QFL2348_2013_02_IGF

2. Interconversão de Grupos Funcionais Síntese Orgânica

Prof. Luiz F. Silva Jr - IQ-USP - 2013 1

2. Interconversão de Grupos Funcionais

Infelizmente, interconversões de grupos funcionais

correspondem a cerca de 60 a 90% do número de etapas em uma

síntese total.

Tipos de Interconversões de Grupos Funcionais:

1)  Reações Ácido-Base

2)  Reações de Substituição

3)  Reações de Eliminação

4)  Adição a Alquenos

5)  Adição Nucleofílica a Carbonilas

6)  Reações de Oxidação

7)  Reações de Redução

“Organic Synthesis”,

Michael B. Smith,

McGraw-Hill, New

York, 1994, cap. 2.



2.1. Termos Gerais sobre Análise Retrossintética

2.2. Preparação de Sulfonatos

2.3. Preparação de Haletos de Alquila

2.4. Preparação de Azidas

2.5. Alquilação de Aminas e Amidas

2.6. Preparação de Álcoois

2.7. Preparação de Éteres

2.8. Preparação de Compostos de Enxofre

2.9. Preparação de Compostos de Fósforo

2.10. Clivagem de Éteres

2.11. Preparação de Ésteres

2.12. Preparação de Cloretos de Ácido

2.13. Preparação de Amidas

2.14. Reação de Mitsunobu

2.15. Reações de Substituição Aromática

2.16. Reações de β-Eliminação

2.17. Reações de Adição


i.  Adição de Haletos de Hidrogênio

ii.  Hidratação

iii.  Oximercuriação

iv.  Adição de Halogênios

v.  Reagentes de Enxofre e de Selênio

Eletrofílicos

vi.  Substituição de Hidrogênios α a

Carbonilas

vii.  Hidroboração/Oxidação

Leitura Recomendada:

“Organic Chemistry”, J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers,

Oxford, Oxford, 2001, cap. 30.

Leitura Extra:

“Organic Synthesis – The Disconnection Approach”, S. Warren, Wiley,

1982.

2.1. Termos Gerais sobre Análise Retrossintética

Como planejar a síntese de uma molécula

orgânica de estrutura química complexa?

Por onde começar?



O produto final de uma síntese é um alvo fixo e inalterável!

Deste modo, o planejamento sintético deve partir da molécula-

alvo e o raciocínio inverso – ou seja do produto ao reagente – deve levar

à materiais de partida baratos e facilmente acessíveis (de preferência

comerciais).

Análise Retrossintética: técnica de resolução de problemas para

“transformar” a estrutura de um alvo sintético em uma seqüência de

materiais de partida progressivamente mais simples. O método mais

utilizado na resolução de problemas em Química Orgânica Sintética.

Desconexão é a quebra imaginária de uma molécula em fragmentos (ou

materiais de partida) menores. É o reverso das etapas sintéticas. Uma desconexão é

realizada somente quando uma reação confiável permite realizar a reação na ordem

sintética. Contudo, um plano ousado pode propor a investigação de uma reação.

A capacidade de propor desconexões está diretamente relacionada com o

conhecimento de reações de Química Orgânica. Exemplo:



Sínton é um fragmento idealizado, usualmente um íon,

produzido pela desconexão. Os síntons devem ser substituídos pelos

reagentes equivalentes na síntese. Exemplo:

Determinar qual reagente será o mais adequado só pode ser

determinado experimentalmente.

Quais seriam os reagentes

equivalentes ao cátion acila?

As desconexões devem corresponder a reações conhecidas e factíveis.

Exemplo: qual a melhor desconexão para a molécula abaixo?



2.2. Preparação de Sulfonatos

A preparação de sulfonatos a partir de álcoois é um modo efetivo de

introduzir um grupo de partida em uma cadeia alquílica. Grupos mais

utilizados: tosilato, mesilato e triflato. Álcoois terciários provavelmente

serão convertidos no correspondente alqueno e não no sulfonato.

i) Informações Gerais

Sulfonatos:

ii) Métodos de Preparação

a) Ésteres sulfônicos são normalmente preparados pelo tratamento do

correspondente haleto com o álcool na presença de uma base, normalmente

piridina. É possível sulfonar seletivamente um álcool primário na presença de um

secundário ou terciário.

A reação também pode ser

realizada em piridina pura:

JOC 1944, 9, 235 JOC 1986, 51, 2386

n-C10H21-OH

TsCl, piridinaCHCl3, 0 °C

n-C10H21-OTs98%

Exemplo:

Mecanismo:



A formação dos mesilatos ocorre por um mecanismo diferente:

No caso de álcoois terciários, o produto de eliminação pode ser o

principal.

Normalmente, não ocorrem problemas de rearranjo ou racemização. A formação de

tosilatos ocorre com retenção de configuração:

b) Reação com Alcóxido de Lítio:

JACS 1967, 89, 370

58%OH MeLi, Et 2O OLi

CH3ClO2SOTs

c) Preparação de Triflatos:

JOC 1973, 38, 3673

85%OH

Tf2O, 0 °CCH2Cl2, piridina OTf



2.3. Preparação de Haletos de Alquila

Lembrar que haletos são importantes na formação de ligações carbono-carbono.

i)  Preparação de Haletos com HX

Exemplo 1:

Exemplo 2:

Desvantagem: possibilidade de rearranjos.

ii) Reação com haletos de elementos não metálicos.

Reagentes para a preparação de álcoois não sensíveis a ácidos e nem a rearranjos:

SOCl2, SOBr2, PCl3, PBr3, PCl5, POCl3.

a) Reações com SOCl2 sem piridina:

Ocorre via uma Substituição Nucleofílica Interna:

Org. Synth. 1963, IV, 333.

Exemplo:

Tetrahedron 1962, 18, 1395.

Can. J. Chem. 1961, 39, 260. March, 326/327.



b) Reações com SOCl2 com piridina (Procedimento de Darzen):

Ocorre com inversão de configuração:


Comp. Rend. 1911, 152, 1601.

c) SOBr2 pode ser utilizado na preparação de brometos:

JACS 1947, 69, 1258.

Org. Synth. 1963, IV, 955.

d) Reações com PBr3

Mecanismo para a reação com PBr3: ocorre inversão de configuração.

PhNEt2éter de petróleo, aquecimento

83%PCl3 + EtOH P(OEt)3

A reação acima pode ser interrompida na primeira etapa:

Outras referências sobre esta reação:

Synthesis 1969, 112.

JCS B, 1968, 1333.

JCS 1965, 2364.



Exemplos:

TL 1973, 3869 .


Contudo, pode ocorrer racemização e rearranjo. Exemplos de rearranjo:

JOC 1961, 26, 3645

JCS 1968, 664.

e) Os haletos de fósforo podem ser preparados in situ. Exemplo:

n-C15H31 OH

P, I2150 ºC

n-C15H31 I

Org. Synth. Coll. Vol. 1943, II, 322.

iii) Reação de Finkelstein – Troca de Haletos:

Muito útil na preparação de iodetos de alquila a partir de cloretos e brometos.

Trata-se o haleto de alquila com NaI/acetona. Como o brometo e o cloreto

de sódio são menos solúveis, ocorre uma precipitação do sal. Isto permite a

remoção de NaCl ou NaBr com uma simples filtração. Exemplo:

OBr

OINaI

Acetona

Ber. 1910, 43, 1528.

Molander, Quirmbach, Silva, Jr, Spencer, Balsells, Org. Lett. 2001, 3, 2257.



iv) Reações via íons alcoxifosfônios:

Org. React. 1983, 29, 1. Mecanismo Geral:

a) Reações com Ph3P + Br2:

Mecanismo:

Exemplo – Notar que nesta reação ocorre uma inversão:

b) Reações com Ph3P + Cl2:

JACS 1964, 86, 964.

Justus Liebigs Ann. Chem. 1959, 626, 26.

Exemplo:

c) Uma condição muito utilizada para a preparação de iodetos é I2, Ph3P e imidazol.



Mecanismo:

CCl4: Can. J. Chem. 1966, 44, 1331.

Review: Ang. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 801.

d) Reações com Ph3P + CCl4 (ou Cl3CCOCCl3) :

Etapa 1:

ou

Etapa 2:

Etapa 3:

Exemplo 1 – CCl4:

JOC 1979, 44, 4042.

JOC 1979, 44, 359.

Exemplo 2 – Hexacloroacetona:

Vários álcoois alílicos.

Condições: 20 min, 10-15 °C.

Ocorre com inversão de

configuração.

JACS 1977, 99, 8368.

Utilizando-se CBr4, é possível obter o correspondente brometo:

TL 1989, 30, 557.



JOC 1967, 32, 4160.

e) Preparação de iodetos:

Exemplo 2 – Método Relacionado:

JOC 1970, 35, 2319 e 2868.

I I

n-C7H15-I

Exemplo 1:

v) Reações via Sulfonatos:

Exemplos:

JOC 1971, 36, 3044.

JACS 1966, 88, 1732.



Particularmente útil na preparação de brometo benzílicos ou alílicos.

Exemplo:

BrBr2, hν

JOC 1938, 3, 33.

JACS 1963, 85, 3136.

A halogenação pode ser realizada com NBS ou NCS (Reação de Wohl-

Ziegler). A função da NBS (ou da NCS) é fornecer uma concentração baixa e

constante de Br2.

NBS, CCl4, hν

BrO O

Ber. 1919, 52, 51; Liebigs Ann. 1942, 551, 80; Chem. Rev. 1948, 43, 271.

Exemplo:

vi) Reações de halogenação:

2.4. Preparação de Azidas

Muito útil como intermediário para a síntese de compostos nitrogenados:

A reação de haletos com íons N3- fornece azidas.

JOC 1957, 22, 238; Synthesis 1977, 184.

Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 646.

Chem. Ind. 1962, 1794.

Exemplo:



2.5. Alquilação de Aminas e Amidas

Alquilação de aminas neutras por haletos não é muito útil do ponto de

vista sintético pois normalmente uma mistura de produtos é obtida.

A conversão de aminas terciárias a sais quaternários é chamada de

reação de Menshutkin.

No caso da preparação de aminas terciárias, contudo, bons rendimentos

do produto desejado podem ser obtidos. Exemplo:

Org. Synth. 1963, IV, 466.



Síntese de Gabriel: um bom método para a síntese de aminas primárias

a partir do ânion da ftalimida (Angew. Chem. Int. Ed. 1968, 7, 919).

Equação Geral:

Mecanismo:

A hidrólise pode ser realizada também em condições básicas.

Além disso, a amina primária pode ser liberada da imida com hidrazina,

o que é chamado de Modificação de Ing-Manske:

Exemplo:



Alquilação do ânion de amidas secundárias:

JOC 1949, 14, 1099.

JOC 1964, 29, 2748.

O hidreto de sódio faz

a abstração do próton.

Amidas secundárias e terciárias neutras reagem com agentes alquilantes

reativos, como sulfato de metila. Exemplo:

1)

2)

Org. Synth. 1963, IV, 588.

Outro alquilante pode ser um tosilato:

JOC 1968, 33, 1679; J. Prakt. Chem. 1939, 154, 83.

A transformação de um haleto para um álcool não é muito utilizada, pois

muitas vezes o haleto vem do álcool. Uma exceção é a preparação de álcoois

benzílicos. Exemplo:

2.6. Preparação de Álcoois

JCS 1942, 103



Uma das reações mais importantes na preparação de éteres é a Síntese

de Williamson, que consiste na reação de um alcóxido com um haleto de alquila.

Org. Synth. 1955, III, 140.

2.7. Preparação de Éteres

Este método é muito utilizado na reação de fenol com MeI (ou tosilato

de metila ou sulfato de metila) na presença de base (Na2CO3 ou K2CO3).

Exemplo:

JCS 1851, 4, 229; Chem. Rev. 1934, 14, 385.

2.8. Preparação de Compostos de Enxofre

ii) Alquilação de Sulfetos

i) Alquilação de Tiolatos

Org. Synth. 1943, II, 345 .

JACS 1965, 87, 1353



Org. Synth.

1973, V, 780

iv) Sulfóxidos


iii) Alquilação de Tioamidas

2.9. Preparação de Compostos de Fósforo

Compostos de fósforo são bons nucleófilos na reação com haletos de alquila.

Exemplo:

Reação de Arbuzov (ou Michaelis-Arbuzov). Mecanismo:

Org. Synth. 1973, V. 751.



Org. Synth. 1963, IV, 325.

Exemplo:

Chem. Ber. 1956, 9, 1614.

Na reação de fosfinas e fosfitos com α-bromocetonas ocorre o ataque ao

bromo. O produto final corresponde a uma desalogenação. Exemplo:

2.10. Clivagem de Éteres

A reação de clivagem da ligação C-O em éteres é muito utilizada.

Esquema Geral:

i) Clivagem com HX concentrado é uma condição muito drástica. Aril

metil éteres são clivados em condições mais brandas. Exemplo:

revisão: Synthesis 1983, 249.

Ind. J. Chem. 1973, 11, 974.

HO

O

MeO

O

HBr, AcOH



ii) Tribrometo de boro (BBr3)

Mecanismo:


A mistura BBr3/Me2S também pode ser utilizado na clivagem de aril metil éteres:

TL 1980, 21, 3731.

Exemplo:

Org. Synth. 1973, V, 412.

iii) Brometo de dimetilboro (Me2BBr3). O mecanismo é análogo ao descrito para o

BBr3. Exemplo:

JOC 1987, 52, 1680.



iv) Iodeto de trimetilsilila (TMSI) cliva éteres metílicos em condições

relativamente brandas (CHCl3 a ta):

Mecanismo:

JOC 1977, 42, 3761. SiH2I2 também realiza

a clivagem de éteres

alquílicos:

JOC 1987, 52, 4846.

Exemplo:

Org. Synth. 1980, 59, 35.

Geração de TMSI in situ:

JCS CC 1978, 874.

Synthesis 1979, 61.


JOC 1979, 44, 2185.

Ésteres também podem ser clivados com TMSI. Mecanismo:

Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 774.

JACS 1977, 99, 968.



v) BF3/tiol:

JOC 1979, 44, 1661.

Mecanismo:

Exemplo:

JCS, PT 1 1976, 2237.

vi) A clivagem de éteres também pode ser realizada com anidrido acético

e um ácido de Lewis, como BF3, FeCl3 ou MgBr2.

A espécie reativa nesta reação é um íon acílio:

JOC 1965, 30, 1734.

JOC 1975, 40, 3571.

Exemplos:

JOC 1974, 39, 3728.



vii) Reação de tiolatos com éteres metil arílicos:

HO63%

i) EtSH, DMF, NaHii) NH4Cl

MeO


Outros exemplos:

Ferraz, Aguilar, Silva, Jr, Tetrahedron 2003, 59 , 5817.

Bianco, Ferraz, Costa, Costa-Lotufo, Pessoa, de Moraes, Schrems, Pfaltz, Silva, Jr, The Journal

of Organic Chemistry 2009, 74, 2561.

2.11. Preparação de Ésteres

i) Preparação de Ésteres Metílicos com Diazometano

Exemplos:

Aldrichimica Acta 1983, 16, 3.

JOC 1950, 15, 74.



Vantagens: reação suave e sem reações secundárias que ocorre

com altos rendimentos.

Desvantagens: ponto de ebulição é -24 ºC, gás tóxico amarelo,

explosivo.

Normalmente é utilizado na forma de uma solução etérea diluída.

São comercializados diversos precursores para a preparação de

diazometano. Este método é apropriado para pequena escala.

Mecanismo:

Estrutura do Diazometano:



Diazometano pode fazer a metilação de fenol, mas não a de

álcoois. Exemplo:

Nicolaou, Classics II,

p. 277.



Um método relacionado é o uso de alquiltriazenos, como agente alquilante:

TL 1969, 1713.

TL 1961, 758.

Exemplo:

Org. Synth. 1973, V, 797.

Outras referências: TL 1972, 4063; TL 1973, 689; TL 1972, 757.

ii) Carboxilatos + haletos (ou tosilatos) de alquila:

Exemplo:

JOC 1981, 46, 4063.

Uso de carboxilatos de césio: maior solubilidade e ausência de pares iônicos.

JOC 1987, 52, 2417.



iii) Reação de ácidos carboxílicos e álcoois em meio ácido (Esterificação de

Fischer):

Lembrar que esta reação é um equilíbrio. Duas maneiras de deslocar o

equilíbrio no sentido de formação dos produtos:

- excesso do álcool;

- destilação azeotrópica.

Exemplo:

Org. Synth. 1963, IV, 329.

iv) Reações de Acilação

A reação de cloretos de ácido com aminas ocorre facilmente. Já com

álcoois, um catalisador, como piridina, é normalmente empregado:

JACS 1970, 92, 5432, 5442.

Um catalisador mais eficiente para esta reação é o DMAP. O grupo N,N-

dimetilamino atua como doador de elétrons, aumentando a basicidade e a

nucleofilicidade do nitrogênio da piridina:

Angew. Chem. Int. Ed. 1978, 17, 569.

Chem. Soc. Rev. 1983, 12, 129.



TL 1979, 1157.

O mecanismo com DMAP é análogo ao com piridina, ocorrendo a

formação de um íon N-acilpiridínio.

Mecanismo:

JACS 1978, 100, 1616.

Exemplo:



Imidazolidas são reagentes acilantes eficientes. Equação geral:

Exemplo:

Chem. Ber. 1962, 95, 1298.

A preparação das imidazolidas é feita a partir do ácido carboxílico e do

carbonildiimidazol:

Diclo-hexilcarbodiimida (DCC) permite transformar um ácido carboxílico em

um agente acilante. Esta estratégia tem sido muito utilizada na síntese de

polipeptídeos a partir de amino ácidos.

Chem. Rev. 1967, 67, 107.

A espécie reativa nesta reação é uma acil isouréia:

JACS 1966, 88, 1013, 1020, 1024.


Exemplo:



Mecanismo:

2.12. Preparação de Cloretos de Ácido

Preparação de cloretos de ácido:

i) Para moléculas sem grupos funcionais sensíveis a ácidos: SOCl2 e PCl5

ii) Reagente mais suave: cloreto de oxalila. Exemplo:

JOC 1972, 37, 268.



2.13. Preparação de Amidas

i) Principal método: cloreto de ácido (ou um anidrido) + NH3 (ou RNH2 ou R2NH).

Exemplo:

Org. Synth. Coll. Vol. 1955, III, 490.

Método de Schotten-Baumann: agitação de uma amina com excesso de

anidrido (ou cloreto de ácido) e com uma solução aquosa alcalina. Exemplo:

ii) Método muito utilizado em sínteses de peptídeos e proteínas: ativação

in situ do ácido carboxílico com DCC (Dicloexilcarbodiimida). O mecanismo é

análogo ao discutido na preparação de ésteres com DCC. Exemplo:

J. Med. Chem. 1983, 26, 549.



iii) Preparação de amidas a partir de ésteres

a) Método tradicional. Exemplo:

TL 1977, 4171.

b) Amidas de alumínio

Amidas de estanho e de titânio também podem ser utilizadas:

JCS C 1969, 2565.

Duas reações relacionadas:

i) Ácido carboxílico + Ph3P + CCl4 fornece o correspondente cloreto:

JACS 1966, 88, 3440.

ii) Reação de ácidos carboxílicos com Ph3P + Br2 fornece o brometo de acila:


iv) A preparação de amidas pode ser feita com Ph3P + CBrCl3:

JOC 1971, 36, 1305.

Esta reação ocorre via um brometo de acila:



v) Preparação de amidas a partir de nitrilas

a) Hidrólise parcial

Org. Synth. Coll. Vol. 1963, IV, 760.

b) Nitrila + solução alcalina de H2O2



JACS 1953, 75, 3961.

JACS 1955, 75, 2519.

JOC 1971, 36, 3048.



2.14. Reação de Mitsunobu

Esquema Geral:

Algumas Revisões: Org. React. 1983, 29, 1,

Synthesis 1981, 1.

Mitsunobu, Yamada, Bull. Chem. Soc. Jpn 1967, 40, 935, 2380.

Ativação de álcoois para ataque nucleofílico utilizando uma combinação de

fosfina (tipicamente Ph3P) e DEAD (ou um análogo).

Mecanismo:

Etapa 1:

Etapa 2:

Etapa 3:



Etapa 4:

Etapa 5:

Mitsunobu:

a) Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Kurti, Czako,

Academic Press, 1 ed., 2005, p. 294.

b) Advanced Organic Chemistry – Part B: Reactions and Synthesis,

F. A. Carey, R. J. Sundberg, Plenum, New York, 2007, p. 220-221, 228, 230-231.

ü  Não funciona com álcoois terciários.

ü  O nucleófilo deve ser relativamente ácido (pKa ≤ 15).

ü  Muito utilizada para inverter estereocentros substituídos com oxigênio, por

exemplo um álcool secundário.



ü  Pode ser utilizada na preparação de ésteres e sulfonatos. Notar a inversão de

configuração.

JOC 1976, 41, 2075.

ü  A reação de Mitsunobu pode ser utilizada na preparação de diversos compostos

nitrogenados. Exemplos:

ü  Indol como nucleófilo:



ADDP and PS-PPh3: an efficient Mitsunobu protocol for the preparation of pyridine

ether PPAR agonists

Paul S. Humphries*, Quyen-Quyen T. Do and David M. Wilhite

Beilstein Journal of Organic Chemistry 2006, 2, No. 21., 1-5



ü  Reação intramolecular para obter uma prolina:

ü  Preparação de uma tosil-amina via álcool secundário:

ü  Preparação de Azidas:

DPPA: DiPhenylPhosphoryl Azide

TL 1977, 1977.



ü  A reação de Mitsunobu pode ser utilizada na preparação de diversos compostos

enxofre. Exemplo:

ü  Preparação de Tióis:

Etapa na Síntese Total da Caliqueamicina γ1: Classics 1, p. 557.



ü  Formação de Ligações Carbono-Carbono:

Mecanismo?

1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine (ADDP)

ü  Reação de Mitsunobu

+ Eliminação + Retro-

ene: Reações

seqüenciais são

excelentes visando

eficiência em uma

síntese total.

Classics III,

Nicolaou, Chen,

2011, p. 366.



2.15. Reações de Substituição Aromática

Dois tipos:

i) Substituição Eletrofílica

ii) Substituição Nucleofílica

2.15.1. Substituição Eletrofílica Aromática

70% das drogas do World Drug Index possuem pelo menos um anel

aromático!

Mecanismo Geral:

Reações mais utilizadas: nitração, halogenação, sulfonação e Friedel-Crafts.

Nitração: Melhor maneira de introduzir um nitrogênio em anéis

aromáticos. As condições experimentais são determinadas pela reatividade do

anel aromático. Lembrar que a espécie reativa na nitração é o NO2+. Exemplo:


Halogenação: Cl2, Br2: ocorre na presença de um ácido de Lewis. O ácido

de Lewis facilita a clivagem da ligação halogênio-halogênio. F2: muito exotérmica.

I2: apenas com anéis muito reativos.

JACS 1964, 86, 1055.

Os ácidos de Lewis mais

usados são:

a) para Cl2: FeCl3 e AlCl3;

b) para Br2: FeBr3.



2.15.2. Substituição Nucleofílica Aromática


1.  “Organic Chemistry”, J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Oxford,

Oxford, 2001, cap. 23.

2.  “Advanced Organic Chemistry”, J. March, Wiley, New York, 1992, cap. 13.

i) Substituição pelo Mecanismo de Adição/Eliminação

A adição de um nucleófilo em um anel aromático seguido pela eliminação de

um substituinte, resulta em uma substituição nucleofílica. A etapa de adição é

facilitada por grupos retiradores de elétrons. Além disso, para que a reação ocorra

deve haver a presença de um grupo de partida, como haletos, alcóxi, ciano, nitro e

sulfonila.



Os grupos retiradores de elétrons devem estar em orto ou em

para ao ataque nucleofílico:

Exemplo:

JACS 1963, 85, 2603.

Uma evidência do mecanismo de adição/eliminação:



Substratos contendo grupos retiradores de elétrons também

podem reagir por um mecanismo de adição/eliminação. Exemplo:

Halo-piridinas sofrem substituição nucleofílica aromática por um

processo de adição/eliminação. Exemplo:

A reação de substituição nucleofílica com a piridina é mais fácil do que

com o benzeno. Pq?



ii) Substituição pelo Mecanismo de SN1: Sais de Diazônio

Formação dos Sais de Diazônio: íons aril diazônio são preparados pela

reação de anilinas com HNO2, o qual é gerado in situ a partir de um sal de nitrito.

Esta reação ocorre em solução aquosa. Íons aril diazônios são estáveis em

solução, podendo ser isolados como um sal de BF4-.

Exemplo 1 – Troca de um grupo NH2 por hidrogênio:

Org. React. 1944, 2, 262.

Um reagente que promove esta reação é o ácido hipofosforoso (H3PO2):


Exemplo 2 – Formação de Fenóis:

JOC 1977, 42, 3494.

JACS 1967, 89, 6268.

JACS 1975, 97, 783.

Referências relacionadas:



Exemplo 3 – Reação de Sandmeyer

Rev. Chem. Soc. 1952, 6, 358.

Chem. Rev. 1947, 40, 251.

Permite a troca do grupo diazônio por haletos utilizando um sal de

cobre(I). Isto é normalmente feito pela adição do sal de diazônio a uma solução

acídica de um haleto de cobre(I).

JOC 1977, 42, 2053.

Exemplo:

Mecanismo

destas reações é

radicalar.

Reação de Sandmeyer

Reação de Sandmeyer: reação de um íon arildiazônio com um sal de cobre.



Exemplo 4 – Íons aril diazônios são convertidos nos correspondentes iodetos com

sais de iodeto.

TL 1977, 3519.

iii) Substituição pelo Mecanismo de Eliminação/Adição

O mecanismo de eliminação/adição envolve o intermediário instável

benzino.

Devido a este mecanismo, o nucleófilo não precisa necessariamente estar

ligado ao carbono ao qual o grupo de partida estava ligado:

Exemplo 1:

Org. Synth. 1965, 45, 89.



Exemplo 2:

Eliminação:

Adição:

Formação de uma Ligação π:

2.16. Reações de β-Eliminação

i)  Eliminação E2

ii)  Eliminação E1

iii)  Eliminação de Hofmann

iv)  Eliminação de Cope

v)  Pirólises

Dupla mais substituída

Dupla menos substituída



i) Eliminação E2

Mecanismo Geral:

Orientação: o hidrogênio β e o grupo de partida devem estar anti.

Regra de Saytzeff: ocorre a formação do alceno mais estável.

Em ciclo-hexanos, o hidrogênio e o grupo de partida devem estar na

posição trans-diaxial. Exemplos:



Duas bases muitos utilizadas são DBU e DBN:

Exemplo:

ii) Eliminação E1

Ocorre via um carbocátion. Exemplo:



iii) Eliminação de Hofmann

Preparação de olefinas a partir de sais de amônio quaternários, formando

preferencialmente a olefina menos substituída.

Pode ocorrer a competição com E2.

Chem. Ber. 1881, 14, 659

Revisões: Org. React. 1953, 7, 137.

Org. React. 1960, 11, 317.

Exemplo:

iv) Eliminação de Cope

Formação de olefinas a partir de uma eliminação sin de N-óxidos de

aminas terciárias. O N-óxido não precisa ser isolado em todos os casos.

Chem. Rev. 1960, 60, 448.

Org. React. 1960, 11, 317.

Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Kurti, Czako,

Academic Press, 1 ed., 2005, p. 96-97.



Importante notar que a eliminação é sin. Exemplos:

A reação de eliminação de Cope ocorre normalmente em condições mais

suaves (temperaturas mais baixas) do que a eliminação de Hofmann.

ü  Exemplo da eliminação de Cope:

ü  Utilização da eliminação de Cope na síntese de hidroxilaminas secundárias:

Como pode ser explicada a regiosseletividade na reação acima?



v) Pirólises

Ésteres de ácidos carboxílicos podem ser submetidos a pirólises,

fornecendo o produto de eliminação.

Chem. Rev. 1960, 60, 431.

Exemplo:

Pirólises também podem ser realizadas em xantatos (Reação de Chugaev)

e selenóxidos. Org. React. 1962, 12, 57.

Exemplos:

TL 1978, 3447.




i.  Adição de Haletos de Hidrogênio

ii.  Hidratação

iii.  Oximercuriação

iv.  Adição de Halogênios

v.  Reagentes de Enxofre e de Selênio Eletrofílicos

vi.  Substituição de Hidrogênios α a Carbonilas

vii. Hidroboração/Oxidação


Advanced Organic Chemistry – Part B: Reactions and Synthesis,

F. A. Carey, R. J. Sundberg, Plenum, New York, 2007, cap. 4.

A adição de reagentes eletrofílicos é uma das reações mais gerais e mais

úteis de alquenos e alquinos.

Haletos de hidrogênio reagem com alcenos fornecendo os produtos de

adição. Esta adição segue a regra de Markovnikov.

Exemplos:

i. Adição de Haletos de Hidrogênio



ü  HCl pode ser gerado in situ:

a)  SOCl2 ou (COCl)2

b)  TMSCl. Exemplo:

ü  Rearranjos podem ocorrer:

ü  No caso da adição de HBr, a adição pode ser anti-Markovnikov quando realizada

na presença de peróxidos. Exemplo:

AIBN (2,2´-azobisisobutironitrila) é um iniciador radicalar:



ü  Estereoquímica da Adição de HX a alquenos: mecanismo termolecular (anti) vs

par iônico (sin).

ü  A adição de HCl ao 1-metilciclopenteno é totalmente anti quando realizada a 25

ºC em nitrometano:



ii. Hidratação

A hidratação de alquenos pode ser realizada em solução aquosa ácida:

Regiosseletividade: segue a regra de Markovnikov

Pode ser útil na preparação de álcoois terciários. Exemplo:

JACS 1955, 77, 1617.

Pode ocorrer rearranjos.

A hidratação de alcinos é catalisada por mercúrio(II) e segue a regra de

Markovnikov.

Mecanismo:

Exemplo:

JACS 1938, 60, 718.



iii. Oximercuriação

Hg2+ é um eletrófilo muito utilizado. Não ocorre rearranjos.

Mecanismo de adição:

Angew. Chem. Int. Ed. 1978, 17, 27.

Organomet. Chem. Rev. 1968, 3, 61.

Reagente mais usado é o acetato de mercúrio(II). O bis(trifluoracetato)

de mercúrio(II) e o nitrato de mercúrio(II) também encontram aplicações.

JOC 1976, 41, 1912. JACS 1971, 93, 6902.

JACS 1973, 95, 6067. JACS 1975, 40, 3638.

Vários nucleófilos podem ser utilizados. Exemplos: H2O, álcoois,

carboxilatos, aminas, etc.

JOC 1970, 35, 1844.

Após a adição, o mercúrio é normalmente removido redutivamente com

NaBH4 (Demercuriação). Exemplos:

JOC 1979, 44, 1910.

JACS 1969, 91, 719.

JACS 1969, 91, 6205.

A oximercuriação é anti:



Na presença de oxigênio, o mercúrio é substituído por uma hidroxila.

TL 1988, 29, 1627.

Exemplo:

iv. Adição de Halogênios

A adição de bromo é anti, ocorrendo via um íon bromônio:

JACS 1969, 91, 1469.

JACS 1969, 91, 1477.

Reações de ciclização eletrofílica promovidas por halogênios

serão discutidas no item 6. Formação de Anéis.



Notar que o grupo acetoxi é introduzido apenas no carbono benzílico.

Em um solvente nucleofílico ocorre a adição do solvente:

JACS 1969, 91, 1469.

Bromoidrinas:

A formação de bromoidrinas é melhor efetuada com NBS.

JOC 1973, 38, 4431.

JACS 1955, 77, 2549. A adição é anti.

Condição eficiente: NBS em DMSO aquoso. Exemplo:

JACS 1968, 90, 5498.

O grupo hidroxila é introduzido no carbono que melhor acomoda uma

carga positiva, de maneira análoga ao mostrado no slide anterior.



NBS é um sólido cristalino que é utilizado como uma fonte de Br+:

Estrutura de Alguns Íons Bromônios

Bromônio do Eteno: Bromônio do Propeno:

Bromônio do 2-Metilpropeno:



Bromação de Alcinos

Exemplo:

É possível controlar a reação para obter o di-haleto. A adição é

anti, da mesma maneira que com os alcenos. Exemplo:

A reação acima é estereosseletiva? é estereospecífica?

v. Reagentes de Enxofre e de Selênio Eletrofílicos

Compostos em que átomos de S ou de Se estão ligados a elementos

mais eletrofílicos podem reagir com alcenos fornecendo produtos de adição:

Existem vários tipos de eletrófilos de S e de Se.

A principal aplicação destes compostos consiste na realização de reações

de ciclização, como a Selenolactonização. Este tópico será discutido no item 6.

Formação de Anéis.



vi. Substituição de Hidrogênios α a Carbonilas

O mecanismo destas reações lembra o da de adição.

i) Mecanismo em ácido:

ii) Mecanismo em básico:

C CO

R C CO

RH Br

Br2H+ ou OH-

BrO

Br2, AcOHBr

O

Br69-72%

Exemplo 1 – Condições Clássicas:

Org. Synth. Coll. Vol. 1932, I, 122.

Exemplo 2 – NBS é um reagente mais suave para esta transformação:

JACS 1954, 75, 2301.



A seletividade em cetonas não simétricas depende da velocidade da

formação dos enóis isoméricos. Em muitos casos, uma mistura de produtos é

obtida. Exemplo:

Org. Synth. Coll. Vol. 1963, IV, 162.

Em condições básicas observa-se normalmente poli-halogenação (Reação

do Halofórmio). Pq?

ONaOH

O-Br2

O

Br

NaOH, Br2O

Br

Br NaOH, Br2

O

Br

BrBr

NaOHO-

Br

BrBrHO

CO2H + -CBr3 CO2- + HCBr3

A reação pode ser realizada também com éteres enólicos e enaminas.

Exemplos:

Uma estratégia muito usada para halogenação em alfa a cetonas é

preparar o enolato e depois reagir este com uma fonte do halogênio. Exemplo:

JOC 1979, 44, 1731.

JOC 1984, 49, 2032.

JACS 1985, 107, 7771.



Este método pode ser utilizado também para α-sulfenilações e α-

selenenilações. Exemplo:

O O

Me1) NaH2) PhSeCl

O O

MeSePh

H2O2

O O

Me

JOC 1979, 44, 2008.

A reação de Hell-Volhard-Zelinsky permite realizar a bromação no

carbono α de um ácido carboxílico. Equação Geral:

Chem. Ber. 1881, 14, 891.

Liebigs Ann. 1887, 242, 141.

Chem. Ber. 1887, 20, 2026.

Chem. Rev. 1962, 62, 99.

Mecanismo:



Além da condição clássica (X2, PBr3), a reação pode ser realizada em

uma série de outras condições. Exemplo:

JOC 1975, 40, 3420.

JOC 1983, 48, 4147.

vii. Hidroboração/Oxidação

a) Hidroboração Nobel – 1979:

"for development of the

use of boron-containing

c o m p o u n d s , i n t o

important reagents in

organic synthesis“

H. C. Brown

Características:

i)  Regiosseletiva: A adição é anti-Markovnikov,

devido a fatores estéricos e eletrônicos.

ii)  Estereospecífica: Adição é sin, ocorrendo pela face

menos impedida.

A hidroboração pode ser feita com

BH3.THF, BH3.Me2S ou reagentes relacionados.



A adição é sin e a oxidação ocorre com retenção de configuração.

Exemplo:

Comparação com hidratação:



Mecanismo:

ü  A adição ocorre pela interação dos orbitais preenchidos da ligação π do alqueno

com o orbital p vazio do boro, acompanhada pela formação concertada da

ligação C-H:

ü  Efeitos eletrônicos explicam a regiosseletividade da hidroboração:

ü  Importante: efeitos estéricos também são importantes. Isso é mostrado a

seguir.



Exemplos:

α-pineno

“Although organoboranes can be stored, and some are available

commercially, air must be rigorously excluded as they burst into a spectacular

green flame in air.” Organic Chemistry, J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P.

Wothers, Oxford, Oxford, 2001, cap. 47, p. 1279.

(+)-α-pineno: 500 mL = R$ 1010,00

(-)-α-pineno: 20 Kg = R$ 1684,00

ü  Hidroboração do monoterpeno α-pineno:



Reação de um alqueno com duas boranas diferentes:



ü  Para alquenos com dupla interna a seletividade pode ser baixa. Exemplo:

A tabela do slide anterior mostra outros exemplos.



Único Produto

ü  No caso a seguir a seleção facial foi alta, mas dois regioisômeros são formados.

Como isso pode ser explicado?



b) Outros Métodos para a Preparação Compostos de Boro

i) Reações com Reagentes Organometálicos

Reação de dialcoxiboranas (ou haloboranas) com organolítio ou Grignard.

Esquema Geral:

Chem. Rev. 1995, 95, 2457.

Haloboranas podem ser utilizadas como substratos para a substituição no

átomo de boro, pois o haleto pode ser trocado por outros grupos.

ii) Reações de hidroboração catalisadas por metais de transição. Exemplo:

BzO

Pinacolborana, CH2Cl2RhCl2(PPh3)2 (1 %), ta, 24 h

BzO BO

O85%

JOC 2003, 68, 5534.

catecolborana pinacolborana

Boranas nas quais o boro está ligado a substituintes com oxigênio são

menos reativas do que as ligadas a grupos alquila. Pq?



iii) Reações de Acoplamento com Alcoxidiboro

iv) Preparação de Boronatos:

X(RO)2BB(OR)2, KOAc

PdCl2(dppf), DMSO, 80 °C B(OR)2

1) (IPC)2BH2) CH3CHO

Cl B(OEt) 2Cl

73%

Ciclo Catalítico:

dppf:

Difenilfosfina-

ferroceno

c) Oxidação de Boranas

Esquema Geral:

Hidroboração/oxidação é um método importante para a preparação de álcoois:

Outro oxidante muito utilizado: NaBO3.



Mecanismo:

Importante: a migração ocorre com retenção de configuração.

Exemplo 1 – Hidroboração/oxidação de um alqueno:

Exemplo 2 – Hidroboração/oxidação de um alquino:

Exemplo 3 – A oxidação pode ser feita diretamente até cetona:



Exemplo 4 – A hidroboração/oxidação de alquenos pode ocorrer com alta

diastereosseletividade:

Como podemos explicar a diastereosseletividade da reação acima?

Análise Conformacional em Alquenos Acíclicos: A análise da

conformação mais estável também é essencial na previsão do produto

favorecido em reações com alquenos. Exemplos:

Este efeito é conhecido como tensão alílica (allylic strain ou A1,3 strain)



Exemplo 5 - A hidroboração/oxidação pode ser feita de maneira assimétrica:

(-)-IPC2BH:

Revisão sobre hidroboração assimétrica: Eur. J. Org. Chem. 2003, 4695.

d) Preparação de Aminas

Esquema Geral e Mecanismo:

Exemplo:



e) Protonólise de Boranas

Mecanismo:

Exemplo:

A protonólise de boranas pode ser realizada com ácido acético.

QFL2348_2013_02_IGF

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