Quimioterapia aplicada a parasitas

Quimioterapia

Administração de agentes químicos para o tratamento ou para o controle de doenças

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As duas filhas de Asclépios, deus

grego da Medicina

Panacéia padroeira da medicina curativa, realizada por meio de encantamentos, de preces e de pharmakon (fármacos, remédios)

Higéia pregava a saúde como resultante da harmonia dos homens e dos ambientes, por ações preventivas e coletivas

A importância do desenvolvimento de

quimioterápicos para o controle de doenças parasitárias

Segundo dados de 2004 da OMS: doenças infecciosas e parasitárias são responsáveis por aproximadamente 16% da mortalidade no mundo

Doenças causadas por protozoários

Malária: 300-500 milhões de novos casos e 1,5-2,7 milhões de mortes ao ano Doenças causadas por helmintos

Esquistossomose: atinge 210 milhões de pessoas

Desenvolvimento de novas drogas

A miltefosina (hexadecilfosfocolina) inicialmente descrita como agente anti-tumoral, também é eficaz no tratamento da Leishmaniose Viceral humana (altera fluidez da membrana do parasita e apoptose. Induz produção de citocinas e de espécies reativas de nitrogênio e oxigênio no hospedeiro)

Por exemplo, genomas

Características desejáveis de agentes quimioterápicos utilizados no controle

de doenças parasitárias

1. O fármaco deve ser de fácil administração

- Administração oral;

- Número de doses e duração do tratamento

2. Não deve causar ou deve causar poucos efeitos colaterais no hospedeiro

Reações adversas, mesmo que inofensivas, devem ser evitadas

Drugs Fut 2006, 31(9): 793 ISSN 0377-8282 Copyright 2006 Prous Science DOI: 10.1358/dof.2006.031.09.1025669

3. O agente anti-parasitário deve ser específico ao parasito sem prejudicar o hospedeiro

Estabelecimento de um ensaio in vitro que seja de fácil execução, reprodutível e rápido. Uma vez elucidado o mecanismo de ação, é necessário demonstrar: 1 – A ação in vivo da droga; 2 – Alta seletividade e baixa toxicidade da droga.

Principais passos para o desenvolvimento de novas drogas

Dificuldade: parasitas são eucarióticos assim como o hospedeiro

Principal desafio para o desenvolvimento de quimioterápicos para o tratamento de doenças

parasitárias

Aspectos celulares e fisiológicos

Aspectos bioquímicos e moleculares

Biologia do parasita

Interações parasita-hospedeiro/parasita-vetor

Necessidade de conhecimento de diferentes aspectos do parasita

Membrana plasmática

Flagelos e cílios: transporte/movimento

Sistema mitocondrial: respiração celular

DNA e RNA: replicação e transcrição

Ribossomos: síntese de proteínas

Microtúbulos: tráfego de vesículas e organelas

Metabolismo em geral

Alvos moleculares dos parasitos

Estruturas peculiares

1. Formação de radicais livres tóxicos;

2. Interferência no metabolismo de folato;

3. Interferência no metabolismo de pirimidinas;

4. Interferência no metabolismo de purinas;

5. Interferência em reações de metilação;

6. Interferência na síntese de poliaminas;

7. Interferência no metabolismo de carboidratos;

8. Ação sobre microtúbulos;

9. Efeitos neuromusculares (metazoários);

10. Alterações na membrana plasmática;

11. Outros alvos.

Mecanismos de ação de quimioterápicos

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1. Formação de radicais livres

Metronidazol (Flagyl): age contra Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis.

Ligação ao DNA: altera a conformação da dupla hélice e bloqueia replicação

Metronidazol

Nitro-ânion (radical livre)

Nitrofurano (Nifurtimox): age contra Trypanosoma cruzi

Nifurtimox NADPH/NADH nitrorredutase

(SOD = superoxide dismutase; T(SH)2 = reduced trypanothione, TS2 = oxidized trypanothione; TR = trypanothione reductase)

Folatos: importantes na síntese de novo das pirimidinas (citosina, timina e uracila)

Sulfonamidas (Sulfadoxina e Sulfadiazina): inibem a síntese de diidrofolato

Pirimetamina inibe a diidrofolado redutase, bloqueando a síntese de tetraidrofolato

2. Interferência no metabolismo de folato

Sulfadiazina Pirimetamina Sulfadoxina e

Sulfodiazina

Ação contra Apicomplexa

Sulfodiazina + Pirimetamina: Fansidar

Ação contra Plasmodium, Toxoplasma

3. Interferência no metabolismo de pirimidinas

Hidroxinaftoquinonas (Cloroquina): inibem a síntese de novo pirimidinas

X

Cloroquina

Derivados sintéticos

BW720C é efetivo em doses terapêuticas de 2,5 mg/kg quando comparado a parvaquona cuja dose é 20 mg/kg. (Theileria em gado)

Afinidades diferentes, o que acaba tornando um composto mais efetivo que outro em doses terapêuticas

4. Interferência no metabolismo de purinas

Nenhum protozoário é capaz de sintetizar purinas de novo, ou seja, requerem uma fonte exógena de purinas (também observado para Schistosoma mansoni)

dependem de rotas de salvamento de purinas

Allopurinol (Allopur, allozym): inibição de enzimas

essenciais do metabolismo de purinas (utilizado contra

leishmanias)

Drogas cuja ação ocorre sobre ácidos nucleicos:

A velocidade de replicação e o metabolismo do parasita é maior que do hospedeiro: danos maiores

para o parasita do que para o hospedeiro

5. Interferência em reações de metilação

Metilação: importante no controle da expressão gênica e do tRNA

metilado na síntese proteica

Sinefungin: análogo de adenosina conhecido por inibir metil-

transferases (antimalárico)

6. Interferência na síntese de poliaminas

Poliaminas: presentes em todos os organismos vivos empacotamento do DNA, proliferação e diferenciação celular Difluorometil-ornitina (DFMO): inibe irreversivelmente a ornitina descarboxilase P. falciparum e Trypanosoma brucei - câncer

X

7. Interferência no metabolismo de carboidratos

Via glicolítica Ácido salicil-hidroxâmico (SHAM): inibe a glicerol 3- fosfato oxidase de tripanossomatídeos.

X

Nas formas sanguíneas de Trypanosoma, a regeneração do NAD+ a partir de NADH depende da conversão de dehidroacetona fosfato (DHAP) em glicerol-3-fosfato (GAP) pela glicerol 3-fosfato oxidase

Impede a regeneração do NAD+ e a continuidade da glicólise → morte do parasita

Antimoniais: inibem a fosfofrutoquinase (Schistosoma; Leishmania)

Mersalen: inibe piruvato quinase (Trypanosoma)

Suramin: inibe a glicerol-3-fosfato desidrogenase (Trypanosoma)

Via das Pentoses Primaquina e Cloroquina (usada nos anos 30) afetam a glicose-6-fosfato desidrogenase

X

Primaquina Cloroquina

Efeito colateral: anemia → descontinuação do uso como quimioterápico

400 milhões de pessoas têm deficiência da G6PD

8. Ação sobre microtúbulos

Ação dos benzimidazóis (albendazol, benzimidazol), os principais antihelmínticos. Bloqueio do transporte de vesículas e da movimentação de organelas subcelulares. Em protozoários: também alteram função dos flagelos e divisão celular.

Benzimidazóis: inibem polimerização da tubulina

Taxol: estabiliza microtúbulos e impede a desmontagem necessária para a motilidade do flagelo

9. Efeitos neuromusculares

Apenas para animais metazoários (helmintos e artrópodes)

Vertebrados: receptores colinérgicos nicotínicos nas junções neuromusculares

Nervos inibitórios GABAérgicos (ácido g-aminobutírico (GABA) como transmissor) encontram-se confinados no sistema nervoso central (protegidos pela barreira hemato-encefálica).

Artrópodes: ácido L-glutâmico é neurotransmissor excitatório e GABA neurotransmissor inibitório Nematóides: sinapses colinérgicas e GABAérgicas estão distribuídas ao longo de todo o corpo do organismo.

Avermectinas: agonistas de GABA e assim causar paralisia

Levamisole: penetra a cutícula dos nematóides e age sobre os receptores colinérgicos das junções neuromusculares, paralisando o verme, que é eliminado pelo peristaltismo do intestino do hospedeiro (eliminação de Ascaris pelas fezes)

Praziquantel: aumenta o influxo de cálcio, afetando a contração muscular de Schistosoma .

Ca2+

Praziquantel

Greenberg Int. J. Parasitol., 35:1-9, 2005

Drogas cuja ação consiste num bloqueio de motilidade devem ter ação prolongada a ponto de

dar tempo de se eliminar o parasita.

Em cestóides Praziquantel: bloqueia a tomada de glicose e aumenta a excreção de lactato

Albendazol: inibe a absorção de glicose

Ambas as drogas levam à diminuição do estoque de glicogênio

10. Alteração da permeabilidade seletiva da membrana plasmática

Anfotericina B: interage com esteróides, especialmente ergosterol, da membrana de Leishmania e de fungos, criando um canal transmembranar que permite o extravasamento de conteúdo celular.

11. Outros alvos

Atovaquona (análogo de ubiquinona): inibe respiração celular

Tetraciclinas: inibe síntese de proteínas mitocondriais

(Plasmodium)

Quelantes de íons metálicos: tornam metais essenciais como o

ferro indiponíveis, interferindo, por exemplo, na ação de metalo-

proteases.

Fenoloxidases: enrijecimento do ovos de Schistosoma (disulfuram: inibe

especificamente estas enzimas, causando a produção de ovos anormais.

Artemisina: alvo desconhecido (produção de radicais livres?)

Estrutura celular: o parasito tem o alvo de ação da droga?

Biologia do animal: peculiaridades das fases do ciclo de vida, sexos distintos, etc.

Oxamniquina: mata diferencialmente machos de Schistosoma e assim a fêmea sem os fatores produzidos pelo macho sofre uma regressão no sistema reprodutivo e interrompe a oviposição

Pontos importantes

Uso indiscriminado das drogas ou a exposição a doses

sub-letais de um agente antiparasitário leva à seleção de

parasitas resistentes ao agente.

Constante necessidade de desenvolvimento de novos

fármacos.

Mecanismos envolvidos com resistência a antiparasitários

1- conversão da droga para uma forma inativa;

2- alteração da permeabilidade da membrana à droga, diminuindo influxo e/ou aumentando a excreção.

3- ativação de vias metabólicas alternativas.

4- alteração do alvo da droga, diminuindo a afinidade da droga.

5- aumento da concentração do alvo, diminuindo as consequências metabólicas.

Gutteridge W.E. Chemotherapy In Modern Parasitology: A Textbook of

Parasitology (Cox F.E.G.), 2ª. edição, Blackwell Scientific

Publications,Oxford, 1993, pp. 219-242.

Rey L. Bases da Parasitologia Médica, 2ª. edição, Guanabara Koogan,

Rio de Janeiro, 2002.

Nelson, D. L., Cox, M.M. Lehninger Principles of Biochemistry, 3ª.

Edição, Worth Publishers, NY, USA, 2000.

Bibliografia sugerida