoamine oxidase)RNA ácido ribonucleicoRNAi interferência de ácido ribonucleicoROS espécies reativas de oxigênio (reactive oxygen species)rRNA ácido ribonucleico ribossômicoRS retículo sarcoplasmáticoRTI inibidor da transcriptase reversa (reverse transcriptase

inhibitor)RTK receptor de tirosina quinaseRXR receptor do retinoide XRyR receptor de rianodinaSA sinoatrialSAF síndrome alcoólica fetalHSA hemorragia subaracnoideSCF fator de célula-tronco (stem cell factor)SCID imunodefi ciência combinada grave (severe combined

immunodefi ciency)

xvi


SERCA ATPase do retículo sarcoplasmático/endoplasmático (sarcoplasmic/endoplasmic reticulum ATPase)

SERM modulador seletivo do receptor de estrógenos (selective estrogen receptor modulator)

SERT transportador de serotonina (serotonin transporter)SG substância gelatinosaSH sulfi dril [p. ex., grupo –SH]siRNA molécula pequena [curta] de RNA interferente

(small [short] interfering ribonucleic acid) (ver também sRNAi, adiante)

SNAP S-nitroso-acetil-penicilaminaSNC sistema nervoso centralSNOG S-nitrosoglutationaSNP sistema nervoso periféricoISRSN inibidor seletivo da recaptura de serotonina e

noradrenalinaSOC canal de cálcio controlado pelo estoque (store-operated

calcium channel)SOD superóxido dismutaseSP substância PsRNAi molécula curta de RNA de interferência (small

ribonucleic acid interference) (ver também siRNA anteriormente)

SRS-A substância de reação lenta da anafi laxia (slow-reacting substance of anaphylaxis)

ISRS inibidor seletivo da recaptação de serotoninaSTX saxitoxinaSUR receptor de sulfonilureiaSXR receptor de xenobióticoT3 triiodotironinaT4 tiroxinaTBG globulina ligante de tiroxina (thyroxin binding

globulin)TC tubocurarinaADT antidepressivo tricíclicoTDAH transtorno do défi cit de atenção/hiperatividadeTEA tetraetilamônioTF fator de transcrição (transcription factor)TFG taxa de fi ltração glomerularTGF fator transformador do crescimento (transforming

growth factor)TGI trato gastrintestinalTh célula T auxiliar (helper)THC ∆9-tetraidrocanabinolThp precursor da célula T auxiliarTIMI Trombólise no Infarto do Miocárdio (Trombolysis in

Myocardial Infarction) [ensaio clínico]TIMPs inibidores teciduais de metaloproteinases (tissue

inhibitors of metalloproteinases)TLR receptor Toll (Toll receptor)

TNF fator de necrose tumoral (tumour necrosis factor)TNFR receptor do fator de necrose tumoralTP tempo de protrombinatPA ativador do plasminogênio tissular (tissue plasminogen

activator)TPE terapia por eletrochoqueTR receptor tireoidianoTRAIL ligante indutor de apoptose relacionado ao fator

de necrose tumoral-α (tumour necrosis factor-α-related apoptosis-inducing ligand)

TRH terapia de reposição hormonal; hormônio liberador de tireotrofi na (thyrotrophin-releasing hormone)

tRNA ácido ribonucleico transportadorTRP potencial de receptor transitório [canal] (transient

receptor potential)TRPV1 receptor 1 vaniloide potencial de receptor

transitório (transient receptor potencial vanilloid receptor 1)TSH hormônio tireoestimulante (thyroid-stimulating

hormone)TSV taquicardia supraventricularTTPA tempo de tromboplastina parcialmente ativadaTTX tetrodotoxinaTX tromboxanoTXA2 tromboxano A2

TXSI inibidor da síntese de TXA2 (TXA2 synthesis inhibitor)UCP proteína desacopladora (uncoupling protein)UDP uridina difosfatoUDPGA ácido uridina difosfato glicurônicoUMP uridina monofosfatovCJD variante da doença de Creutzfeldt-JakobVd volume de distribuiçãoVDCC canal de cálcio dependente de voltagem (voltage-

dependent calcium channel)VDR receptor da vitamina DVEF1 volume expiratório forçado em 1 segundoVEGF fator de crescimento do endotélio vascular (vascular

endothelium growth factor)VGCC canal de cálcio controlado por voltagem (voltage-

gated calcium channel)VHeFT Vasodilator Heart Failure Trial [ensaio clínico]VIP peptídeo intestinal vasoativo (vasoactive intestinal

peptide)VLA antígeno muito tardio (very late antigen)VLDL lipoproteína de densidade muito baixa (very-low-

density lipoprotein)VMA ácido vanilil mandélicoVMAT transportador vesicular de monoaminas (vesicular

monoamine transporter)VOCC canal de cálcio sensível a voltagem (voltage-operated

calcium channel)WOSCOPS West of Scotland Coronary Prevention Study

[ensaio clínico]

SumárioSeção 1: Princípios gerais

1. O Que é Farmacologia? 1Considerações gerais 1O que é um fármaco? 1Origens e antecedentes 1Farmacologia nos séculos XX e XXI 2

Princípios terapêuticos alternativos 2O advento da biotecnologia 3Farmacologia hoje 3

2. Como Agem os Fármacos: Princípios Gerais 6Considerações gerais 6Introdução 6Alvos proteicos para ligação de Fármacos 6

Receptores farmacológicos 6Especifi cidade dos fármacos 7Classifi cação de receptores 8Interações fármaco-receptor 8Antagonismo competitivo 10Agonistas parciais e conceito de Efi cácia 12

Antagonismo e sinergismo Farmacológico 15Antagonismo químico 15Antagonismo farmacocinético 15Bloqueio da relação receptor-efetuador 15Antagonismo fi siológico 15

Dessensibilização e taquifi laxia 15Aspectos quantitativos das interações fármaco-

receptor 17Natureza dos efeitos farmacológicos 18

3. Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 20Considerações gerais 20Alvos para a ação de fármacos 20

Receptores 20Canais iônicos 20Enzimas 21Proteínas transportadoras 21

Proteínas receptoras 23Isolamento e clonagem de receptores 23Tipos de receptor 23Estrutura molecular dos receptores 25Tipo 1: canais iônicos controlados por ligantes 26Tipo 2: receptores acoplados à proteína g 28Tipo 3: receptores ligados a quinases e

receptores correlatos 37Tipo 4: receptores nucleares 40

Canais iônicos como alvos de fármacos 43Seletividade iônica 43Mecanismo de comporta 43Arquitetura molecular dos canais iônicos 44Farmacologia dos canais iônicos 44

Controle da expressão de receptores 44Receptores e doenças 45

4. Mecanismos de Ação dos Fármacos: Aspectos Celulares – Excitação, Contração e Secreção 49Considerações gerais 49Regulação do cálcio intracelular 49

Mecanismos de entrada de cálcio 49Mecanismos de extrusão de cálcio 51Mecanismos de liberação de cálcio 52Calmodulina 52

Excitação 53Célula “em repouso” 53Eventos elétricos e iônicos responsáveis pelo

potencial de ação 54Função dos canais 55

Contração muscular 59Músculo esquelético 59Músculo cardíaco 59Músculo liso 60

Liberação de mediadores químicos 61Exocitose 62Mecanismos de liberação não vesicular63Transporte epitelial de íons 63

5. Proliferação, Apoptose, Reparo e Regeneração Celular 66Considerações gerais 66Proliferação celular 66

O ciclo celular 66Interações entre células, fatores de crescimento e

matriz extracelular 68Angiogênese 70Apoptose e remoção celular 70

Alterações morfológicas na apoptose 71Os principais participantes da apoptose 71Vias da apoptose 71

Implicações fi siopatológicas 72Reparo e cura 73Hiperplasia 73Crescimento, invasão e metástases de tumores 73Células-tronco e regeneração 73

Perspectivas terapêuticas 74Mecanismos apoptóticos 74Angiogênese e metaloproteinases 75Regulação do ciclo celular 75

6. Mecanismos Celulares: Defesa do Hospedeiro 77Considerações gerais 77Introdução 77A resposta imune inata 77

Reconhecimento do patógeno 77Resposta imune adaptativa 82

A fase de indução 82A fase efetora 84

Respostas sistêmicas na infl amação 86O papel do sistema nervoso na infl amação 86Respostas infl amatórias e imunológicas

indesejadas 87O desfecho da resposta infl amatória 87

7. Métodos e Medidas em Farmacologia 89Considerações gerais 89Ensaios biológicos 89

Sistemas de testes biológicos 89Princípios gerais dos ensaios biológicos 90

Modelos animais de doenças 92Modelos animais genéticos e transgênicos 93

Estudos farmacológicos em humanos 93Ensaios clínicos 94

Evitando tendenciosidades 95 xvii

xviii

SEÇÃO 3

xviii

SUMÁRIO

Tamanho da amostra 95Mensuração dos resultados clínicos 96Enfoques baseados em frequência e bayesiano 96Placebos 96Metanálise 97Balanço de riscos e benefícios 97

8. Absorção e Distribuição de Fármacos 99Considerações gerais 99Introdução 99Processos físicos envolvidos na translocação das moléculas do fármaco 99Movimento das moléculas de fármacos através

das barreiras celulares 99Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas 103Partição na gordura corporal e em outros tecidos

105Absorção de fármacos e vias de administração 106Administração oral 106Administração sublingual 108Administração retal 108Aplicação em superfícies epiteliais 108Administração por inalação 109Administração por injeção 109

Distribuição dos fármacos no organismo 110Compartimentos líquidos do organismo 110Volume de distribuição 111

Sistemas especiais de liberação de fármacos 111Microesferas biologicamente erosíveis 112Pró-fármacos 112Conjugados anticorpo-fármaco 113Acondicionamento em lipossomas 113Dispositivos revestidos implantáveis 113

9. Metabolismo e Eliminação de Fármacos 115Considerações gerais 115Introdução 115Metabolismo dos fármacos 115

Reações de fase 1 115Reações de fase 2 117Estereosseletividade 117 Inibição do p450 118Indução de enzimas microssômicas 118Metabolismo de primeira passagem (pré-sistêmico)

118Metabólitos farmacologicamente ativos 118

Eliminação de fármacos e seus metabólitos 119Eliminação biliar e circulação êntero-hepática 119Eliminação renal de fármacos e seus metabólitos

119

10. Farmacocinética 123Considerações gerais 123Introdução: defi nição e aplicações da farmacocinética 123Aplicações da farmacocinética 123Objetivo deste capítulo 124

Eliminação de fármacos expressa em termos de depuração 124

Modelo de compartimento único 125Efeitos de administrações repetidas 126Efeitos da variação na velocidade de absorção 126

Modelos cinéticos mais complexos 127Modelo de dois compartimentos 128Cinética de saturação 128

Farmacocinética populacional 129Limitações da farmacocinética 129

11. Farmacogenética, Farmacogenômica e “Medicina Personalizada” 132Considerações gerais 132Introdução 132Genética elementar relevante 132Distúrbios farmacocinéticos de gene único 133

Defi ciência de colinesterase plasmática 133Porfi ria aguda intermitente 134Defi ciência de acetilação de fármacos 134Ototoxicidade por aminoglicosídeos 135

Fármacos terapêuticos e testes farmacogenômicos clinicamente disponíveis 135Testes do gene hla 135Testes gênicos relacionados com o metabolismo

de fármacos 135Testes genéticos relativos a alvos farmacológicos

137Testes genéticos combinados (metabolismo e alvo)

137Conclusões 137

Seção 2: Mediadores químicos

12. Mediadores Químicos e Sistema Nervoso Autônomo 139Considerações gerais 139Aspectos históricos 139O sistema nervoso autônomo 140

Bases anatômicas e fi siológicas 140Transmissores no sistema nervoso autônomo 141

Alguns princípios gerais da transmissão química 143Princípio de dale 143Supersensibilidade por desnervação 143Modulação pré-sináptica 144Modulação pós-sináptica 144Outros transmissores (além da acetilcolina e da

norepinefrina) 145Cotransmissão 145Término da ação dos transmissores 147

Etapas básicas da transmissão neuroquímica: sítios de ação dos fármacos 149

13. Transmissão Colinérgica 151Considerações gerais 151Ações muscarínicas e nicotínicas da acetilcolina 151

Receptores da acetilcolina 151Receptores nicotínicos 151Receptores muscarínicos 153

Fisiologia da transmissão colinérgica 154Síntese e liberação de acetilcolina 154Eventos elétricos da transmissão nas sinapses

colinérgicas rápidas 156Efeitos de fármacos sobre a transmissão colinérgica 157Fármacos que afetam os receptores muscarínicos

157Fármacos que afetam os gânglios autônomos 161Fármacos bloqueadores neuromusculares 163xviii

xix

xix

SUMÁRIO

Fármacos que agem em nível pré-sináptico 167Fármacos que intensifi cam a transmissão

colinérgica 168Outros fármacos que intensifi cam a transmissão

colinérgica 172

14. Transmissão Noradrenérgica 174Considerações gerais 174Catecolaminas 174Classifi cação dos receptores adrenérgicos 174Fisiologia da transmissão noradrenérgica 175

O neurônio noradrenérgico 175Captura e degradação das catecolaminas 178

Fármacos que agem sobre a transmissão noradrenérgica 181Fármacos que agem em receptores adrenérgicos

181Fármacos que afetam os neurônios

noradrenérgicos 190

15. 5-Hidroxitriptamina e a Farmacologia da Cefaleia 194Considerações gerais 1945-hidroxitriptamina 194

Distribuição, biossíntese e degradação 194Efeitos farmacológicos 194Classifi cação dos receptores da 5-HT 195Fármacos que atuam em receptores de 5-HT 196

Enxaqueca e outras condições clínicas com envolvimento da 5-HT 199Enxaqueca e fármacos antienxaqueca 199Síndrome carcinoide 202Hipertensão pulmonar 203

16. Purinas 204Considerações gerais 204Introdução 204Receptores purinérgicos 204Adenosina como mediador 204

Adenosina e o sistema cardiovascular 205Adenosina e asma 205Adenosina no snc 206

ADP como mediador 206ADP e plaquetas 206

ATP como mediador 207ATP como neurotransmissor 207ATP na nocicepção 207ATP na infl amação 207

Perspectivas futuras 207

17. Hormônios Locais, Citocinas, Lipídeos Biologicamente Ativos, Aminas e Pepetídeos 208Considerações gerais 208Introdução 208Citocinas 208

Interleucinas 208Quimiocinas 210Interferonas 210

Histamina 210Síntese e armazenamento da histamina 211Liberação de histamina 211Receptores de histamina 211Ações 211

Eicosanoides 212Observações gerais 212Estrutura e biossíntese 212Prostanoides 213Leucotrienos 215Lipoxinas e resolvinas 217

Fator de ativação de plaquetas 217Ações e função na infl amação 217

Bradicinina 217Fonte e formação de bradicinina 217Metabolismo e inativação da bradicinina 218Receptores de bradicinina 218Ações e papel da bradicinina na infl amação 219

Óxido nítrico 219Neuropeptídeos 219Comentários fi nais 219

18. Canabinoides 221Considerações gerais 221Canabinoides derivados de plantas e seus efeitos farmacológicos 221Efeitos farmacológicos 221Farmacocinética e aspectos analíticos 222Efeitos adversos 222Tolerância e dependência 222

Receptores canabinoides 222Endocanabinoides 223

Biossíntese dos endocanabinoides 223Término do sinal endocanabinoide 224Mecanismos fi siológicos 225Envolvimento patológico 225

Canabinoides sintéticos 225Aplicações clínicas 226

19. Peptídeos e Proteínas como Mediadores 228Considerações gerais 228Introdução 228Aspectos históricos 228Princípios gerais da farmacologia de peptídeos 228

Estrutura peptídica 228Tipos de mediadores peptídicos 228Peptídeos no sistema nervoso: comparação com

os transmissores convencionais 229Biossíntese e regulação dos peptídeos 231

Precursores peptídicos 231Diversidade dentro das famílias de peptídeos 232Trânsito e secreção de peptídeos 233

Antagonistas de peptídeos 234Proteínas e peptídeos como fármacos 234Comentários fi nais 235

20. Óxido Nítrico 237Considerações gerais 237Introdução 237Biossíntese do óxido nítrico e seu controle 237Degradação e transporte do óxido nítrico 239Efeitos do óxido nítrico 240Enfoques terapêuticos 242

Óxido nítrico 242Doadores/precursores de óxido nítrico 242Inibição da síntese de óxido nítrico 242Potencialização do óxido nítrico 243

Condições clínicas em que o óxido nítrico pode ser relevante 243 xix

xx

SEÇÃO 3

xx

SUMÁRIO

Seção 3: Fármacos que afetam os grandes sistemas orgânicos

21. O Coração 246Considerações gerais 246Introdução 246Fisiologia da função cardíaca 246

Frequência e ritmo cardíacos 246Contração cardíaca 249Consumo de oxigênio pelo miocárdio e fl uxo

sanguíneo coronariano 250Controle autônomo do coração 251Sistema simpático 251Sistema parassimpático 252Peptídeos natriuréticos cardíacos 252

Cardiopatia isquêmica 253Angina 253Infarto do miocárdio 253

Fármacos que afetam a função cardíaca 254Fármacos antiarrítmicos 254Fármacos que aumentam a contração do

miocárdio 258Fármacos antianginosos 259

22. O Sistema Vascular 265Considerações gerais 265Introdução 265Estrutura e função do sistema vascular 265Controle do tônus da musculatura lisa vascular 266

Endotélio vascular 266Sistema renina-angiotensina 270

Fármacos vasoativos 271Fármacos vasoconstritores 271Fármacos vasodilatadores 271

Usos clínicos dos fármacos vasoativos 277Hipertensão sistêmica 277Insufi ciência cardíaca 278Choque e estados hipotensivos 280Doença vascular periférica 281Doença de raynaud 281Hipertensão pulmonar 282

23. Aterosclerose e Metabolismo das Lipoproteínas 285Considerações gerais 285Introdução 285Aterogênese 285Transporte de lipoproteínas 286

Dislipidemia 286Prevenção da doença ateromatosa 288Fármacos redutores de lipídeos 288

Estatinas: inibidores da HMG-COA redutase 289Fibratos 290Fármacos que inibem a absorção do colesterol

290Ácido nicotínico 291Derivados de óleo de peixe 291

24. Hemostasia e Trombose 294Considerações gerais 294Introdução 294Coagulação sanguínea 294

Cascata da coagulação 294

Endotélio vascular na hemostasia e na trombose 296

Fármacos que atuam na cascata da coagulação 297Defeitos da coagulação 297Trombose 298

Adesão e ativação de plaquetas 302Fármacos antiplaquetários 302

Fibrinólise (trombólise) 305Fármacos fi brinolíticos 306Fármacos antifi brinolíticos e hemostáticos 307

25. Sistema Hematopoético e o Tratamento da Anemia 309Considerações gerais 309Introdução 309Sistema hematopoiético 309Tipos de anemia 309Agentes hematínicos 309

Ferro 310Ácido fólico e vitamina B12 311

Fatores de crescimento hematopoiéticos 314Eritropoietina 314Fatores estimulantes de colônias (CSFS) 315

Anemia hemolítica 315Hidroxicarbamida 316

26. Fármacos Anti-infl amatórios e Imunossupressores 318Considerações gerais 318Inibidores da ciclo-oxigenase 318

Mecanismo de ação 319Efeitos farmacológicos 321Efeitos terapêuticos 321Alguns AINEs e coxibes importantes 323

Fármacos antirreumáticos 326Fármacos antirreumáticos modifi cadores da

doença 327Fármacos imunossupressores 328

Fármacos anticitocinas e outros biofármacos 330Fármacos usados na gota 331Antagonistas da histamina 332Possíveis avanços futuros 333

27. Sistema Respiratório 336Considerações gerais 336Fisiologia da respiração 336

Controle da respiração 336Regulação da musculatura, dos vasos e das

glândulas das vias aéreas 336Doença pulmonar e seu tratamento 337

Asma brônquica 337Fármacos usados em prevenção e tratamento da

asma 339Asma aguda grave (estado de mal asmático) 343Emergências alérgicas 343Doença pulmonar obstrutiva crônica 344Surfactantes 345Tosse 345

28. O Rim 347Considerações gerais 347Introdução 347Visão geral da função renal 347Estrutura e função do néfron 347

Função tubular 347xx

xxi

xxi

SUMÁRIO

Equilíbrio ácido-básico 352Equilíbrio do potássio 352Eliminação de moléculas orgânicas 352Peptídeos natriuréticos 352Prostaglandinas e função renal 353

Fármacos que atuam sobre o rim 353Diuréticos 353

Fármacos que alteram o pH da urina 356Fármacos que alteram a eliminação de moléculas

orgânicas 357Fármacos usados na insufi ciência renal 357

Hiperfosfatemia 358Hipercalemia 358

Fármacos usados em distúrbios do trato urinário 358

29. Trato Gastrintestinal 360Considerações gerais 360Inervação e hormônios do trato gastrintestinal 360

Controle neuronal 360Controle hormonal 360

Secreção gástrica 360Regulação da secreção de ácido pelas células

parietais 360Coordenação dos fatores que regulam a secreção

ácida 362Fármacos usados para inibir ou neutralizar a

secreção de ácido gástrico 362Tratamento da infecção pelo Helicobacter pylori

364Fármacos que protegem a mucosa 365

Vômito 365Mecanismo refl exo do vômito 365Fármacos antieméticos 365

Motilidade do trato gastrintestinal 367Purgativos 367Fármacos que aumentam a motilidade

gastrintestinal 368Agentes antidiarreicos 369Agentes antimotilidade e espasmolíticos 369

Fármacos para doença intestinal crônica 370Fármacos que afetam o sistema biliar 370Rumos futuros 370

30. Controle da Glicemia e Tratamento Farmacêutico da Diabetes Mellitus 372Considerações gerais 372Introdução 372Controle da glicemia 372Hormônios das ilhotas pancreáticas 372

Insulina 372Glucagon 376Somatostatina 376Amilina (polipeptídeo amiloide das ilhotas) 377Incretinas 377

Diabetes mellitus 377Tratamento do diabetes mellitus 378Novos fármacos antidiabéticos em potencial 382

31. Obesidade 385Considerações gerais 385Introdução 385

Defi nição de obesidade 385Mecanismos homeostáticos que controlam o balanço calórico 385

Papel do intestino e de outros hormônios na regulação do peso corporal 385

Curcuitos neurológicos que controlam o peso corporal e o comportamento alimentar 388

Obesidade como problema de saúde 389Fisiopatologia da obesidade humana 389Obesidade como alteração do controle

homeostático do balanço calórico 390Fatores genéticos e obesidade 390

Enfoques farmacológicos do problema da obesidade 391Sibutramina 391Orlistate 392

Novos enfoques da terapia da obesidade 392

32. A Hipófi se e o Córtex da Suprarrenal 394Considerações gerais 394A glândula hipófi se 394

Glândula hipofi sária anterior (adeno-hipófi se) 394Hormônios hipotalâmicos 394Hormônios da adeno-hipófi se 396Glândula hipofi sária posterior (neuro-hipófi se) 399

O córtex da suprarrenal 400Glicocorticoides 401Mineralocorticoides 406

Novas diretrizes no tratamento com glicocorticoides 407

33. A Tireoide 410Considerações gerais 410Síntese, armazenamento e secreção dos hormônios da tireoide 410Captação do iodeto plasmático pelas células

foliculares 410Oxidação do iodeto e iodação dos resíduos de

tirosina 410Secreção do hormônio tireoidiano 410

Regulação da função tireoidiana 410Ações dos hormônios tireoidianos 412

Efeitos sobre o metabolismo 412Efeitos sobre o crescimento e desenvolvimento 412Mecanismo de ação 412

Transporte e metabolismo dos hormônios tireoidianos 412

Anomalias da função tireoidiana 413Hipertireoidismo (tireotoxicose) 413Bócio simples, não tóxico 413Hipotireoidismo 413

Fármacos usados em doenças da tireoide 414Hipertireoidismo 414Hipotireoidismo 415

34. O Sistema Reprodutor 417Considerações gerais 417Introdução 417Controle endócrino da reprodução 417

Controle neuro-hormonal do sistema reprodutor feminino 417

Controle neuro-hormonal do sistema reprodutor masculino 418

Efeitos comportamentais dos hormônios sexuais 419

Fármacos que afetam a função reprodutora 420Estrógenos 420Antiestrógenos 421Progestágenos 421Antiprogestágenos 422Terapia de reposição hormonal na pós-

menopausa 422 xxi

xxii

SEÇÃO 3

xxii

SUMÁRIO

Andrógenos 422Esteroides anabolizantes 423Antiandrógenos 424Hormônio liberador de gonadotrofi nas: agonistas

e antagonistas 424Gonadotrofi nas e análogos 425

Fármacos utilizados para contracepção 425Contraceptivos orais 425Outros esquemas de fármacos utilizados para

contracepção 427O útero 427

Fármacos que estimulam o útero 427Fármacos que inibem a contração uterina 428

Disfunção erétil 428

35. Metabolismo Ósseo 432Considerações gerais 432Introdução 432Estrutura e composição ósseas 432Remodelagem óssea 432

Ação de células e citocinas 432Reciclagem dos minerais ósseos 434Hormônios envolvidos no metabolismo e na

remodelação dos ossos 435Doenças ósseas 437Fármacos utilizados no tratamento de doenças ósseas 437Bisfosfonatos 437Estrógenos e compostos relacionados 438Paratormônio e teriparatida 439Ranelato de estrôncio 439Preparações de vitamina d 439Calcitonina 439Sais de cálcio 439Compostos calcimiméticos 440

Novas terapias em potencial 440

Seção 4: O Sistema nervoso

36. Transmissão Química e Ação de Fármacos no Sistema Nervoso Central 442Considerações gerais 442Introdução 442Sinalização química no sistema nervoso 442Alvos para a ação dos fármacos 444Ação de fármacos no sistema nervoso central 445

Barreira hematoencefálica 445Classifi cação dos fármacos psicotrópicos 446

37. Aminoácidos Transmissores 448Considerações gerais 448Aminoácidos excitatórios 448

Aminoácidos excitatórios como transmissores no snc 448

Metabolismo e liberação dos aminoácidos 448Glutamato 449

Subtipos de receptores de glutamato 449Plasticidade sináptica e potencialização de longo

prazo 451Fármacos que atuam sobre os receptores de

glutamato 455Ácido γ-aminobutírico 456

Síntese, armazenamento e função 456Receptores gaba: estrutura e farmacologia 456Fármacos que atuam sobre os receptores gaba

458Glicina 458

Observações fi nais 459Glycine 458Concluding remarks 459

38. Outros Transmissores e Moduladores 461Considerações gerais 461Introdução 461Norepinefrina 461

Vias noradrenérgicas no SNC 461Aspectos funcionais 461

Dopamina 463Vias dopaminérgicas no SNC 463Receptores de dopamina 464Aspectos funcionais 464

5-hidroxitriptamina 466Vias da 5-HT no SNC 466Receptores 5-HT no SNC 467Aspectos funcionais 467Fármacos usados clinicamente 468

Acetilcolina 468Vias colinérgicas no SNC 468Receptores da acetilcolina 468Aspectos funcionais 469

Purinas 470Histamina 471Outros mediadores do SNC 471

Melatonina 471Óxido nítrico 471Mediadores lipídicos 472

Uma mensagem fi nal 473

39. Doenças Neurodegenerativas 476Considerações gerais 476Erros no dobramento (misfolding) e agregação proteicos nas doenças neurodegenerativas crônicas 476

Mecanismos da morte neuronal 477Excitotoxicidade 477Apoptose 478Estresse oxidativo 478

Lesão cerebral isquêmica 480Fisiopatologia 480Enfoques terapêuticos 481

Doença de alzheimer 481Patogênese da doença de alzheimer 481Enfoques terapêuticos 483

Doença de parkinson 485Características da doença de parkinson 485Patogênese da doença de parkinson 486Tratamento farmacológico da doença de

parkinson 486Doença de huntington 489Doenças neurodegenerativas por príons 489

40. Agentes Anestésicos Gerais 492Considerações gerais 492Introdução 492Mecanismo de ação dos fármacos 492

Anestésicos 492Solubilidade lipídica 492Efeitos nos canais iônicos 493Efeitos no sistema nervoso 494Efeitos nos sistemas cardiovascular e respiratório

494Agentes anestésicos intravenosos

Propofol 495Tiopental 495Etomidato 496xxii

xxiii

xxiii

SUMÁRIO

Outros agentes intravenosos 496Anestésicos inalatórios 497

Aspectos farmacocinéticos 497Anestésicos inalatórios individuais 500

Isofl urano, desfl urano, sevofl urano, enfl urano e halotano 500

Óxido nitroso 501Uso dos anestésicos em combinação com outros

fármacos 502

41. Fármacos Analgésicos 503Considerações gerais 503Mecanismos neurais de dor 503

Neurônios aferentes nociceptivos 503Modulação na via nociceptiva 503Dor neuropática 506Dor e nocicepção 507Sinalização química na via nociceptiva 507Transmissores e moduladores da via nociceptiva

509Fármacos analgésicos 510

Fármacos opioides 510Paracetamol 521Tratamento da dor neuropática 521Outros fármacos para alívio da dor 522

Visões atuais 522

42. Anestésicos Locais e outros Fármacos que Afetam os Canais de Sódio 525Considerações gerais 525Anestésicos locais 525Outros fármacos que afetam os canais de sódio 530Tetrodotoxina e saxitoxina 530Agentes que afetam a ativação dos canais de

sódio 530

43. Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos 531Considerações gerais 531Natureza da ansiedade e seu tratamento 531Avaliação da atividade ansiolítica 531

Modelos de ansiedade em animais 531Testes em humanos 532

Fármacos utilizados no tratamento da ansiedade 532

Fármacos utilizados no tratamento da insônia (fármacos hipnóticos) 532

Benzodiazepínicos e fármacos relacionados 533Mecanismo de ação 533Efeitos e usos farmacológicos 534Aspectos farmacocinéticos 536Efeitos adversos 536Antagonistas dos benzodiazepínicos e agonistas

inversos 537Buspirona 538Outros ansiolíticos em potencial 539

44. Fármacos Antiepiléticos 540Considerações gerais 540Introdução 540Natureza da epilepsia 540

Tipos de epilepsia 540Mecanismos neurais e modelos animais de

epilepsia 542

Antiepilépticos 543Carbamazepina 546Fenitoína 547 Valproato 547Etossuximida 548Fenobarbital 548Benzodiazepínicos 548Antiepilépticos mais modernos 549Desenvolvimento de novos fármacos 550Outros usos dos antiepilépticos 550Fármacos antiepilépticos e gravidez 550

Espasmo muscular e relaxantes musculares 551

45. Fármacos Antipsicóticos 553Considerações gerais 553Introdução 553Natureza da esquizofrenia 553

Etiologia e patogênese da esquizofrenia 553Fármacos antipsicóticos 555

Classifi cação dos fármacos antipsicóticos 555Propriedades farmacológicas 555Efeitos comportamentais 559Efeitos adversos 560Aspectos farmacocinéticos 561Uso e efi cácia clínica 562

Desenvolvimentos futuros 563

46. Fármacos Antidepressivos 564Considerações gerais 564Natureza da depressão 564Teorias sobre a depressão 564

Teoria das monoaminas 564Fármacos antidepressivos 567

Tipos de fármacos antidepressivos 567Teste de fármacos antidepressivos 571Mecanismo de ação dos antidepressivos 571Inibidores da captura de monoamina 573Antagonistas dos receptores de monoamina 577Inibidores da monoamino-oxidase 577Outros agentes 579Antidepressivos do futuro 579

Terapias de estimulação cerebral 579Efi cácia clínica dos tratamentos com antidepressivos 580

Outras utilizações clínicas para os antidepressivos 580

Tratamento com fármacos para depressão bipolar 581Lítio 581Fármacos antiepilépticos 582Fármacos antipsicóticos atípicos 582

47. Estimulantes do SNC e Psicotomiméticos 584Considerações gerais 584Estimulantes psicomotores 584

Anfetaminas e fármacos relacionados 584Cocaína 587Metilxantinas 588Outros estimulantes 588

Fármacos psicotomiméticos 589Lsd, psilocibina e mescalina 589Mdma (ecstasy) 589Cetamina e fenciclidina 590Outros fármacos psicotomiméticos 590 xxiii

xxiv

SEÇÃO 3

xxiv

SUMÁRIO

48. Uso, Dependência e Abuso de Fármacos 592Considerações gerais 592Uso e abuso de fármacos 592

Administração de “drogas” de abuso 592Danos causados por “drogas” de abuso 592Dependência de “drogas” 594Tolerância 596Enfoques farmacológicos do tratamento da

dependência de “drogas” de abuso 597Nicotina e tabaco 597

Efeitos farmacológicos do tabagismo 598Aspectos farmacocinéticos 599Tolerância e dependência 599Efeitos prejudiciais do tabagismo 600Aspectos farmacológicos do tratamento da

dependência de nicotina 601Etanol 602

Efeitos farmacológicos do etanol 602Aspectos farmacocinéticos 605Tolerância e dependência 607Aspectos farmacológicos do tratamento da

dependência do álcool 607

Seção 5: Fármacos usados no tratamento das infecções, câncer e distúrbios imunológicos

49. Fármacos Usados na Quimioterapia Antimicrobiana 609Considerações gerais 609

Histórico 609A base molecular da quimioterapia 609

Reações bioquímicas como alvos potenciais 610As estruturas próprias da célula como alvos

potenciais 615Resistência aos fármacos antibacterianos 616

Determinantes genéticos de resistência aos antibióticos 617

Mecanismos bioquímicos de resistência aos antibióticos 618

Estado atual da resistência aos antibióticos nas bactérias 619

50. Fármacos Antibacterianos 622Considerações gerais 622Introdução 622Agentes antimicrobianos que interferem na síntese ou na ação do folato 622Sulfonamidas 622Trimetoprima 625

Antibióticos β-lactâmicos 625Penicilina 625Cefalosporinas e cefamicinas 627Outros antibióticos β-lactâmicos 628

Agentes antimicrobianos que comprometem a síntese proteica bacteriana 629Tetraciclinas 629Anfenicóis 630Aminoglicosídeos 630Macrolídeos 631

Agentes antimicrobianos que alteram a

topoisomerase 632Fluoroquinolonas 632

Miscelânea de agentes antibacterianos e menos comuns 633

Agentes antimicobacterianos 633Fármacos usados para tratar a tuberculose 634Fármacos usados para tratar a lepra 635

Possíveis novos fármacos antibacterianos 636

51. Fármacos Antivirais 638Considerações gerais 638Informações básicas sobre os vírus 638

Esboço da estrutura dos vírus 638Exemplos de vírus patogênicos 638A função e o histórico dos vírus 638

Interação vírus-hospedeiro 639Defesas do hospedeiro contra os vírus 639Estratégias virais para enganar as defesas do

hospedeiro 640HIV e AIDS 640Fármacos antivirais 641

Tratamento combinado para o HIV 646Perspectivas para novos fármacos antivirais 647

52. Fármacos Antifúngicos 649Considerações gerais 649Fungos e infecções fúngicas 649Fármacos usados para tratar as infecções fúngicas 649Antibióticos antifúngicos 650Agentes antifúngicos sintéticos 652Outros fármacos antifúngicos 653


53. Fármacos Antiprotozoários 655Considerações gerais 655Interações hospedeiro-parasita 655Malária e fármacos antimaláricos 655

O ciclo de vida do parasita da malária 656Fármacos antimaláricos 658Novos fármacos antimaláricos em potencial 663

Amebíase e os fármacos amebicidas 664Tripanossomíase e fármacos tripanossomicidas 664Outras infecções causadas por protozoários e fármacos utilizados em seu tratamento 665Leishmaniose 665Tricomoníase 666Giardíase 666Toxoplasmose 666Pneumocystis 666


54. Fármacos Anti-helmínticos 668Considerações gerais 668Infestações helmínticas 668Fármacos anti-helmínticos 669Resistência aos fármacos anti-helmínticos 671Vacinas e outros novos enfoques 672

55. Fármacos Anticâncer 673Considerações gerais 673Introdução 673A patogênese do câncer 673

A gênese de uma célula cancerosa 673xxiv

xxv

xxv

SUMÁRIO

As características especiais das células cancerosas 674

Princípios gerais da ação de fármacos anticâncer citotóxicos 676

Fármacos anticâncer 677Agentes alquilantes e substâncias relacionadas

678Antimetabólitos 679Antibióticos citotóxicos 681Derivados de plantas 682Hormônios 682Antagonistas hormonais 683Anticorpos monoclonais 683Inibidores de quinases proteicas 684Outros agentes 684

Resistência aos fármacos anticâncer 686Esquemas de tratamento 686Controle da êmese e a mielossupressão 686Desenvolvimentos futuros 687

Seção 6: Tópicos especiais

56. Variação Individual e Interação entre Fármacos 689Considerações gerais 689Introdução 689Fatores responsáveis pela variação individual quantitativa 689Etnia 689Idade 690Efeitos da gravidez 691Efeitos das doenças 691

Reações idiossincrásicas 692Interações entre fármacos 692

Interação farmacodinâmica 693Interação farmacocinética 693

57. Efeitos Nocivos dos Fármacos 698Considerações gerais 698Introdução 698Tipos de reações adversas aos fármacos 698

Efeitos adversos relacionados com a principal ação farmacológica do medicamento 698

Efeitos adversos não relacionados com a principal ação farmacológica do medicamento 699

Toxicidade do fármaco 699Testes de toxicidade 699Mecanismos gerais de lesão e morte celular

induzidas por toxinas 700Mutagênese e carcinogenicidade 702Teratogênese e lesão fetal induzida por fármacos

704

Reações alérgicas aos fármacos 707Mecanismos imunológicos 707Tipos clínicos de respostas alérgicas aos fármacos

707

58. Drogas relacionadas com o Estilo de Vida e com o Esporte 710Considerações gerais 710O que é um fármaco ou substância relacionado com o estilo de vida? 710

Classifi cação de fármacos ou substâncias relacionados com o estilo de vida 710

Substâncias usadas no esporte 711Esteroides anabolizantes 711Hormônio do crescimento humano 713Substâncias estimulantes 713

Conclusão 713

59. Produtos Biofarmacêuticos e Terapia Gênica 715Considerações gerais 715Introdução 715Biofármacos 715

Proteínas e polipetídeos 716Anticorpos monoclonais 717

Terapia gênica 718Oferta de genes 718Controlando a expressão gênica 721

Segurança 721Alguns usos terapêuticos 722

Defeitos de gene único 722Terapia gênica para o câncer 722Terapia gênica e doença infecciosa 723Terapia gênica e doença cardiovascular 723Outros enfoques baseados nos genes 723

60. Descoberta e Desenvolvimento dos Fármacos 726Considerações gerais 726Os estágios de um projeto 726

A fase da descoberta do fármaco 726Desenvolvimento pré-clínico 728Desenvolvimento clínico 728

Biofármacos 729Aspectos comerciais 729Perspectivas para o futuro 729Uma palavra fi nal 730

Apêndice 731Índice 742

xxv

6

Como agem os fármacos: princípios gerais 2

CONSIDERAÇÕES GERAIS

A farmacologia surgiu como ciência quando a ênfase passou da descrição da ação dos fármacos para a explicação de como eles funcionam. Neste capítulo, expomos alguns princípios gerais subjacentes à intera-ção dos fármacos com os sistemas vivos (o Cap. 3 des-creve com mais detalhes os aspectos moleculares). Há uma descrição da interação que ocorre entre os fárma-cos e as células, seguida de uma análise pormenori-zada dos diferentes tipos de interação fármaco-receptor. Ainda estamos longe de poder predizer os efeitos far-macológicos de uma substância química nova ou de projetar ab initio uma substância que produza um efeito terapêutico específico; entretanto, podemos iden-tificar alguns princípios gerais importantes, e isso é o que nós nos propusemos a fazer neste capítulo.

INTRODUÇÃO

Para começar, devemos manifestar nossa gratidão a Paul Ehrlich por ter insistido na ideia de que a ação dos fármacos deve ser explicada em termos de interações químicas conven-cionais entre fármacos e tecidos, e por ter refutado a ideia de que a potência e a especifi cidade de ação notáveis apresenta-das por alguns fármacos os colocavam de certo modo fora do alcance da química e da física e requeriam a intervenção de “forças vitais” mágicas. Embora muitos fármacos produzam efeitos em doses e concentrações extraordinariamente baixas, as baixas concentrações ainda envolvem um número muito grande de moléculas. Uma gota de uma solução de um fármaco na concentração de apenas 10−10 mol/l ainda contém cerca de 3 × 109 moléculas desse fármaco, por isso não há mistério no fato de que essa substância possa produzir uma resposta farmacológica evidente. Algumas toxinas bacterianas (p. ex., a toxina diftérica) agem com tal precisão que uma única molécula captada por uma célula-alvo é sufi ciente para matar essa célula.

Um dos princípios básicos da farmacologia afi rma que as moléculas dos fármacos precisam exercer alguma infl uência química sobre um ou mais constituintes das células para pro-duzir uma resposta farmacológica. Em outras palavras, as moléculas de um fármaco precisam fi car tão próximas das moléculas dos constituintes celulares que os dois interajam quimicamente de tal modo que a função desses últimos seja alterada. Como seria de se esperar, o número de moléculas próprias do organismo excede e muito o número de moléculas do fármaco, e se estas fossem simplesmente distribuídas ao acaso, a probabilidade de ocorrer uma interação entre o fármaco e uma classe específi ca de moléculas celulares seria desprezível. Por essa razão, para que os efeitos farmacológicos ocorram, em geral é preciso que haja uma distribuição não uniforme das moléculas do fármaco dentro do organismo ou tecido, ou seja, as moléculas de um fármaco precisam “ligar-se” a constituintes específi cos de células ou tecidos para produzir um efeito. Ehrlich resumiu esse pensamento assim: “Corpora

non agunt nisi fi xata” (neste contexto, “Um fármaco não agirá, a menos que esteja ligado”).1

Esses sítios de ligação tão importantes são referidos com frequência como “alvos farmacológicos” (uma alusão óbvia à famosa expressão “balas mágicas” cunhada por Ehrlich e que descreve o potencial dos fármacos antimicrobianos). Os mecanismos pelos quais a associação entre uma molécula de um fármaco e seu alvo leva a uma resposta fi siológica cons-tituem o foco principal da pesquisa farmacológica. A maioria dos alvos farmacológicos é representada por moléculas pro-teicas. Durante muito tempo, acreditou-se que os efeitos dos anestésicos gerais (Cap. 40) eram produzidos por meio da interação desses fármacos com os lipídeos das membranas; contudo, atualmente, parece que tais fármacos interagem principalmente com as proteínas das membranas (Franks, 2008). Mas todas as regras necessitam de exceções. Assim, muitos fármacos antimicrobianos e antitumorais (Caps. 50 e 55), bem como agentes mutagênicos e carcinogênicos (Cap. 57), interagem diretamente com o DNA em vez de interagi-rem com proteínas; já os bisfosfonatos, utilizados no trata-mento da osteoporose (Cap. 35), ligam-se aos sais de cálcio da matriz óssea, tornando-a tóxica para os osteoclastos, como veneno de rato.

ALVOS PROTEICOS PARA LIGAÇÃO DE FÁRMACOS

Há quatro tipos principais de proteínas reguladoras que nor-malmente atuam como alvos farmacológicos primários: • receptores • enzimas • moléculas carregadoras (transportadoras) • canais iônicos. Há algumas exceções, principalmente entre a nova geração de biofármacos (Cap. 59). Há também muitos fármacos que, além de se ligarem a seus alvos primários, são conhecidos por se ligarem a proteínas do plasma e a outras proteínas do tecido (Cap. 8) e a uma variedade de proteínas celulares, sem produzir nenhum efeito fi siológico evidente. Entretanto, a generalização de que a maioria dos fármacos age sobre um ou outro dos quatro tipos de proteína listados previamente serve como um bom ponto de partida.

Nos Capítulos 3-4 há uma discussão sobre os mecanismos pelos quais tal ligação leva a respostas celulares.

RECEPTORES FARMACOLÓGICOS

O QUE QUEREMOS DIZER COM “RECEPTORES”? � Conforme enfatizado no Capítulo 1, o conceito de receptores é central para a farmacologia, e esse termo é empregado com mais frequência para descrever as moléculas-alvo por meio das

1Se investigarmos com afi nco, encontraremos exceções ao aforisma de Ehrlich — são os fármacos que agem sem se ligar a nenhum dos constituintes teciduais (p. ex., diuréticos osmóticos, purgativos osmóticos, antiácidos e agentes quelantes de metais pesados). Contudo, aquele princípio permanece verdadeiro para a grande maioria dos fármacos.

SEÇÃO 1 PRINCÍPIOS GERAIS

2

7

COMO AGEM OS FÁRMACOS: PRINCÍPIOS GERAIS

sítio de reconhecimento para a epinefrina e outras catecolami-nas. Quando a epinefrina se liga ao receptor, inicia-se uma série de reações (Cap. 3) que provocam um aumento da força e da frequência dos batimentos cardíacos. Na ausência da epinefrina, o receptor permanece funcionalmente silencioso. Esse fato ocorre com a maioria dos receptores para mediado-res endógenos (hormônios, neurotransmissores, citocinas etc.), embora atualmente existam exemplos (Cap. 3) de recep-tores que são “constitutivamente ativos” — isto é, que exercem uma infl uência controladora mesmo quando não há nenhum mediador químico presente.

Existe uma diferença importante entre agonistas, que “ativam” os receptores, e antagonistas, que se combinam com o mesmo sítio sem causar ativação e bloqueiam o efeito dos agonistas sobre aquele receptor. A distinção entre agonistas e antagonistas somente existe para os receptores com esse tipo de papel fi siológico regulador; não seria apropriado empregarmos o termo “agonista” para a classe mais geral de alvos farmacológicos descritos anteriormente.

As características e a nomenclatura aceita dos receptores farmacológico estão descritas em Neubig et al. (2003). As origens do conceito de receptor e sua signifi cância farmaco-lógica são discutidas em Rang (2006).

ESPECIFICIDADE DOS FÁRMACOS Para que um fármaco seja útil como instrumento terapêutico ou científi co, ele precisa agir de modo seletivo sobre células e tecidos específi cos. Em outras palavras, ele precisa exibir um alto grau de especifi cidade pelo sítio de ligação. De modo inverso, as proteínas que funcionam como alvos de fármacos geralmente mostram um alto grau de especifi ci-dade pelo ligante; elas se ligam apenas às moléculas de um tipo específi co.

Esses princípios relativos ao sítio de ligação e à especifi -cidade do ligante podem ser claramente reconhecidos nas ações de um mediador como, por exemplo, a angiotensina (Cap. 22). Esse peptídeo atua vigorosamente sobre o músculo liso vascular e o túbulo renal, mas tem muito pouco efeito sobre outros tipos de músculo liso ou sobre o epitélio intes-tinal. Outros mediadores afetam um espectro completamente diferente de células e tecidos, sendo que em cada caso o padrão refl ete o tipo de expressão específi co dos receptores proteicos para os diversos mediadores. Uma pequena alte-ração química, tal como a conversão da forma L de um dos aminoácidos da angiotensina para a forma D, ou a remoção de um aminoácido da cadeia, é capaz de inativar a molécula inteira, porque o receptor não consegue se ligar à forma alterada. A especifi cidade complementar dos ligantes e sítios de ligação, que dá origem à propriedade das proteínas de reconhecerem de modo preciso as moléculas, é fundamental para explicar muitos dos fenômenos da farmacologia. Não é exagero dizer que a capacidade das proteínas de interagir de maneira altamente seletiva com outras moléculas — inclu-sive com outras proteínas — é a base das máquinas vivas. Sua relevância para o entendimento da ação dos fármacos será um tema recorrente neste livro.

Por fi m, é preciso enfatizar que nenhum fármaco age com especifi cidade total. Assim, os antidepressivos tricíclicos (Cap. 46) atuam bloqueando os transportadores de monoa-minas, mas são famosos por produzirem efeitos colaterais (p. ex., boca seca) relacionados com sua capacidade de bloquear diversos receptores. Em geral, quanto menor a potência de um fármaco, e maior a dose necessária, maior a probabilidade de que outros sítios de ação, diferentes do sítio primário, ganhem importância. Em termos clínicos, esse fato está fre-quentemente associado ao aparecimento de efeitos colaterais indesejados, dos quais nenhum fármaco está livre.

Desde a década de 1970, a pesquisa farmacológica tem tido sucesso na identifi cação dos alvos proteicos de muitos tipos diferentes de fármacos. Atualmente, sabe-se que fár-macos como os analgésicos opioides (Cap. 41), os canabinoi-des (Cap. 18) e os tranquilizantes benzodiazepínicos (Cap. 43), cujos efeitos foram descritos com grande minúcia

quais mediadores fi siológicos solúveis — hormônios, neuro-transmissores, mediadores infl amatórios etc. — produzem seus efeitos. Expressões como receptores para a acetilcolina, recep-tores para citocinas, receptores para esteroides e receptores para o hormônio do crescimento abundam neste livro, e o termo receptor geralmente indica uma molécula de reconhecimento para um mediador químico. Às vezes, o termo “receptor” é utilizado para indicar qualquer molécula-alvo com a qual uma molécula de um fármaco (i. e., de um composto estranho, e não de um mediador endógeno) tem que se combinar para desencadear seu efeito específi co. Por exemplo, o canal de sódio sensível à voltagem é às vezes men-cionado como o “receptor” para os anestésicos locais (Cap. 42), e a enzima di-hidrofolato redutase, como o “receptor” para o metotrexato (Cap. 49). Nesse contexto, é preferível usar a expres-são alvo farmacológico, do qual os receptores são um tipo. No contexto mais geral da biologia celular, o termo receptor é utilizado para descrever várias moléculas encontradas na super-fície das células (como os receptores das células T, as integrinas, os receptores Toll etc.; Cap. 6) e envolvidas nas interações célula-célula que são importantes na imunologia, no crescimento celular, na migração e diferenciação, algumas das quais estão se destacando como alvos farmacológicos. Esses receptores diferem dos receptores farmacológicos convencionais, uma vez que res-pondem a proteínas fi xadas na superfície das células ou em estruturas extracelulares, e não aos mediadores solúveis. Várias proteínas carregadoras são referidas com frequência como receptores. Esse é o caso, por exemplo, do receptor para lipoproteína de baixa densidade que desempenha um papel-chave no metabolismo dos lipídeos (Cap. 23) e do receptor para a transferrina envolvido na absorção do ferro (Cap. 25). Essas entidades têm pouco em comum com os receptores farmacoló-gicos. Apesar de bastante diferentes dos receptores farmacoló-gicos, essas proteínas têm papel importante na ação de fármacos como as estatinas (Cap. 23).

RECEPTORES EM SISTEMAS FISIOLÓGICOS Os receptores constituem um componente-chave do sistema de comunicação química que todos os organismos multicelulares utilizam para coordenar as atividades de suas células e órgãos. Sem eles, seríamos iguais a um punhado de amebas.

Algumas propriedades fundamentais dos receptores são ilustradas pela ação da epinefrina (adrenalina) sobre o coração. A epinefrina liga-se inicialmente a uma proteína receptora (o receptor β-adrenérgico, Cap. 14) que atua como um

Alvos para a ação dos fár ma cos

• Um fár ma co é uma subs tân cia quí mi ca que, quan do apli ca da a um sis te ma fisio ló gi co, afeta seu fun cio na men to de um modo espe cí fi co.

• Com pou cas exce ções, os fár ma cos agem sobre pro teí nas-alvo, a saber:

— recep to res — enzi mas — car re ga do res — canais iôni cos • O termo recep tor é empre ga do de dife ren tes modos.

Em far ma co lo gia, ele des cre ve as molé cu las pro tei cas cuja fun ção é reco nhe cer os sinais quí mi cos endó ge nos e res pon der a eles. Outras macro mo lé cu las com as quais os fár ma cos inte ra gem para pro du zir seus efei tos são conhe ci das como alvos far ma co ló gi cos.

• A espe ci fi ci da de é recí pro ca: clas ses indi vi duais de fár ma cos ligam-se ape nas a cer tos alvos, e alvos indi vi duais só reco nhe cem deter mi na das clas ses de fár ma cos.

• Nenhum fár ma co é com ple ta men te espe cí fi co em sua ação. Em mui tos casos, ao aumen tar a dose de um fár ma co, a subs tân cia pode afe tar outros alvos além de seu alvo prin ci pal, e esse fato pode levar ao apa re ci men to de efei tos cola te rais.

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8


ativação e, como consequência disso, impede que um ago-nista se ligue a esse mesmo receptor, recebe a denominação antagonista do receptor. A tendência de um fármaco de se ligar aos receptores é governada por sua afi nidade, ao passo que a tendência de um fármaco de, uma vez ligado, ativar o receptor é indicada pela sua efi cácia. Mais adiante, esses termos são defi nidos de modo mais preciso (p. 13). Os fármacos com alta potência geralmente apresentam alta afi nidade pelos recepto-res e, consequentemente, ocupam uma porcentagem signifi ca-tiva de receptores, mesmo em baixas concentrações. Os ago-nistas também possuem signifi cativa efi cácia, enquanto os antagonistas apresentam, no caso mais simples, efi cácia zero. Os fármacos que apresentam níveis de efi cácia intermediários, ou seja, que desencadeiam uma resposta tecidual submáxima mesmo quando 100% dos receptores estão ocupados, são conhecidos como agonistas parciais, e se distinguem dos agonis-tas plenos, cuja efi cácia é sufi ciente para desencadear uma res-posta tecidual máxima. Esses conceitos, apesar de serem cla-ramente uma descrição supersimplifi cada dos eventos que ocorrem no nível molecular (Cap. 3), fornecem uma base útil para a caracterização dos efeitos farmacológicos.

A seguir, discutiremos de forma pormenorizada certos aspectos como a ligação dos fármacos, as curvas de concen-tração de agonista × efeito, o antagonismo competitivo, os agonistas parciais e a natureza da efi cácia. A compreensão desses conceitos em nível qualitativo é sufi ciente para muitos propósitos, porém, para uma análise mais detalhada, é necessária uma formulação quantitativa (p. 16).

LIGAÇÃO DE FÁRMACOS A RECEPTORES � Em muitas ocasiões, a ligação dos fármacos aos receptores pode ser medida diretamente com a utilização de moléculas de fármacos (agonistas ou antagonistas) marcadas com um ou mais átomos radiativos (3H, 14C ou 125I). O procedimento usual consiste em incubar amostras de um tecido (ou de fragmentos de membranas) com concentrações variadas de um fármaco radiativo até que o equilíbrio seja alcançado. A radiatividade ligada é medida após a retirada do sobrenadante.Em tais experimentos há, invariavelmente, uma certa quanti-dade de “ligação não específi ca” (i. e., o fármaco é captado por outras estruturas que não receptores) que obscurece o compo-nente específi co e necessita ser limitada a um mínimo. A quan-tidade de ligação não específi ca é estimada medindo-se a radiatividade captada na presença de uma concentração satu-rante de um ligante (não radiativo) que inibe completamente a ligação do fármaco marcado aos receptores, sem afetar o com-ponente não específi co. A seguir, o valor obtido é subtraído da

durante muitos anos, têm como alvos receptores bem defi -nidos, que foram completamente caracterizados por técnicas de clonagem de genes (Cap. 3).

CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORES � Quando a ação de um fármaco pode ser associada a um recep-tor específi co, tem-se um meio valioso para as etapas de classifi -cação e aperfeiçoamento do processo de planejamento de fármacos. Por exemplo, a análise farmacológica das ações da his-tamina (Cap. 17) mostrou que alguns dos efeitos dessa substância (os efeitos H1, como a contração da musculatura lisa) eram forte-mente antagonizados pelos antagonistas competitivos da hista-mina então conhecidos. Em 1970, Black e seus colaboradores sugeriram que as outras ações apresentadas pela histamina, que incluíam um efeito estimulante sobre a secreção gástrica, pode-riam representar a existência de uma segunda classe de receptores para a histamina (H2). Ao testar uma série de análogos da hista-mina, constataram que algumas dessas substâncias agiam de modo seletivo produzindo efeitos H2, acompanhados de pouca atividade H1. Ao analisar quais partes da molécula da histamina conferiam esse tipo de especifi cidade, esses pesquisadores foram capazes de desenvolver antagonistas seletivos, que provaram ser efi cientes no bloqueio da secreção ácida do estômago, um acon-tecimento de grande importância terapêutica (Cap. 29). Posterior-mente, foram descobertos dois outros tipos de receptores para a histamina (H3 e H4). A classifi cação dos receptores com base nas respostas farmaco-lógicas continua a ser uma perspectiva valiosa e amplamente utilizada. Contudo, tratamentos experimentais mais recentes pro-duziram novos critérios para a classifi cação dos receptores. A medição direta da ligação do ligante ao receptor (ver adiante) permitiu a determinação de muitos subtipos novos de receptores, que não poderiam ser facilmente distinguidos por meio do estudo de efeitos farmacológicos. A clonagem molecular (Cap. 3) forneceu uma base completamente nova para a classifi cação em um nível muito mais rico de detalhes que aquele que pode ser obtido por meio da análise farmacológica. Por fi m, a análise das vias bioquímicas associadas à ativação dos receptores (Cap. 3) fornece ainda uma outra base para classifi cação. Como resultado dessa explosão de dados, ocorreu que em pouco tempo a classifi cação dos receptores tornou-se muito mais deta-lhada. Houve uma proliferação de subtipos de receptores para todos os tipos principais de ligantes; mas o mais preocupante foi o surgimento de classifi cações moleculares e bioquímicas alterna-tivas incompatíveis com as classes de receptores farmacologica-mente defi nidas já aceitas. A International Union of Pharmacological Sciences (IUPHAR) reuniu vários grupos de especialistas com o objetivo de elaborar classifi cações concordantes para os principais tipos de receptores, que levassem em conta as informações farma-cológicas, moleculares e bioquímicas disponíveis. Esses especia-listas têm uma tarefa árdua; suas conclusões não serão perfeitas nem defi nitivas, mas serão essenciais para garantir uma termino-logia coerente. Para o estudante, isso pode parecer um exercício de taxonomia repleto de mistérios, que produz muitos detalhes, mas pouco esclarecimento. Há o perigo de que as tediosas listas com nomes, ações e efeitos colaterais de fármacos que costuma-vam sobrecarregar o tema sejam substituídas por exaustivas tabelas de receptores, ligantes e vias de transdução. Neste livro, tentamos evitar o excesso de detalhes e tentamos incluir apenas as informações sobre a classifi cação dos receptores que se mostrem interessantes ou mesmo úteis para explicar as ações de fármacos importantes. Um banco de dados abrangente da IUPHAR bas-tante útil das classes de receptores conhecidas está disponível (veja www.iupjar-db.org), assim como um resumo regularmente atualizado (Alexander et al., 2009).

INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR A ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco pode ou não resultar na ativação desse receptor. Quando falamos em ativação, estamos querendo dizer que o receptor é afetado de um tal modo pela molécula ligada a ele que acaba desencadeando uma resposta tecidual. Os mecanismos moleculares associados à ativação do receptor são discutidos no Capítulo 3. A ligação e a ativação repre-sentam duas etapas distintas da geração de uma resposta mediada por receptor que é iniciada por um agonista (Fig. 2.1). O fármaco que se liga a um receptor sem causar sua

Fig. 2.1 Distinção entre liga ção do fár ma cos e ati va ção do recep to r. O ligante A é um agonista, pois quando se liga, o receptor (R) tende a tornar-se ativado, enquanto o ligante B é um antagonista, pois sua ligação não leva a ativação. As cons tan tes de velo ci da de k+1, k–1. α e β para as etapas de ligação e ativação variam entre os fármacos. Para um antagonista, que não ativa o receptor, β = 0.

+ R ARk+1

k-1

β

αAR*

+ R BRk+1

k-1

Ocupação con tro la da

pela afi ni da de

Ativação con tro la da

pela efi cá cia

Fármaco A

(ago nis ta)RES POS TA

Fármaco B

(anta go nis ta)NENHUMARES POS TA

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Como agem os fármacos: aspectos moleculares 3


Neste capítulo, passamos dos princípios gerais da ação dos fármacos esboçados no Capítulo 2 às molécu-las que estão envolvidas no reconhecimento dos sinais químicos e na sua tradução em respostas celulares. A farmacologia molecular vem avançando rapidamente, e o novo conhecimento está mudando nossa com-preensão sobre a ação dos fármacos e também abrindo muitas novas possibilidades terapêuticas, dis-cutidas mais à frente, em outros capítulos.

Em primeiro lugar, consideraremos os tipos de pro-teínas-alvo sobre as quais os fármacos agem. A seguir, descreveremos as principais famílias de receptores e canais iônicos que foram reveladas por clonagem e estudos estruturais. Por fim, discutiremos as várias formas de conexão receptor-efetor (mecanismos de transdução de sinal) pelas quais os receptores são acoplados à regulação da função celular. A relação entre a estrutura molecular de um receptor e sua ligação funcional a um tipo particular de sistema efetor é o tema principal. Nos próximos dois capítulos veremos como esses eventos moleculares alteram aspectos importantes da função celular — uma base útil para a compreensão dos efeitos dos fármacos sobre organismos vivos íntegros. Aprofundamos em mais detalhes do que o necessário para entender a farmacologia de hoje em nível básico, com a intenção de que os estudantes possam, caso queiram, pular ou ler por alto esses capítulos sem perder o fio da meada; no entanto, estamos convictos de que a farmacologia de amanhã estará solidamente alicerçada nos avanços da biologia celular e molecular aqui discutidos.

ALVOS PARA A AÇÃO DE FÁRMACOS

Os alvos proteicos para a ação de fármacos sobre as células de mamíferos (Fig. 3.1) que são descritos neste capítulo podem ser, no geral, divididos em: • receptores • canais iônicos • enzimas • moléculas carregadoras (transportadoras). A grande maioria dos fármacos importantes age sobre um ou outro desses tipos de proteína, mas existem exceções. Por exemplo, a colchicina (Cap. 26) interage com a proteína estrutural tubulina, enquanto alguns fármacos imunossu-pressores (p. ex., a ciclosporina, Cap. 26) ligam-se a proteínas citosólicas conhecidas como imunofi linas. Anticorpos tera-pêuticos que agem sequestrando as citocinas (mediadores proteicos envolvidos na infl amação, Cap. 26) também são usados. Alvos para fármacos quimioterapêuticos (Caps. 49-55), em que a intenção é suprimir os microrganismos inva-sores ou células cancerígenas, incluem DNA e constituintes da parede celular, assim como outras proteínas.

RECEPTORES Os receptores (Fig. 3.1A) são os elementos sensores no sistema de comunicações químicas que coordenam a função de todas

as diferentes células do organismo, sendo mensageiros quími-cos os vários hormônios, transmissores e outros mediadores discutidos na Seção 2. Muitos fármacos terapeuticamente úteis agem ou como agonistas ou como antagonistas nos receptores de mediadores endógenos conhecidos. Alguns exemplos são dados na Tabela 3.1. Na maior parte dos casos, o mediador endógeno foi descoberto antes — frequentemente muitos anos antes — de o receptor ter sido caracterizado farmacológica e bioquimicamente, mas, nos últimos anos, muitos receptores foram inicialmente identifi cados com base em suas características farmacológicas ou moleculares. Em alguns casos, como o dos receptores canabinoides (Cap. 18) o mediador endógeno foi identifi cado mais tarde; em muitos outros, conhecidos como receptores órfãos (ver adiante), o mediador — se é que existe — permanece desconhecido.

CANAIS IÔNICOS

Os canais iônicos1 são basicamente portões presentes nas membranas celulares, que seletivamente permitem a passa-gem de determinados íons, e que são induzidos a abrir-se ou fechar-se por uma variedade de mecanismos. Os canais contro-lados por ligantes e os canais controlados por voltagem são dois tipos importantes. O primeiro abre apenas quando uma ou mais moléculas agonistas são ligadas, e são propriamente clas-sifi cados como receptores, já que é necessária a ligação de um agonista para que sejam ativados. Os canais controlados por voltagem são regulados não por ligação de um agonista, mas sim por alterações no potencial transmembrana.

Em geral, os fármacos podem afetar a função do canal iônico através da ligação à própria proteína do canal (ao sítio de ligação dos canais controlados por ligantes, ou a outras partes da molécula do canal) ou podem afetar a função do canal através de uma interação indireta, envolvendo uma proteína G e outros intermediários (ver adiante). No caso mais simples, exemplifi cado pela ação de anestésicos locais no canal de sódio controlado por voltagem (Cap. 42), a molécula do fármaco obstrui o canal fi sicamente (Fig. 3.1B), bloqueando a passagem de íons.

Os exemplos de fármacos que se ligam a sítios acessórios (alostéricos) na proteína do canal, e assim afetam seu meca-nismo de comporta, incluem: • fármacos vasodilatadores do tipo di-hidropiridina (Cap.

22), que inibem a abertura dos canais de cálcio tipo L (Cap. 4)

• tranquilizantes benzodiazepínicos (Cap. 43). Esses fármacos ligam-se a uma região do complexo receptor GABAA-canal de cloreto (um canal controlado por ligante; ver anteriormente) que é distinta do sítio de ligação do GABA. A maioria dos benzodiazepínicos facilita a abertura do canal efetuada pelo neurotransmissor inibitório GABA (Cap. 37); entretanto, sabe-se que alguns agonistas inversos têm efeito oposto, causando ansiedade em vez de tranquilidade

• sulfonilureias (Cap. 30) utilizadas no tratamento do diabetes, que atuam em canais de potássio controlados


1Os canais iônicos e as propriedades elétricas que eles conferem às células estão envolvidos em todas as características humanas que nos distinguem das pedras do campo. (Armstrong CM 2003. Voltage-gated K channels; http://www.stke.org.)

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3

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COMO AGEM OS FÁRMACOS: ASPECTOS MOLECULARES

a ligação é irreversível e não competitiva (p. ex., a aspirina, agindo na ciclo-oxigenase; Cap. 26). A imunofi lina, à qual se liga à ciclosporina (ver anteriormente), apresenta atividade enzimática de isomerase que catalisa a isomerização cis-trans dos resíduos de prolina em proteínas, uma reação que é impor-tante ao possibilitar que as proteínas expressadas se dobrem corretamente. A inibição dessa atividade enzimática é um dos mecanismos pelos quais a ciclosporina causa imunossupressão. Os fármacos podem também agir como falsos substratos, em que a molécula do fármaco sofre transformações químicas, dando origem a um produto anômalo que perturba a via metabólica normal. Um exemplo é o fármaco antineoplásico fl uoruracila, que substitui a uracila como intermediário na biossíntese das purinas, mas não pode ser convertido em timi-dilato, bloqueando, assim, a síntese do DNA e impedindo a divisão celular (Cap. 55).

Deve ser mencionado, também, que os fármacos podem exigir degradação enzimática para convertê-los, de uma forma inativa, a pró-droga (ou pró-fármaco, Cap. 9), para a forma ativa. Os exemplos são dados na Tabela 9.3. Além disso, como discutido no Capítulo 57, a toxicidade do fármaco frequentemente é o resultado da conversão enzimática da molécula do fármaco para um metabólito reativo. O parace-tamol (Cap. 26) causa dano ao fígado na sua via. No que concerne à ação primária do fármaco, isso é um efeito colate-ral indesejável, mas de enorme importância prática.

PROTEÍNAS TRANSPORTADORASA movimentação de íons e pequenas moléculas orgânicas através das membranas celulares geralmente ocorre através dos canais (ver anteriormente), ou através da ação de uma proteína transportadora, visto que as espécies permanentes são, em geral, muito polares (i. e., insufi cientemente liposso-lúveis) para penetrar nas membranas lipídicas por si mesmas (Fig. 3.1D). Muitos desses carregadores são conhecidos; exemplos de alguns com uma importância farmacológica em particular incluem aqueles responsáveis pelo transporte de íons e muitas moléculas orgânicas pelo túbulo renal, pelo epitélio intestinal e pela barreira hematoencefálica, o trans-porte de Na+

e Ca2+ para fora das células, e a captação dos

precursores de neurotransmissores (como a colina) ou dos próprios neurotransmissores (como norepinefrina, 5-hidroxi-triptamina [5-HT], glutamato e peptídeos) pelos terminais nervosos, e o transporte de moléculas de fármacos e seus metabólitos através das membranas celulares e barreiras epi-teliais. Falaremos mais sobre eles nos próximos capítulos.

Em muitos casos, a hidrólise do ATP fornece a energia necessária para o transporte de substâncias contra seu gra-diente eletroquímico. Tais proteínas transportadoras incluem um sítio para ligação de ATP distinto, e são denominadas transportadores ABC (cassete de ligação de ATP). Exemplos importantes incluem a bomba de sódio (Na+-K+-ATPase; Cap. 4) e os transportadores de “resistência a múltiplos fárma-cos” (RMF) que ejetam fármacos citotóxicos de células can-cerígenas e microbianas, conferindo resistência a esses agentes terapêuticos (Cap. 55). Em outros casos, incluindo os transportadores neurotransmissores, o transporte de moléculas orgânicas está associado ao transporte de íons (geralmente Na+), ambos na mesma direção (simporte) ou na direção oposta (antiporte), e portanto se baseia no gradiente eletroquímico de Na+ gerado pela bomba de sódio depen-dente de ATP. As proteínas transportadoras incorporam um sítio de reconhecimento que as tornam específi cas para uma espécie particular a ser transportada, e esses sítios de recon-hecimento podem também ser alvos para fármacos cujo efeito é bloquear o sistema de transporte. Alguns exemplos são dados na Tabela 3.1.

A importância das proteínas transportadoras como uma fonte de variação individual nas características farmacociné-ticas de diferentes fármacos vem se tornando cada vez mais reconhecida (Cap. 10).

por ATP das células β pancreáticas e em decorrência dessa ação, aumentam a secreção de insulina.

Um resumo das diferentes famílias de canais iônicos e suas funções é dado adiante (p. 43).

ENZIMAS Vários fármacos são direcionados para as enzimas (Fig. 3.1C), como exemplifi cado na Tabela 3.1. Frequentemente, a molécula do fármaco é um substrato análogo que age como um inibidor competitivo da enzima (p. ex., o captopril, agindo sobre a enzima conversora de angiotensina; Cap. 22); em outros casos,

Fig. 3.1 Tipos de alvos para a ação de fár ma cos.

Acúmulo de compostoanômalo

Transportebloqueado

Inibidor

Falso substrato

Transporte normal

RECEPTORES

CANAIS IÔNICOS

ENZIMAS

TRANSPORTADORES

Produto anômaloAgonista/substrato Antagonista/inibidor Pró-fármaco

Direto

Sem efeitoMediadores endógenos bloqueados

Antagonista

Agonista/agonista inverso Transcrição

do DNA

Modulação de canais iônicos

Ativação/inibição enzimática

Abertura/fechamento de canais iônicos

Mecanismosde transdução

Aumento ou diminuição da probabilidade de abertura

Moduladores

Bloqueio da permeação

Bloqueadores

Produção de fármaco ativo

Produção de metabólito anômalo

Inibição da reação normalInibidor

Pró-fármaco

Falso substrato

ou

A

B

C

D

3

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membrana respondendo principalmente a mediadores proteicos. Apresentam um domínio extracelular de ligação de ligante conectado a um domínio intracelular por uma hélice única transmembrana. Em muitos casos, o domínio intracelular é de natureza enzimática (com atividade proteína quinase ou guanilil ciclase). Os receptores do tipo 3 incluem aqueles para a insulina e para várias citocinas e fatores de crescimento (Caps. 17 e 32); o receptor para o fator natriurético atrial (ANF; Caps. 21 e 22) é o principal exemplo do tipo da guanilil ciclase. Os dois tipos são muito semelhantes

receptores adrenérgicos (Cap. 14) e receptores de quimiocinas (Cap. 17).5

• Tipo 3: receptores relacionados e ligados a quinases. Este é um grande e heterogêneo grupo de receptores de

Fig. 3.2 Tipos de rela ção entre recep tor e efe tor. ACh, ace til co li na; E, enzi ma; G, pro teí na G; R, recep tor.

1. Canais iônicos controlados por ligantes (receptores ionotrópicos)

2. Receptores acoplados à proteína G

(metabotrópicos)

3. Receptores ligados a quinases

4. Receptores nucleares

NÚCLEO

Transcriçãode gene

Transcrição de gene

Efeitos celularesEfeitos celulares

Fosforilação de proteína

Efeitos celulares

Fosforilação de proteína

OutroLiberação de Ca2+

Alteração daexcitabilidade

Efeitos celulares

Hiperpolarização ou

despolarização

HorasHorasSegundosMilissegundos

Escala de tempo

Segundos mensageiros

R R R/E

R

EG G

ou ou

Íons Íons

Síntese de proteínaSíntese de proteína

Receptor deestrógenos

Receptores de citocinasReceptor muscarínico da ACh

Receptor nicotínicoda ACh

Exemplos

5Há 865 GPCRs no homem, compreendendo 1,6% do genoma (Fredricksson & Schiöth, 2005). Acredita-se que cerca de 500 deles sejam receptores de odor, envolvidos nas sensações de olfato e paladar, sendo os demais receptores para mediadores endógenos conhecidos ou desconhecidos — o sufi ciente para manter os farmacologistas ocupados ainda por um bom tempo.

Tabela 3.2 Os qua tro tipos prin ci pais de recep to res

Tipo 1: canais iônicoscontrolados por ligantes

Tipo 2: recep to res aco pla dos à pro teí na G

Tipo 3: recep to res liga dos a qui na ses

Tipo 4: recep to res nuclea res

Localização Membrana Membrana Membrana Intracelular

Efetor Canal iôni co Canal ou enzi ma Proteína qui na ses Transcrição gêni ca

Acoplamento Direto Proteína G Direto Via DNA

Exemplos Receptor nico tí ni co da ace til co li na, recep tor GABAA

Receptor mus ca rí ni co da ace til co li na, adre no cep to res

Insulina, fato res de cres ci men to, recep to res de cito ci nas

Receptores de este roi des

Estrutura Organização oli go mé ri ca de subu ni da des cir cun dan do um poro cen tral

Estrutura monomérica ou oligomérica com preen den do sete héli ces transmembrana com um domínio intracelular acoplador de proteína G

Hélice trans mem bra na única ligan do o domí nio extra ce lu lar do recep tor ao domí nio da qui na se

Estrutura mono mé ri ca com domí nios de liga ção ao recep tor e domí nios de liga ção ao DNA sepa ra dos

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25

COMO AGEM OS FÁRMACOS: ASPECTOS MOLECULARES

estruturalmente, embora seus mecanismos de transdução sejam diferentes.

• Tipo 4: receptores nucleares. São receptores que regulam a transcrição gênica. O termo receptores nucleares é um tanto falho, pois alguns estão, na realidade, localizados no citosol e migram para o compartimento nuclear, quando um ligante está presente. Compreendem receptores para hormônios esteroides (Cap. 32), hormônio da tireoide (Cap. 33) e outros agentes como o ácido retinoico e a vitamina D. Os receptores desse tipo também reconhecem muitas moléculas estranhas, induzindo a expressão de enzimas que os metabolizam.

ESTRUTURA MOLECULAR DOS RECEPTORES A organização molecular de membros típicos de cada uma dessas quatro superfamílias de receptores é mostrada na Figura 3.3. Embora receptores individuais mostrem uma con-siderável variação da sequência em regiões particulares e os comprimentos dos principais domínios intracelulares e extrace-lulares também variem entre membros da mesma família, os modelos estruturais gerais e as vias de transdução de sinal associadas são muito consistentes. A percepção de que apenas quatro superfamílias de receptores fornecem uma sólida base para interpretar o complexo conjunto de informações sobre os efeitos de uma grande proporção dos fármacos até agora estudada foi um dos mais animadores desenvolvimentos na farmacologia moderna.

HETEROGENEIDADE E SUBTIPOS DE RECEPTORES Considerando uma dada família de receptores, geralmente ocorrem muitas variedades moleculares, ou subtipos, com uma arquitetura similar, mas com diferenças signifi cativas em suas sequências, e frequentemente em suas propriedades farma-cológicas.63Os receptores nicotínicos de acetilcolina são típicos nesse aspecto; subtipos distintos ocorrem em diferentes regiões do encéfalo (Tabela 38.2), e estes diferem do receptor do músculo. Algumas das diferenças farmacológicas conhecidas (p. ex., sensibilidade a agentes bloqueadores) entre os recep-tores de acetilcolina do músculo e do encéfalo se correlacio-nam com diferenças específi cas na sequência; no entanto, até onde sabemos, todos os receptores nicotínicos da acetilcolina respondem ao mesmo mediador fi siológico e produzem o mesmo tipo de resposta sináptica. Assim, a razão de tantas variantes terem surgido ainda é um enigma.

� Boa parte das variações na sequência que levam à diversidade dos receptores aparece no nível genômico, isto é, diferentes genes dão origem a subtipos distintos de receptor. Uma variação adicional decorre de um splicing alternativo do RNAm, que sig-nifi ca que um único gene pode dar origem a mais de uma iso-forma de receptor. Depois da tradução do DNA genômico, o RNAm normalmente contém regiões não codifi cantes (introns) que são removidas pelo splicing do RNAm antes de a mensagem ser traduzida em proteína. Dependendo da localização dos sítios de splicing, o mesmo pode resultar na inclusão ou deleção de uma ou mais regiões codifi cantes do RNAm, dando origem a formas longas ou curtas da proteína. Isto é uma importante fonte de variação, particularmente para os GPCRs (Kilpatrick et al., 1999), que produzem receptores com características de ligação diferentes e diferentes mecanismos de transdução de sinal, embora sua relevância farmacológica ainda esteja por ser escla-recida. Outro processo que pode produzir receptores diferentes, mas vindos do mesmo gene, é a edição do RNAm, que envolve a substituição anômala de uma base no RNAm por outra, de onde surge uma pequena variação na sequência de aminoácidos do receptor.

Fig. 3.3 Estrutura geral de qua tro famí lias de recep to res. Os seg men tos retan gu la res repre sen tam regiões hidro fó bi cas α-heli coi dais da pro teí na com preen den do apro xi ma da-men te 20 ami noá ci dos, que for mam os domí nios trans mem bra na dos recep to res. [A] Tipo 1: canais iôni cos con tro la dos por ligan tes. Muitos canais iôni cos con tro la dos por ligan tes com preen dem qua tro ou cinco subu ni da des do tipo mos tra do, e o com ple xo intei ro con tém 16-20 seg men tos trans mem bra na cir cun dan do um canal iôni co cen tral. Outros tipos estru tu rais são mos tra dos na Figura 3.18. [B] Tipo 2: Receptores aco pla dos à pro teí na G. [C] Tipo 3: recep to res liga dos a qui na ses. A maior parte dos recep to res de fato res de cres ci men to incor po ra o domí nio de liga ção ao ligan te e o domí nio enzi má ti co (qui na se) na mesma molé cu la, como aqui mos tra do, enquan to os recep to res de cito ci nas não pos suem um domí nio de qui na se intra ce lu lar mas se rela cio nam com molé cu las de qui na ses cito só li cas. Outras varian tes estru tu rais tam bém exis tem. [D] Tipo 4: recep to res nuclea res que con tro lam a trans cri ção de genes.

Domínio de ligação ao DNA (“dedos de zinco”)

Domíniocatalítico

Domínios de ligação

Revestimentodo canal

× 4 ou 5

Domínio de ligação

Domínio de acoplamento à proteína G



A

B

C

D

Tipo 3Receptores ligados a quinases

Tipo 4Receptores nucleares

Tipo 1Canais iônicos

controlados por ligantes (receptores

ionotrópicos)

Tipo 2Receptores acoplados à proteína G (receptores

metabotrópicos)

N

C

N

C

N

C

N

C

6Os receptores para 5-HT (Cap. 15) são atualmente os campeões de diversidade, com 14 subtipos clonados.

347

O rim 28


Montaremos o cenário com um breve esboço da fisio-logia renal com base na unidade funcional do rim — o néfron — antes de descrever os fármacos que afetam a função renal. A seguir, estudaremos os diuréticos — fármacos que aumentam a excreção de íons Na+ e água. Consideraremos também de maneira breve os outros fármacos que são utilizados no tratamento de pacientes com insuficiência renal e distúrbios do trato urinário.

INTRODUÇÃO

Os principais fármacos que promovem alterações da função renal — os diuréticos — são cruciais para o controle de doenças cardiovasculares (Caps. 21 e 22), assim como para pacientes com doença renal. Os rins são os principais órgãos pelos quais os fármacos e seus metabólitos são eliminados do corpo (Cap. 9), e, portanto, no comprometimento renal os esquemas posológicos de muitos fármacos precisam ser adaptados. Além disso, os rins são alvo de vários tipos de toxicidade medicamentosa (Cap. 57). Os anti-hipertensivos (comumente indicados em doença renal) são enfocados no Capítulo 22; os imunossupressores (efi cazes em várias das doenças que podem causar insufi ciência renal e cruciais para manter a saúde dos pacientes que receberam um transplante renal), no Capítulo 26, e os antibacterianos (usados para tratar infecções renais e do trato urinário), no Capítulo 50. Pacientes com anemia devida à insufi ciência renal crônica se benefi ciam muito com a epoetina (Cap. 25). No presente capítulo, focalizamos os principais fármacos que atuam nos túbulos renais, isto é, os diuréticos — fármacos que aumen-tam a eliminação de íons Na+ e de água. Também considera-mos de maneira breve outros fármacos que são usados para tratar insufi ciência renal (enfatizando aspectos do equilíbrio ácido-básico e eletrolítico) e distúrbios do trato urinário.

VISÃO GERAL DA FUNÇÃO RENAL

A principal função do rim é manter a constância do “meio interno”, eliminando produtos inservíveis e regulando o volume, o conteúdo de eletrólitos e o pH do líquido extrace-lular em face da ingestão variável na dieta e outras deman-das ambientais (p. ex., climáticas).

Os rins recebem cerca de um quarto do débito cardíaco. Das várias centenas de litros de plasma que os atravessam a cada dia, fi ltram (no ser humano de 70 kg) aproximadamente 120 litros por dia, 11 vezes o volume total do líquido extrace-lular. Esse fi ltrado é semelhante ao plasma, com exceção da ausência de proteína. Ao atravessar o túbulo renal, são reab-sorvidos cerca de 99% da água fi ltrada e grande parte do Na+ fi ltrado; o fl uido tubular recebe também algumas substân-cias que são secretadas a partir do sangue. Por fi m, em con-dições normais, a cada 24 horas elimina-se aproximadamente 1,5 litro na forma de urina (Tabela 28.1).

Cada rim consiste em um córtex externo, uma medula interna e uma pelve oca, que desemboca no ureter. A unidade funcional é o néfron, do qual há aproximadamente 1,4 × 106

em cada rim (aproximadamente metade deste número em pessoas com hipertensão), com variação considerável entre indivíduos e com um declínio relacionado à idade.

ESTRUTURA E FUNÇÃO DO NÉFRON

Cada néfron consiste em um glomérulo, túbulo proximal, alça de Henle, túbulo contorcido distal e ducto coletor — Figura 28.1. O glomérulo consiste em um tufo de capilares que se pro-jetam a uma extremidade dilatada do túbulo renal. A maioria dos néfrons se situa majoritariamente ou inteiramente no córtex. Os restantes 12%, chamados néfrons justamedulares, têm seus glomérulos e túbulos contorcidos próximos à junção entre medula e córtex, e suas alças de Henle passam profundamente à medula.

IRRIGAÇÃO DO NÉFRON Os néfrons possuem a característica especial de ter dois leitos capilares em série entre si (Fig. 28.1). A arteríola aferente de cada néfron cortical ramifi ca-se para formar o glomérulo; os capilares glomerulares coalescem na arteríola eferente que, por sua vez, ramifi ca-se para formar uma segunda rede capilar no córtex em torno dos túbulos contorcidos e alças de Henle antes de convergir em vênulas e daí em veias renais. Diferentemente, as arteríolas eferentes dos néfrons justamedu-lares formam alças de vasos (vasa recta) que pene tram pro-fundamente na medula juntamente com as alças de Henle fi nas e desempenham um papel fundamental nas trocas de contracorrente (ver adiante).

APARELHO JUSTAGLOMERULAR A conjunção de arteríola aferente, arteríola eferente e túbulo contorcido distal perto do glomérulo forma o aparelho jus-taglomerular (Fig. 28.2). Nesse ponto, existem células espe-cializadas tanto na arteríola aferente quanto no túbulo. Estas últimas, denominadas células da mácula densa, respondem a alterações no fl uxo e na composição do fl uido tubular e controlam a liberação de renina das células granulares espe-cializadas contendo renina na arteríola aferente (Cap. 22). Outros mediadores também infl uenciam a secreção de renina, incluindo os agonistas β2-adrenérgicos, as prosta-glandinas vasodilatadoras e a inibição de retroalimentação pela angiotensina II atuando sobre os receptores AT1 (Fig. 22.4). O papel do aparelho justaglomerular no controle do equilíbrio de Na+

é abordado adiante.

FILTRAÇÃO GLOMERULAR O líquido é retirado dos capilares para a cápsula tubular (cápsula de Bowman) por força hidrodinâmica que recebe oposição da pressão oncótica das proteínas do plasma, às quais os capilares glomerulares são impermeáveis. Todos os constituintes do plasma com baixo peso molecular aparecem no fi ltrado, enquanto a albumina e as proteínas maiores fi cam retidas no sangue.

FUNÇÃO TUBULAR O ápice (superfície luminal) de cada célula tubular é cercado por uma junção oclusiva, como em todos os epitélios. Esta é uma região especializada de membrana que separa o espaço

FÁRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS SEÇÃO 3

28

348

SEÇÃO 3 FÁRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

Cápsula de Bowman Glomérulo

Túbulo proximal

Túbulo distal

Túbulocoletor

Artériaarqueada

Veiaarqueada

Ducto coletorAlça de HenleVasa recta

Vênula

Capilares peritubulares

Arteríola eferente

Arteríola aferente

CÓ

RT

EX

ME

DU

LA

Fig. 28.1 Diagrama sim pli fi ca do de um néfron jus ta me du lar e sua irrigação sanguínea. Os túbu los e vasos são mos tra dos em sepa ra do para maior cla re za. No rim, a rede capi lar peri tu bu lar cerca os túbu los con tor ci dos, e o túbu lo con tor ci do dis tal passa junto do glo mé ru lo, entre as arte río las afe ren te e efe ren te. (Esta particularidade aparece com mais deta lhes na Fig. 28.2.)

Tabela 28.1 Reabsorção de líqui do e solu tos no rima

Filtrado/dia

Eliminado/diab

Porcentagem reab sor vi da

Na+ (mmol) 25.000 150 99 ou mais

K+ (mmol) 600 90 93 ou mais

Cl− (mmol) 18.000 150 99 ou mais

HCO3− (mmol) 4.900 0 100

Total de solu tos (mos mol)

54.000 700 87

H2O ( litros) 180 ∼ 1,5 99 ou mais

aValores típi cos para adul tos jovens sadios: fluxo sanguíneo renal, 1.200 ml/min (20%-25% do débi to car día co); fluxo plas má ti co renal, 660 ml/min; taxa de fil tra ção glo me ru lar, 125 ml/min. bEstes são núme ros típi cos para um indi ví duo que se ali men te com uma dieta oci den tal. O rim elimina mais ou menos de cada uma des sas subs tân cias para man ter a cons tân cia do meio inter no, de modo que, numa dieta hipos só di ca (p. ex., dos índios Yanomami da bacia supe rior do Amazonas), a elimina ção de NaCl pode ser redu zi da a menos de 10 mmol/dia! No outro extre mo, indi ví duos que vivem em cer tas comu ni da des pes quei ras no Japão comem (e, por tan to, eliminam) várias cen te nas de mmol/dia.

Fig. 28.2 Aparelho jus ta glo me ru lar. As seções sepa ra das mos tram as célu las granulosas con ten do reni na em torno da arte río la afe ren te e as célu las da mácu la densa no túbu lo con tor ci do dis tal. O deta lhe mos tra as rela ções gerais entre as estru tu ras. TD, túbu lo dis tal; G, glo mé ru lo. (Modificado de Sullivan & Grantham, 1982.)

G

TD

Arteríolaaferente

Arteríola eferente

Células granulosas

Células da mácula densa

Túbulo distal

Glomérulo

432

Metabolismo ósseo 35 CONSIDERAÇÕES GERAIS

Neste capítulo, consideraremos primeiramente o envol-vimento celular e bioquímico no processo de remode-lagem ósseo e os vários hormônios e mediadores que regulam esse processo. Então, poderemos descrever os fármacos utilizados para o tratamento de alterações ósseas e, finalmente, discutir os novos agentes em desenvolvimento.

INTRODUÇÃO

O esqueleto humano sofre processo contínuo de remodela-gem durante toda a vida — certas partes ósseas sendo reab-sorvidas e osso novo sendo formado, resultando na substi-tuição do esqueleto completo a cada 10 anos. Com o avanço da idade, há possibilidade crescente de deterioração estru-tural e diminuição da massa óssea (osteoporose). Isso con-stitui um dos principais problemas de saúde do mundo, e há várias outras condições, além dessa, que podem provocar alterações patológicas nos ossos que necessitam de trata-mento. Na última década, houve avanço signifi cativo na compreensão da biologia óssea, o que já levou ao desenvol-vimento de novos fármacos, progresso esse que, sem dúvida, irá continuar.

ESTRUTURA E COMPOSIÇÃO ÓSSEAS

O esqueleto humano consiste em 80% de osso cortical e 20% de osso trabecular. O osso cortical é a parte externa densa e compacta, e o osso trabecular é a malha interna. O primeiro predomina nas hastes dos ossos longos. O segundo, nas vér-tebras, epífi ses dos ossos longos e cristas ilíacas. O osso tra-becular, por apresentar ampla superfície, é mais ativo meta-bolicamente e, portanto, mais atingido por fatores que levam à perda óssea (ver adiante).

Os principais minerais nos ossos são o cálcio e os fosfatos. Mais de 99% do cálcio do corpo está no esqueleto, a maior parte como hidroxiapatita cristalina, mas também como fos-fatos e carbonatos não cristalinos; juntos, eles perfazem metade da massa óssea.

As principais células na homeostasia óssea são os osteo-blastos, os osteoclastos e os osteócitos. • Os osteoblastos são células formadoras de osso

derivadas de células precursoras da medula óssea e do periósteo: eles secretam componentes importantes da matriz extracelular — o osteoide, particularmente o colágeno. Eles também desempenham papel na ativação dos osteoclastos (ver adiante).

• Os osteoclastos são células de reabsorção óssea multinucleadas e derivadas de células precursoras da linhagem dos monócitos/macrófagos.

• Os osteócitos são derivados dos osteoblastos, que, durante a formação de um novo osso, incrustam-se na matriz óssea e diferenciam-se em osteócitos. Essas células formam uma rede celular interconectada que, juntamente com as fi bras nervosas ósseas, possui papel na resposta à carga mecânica, na qual as células podem

sentir a tensão mecânica e as rupturas, e responder através da ativação do mecanismo de remodelagem. Para equilibrar esse efeito, eles secretam esclerostina, que reduz a formação óssea (Khosla et al., 2008).

• Outras células de importância são os monócitos/macrófagos, os linfócitos e as células endoteliais vasculares; estes secretam citocinas e outros mediadores necessários para a remodelagem óssea.

O osteoide é a matriz orgânica do osso, e seu principal cons-tituinte é o colágeno. Mas há também outros componentes, como as proteoglicanas, a osteocalcina e várias fosfoproteínas, uma das quais, a osteonectina, liga-se tanto ao cálcio quanto ao colágeno, unindo então esses dois constituintes principais da matriz óssea.

Os cristais de fosfato de cálcio na forma de hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2] são depositados no osteoide, transforman-do-o na matriz óssea dura.

Além da sua função estrutural, o osso desempenha papel importante na homeostasia geral do cálcio no corpo.

REMODELAGEM ÓSSEA

Nos últimos anos, houve um progresso substancial no nosso conhecimento sobre o processo de remodelagem óssea (ver revisões por Boyce & Xing, 2008; Gallagher, 2008; Deal, 2009; e Wright et al., 2009.)

O processo de remodelagem óssea envolve o seguinte: • atividade dos dois tipos celulares principais:

osteoblastos e osteoclastos (Fig. 35.1) • ações de várias citocinas (Figs. 35.1 e 35.2) • reciclagem dos minerais ósseos — particularmente cálcio

e fosfato • ações de vários hormônios: o paratormônio (PTH), a

família da vitamina D, os estrógenos, o hormônio de crescimento, os esteroides, a calcitonina e várias citocinas.

A dieta, os fármacos e fatores físicos (exercício, sobrecarga) também afetam a remodelagem. A perda óssea — de 0,5% a 1% por ano — começa por volta dos 35-40 anos de idade em ambos os sexos. Essa taxa aumenta até 10 vezes durante a menopausa, nas mulheres, ou com a castração no homem, e então gradualmente estabiliza-se a 1%-3% por ano. A perda óssea durante a menopausa é devida ao aumento da ativi-dade dos osteoclastos e afeta principalmente o osso trabecu-lar; a perda óssea posterior, em ambos os sexos, com aumento da idade, é devida à diminuição do número de osteoblastos e afeta principalmente o osso cortical.

AÇÃO DE CÉLULAS E CITOCINAS O ciclo de remodelagem inicia-se com o recrutamento de células que dão origem aos precursores dos osteoclastos e com a subsequente diferenciação desses em osteoclastos maduros multinucleados induzidos por citocinas (Fig. 35.1). Os osteoclastos aderem a uma zona de osso trabecular, dei-xando no sítio de contato uma borda irregularmente esca-vada. Eles se movem pelo osso escavando depressões pela secreção de íons hidrogênio e de enzimas proteolíticas, prin-cipalmente a catepsina K. Esse processo gradualmente libera citocinas, como o fator de crescimento semelhante à insuli-


35

433

METABOLISMO ÓSSEO

receptor é denominado (aguarde — a terminologia biológica ainda enfrenta problemas nesse caso) RANK (em inglês, receptor activator of nuclear factor kappa β), que signifi ca ativa-dor do receptor do fator nuclear kappa B (NFκB), NFκB sendo o principal fator de transcrição envolvido na diferenciação e ativação dos osteoclastos. E o ligante é denominado, não surpreendentemente, RANK ligante (RANKL).

� Os osteoblastos sintetizam e liberam uma molécula denomi-nada osteoprotegerina (OPG), idêntica ao RANK, que desempe-nha o papel de “receptor de atuação”. Em um processo coope-rativo de degeneração efetuado pelas duas células (osteoblasto/célula do estroma e precursor do osteoclasto), a OPG pode ligar-se ao RANKL1 (gerado pela mesma célula que origina a OPG) e inibir a ligação de RANKL ao receptor funcional, RANK, na célula precursora do osteoclasto (Fig. 35.2). A pro-porção de RANKL/OPG é crítica para a formação e atividade dos osteoclastos, e, portanto, o funcionamento ideal do sistema RANK, RANKL, OPG é fundamental para o processo de remo-

na-1 (IGF-1, do inglês, insulin-like growth factor) e o fator transformador do crescimento-β (TGF-β, do inglês, transfor-ming growth factor-β), que fi cam “presas” no osteoide (Fig. 35.1); estas, por sua vez, recrutam e ativam conjuntos suces-sivos de osteoblastos que são estimulados a desenvolve-rem-se a partir de células precursoras e fi cam aguardando o “chamado” para exercer sua função (Fig. 35.1 e adiante). Os osteoblastos invadem o local, sintetizando e secretando matriz orgânica do osso, o osteoide, e secretando IGF-1 e TGF-β (que fi cam presos no osteoide; ver anteriormente). Alguns osteoblastos tornam-se embutidos no osteoide, for-mando osteócitos terminais; outros interagem com os pre-cursores dos osteoclastos e os ativam — e retornamos ao início do ciclo.

Outras citocinas envolvidas na remodelagem óssea, dife-rentes do IGF-1 e TGF-β, incluem outros membros da família do TGF-β, como as proteínas morfogênicas ósseas (BMPs, do inglês, bone morphogenic proteins), várias interleucinas, vários hormônios e membros da família do fator de necrose tumoral (TNF, do inglês, tumour necrosis factor). Um membro dessa última família — um ligante para receptor nas células pre-cursoras de osteoclastos — é de grande importância. O

Fig. 35.1 O ciclo de remo de la gem óssea e a ação dos hor mô nios, cito ci nas e fár ma cos. Osso tra be cu lar quies cen te. As cito ci nas, como fator de cres ci men to seme lhan te à insu li na (IGF) e fator de cres ci men to trans for ma dor (TGF)-β, mos tra dos como pon tos estão incrus ta das na matriz óssea. Reabsorção óssea. Células pre cur so ras de osteo clas tos (OC), recru ta das por cito ci nas e hor mô nios, são ati va das pelos osteo blas tos (OBs) para for mar OCs mul ti nu clea dos móveis (Fig. 35.2) que se des lo cam na super fí cie óssea, reab sor ven do osso e libe ran do as cito ci nas fixa das. Formação óssea. A libe ra ção de cito ci nas recru ta OBs, que for mam o osteoi de e fixam cito ci nas IGF e TGF-β. Alguns OBs tam bém se tor nam incrus ta dos, for man do osteó ci tos ter mi nais (que, atualmente, sabemos não serem sem função). O osteoi de então se torna mine ra li za do, e as célu las e o reves ti men to celu lar cobrem a área (não mos tra da). Os estró ge nos cau sam apop to se (morte celu lar pro gra ma da) dos OCs. Observe que as con cen tra ções far ma co ló gi-cas de gli co cor ti coi des apre sen tam os efei tos espe ci fi ca dos acima, mas con cen tra ções fisio ló gi cas são neces sá rias para a dife ren cia ção dos OBs. BPs, bisfosfonatos incrus ta dos — estes são inge ri dos pelos OCs quan do osso é reab sor vi do (não mos tra do); IL, inter leu ci na; PTH, para tor mô nio.

Célula precursora do OC

PTH

Calcitriol

TeriparatidaEstrógenos, raloxifeno

Citocinas(p. ex., ILs)

Citocinas e hormônios

Osteoide recém-formado

Osso quiescente

Ação do OB

IGF

Recrutamento deprecursores de OC

Diferenciação em OCs

Diferenciação para OBs

IGF

OBsOCs

Glicocorticoides

Bisfosfonatos

Reabsorção óssea Formação óssea

BPs

OsteócitoTGF-β

Célula precursora de OB

1RANKL é também algumas vezes confundido com o termo ligante de OPG.

35

434


A absorção de fosfato é um processo que requer energia, regulado pelo calcitriol. A deposição do fosfato no osso, como hidroxiapatita, depende da concentração plasmática de PTH, que, juntamente com o calcitriol, mobiliza tanto o Ca2+ quanto o fosfato da matriz óssea. O fosfato é eliminado pelos rins; aqui o PTH inibe a reabsorção e, assim, aumenta a eliminação.

delagem óssea (ver revisões por Boyce & Xing, 2008; Wright et al., 2009).

RECICLAGEM DOS MINERAIS ÓSSEOS Os principais minerais ósseos são o cálcio e os fosfatos.

METABOLISMO DO CÁLCIO A reciclagem diária dos minerais ósseos durante a remode-lagem envolve cerca de 700 mg de cálcio. O cálcio tem várias funções no funcionamento fi siológico. O Ca2+

intracelular faz

parte do mecanismo de transdução de sinais de muitas células (Cap. 4), assim a concentração de Ca2+

no fl uido extra-

celular e no plasma, normalmente cerca de 2,5 mmol/l, necessita ser controlada com grande precisão. A concentra-ção de Ca2+

é regulada por interações entre o PTH e várias

formas de vitamina D (Figs. 35.3 e 35.4); a calcitonina também desempenha seu papel.

A absorção do cálcio no intestino envolve a proteína ligante do Ca2+ cuja síntese é regulada pelo calcitriol (Fig. 35.3). É provável que o conteúdo total de cálcio do corpo seja regulado amplamente por este mecanismo de absorção, porque a eliminação urinária do Ca2+ normalmente perma-nece mais ou menos constante. No entanto, com concentra-ções elevadas de Ca2+ no sangue, a eliminação urinária aumenta, e com concentrações sanguíneas baixas, a elimina-ção urinária pode ser reduzida pelo PTH e pelo calcitriol, ambos acelerando a reabsorção do Ca2+nos túbulos renais (Fig. 35.3).

METABOLISMO DO FOSFATO Os fosfatos são importantes constituintes ósseos e são também extremamente importantes na estrutura e função de todas as células do corpo. São constituintes dos ácidos nucleicos, fornecem energia na forma de ATP, e controlam — através da fosforilação — a atividade de muitas proteínas funcionais. Também atuam como tampões intracelulares e eliminam os íons hidrogênio nos rins.

Fig. 35.2 Diagrama esque má ti co do papel dos osteo blas tos e cito ci nas na dife ren cia ção e ati va ção do osteo clas to e a ação de fár ma cos antirreab sor ti vos. O osteo blas to é esti mu la do pelo cal ci triol, para tor mô nio (PTH) e citocinas (não mostradas) para expres sar um ligan te de super fí cie, o ligan te do RANK (RANKL). A expres são do RANKL é aumen ta da por várias inter leu ci nas PTH, para tor mô nio, fator de necro se tumo ral (TNF)-α, e gli co cor ti coi des. O RANKL inte ra ge com um recep tor no osteo clas to — um recep tor dife ren cia dor e ati va dor de osteo clas to cha ma do RANK (recep tor ati va dor do fator kappa B nuclear). Este, com as citocinas, o fator esti mu la dor de colô nias de macró fa gos (M-CSF), libe ra do pelo osteo blas to, causa dife ren cia ção e ati va ção nos pro ge ni to res de osteo clas tos para for mar osteo clas tos madu ros (não mos tra dos). Por fusão dos osteo clas tos for mam-se célu las gigan tes mul ti nu clea das de reab sor ção óssea, que se tor nam pola ri za das com uma borda esca va da sobre o lado que reab sor ve o osso (obser ve o dese nho). Os bisfosfonatos ini bem a reab sor ção óssea pelos osteo clas tos. Os anti cor pos anti-RANKL (p. ex., deno su mabe) ligam o RANKL e evi tam a inte ra ção RANK-RANKL. Os osteo blas tos tam bém libe ram molé cu las-isca de osteo pro te ge ri nas (OPG), que podem se ligar ao RANKL e evi tar a ati va ção do recep tor RANK. A OPG recom bi nan te (r-OPG) — que tem esse efei to — está em ensaio clí ni co. Os fármacos usados clinicamente estão na caixa com borda vermelha, aqueles em desenvolvimento estão nos quadros azuis.

Osteoblasto

M-CSF

Moléculasde OPG

Calcitriol,PTH, ILs

RANKLOsso Área de

reabsorção óssea

RANK

Progenitor doosteoclasto

Osteoclastos multinucleadosReabsorção óssea

r-OPG BisfosfonatosAnticorpo anti-RANKL

Remodelagem óssea

• O osso é con ti nua men te remo de la do atra vés da vida. Os even tos do ciclo de remo de la gem são os seguin tes: — os osteoclastos, após serem são ati va dos pelos

osteo blas tos, reab sor vem osso pela esca va ção de lacu nas nas tra bé cu las ósseas. Nessas lacu nas, os osteo blas tos for ma do res de osso secre tam osteoi de ( matriz óssea), que con sis te prin ci pal men te em colá ge-no, mas tam bém con tém osteo cal ci na, osteo nec ti na, fos fo pro teí nas e cito ci nas, como o fator de cres ci men to seme lhan te à insu li na (IGF) e o fator trans for ma dor do cres ci men to (TGF)-β

— o osteoi de é então mine ra li za do, ou seja, cris tais de fos fa to de cál cio com ple xa dos (hidro xia pa ti ta) são depo si ta dos.

• O meta bo lis mo ósseo e a mine ra li za ção envol vem a ação do para tor mô nio, a famí lia da vita mi na D e várias cito ci nas (p. ex., IGF, a famí lia do TGF-β e inter leu ci nas). O declí nio nos níveis fisio ló gi cos de estró ge no e nos níveis tera pêu ti cos de gli co cor ti coi des pode resul tar em reab sor ção óssea não equi li bra da pela for ma ção óssea — levan do à osteo po ro se.

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Fármacos antivirais 51 CONSIDERAÇÕES GERAIS

Este capítulo refere-se aos fármacos usados para tratar as infecções causadas pelos vírus. Oferecemos primei-ramente algumas informações necessárias sobre os vírus: esboço simples da estrutura viral, a lista dos principais vírus patogênicos e breve resumo do histórico de um vírus infeccioso. Continuamos com considerações sobre a interação vírus-hospedeiro: as defesas usadas pelo hospedeiro humano contra os vírus e as estraté-gias empregadas pelos vírus para fugir dessas medidas. Descreveremos, então, os vários tipos de fármacos antivirais e seus mecanismos de ação, com referência particular ao tratamento da AIDS, infecção causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

INFORMAÇÕES BÁSICAS SOBRE OS VÍRUS

ESBOÇO DA ESTRUTURA DOS VÍRUSOs vírus são agentes infecciosos pequenos (usualmente na faixa de 20-30 nm), incapazes de reprodução fora das células de seu hospedeiro. A partícula viral de vida livre (p. ex., fora de seu hospedeiro) é denominada vírion, e consiste em seg-mentos de ácido nucleico (RNA ou DNA) encerrados em uma capa proteica composta de unidades estruturais simé-tricas repetitivas chamadas de capsídeos (Fig. 51.1). A capa viral, juntamente com o núcleo de ácido nucleico, é denomi-nada nucleocapsídeo. Alguns vírus possuem, adicionalmente, um envelope lipoproteico externo extra, que pode ser com-posto de glicoproteínas ou fosfolipídeos antigênicos virais adquiridos de seu hospedeiro, quando o nucleocapsídeo brota através das membranas da célula infectada. Certos vírus também contêm enzimas que iniciam sua replicação na célula do hospedeiro.

Os vírus são, geralmente, caracterizados como vírus de DNA ou vírus de RNA, dependendo da natureza de seu con-teúdo de ácido nucleico. Essas duas categorias amplas são convencionalmente dividas em seis subgrupos, que classifi -cam os vírus dependendo da presença de ácidos nucleicos de fi lamento simples ou duplo, e como eles funcionam durante a replicação.

EXEMPLOS DE VÍRUS PATOGÊNICOS Os vírus podem infectar virtualmente todos os organismos vivos e comumente causam doença nos seres humanos.

� Alguns exemplos importantes das doenças que eles causam são os seguintes.• Vírus de DNA: poxvírus (varíola), herpesvírus (catapora,

herpes-zóster, herpes labial, febre glandular), adenovírus (dor de garganta, conjuntivite) e papilomavírus (verrugas).

• Vírus de RNA: ortomixovírus (gripe), paramixovírus (sarampo, caxumba, infecções do trato respiratório), vírus da rubéola (rubéola), rabdovírus (raiva), picornavírus (resfriado, meningite, poliomielite), retrovírus (síndrome da imunodefi ciência adquirida [AIDS], leucemia de células

T), arenavírus (meningite, febre Lassa), hepadnavírus (hepatite sérica) e arbovírus (encefalite transmitida por artrópodes e várias doenças febris, p. ex., febre amarela).

A FUNÇÃO E O HISTÓRICO DOS VÍRUS Como os vírus não possuem sistema metabólico próprio, eles precisam ligar-se a e penetrar na célula de um hospedeiro vivo — animal, planta ou bactéria — e sequestrar os proces-sos metabólicos da própria vítima para replicar-se. A pri-meira etapa desse processo é facilitada pelos locais de ligação polipeptídica no envelope ou capsídeo, interagindo com os receptores na célula do hospedeiro. Esses “receptores” são constituintes normais da membrana; por exemplo, recepto-res para citocinas, neurotransmissores ou hormônios, canais iônicos, glicoproteínas integrantes da membrana etc. Alguns exemplos dos receptores celulares do hospedeiro utilizados por determinados vírus estão listados na Tabela 51.1.

Após a ligação, o complexo vírus-receptor entra na célula (frequentemente por endocitose mediada por receptor), período durante o qual a capa do vírus pode ser removida pelas enzimas da célula do hospedeiro (frequentemente de natureza lisossômica). Alguns contornam essa rota. Uma vez na célula do hospedeiro, o ácido nucleico do vírus usa, então, o sistema da própria célula do hospedeiro para a síntese dos ácidos nucleicos e das proteínas que são montados como novas partículas virais. A forma efetiva em que isso ocorre difere entre os vírus de DNA e de RNA.

Replicação nos vírus de DNA O DNA entra no núcleo da célula do hospedeiro, onde a transcrição em RNAm ocorre catalisada pela RNA-polimerase da célula do hospedeiro. Ocorre, então, a translação do RNAm nas proteínas virais específi cas. Algumas dessas pro-teínas são enzimas que sintetizam mais DNA viral, bem como proteínas estruturais que compõem a capa e o enve-lope virais. Depois da montagem das proteínas da capa em torno do DNA viral, os vírions completos são liberados por brotamento ou depois da lise da célula do hospedeiro.

Replicação nos vírus de RNA As enzimas dentro do vírion sintetizam seu RNAm a partir do modelo de RNA viral, ou algumas vezes o RNA viral funciona como seu próprio RNAm. Isso é traduzido pela célula do hospedeiro em várias enzimas, incluindo a RNA-polimerase (que dirige a síntese de mais RNA viral), e também em proteínas estruturais do vírion. A montagem e a liberação dos vírions ocorrem como explicado anteriormente. Com esses vírus, o núcleo da célula do hospedeiro não está usual-mente envolvido na replicação viral, embora alguns vírus de RNA (p. ex., ortomixovírus) repliquem-se exclusivamente dentro do compartimento nuclear do hospedeiro.

Replicação nos retrovírus O vírion nos retrovírus1 contém a enzima transcriptase reversa (DNA-polimerase dependente do RNA viral), que faz uma

1Um vírus que pode sintetizar DNA a partir de um modelo de RNA — o reverso da situação normal.

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FÁRMACOS ANTIVIRAIS

tecido linfoide pelas partículas do vírion. Dentro de poucas semanas, a viremia é reduzida pela ação dos linfócitos cito-tóxicos, como especifi cado anteriormente.

A doença inicial aguda é seguida de período livre de sintomas, durante o qual há redução na viremia acompa-nhada de replicação viral silenciosa nos linfonodos, asso-ciada à alteração na arquitetura do linfonodo e à perda de linfócitos CD4+ e de células dendríticas. A latência clínica (duração média de 10 anos) termina quando a resposta imu-nológica fi nalmente falha e os sinais e os sintomas da AIDS aparecem — infecções oportunistas, doença neurológica (p. ex., confusão, paralisia, demência), depressão da medula óssea e cânceres. As infecções gastrintestinais crônicas con-tribuem para a perda grave de peso. Lesões cardiovasculares e renais também podem ocorrer. Em um paciente não tratado, a morte usualmente ocorre em 2 anos. O advento de esque-mas farmacológicos efi cazes melhorou muito o prognóstico nos países que estão aptos a aplicá-los.

Há evidência de que fatores genéticos desempenhem papel importante na determinação da suscetibilidade — ou da resistência — ao HIV (Flores-Villanueva et al., 2003).

FÁRMACOS ANTIVIRAIS

Como os vírus sequestram muitos dos processos metabólicos da própria célula do hospedeiro, é difícil encontrar fármacos que sejam seletivos para o patógeno. Todavia, há algumas enzimas que são específi cas do vírus, e estas tornaram-se alvos úteis para os fármacos. A maioria dos agentes antivi-rais disponíveis atualmente é efetiva apenas enquanto o vírus está se replicando. Como as fases iniciais da infecção viral são usualmente assintomáticas, o tratamento é frequen-temente retardado até que a doença esteja bem estabelecida. Como é frequente nas doenças infecciosas, 1 grama de pre-venção vale 1 quilo de cura.

Os fármacos antivirais, muitos já disponíveis, estão agre-gados em poucos grupos, com mecanismos de ação similares e, frequentemente, com efeitos adversos também. A Tabela 51.2 mostra os fármacos antivirais mais comuns, classifi ca-dos de acordo com seus mecanismos de ação, algumas das doenças nas quais eles são usados como tratamento e seus efeitos adversos.

INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA No grupo principal estão os análogos de nucleosídeos, exem-plifi cados pela zidovudina, todos sendo fosforilados por enzimas da célula do hospedeiro para originar o derivado 5’-trisfosfato. Essa porção compete com os substratos trisfos-fatados da célula do hospedeiro pela síntese do DNA provi-ral pela transcriptase reversa viral (DNA-polimerase depen-dente do RNA viral). Eventualmente, a incorporação da porção de 5’-trisfosfato na cadeia do DNA viral em cresci-mento resulta no término da cadeia. A α-DNA-polimerase dos mamíferos é relativamente resistente a esse efeito. Contudo, a γ-DNA-polimerase na mitocôndria da célula do hospedeiro é mais sensível, e esta pode ser a base de alguns efeitos adversos. A principal utilidade desses fármacos é o tratamento do HIV, porém vários deles possuem atividade útil contra outros vírus também (p. ex., hepatite B).

Zidovudina A zidovudina (AZT) foi o primeiro fármaco a ser introdu-zido para o tratamento de infecções pelo HIV e continua sendo importante. Ela pode prolongar a vida dos indivíduos infectados com o HIV e diminuir a demência associada ao HIV. Ao ser administrada à mãe parturiente e, então, ao bebê recém-nascido, ela pode reduzir a transmissão mãe-bebê em mais de 20%. Ela é, em geral, administrada oralmente duas a três vezes ao dia, porém também pode ser administrada por infusão intravenosa. Sua meia-vida é de 1 hora, mas a

defi ne a infecção pelo HIV (Fig. 51.4). Trabalhos recentes sugerem que as células CD4+ podem elas mesmas desempe-nhar papel direto (p. ex., destruição das células-alvo) no controle da replicação do HIV (Norris et al., 2004).

O estímulo para que as células T simples se tornem LTCs durante a fase de indução envolve a interação do complexo receptor das células T com o peptídeo antigênico do HIV em associação às moléculas de classe I do MHC na superfície das células apresentadoras do antígeno (APCs; Figs. 6.3 e 6.4). O estímulo também requer a presença e a participação das células CD4+. Considera-se que ambos os tipos de células precisam reconhecer o antígeno na superfície da mesma APC (Fig. 6.3).

Os LTCs assim gerados são efetivos durante os estágios iniciais da infecção, porém não são capazes de impedir a progressão da doença. Considera-se que isso ocorra porque os LTCs se tornam “exaustos” e disfuncionais. Dois meca-nismos diferentes podem estar envolvidos (Jansen et al., 2004, e Barber et al., 2006, para mais detalhes).

� O vírion do HIV engenhosamente liga-se a proteínas na superfície da célula do hospedeiro para entrar nas células. Os alvos principais são as CD4 (um marcador glicoproteico de um grupo particular de linfócitos T helper) e o CCR5 (um correcep-tor para algumas quimiocinas, incluindo a proteína quimioatra-tiva monocítica-1 e RANTES [do inglês, regulated on activation normal T-cell expressed and secreted, reguladora sobre a ativação das células T normais expressas e secretadas]). As células CD4+

normalmente orquestram a resposta imunológica aos vírus, porém ao entrar nessas células e ao usá-las como fábricas de vírions, o HIV virtualmente desfi gura essa parte da resposta imunológica. A Figura 51.3 mostra um vírion HIV infectando uma célula T CD4+. As células T CD4 ativadas e infectadas no tecido linfoide formam a principal fonte de produção de HIV nos indivíduos infectados pelo HIV; os macrófagos infectados são outra fonte. No que se refere ao CCR5, a evidência obtida em indivíduos expostos que, de alguma forma, não se infectam, indica que essa proteína de superfície desempenha papel central na patogênese do HIV. Os compostos que inibem a entrada de HIV nas células pelo bloqueio do CCR5 já estão disponíveis (veja adiante). Quando a vigilância imunológica entra em colapso, surgem outras cepas de HIV que reconhecem outras moléculas de superfície da célula do hospedeiro, tais como CD4 e CXCR4. Uma glicoproteína de superfície, a gp120, no envelope de HIV, liga-se à CD4 e também ao correceptor de quimiocina da célula T CXCR4. Outra glicoproteína viral, gp41, causa, então, a fusão do envelope viral com a membrana plasmática da célula (Fig. 51.3).

Uma vez dentro da célula, o HIV é integrado ao DNA do hospedeiro (a forma provírus), sofrendo transcrição e gerando novos vírions quando a célula é ativada (Fig. 51.3). Em um indivíduo não tratado, um impressionante número 1010 de novas partículas virais pode ser produzido a cada dia. O HIV intracelular pode permanecer silencioso (latente) por longo período.

A replicação viral está propensa a erro, e há grande número de mutações diariamente em cada local do genoma do HIV; assim, o HIV logo escapa do reconhecimento pelos linfócitos citotóxicos originais. Embora outros linfócitos cito-tóxicos surjam e reconheçam a(s) proteína(s) viral(ais) alte-rada(s), as mutações adicionais, por sua vez, permitem o escape da vigilância dessas células também. Sugere-se que sequências após sequências de linfócitos citotóxicos atuem contra os novos mutantes à medida que eles surgem, gradu-almente esgotando o repertório de células T já seriamente comprometido pela perda das células T CD4+

helper, até que,

fi nalmente, o sistema imunológico falha completamente. Há variabilidade considerável na progressão da doença,

mas a evolução clínica usual da infecção por HIV não tratada é mostrada na Figura 51.4. A doença aguda inicial seme-lhante à gripe está associada ao aumento progressivo do número de partículas virais no sangue, com sua dissemina-ção generalizada através dos tecidos e com a semeadura no

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SEÇÃO 5 FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECÇÕES, DO CÂNCER E DE ALTERAÇÕES IMUNOLÓGICAS

Fig. 51.3 Diagrama esque má ti co de infec ção de uma célu la T CD4+ por um vírion HIV, com os locais de ação das duas clas ses prin ci pais de fár ma cos anti-HIV. São mos tra das as 10 eta pas da infec ção pelo HIV, desde a liga ção com a célu la até a libe ra ção de novos vírions. O vírus usa o correceptor CD4 e o recep tor de qui mio ci na (ck) CCR5/CXCR4 como locais de liga ção para faci li tar a entra da na célu la, onde ele se incor po ra ao DNA do hos pe dei ro (eta pas 1-5). Quando a trans cri ção ocor re (etapa 6), a pró pria célu la T é ati va da e o fator nuclear de trans cri ção κB ini cia a trans cri ção tanto do DNA da célu la do hos pe dei ro quan to do DNA do pro ví rus. Uma pro tea se viral cliva os poli pep tí-deos virais nas cen tes (eta pas 7 e 8) nas pro teí nas e enzi mas estru tu rais (inte gra se, trans crip ta se rever sa, pro tea se) para o novo vírion. Os novos vírions são mon ta dos e libe ra dos das célu las, ini cian do nova fase de infec ção (eta pas 9 e 10). Os locais de ação dos fár ma cos anti-HIV atual men te usa dos estão assi na la dos.

CD

4

(6) Transcrição do provírus

Integrase

Envelope

gp120

Transcriptase reversa

RNA

Nucleocapsídeo

Protease

Receptor Ck CXCR4

NÚCLEO

CITOPLASMA

RNA genômico

Inibidores da protease

Inibidoresda fusão

viral

Polipeptídeos

RNAm

MEMBRANA PLASMÁTICA

(1) Ligação

(2) Entrada

(3) Desencapamento

(4) A transcriptase reversa faz uma cópia de DNA de filamento duplo do RNA viral

(7) Translação pelos ribossomos

do hospedeiro

(9) Montagem e brotamento

(10) Novos vírions

Inibidores da transcriptase

reversa

(8) Ação da protease

(5) A cópia de DNA (integrase +: ) entra no núcleo e integra-se com o DNA do

Antagonistade receptor de

quimiocina

Inibidoresde integrase

viral

H. P. Rang, MB, BS, MA, Dphil, Hon FBPharmacolS, FMedSci, FRS

M. M. Dale, MB, BCh, PhD

J. M. Ritter, Dphil, FRCP, FBPharmacolS, FMedSci

R. J. Flower, PhD, DSc, FBPharmacolS, FMedSci, FRS

G. Hendersen, BSc, PhD, FBPharmacolS

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