Texto de apoio ao curso de Especialização Atividade física adaptada e saúde

Prof. Dr. Luzimar Teixeira

Mecanismos da Alergia

As proteínas, os ácidos nucléicos, alguns polissacarídeos e outras moléculas de grande

peso molecular (macromoléculas), oferecem, devido à sua grande complexidade, uma

enorme variedade de compostos. Cada organismo fabrica suas próprias macromoléculas

imprimindo nelas "um carimbo", que faz delas diferente das fabricadas por outros

organismos. Isto permite ter uma identidade e defender-se das invasões estranhas. O

sistema imunológico é o encarregado de cumprir essas funções.

Esse sistema imunológico é capaz de reconhecer suas próprias macromoléculas e

identificar o ingresso de macromoléculas estranhas chamadas de antígenos. Neste último

caso fabricam-se proteínas destinadas a unir às invasoras anulando-as, estas proteínas são

os anticorpos. Esta reação mutua é sumamente específica e constitui um mecanismo de

defesa.

Os anticorpos são de natureza protéica, pertencem ao grupo das globulinas e são

chamados de imunoglobulinas. As imunoglobulinas humanas são divididas de acordo com

suas características físico-químicas em IgG, IgA, IgM, IgF, IgD, e IgE. Nas Alergias os

anticorpos pertencem principalmente aos grupos IgE, IgM e IgG, esta última, chamada

reagina, é a responsável pela Alergia de tipo II.

Algumas substâncias não macromoléculas, chamadas haptenos, de peso molecular não

muito alto e de estrutura química relativamente simples, podem induzir a elaboração de

anticorpos. Isto deve-se a um mecanismo indireto onde o hapteno une-se previamente a

uma proteína ou macromolécula. De esta união obtém-se o antígeno através de uma

ligação estável e geralmente covalente.

O sistema imunológico pode falhar e não cumprir com sua obrigação ou até voltando-se

contra o indivíduo. Isto pode acontecer de duas maneiras, funcionando de forma

insuficiente (imunodeficiência) ou exagerada em relação a substâncias que normalmente

são bem toleradas pela maioría, isto se conhece pelo nome de Alergia. Então, a Alergia é a

reação antígeno-anticorpo, mas esta não é a causa imediata das manifestações, estas são

produzidas pela liberação ou ativação de substâncias biológicas sumamente ativas. As

mesmas causam uma série de mudanças na musculatura lisa , nas paredes dos vasos, no

sangue e em diversas glândulas que dão como resultado a sintomatologia própria da

reação alérgica.

Mecanismo de Alergia medicamentosa

Alergia Medicamentosa

Chamamos Alergia a um estado adquirido de capacidade de reação alterada. Tem como

característica ser específica para determinado estímulo onde está involucrada a reação

antígeno-anticorpo. Quando o estímulo é um medicamento passa a chamar-se " Alergia

medicamentosa ".

As Alergias medicamentosas correspondem a 10% de todas as reações adversas. A Alergia

pode ser distinguida de outras formas de toxicidade medicamentosa em diversos aspectos.

Em primeiro lugar, é necessária a exposição anterior ao fármaco ou a um composto

estreitamente aparentado para provocar a reação. Em segundo lugar, a gravidade da

resposta é freqüentemente independente da dose.

Em terceiro lugar, a natureza do efeito desfavorável é função não do fármaco injurioso mas

do mecanismo de imunização compreendido. E, finalmente, a reação é imprevisível;

usualmente ocorre em pequena porção da população às vezes em pacientes que foram

previamente tratados em inúmeras ocasiões sem contratempos.

Os fármacos diferem enormemente em potencial antigênico. Certos compostos (cafeína e

epinefrina, por exemplo) jamais causam Alergia medicamentosa; outros (feniletilidantoína,

por exemplo) manifestaram-se demasiadamente alergênicos para uso humano. Com

fármacos comumente implicados clinicamente em reações alérgicas (penicilina,

sulfonamida, quinidina, etc), a incidência de tais respostas é de 5%.

Além dos agentes de alto peso molecular (insulina, dextrano, polipeptídeos), os fármacos

não são antigênicos no estado livre, mas devem ser ligados a moléculas transportadoras

endógenas, como dito anteriormente, a fim de gerar respostas imunológicas. Porquanto

estes terapêuticos são não raro quimicamente inertes, eles geralmente requerem ativação

por metabolismo ou por luz solar (foto-Alergia) antes de servir de haptenos na formação de

antígenos.

As características da Alergia às drogas são:

Reações diferentes da ação terapêutica normal da droga.

Independente da dose. Quantidade mínimas, muito abaixo da dose terapêutica, podem

ocasionar os sintomas.

É necessário uma exposição anterior à droga ou a outra substância com ela relacionada

imunologicamente. Existe um período de sensibilização entre a primeira exposição e aquela

que desencadeará os sintomas.

Surgem sintomas definidos e clássicos, geralmente ocasionados também por outras

etiologias. As reações às drogas mimetizam praticamente todos os quadros.

A mesma droga pode produzir reações variadas no mesmo indivíduo. Entretanto, cada

droga tem preferência para produzir um limitado número de reações.

As reações são reversíveis (com a parada do uso da droga cedem os sintomas),

recorrentes ( os sintomas voltam com a medicação) e imprevisíveis ( os sintomas podem

variar em graus de intensidade, tornando-se graves ou mesmo fatais(.

As reações podem ser ocasionadas por outras substâncias de estrutura inicial semelhante

ou após transformações no organismo.

São fatores importantes nas sensibilizações às drogas:

A dose do antígeno, quanto maior a quantidade da droga administrada, maior a

possibilidade de sensibilização.

Duração da terapêutica, quanto maior o tempo de uso da droga, maior a probabilidade de

se instalar a sensibilização.

Via de administração, as reações e suas freqüências variam com a via de administração

indicada.

Capacidade reacional individual.

Classificações da Alergia Medicamentosa

As reações alérgicas em geral, podem ser classificadas de acordo com o tempo em que

elas levam a mostrar sua sintomatología em:

Imediatas: surgem 30 minutos após a administração do fármaco e não apresentam

infiltração celular. Manifestam-se principalmente com a dilatação dos vasos e edemas, mas

também pode apresentar Reações anafiláticas (Shock), reações do tipo Arthus, urticária,

angioedema, rinites, asma, etc.

Não imediatas ou retardadas: começam depois de duas horas. Não estão relacionadas

diretamente com os anticorpos circulantes, apresentam infiltração celular, principalmente do

tipo mononuclear. As reações retardadas subdividem-se em:

Aceleradas: Aproximadamente entre duas e 48 horas após a administração do fármaco.

Sintomatología: urticária, angioedema, erupções cutâneas, febre, transtornos

gastrointestinais, nefronpatías, etc.

Tardias: Aparecem com um retardo de três ou mais dias após a administração do

medicamento. Às vezes após ter deixado de administrá-lo. Em ocasiões, semanas ou

meses depois. Sintomatología: Doença do soro, urticária, eczemas, Lúpus eritematoso,

eritema multiforme ou polimorfo e outras manifestações cutâneas mucosas ou cutâneo-

mucosas, mudanças sangüíneas, agranulocitose, anemias hemolíticas e manifestações

viscerais como hepatites necróticas, hepatites colestáticas, nefronpatías, miocardites

intersticial, neurites polineurites, gastrites hematemesis, neumontis Loeffler, conjuntivites,

queratites, etc.

Também podem ser classificados quatro tipos de Alergia medicamentosa que podem ser

diferenciados na base dos elementos imunes que os causam e os locais de suas ações.

As respostas de tipo I, ou anafiláticas, incluem as formas imediatas de Alergia

medicamentosa, em que os distúrbios aparecem dentro de um minuto ou horas após tomar

a droga. A imune-reação subjacente é iniciada pela fixação do antígeno aos anticorpos IgE

ligados à superfície dos mastócitos e basófilos.

A desgranulação celular subsequente e a liberação de histamina e outras substâncias

vasoativas é responsável pelos efeitos indesejados. Os principais sinais e sintomas da

Alergia do tipo I compreendem o trato gastrointestinal (cólica e diarréia), pele e membranas

de mucosas (eritema, urticária, edema angioneurótico), pulmões (broncoconstrição) e vasos

sanguíneos (vasodilatação, permeabilidade aumentada).

Em sua forma mais grave, a anafilaxia poderá causar morte por obstrução da passagem

aérea ou colapso cardiovascular dentro de poucos minutos da exposição à droga. A injeção

parenteral do fármaco tem maior probabilidade de produzir reações potencialmente fatais

do que o uso oral ou tópico. Não obstante, têm morrido pacientes em conseqüência da

aplicação tópica de menos de 1 micra grama de penicilina. Crê-se que pacientes com

diátase alérgica (notada por anamnese de febre do feno ou asma brônquica) são mais

propensos a manifestar graves reações do tipo I.

A resposta anafilática imediata é o único tipo de Alergia medicamentosa que o dentista

poderá ser forçado a tratar sem o benefício de respaldo médico. A epinefrina é a droga de

escolha para anular as manifestações de uma resposta grave; os antihistamínicos e

adrenocorticóides são úteis como medicamentos adjuvantes. Nas Alergias do tipo I (mais

adiante) a reação é iniciada quando um antígeno se combina com IgE na membrana do

mastócito ou basófilo. As reações mais freqüentes consistem em febre do feno, asma, e

Alergia a penicilina e alimentos

As reações do tipo II, ou citotóxicas, são causadas por anticorpos circulantes tais como IgG

ou IgM. Quando um constituinte da membrana plasmática serve de hapteno, a ligação da

imunoglobulina é seguida pela fixação do complemento e lise da célula. Muitas anemias

hemolíticas, leucopenias e trombocitopenias induzidas por fármacos são o resultado de

destruição imunológica. As respostas do tipo II são geralmente retardadas, manifestando-se

diversas horas ou dias após a administração do fármaco.

As reações do tipo III, ou imune-complexo, ocorrem quando os complexos antígeno-

anticorpo solúveis formam espaços intravasculares ou intersticiais. A deposição dos

complexos nas paredes dos vasos sanguíneos de pequeno calibre e a ativação do

complemento atraem neutrófilos para a área.

Estas células perdem os grânulos nas tentativas de remover os complexos, libertando

enzimas lisossômicas que causam lesão tecidual local e promove trombose dos vasos

afetados. As reações do tipo III podem induzir numerosas seqüelas desagradáveis,

algumas das quais podem ser muito graves. Observam-se também reações que não se

podem distinguir dos quadros clínicos doentios como lupo eritematoso e eritema multiforme.

A lesão é causada por enzimas lisossômicas liberadas pelos leucócitos polimorfonucleares

que infiltram a área. Nesta hipersensibilidades estão implicadas na glomerulonefrite pós-

estreptocócica aguda, hepatite sérica crônica, artrite reumatóide e doença do soro.

As reações do tipo IV são sinônimas de imunidade mediada por células. Os linfócitos T

sensibilizados expostos ao hapteno do fármaco ou seu conjugado liberam mediadores

solúveis, chamados linfocinas, que atraem células adicionais (linfócitos, macrófagos) à sede

antigênica. As lisozimas e outras substâncias (incluindo linfocinas tóxicas) elaboradas pelas

células recrutadas produzem necrose tecidual local.

As reações do tipo IV são geralmente retardadas por causa do tempo exigido para que as

células efetoras se concentrem na áera comprometida. Para os dentistas, uma importante

imune-reação celular é a dermatite de contato adquirida pela exposição repetida das mãos

a anestésicos locais de função éster como a procaína. Antes da disponibilidade de

anestésicos de função amida, a Alergia a procaína complicava sobremaneira a prática

clínica.

Mesmo hoje em dia, a Alergia provocada pelos anestésicos locais de função éster

apresenta problema considerável devido à variedade de substâncias que podem

estabelecer reação cruzada e provocar exantema eczematóide: metilparabeno, conservante

farmacêutico de emprego generalizado; p-fenilenodiamina, componente de corante para

cabelos; e diclorofeno, germicida empregado em sabões.

A hipersensibilidade da CMI, ou Alergias do tipo IV, é comum com pacientes submetidos a

transplantes e podem incluir células citotóxicas ou linfocinas ou ambas. Há em alguns

casos manifestações dérmicas.

Precauções a ser tomadas pelo cirurgião dentista

A melhor forma de tratar um processo alergênico é evitando-o. Embora nem sempre

possam ser impedidas as Alergias a fármacos, a sua freqüência de ocorrência pode ser

reduzida ao mínimo observando as precauções seguintes.

Determine uma anamnese adequada. Se um paciente apresenta uma anamnese presuntiva

de Alergia medicamentosa, é importante descobrir a identidade da preparação

desencadeante e determinar se a reação é, de fato, consistente com etiología imunológica.

Evite o fármaco alergênico e aqueles que provavelmente apresentam reação cruzada. Um

paciente verdadeiramente alérgico a uma droga não deve receber de novo o agente ou

congênere, a menos que seja imperiosa a necessidade daquela medicação determinada.

Evite a administração do fármaco inapropiado. Em um estudo, a revisão de 30 casos fatais

devido à penicilina revelou que o antibiótico nem sequer era indicado em menos de 50%

dos casos examinados *

Promova o uso oral e limite a exposição tópica. Em base quantitativa, as vias oral e tópica

são, respectivamente, o menos e o mais alergênico dos meios de administração de

fármacos.

Exija um teste de Alergia, quando apropiado. Embora tais métodos sejam geralmente

falíveis e possam ser perigosos, os testes dérmicos para detectar Alergia a penicilina

mostram-se latamente proféticos, tendo-se também sustentado que funcionam no caso dos

anestésicos locais. O teste de Alergia pode ser necessário quando não se dispõem de

alternativas adequadas ao fármaco em questão.

*Referência citada em Rosenthal, A. Follow-up study of fatal penicillim reactions. Journal of

American Medical Association 1958.

Testes alérgicos com medicamentos

Os testes cutâneos, por escarificação ou intradérmico, podem ser usados para identificação

das drogas responsáveis por reações do tipo I.

Apresentam, porém, vários inconvenientes ou causas de erro:

Podem ser perigosos, com reações anafiláticas graves.

Podem determinar falsas reações positivas, pela ação irritante (certos medicamentos)

Podem provocar reações negativas.

Podem acarretar aparecimento de pápula, por liberação de histamina por mecanismo não

imunológico (exemplo: codeína).

Os testes de contato com medicamentos apresentam resultados seguros, desde que

realizados com técnica correta e nas concentrações e veículos adequados.

Os testes de transferência passiva de Prausnitz-Kustner não dão bons resultados e os de

Koenigsteim-Urbach e de Lehner-Rajka, embora melhores, são de difícil realização. Os

teste in vitro, de degranulação dos basófilos e transformação dos linfócitos, não são

práticos. O misto- in-vitro e cutâneo - da janela na pele para observação do afluxo dos

eosinófilos tem também limitado valor diagnóstico.

O melhor teste ainda é a exposição cuidadosa aos medicamentos suspeitos. è limitado

quando os sintomas clínicos observados forem graves, uma vez que as substâncias mesmo

diluídas podem reproduzir sintomas intensos.

Nos casos de reações adversas pouco acentuadas às drogas são usadas bactérias com os

principais medicamentos e aditivos alimentares para essa pesquisa por exposição.

Fenômenos alérgicos a anestésicos locais.

Os anestésicos locais raramente causam reações alérgicas; contudo, quando sobrevem

uma, m geral se deve a derivado de éster do ácido p-aminobenzóico ( já dito antes ). O

metilparabeno, conservante usado em determinadas especialidades farmacêuticas de

anestésicos locais, pode também servir de vez em quando como estimulante antigênico.

Erupções urticárias, exantemas eritematosos e outras respostas dermatológicas

representam manifestações comuns da alergia aos anestésicos locais e são normalmente

tratados como anti-histamínicos. respostas anafiláticas de natureza grave exigem

epinefrina.

Apesar da baixa incidência de alergia verificável ás soluções de anestésico local,

percentagem relativamente alta de indivíduos apresenta anamnese de hipersensibilidade

provável aos anestésicos locais. Muitos deste casos consistem em ansiedade ou reações

tóxicas diagnosticadas erroneamente como sendo de origem imunológica.

Tais enganos são particularmente aparentes quando se trata de amidas, pois as pesquisas,

em sua maioria, comprovam que este compostos são essencialmente não-alergênicos.*

Quando está compreendido um único agente, a substituição por outro anestésico local é o

método mais simples de resolver o problema, caso se dê consideração ao fato de que os

ésteres podem manifestar alergenicidade cruzada. A seleção do fármaco torna-se mais

difícil quando um paciente afirma ser alérgico a todos os agentes convencionais.

A difenidramina ( na concentração de 1%, com ou sem epinefrina a 1:100.000 ) tem sido

usada com êxito em tais casos, mas sua conveniência como anestésico local é limitada. Um

meio alternativo consiste em fazer triagem para determinar a alergia medicamentosa.

Conquanto os métodos de testar a sensibilidade são um tanto precários e podem ser

potencialmente perigosos, não foram ainda observadas reações negativas falsas como os

anestésicos locais que utilizam a técnica intracutânea. Por isso, os fármacos que dão

resposta intracutânea negativa podem ser usados com razoável garantia de segurança.

*Arora, S., and Aldrete, J.A. Investigation of possible allergy to local anesthesic drugs:

correlation of intradermal with intramuscular injections. Anesthiology Reviews, 1959.

Reações alérgicas à penicilina

As reações alérgicas à penicilina foram classificadas em três grupos, com base no tempo

de desenvolvimento. Reações alérgicas agudas, aceleradas e reações de

hipersensibilidade retardadas, já demostradas na página 4 nas " classificações da Alergia

medicamentosa ".

As reações de início retardado à penicilina podem também ser vistas na cavidade oral como

glossite aguda, língua sarrenta, melanoglossia, quilose e grave estomatite com perda da

mucosa bucal. Tais reações têm geralmente sido resultado do uso tópico da penicilina na

cavidade oral, mas também ocorrem (embora menos freqüentemente) quando a penicilina é

administrada por outras vias.

A doença do soro é reação alérgica que também cai nesta classe, embora possa assumir

forma acelerada se o paciente tiver sido exposto anteriormente . Via de regra, aparece

quando a duração da penicilinoterapia se estende por mais de uma semana, em geral leva

pelo menos seis dias para evoluir e pode ocorrer uma semana ou mais após suspensão da

terapia.

A doença dos soro não é alergia mediada por célula, mas resultado da deposição de

complexos de anticorpos ( IgG ou IgM ) mais complemento nas paredes das arteríolas.

Caracteriza-se por febre, exantema ( urticária, erupções maculopapulares ), atralgia e

linfadenopatia. O tratamento é sintomático. O clínico deve estar ciente que uma reação

alérgica à penicilina pode manifestar-se apenas por febre e que a persistência da

hipertermia em face da remissão de uma infecção é prova de que a febre pode ser devida à

alergia medicamentosa. Em geral, tais quadros clínicos febris desaparecem dentro de 24 a

36 horas após a suspensão da droga.

No desenvolvimento de anticorpos à penicilina, não é a molécula intacta da penicilina que

reage com a proteína para formar o antígeno completo, mas sim seus produtos de

degradação. Um dos derivados mais reativos da penicilina é o ácido penicilênico, que reage

com os resíduos de lisina para formar o determinante antigênico maior. Este determinante

peniciloílico constitui mais de 95% dos conjugados hapteno-proteína da penicilina; os

anticorpos a ele medeiam as reações urticariais aceleradas e tardias e algumas reações

maculopapulares e eritematosas cutâneas.

Os restantes 5% dos antígenos de penicilina consistem em proteínas conjugadas por outros

grupamentos da penicilina (por exemplo, ácido penicilóico) ou de derivados não-

peniciloílicos do ácido penicilênico. Estes determinantes antigênicos menores, assim

chamados por causa de sua menor abundância, são, na verdade, responsáveis pela

maioria das reações alérgicas de início imediato. A síndrome da atralgia recorrente

associada com a penicilina também parece ser mediada por estes determinantes menores.

As reações alérgicas à penicilina são relativamente não-antecipadas. Embora os pacientes

que experimentam reações adversas à penicilina sempre devam ser considerados alérgicos

a menos que se prove o contrário, os testes de prova mostram com três quartos de tais

indivíduos, com o tempo, perdem sua predisposição à penicilina.

Por outro lado, os pacientes que tomaram penicilina durante anos sem quaisquer

problemas podem subitamente desenvolver reação alérgica, que vai desde as formas mais

brandas até as mais graves. Os pacientes com histórico pessoal ou familiar de atopia

(alergia a alimentos, pó, pólens, etc) exibem freqüência maior de alergia à penicilina do que

os outros indivíduos. Em tais pacientes, a penicilina deve ser empregada com cautela e

evitada quando possível.

Tratamento das Reações Alérgicas

As reações de hipersensibilidade imune são classificadas de acordo com o mecanismo

imunológico compreendido. Os tipos I, II e III são mediados por imunoglobulinas, enquanto

o tipo IV é mediado pela CMI como já nos referimos anteriormente.

O principal objetivo do tratamento da hipersensibilidade do tipo I consiste em evitar a

liberação da histamina, neutralizá-la ou inverter-lhe os efeitos. Os fármacos

antihistamínicos, que bloqueiam de modo competitivo as ações da histamina, são os já

citados acima: antagonistas H1 e H2.

As aminas simpatomiméticas (fármaco adrenérgico que pode ser uma edefrina ou

epinefrina), que atuam como antagonistas fisiológicos da histamina e de outro mediadores

da Alergia, e que inibem a liberação destas substâncias pelos mastócitos ao estimular a

formação de cAMP, são também úteis no tratamento deste tipo de Alergia.

A edefrina tem a vantagem de ser bem absorvida por via oral e de proporcionar atividade

por uma hora ou mais. As soluções de epinefrina, que devem ser administradas por via

parenteral, proporcionam o mesmo alívio e proteção, mas muito mais eficaz e rapidamente.

Para reações alérgicas agudas que compreendem urticária e edema angioneurótico, deve

ser adequada a injeção subcutânea de 0,3 a 0,5 ml de epinefrina 1:1000.

Distúrbios fulminantes tais como choques anafiláticos exigem absorção mais rápida de

epinefrina do que aquela proporcionada por injeção subcutânea, sobretudo se a circulação

estiver prejudicada. Recomenda-se a injeção intramuscular de 0,4 a 0,6 ml de epinefrina ou,

se o paciente já foi previamente preparado para injeções intravenosa, a administração

intravenosa lenta de epinefrina de 1:10000. Com esta última rota de administração, há

considerável risco de precipitar arritmias cardíacas e fibrilação ventricular graves.

O cromoglicato sódico é outro fármaco que impede a desgranulação dos mastócitos. O

fármaco estabiliza o sistema de adenilciclase-cAMP, mas não exerce nenhum efeito direto

sobre a ação da histamina autacóides relacionados. O cromoglicato sódico é apenas útil

como agente local; em geral, é utilizado na forma de pó, que é insuflado como aerossol ou

depositado diretamente nas narinas. O fármaco foi também submetido a ensaios

terapêuticos preliminares em pacientes com colite ulcerativa, doença com possível

alteração do processo imune.

Alguns fármacos ansiolíticos também funcionam como anti-histamínicos, como o

difenilmetânico. A estrutura química da hidroxizina é semelhante a de alguns dos anti-

histamínicos piperazínicos. Os análogos da hidroxizina são usados principlamente como

anti-histamínicos em vez de agentes ansiolíticos, cuja função é diminuir o tono muscular,

reduzir a ansiedade, entre outros.

Outro método de tratamento das hipersensibilidades de tipo I está em fase de estudo*. A

IgE, que medeia as reações atópicas, exerce esta ação devido à sua propriedade singular

de ligar-se a receptores presentes na membrana do mastócito. A fixação ocorre em centro

de ligação específico sobre a molécula de imunoglobulina.

Sintetizou-se um pentapeptídeo (Asp-Ser-Asp-Pro-Arg) com a mesma seqüência de

aminoácidos do local de ligação, e verificou-se que ele inibe as reações a testes cutâneos

do tipo I. este peptídeo é agente terapêutico promissor, visto que inibe a reatividade

cutânea não só através da competição pelos receptores situados na membrana dos

mastócitos, mas também através do deslocamento ed IgE fixada na membrana do

mastócito.

Os agentes imunossupressores que inibem a produção de auto-anticorpos e fagocitose são

utilizadas no tratamento das hipersensibilidades auto-imunes graves do tipo II. Com

freqüência , os corticosteróides e a azatioprina ou metotrexato são utilizadas em

associação.

Doses elevadas de glicocorticóides podem ser úteis na atenuação do espasmo brônquico e

do edema laríngeo. Nesta situação, os glicocorticóides também atuam no sentido de

aumentar a contração cardíaca e realçar os efeitos vasculares das catecolaminas. Contudo,

os efeitos máximos dos glicocorticóides não ocorrem se não varias horas após a

administração.

A inibição exercida por glicocorticóides sobre fenômenos imunológicos pode resultar de

uma ou mais ações sobre as células linfóides: alteração na produção ou liberação de

células da medula óssea, modificação de sua capacidade de migrar até zonas de reações

imunológicas ou inflamatórias, remoção de células da circulação por destruição ou

seqüestro em diversos compartimentos teciduais ou supressão direta de suas funções

fisiológicas, tais como a produção de linfocinas e anticorpos.

Outro mecanismo pode compreender a inibição da fagocitose e subseqüente digestão do

antígeno por macrófagos, ocorrência indispensável ao desenvolvimento de algumas

respostas imunológicas. A hidrocortisona interfere com a migração de neutrófilos e

fagócitos mononucleares para o local da resposta alérgica ( inflamação ; a capacidade

fagocitária e digestiva dos macrófagos também é reduzida. Finalmente, a hidrocortisona

inibe a formação de tecido de granulação por retardar a proliferação capilar e fibroblástica e

a síntese de colágeno.

Os corticosteróides são úteis no tratamento das Alergias a imunocomplexos, do tipo III,

devido principalmente às suas propriedades antiinflamatórias. Nos casos graves pode-se

administrar azatioprina ou ciclofosfamida, a fim de suprimir a resposta imune e permitir o

uso de quantidade reduzida de esteróides. O uso contínua de corticosteróides em doses

farmacológicas pode causar supressão adrenal e hiperadrenocorticismo.

O risco de supressão drenal depende da dose, bem como da duração da ação da droga

específica e da duração do tratamento. A prednisona a prednisolona, por exemplo,

provocam menos complicações de ação prolongada, como a betametasoma e a

dexametasona. De fato, a administração de uma droga de ação curta por período breve

geralmente não causa toxicidade significativa. Costuma-se adotar a administração oral de

corticosteróides em regime de dias alternados. Os pacientes sofrem menos reações

adversas com este regime e causam menos supressão renal.

As Alergias do tipo IV, isto é, hipersensibilidade da CMI, podem incluir células citotóxicas ou

linfocinas ou ambas. A rejeição de enxerto é exemplo da influência dos linfócitos citotóxicos.

Os pacientes submetidos a transplantes são tratados com agentes imunossupressores

associados . por exemplo, um esquema para o tratamento de pacientes submetidos a

transplante cardíaco inclui prednisona, azatioprina e ALS. Além disso pode-se utilizar a

radioterapia para suprimir a atividade dos linfócitos sensíveis a antígeno. O tratamento da

dermatite ed contato, que é manifestação dérmica da Alergia de CMI, é sintomático. O

tratamento com corticosteróides, quer local, quer em caso grave, sistêmico, é utilizado para

controlar a inflamação.

*Hamburger, R.N. Peptide inhibition of the Prausnitz-Küstner reaction. Science, 1975

Principais medicamentos usados no tratamento das alergias

Anti-Histamínicos

Os anti-histamínicos têm somente indicações nas doenças alérgicas que respondem por

mecanismo extrínseco, onde o mediador principal é a histamina. Sua maior utilidade é na

urticária e em outras reações alérgicas imediatas onde predomina o prurido. São facilmente

absorvidos no trato gastrointestinal e nos locais parenterais de administração. Os efeitos

aparecem 15 a 30 minutos após a administração oral, atingindo o ápice em uma hora e

perdurando, em média, por três a seis horas.

Os diversos anti-histamínicos têm sua função farmacológica normal variável em

intensidade. A hidroxizina tem a maior ação sobre o prurido, sendo também em muitos caso

mais efetiva no tratamento sintomático da urticária, abreviando a duração das pápulas.

Os anti-histamínicos compreendem um grupo de substâncias que antagonizam os efeitos

farmacológicos da histamina. Ocupam os receptores histamínicos das células efetoras nos

tecidos, bloqueando-os através de um mecanismo competitivo e reversível. esta

propriedade está relacionada à sua semelhança com a molécula de histamina.

Os receptores da histamina nos diversos tecidos estão divididos em dois grupos: H1 e H2.

Os anti-histamínicos classicamente atuam sobre os receptores H1, impedindo o aumento

da permeabilidade capilar e a contração da musculatura lisa do aparelho gastrointestinal e

respiratório. A contratura demorada da musculatura brônquica está mais na dependência

da substância de reação lenta (SRS), razão por que os antihistamínicos têm pequena

atuação na asma.

Apenas os mais modernos anti-histamínicos agem sobre os receptores H2, responsáveis

pela ação sobre a secreção gástrica e sobre a musculatura dos vasos sangüíneos

(exemplos: burimamide, cimetidina, metiamide). Os anti-histamínicos, além de

antagonizarem, atuam sobre o sistema nervoso central e têm ação anestésica local mesmo

em doses terapêuticas.

São importantes os efeitos colaterais que os anti-histamínicos podem ocasionar: sonolência

estado vertiginoso, fadiga, náuseas, vômitos, tremores, irritabilidade, euforia, insônia,

anorexia, constipação, retenção urinária, xerostomia e outros sintomas. Os efeitos

colaterais variam nos diversos anti-histamínicos. Assim, a prometazina e a difenidramina

têm maior ação sedativa, já a ciproptadina estimula o apetite.

Nas crianças o excesso de anti-histamínicos pode provocar fenômenos tóxicos, como

excitação, contrações musculares, febre, convulsões e mesmo morte.

Os anti-histamínicos não devem ser associados ao álcool ou outros depressores do sistema

nervoso central, porque podem potencializar esta ação depressora.

Principais drogas anti-histamínicas e suas doses te rapêuticas:

Na relação anti-histamínicos, que se segue, são indicadas as doses médias diárias para

adultos. Para as crianças deve ser calculada a idade e peso dos pacientes. Correspondem

em média de 1/4 à metade da dose do adulto.

Azatadine (maleato), 2 mg

Bromofeniramina (maleato), 16 mg

Buclizina (dicloridrato), 75 mg

Carbinoxamina (maleato), 15 mg

Ciproeptadina (cloridrato), 12 mg

Cloroprofenpiridamina (maleato), 12 mg

Dextrobromofeniramina (maleato), 12 mg

dextroclorofeniramina (maleato), 6 mg

Difenidramina (cloridrato), 150 mg

Doxilamina (succinato), 50 mg

Feniramina (maleato), 75 mg

Hidroxizina (hidrocloreto), 80 mg

Isotipendil (hidrocloridrato), 12 mg

Meclastina, 2 mg

Profenpiridamina, 75 mg

Prometazina (cloridrato), 50 mg

Triprolidina (cloridrato), 7,5 mg

Corticosteróides

Os corticosteróides são produzidos pela córtex da glândula supra-renal. Esta síntese dos

corticosteróides é estimulada pelo hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) da glândula

pituitária que, por sua vez, é secretadada pela atuação do fator liberador (HRF), originado

no hipotálamo. A secreção do ACTH é também controlada pelo nível de corticosteróides, de

origem endógena ou exógena, inibe a produção de ACTH.

O uso do ACTH (corticotrofina) está limitado ao diagnóstico da insuficiência adrenal. Na

terapêutica foi substituído pelos costricosteróides porque o ACTH pode ativar os

mineralocorticóides, provocando distúrbios eletrolíticos: suas doses são mais difíceis de

controlar e, embora raramente, são capazes de provocar choque anaflilático.

O ACTH já foi usado com a finalidade de estimular a supra-renal durante o uso prolongado

de corticosteróides. Abandonou-se tal orientação porque pode acontecer o contrário: um

aumento de supressão da supra-renal.

Não está bem definido o mecanismo de ação dos glicocorticóides. Sabe-se, entretanto, que

muitos dos efeitos desses esteróides estão ligados à síntese das proteínas, envolvendo

material genético DNA e RNA.

Os glicocorticóides apresentam ações fundamentais que se inter-relacionam:

Reduzem a inflamação, aumentando a resistência da parede capilar, diminuindo a sua

permeabilidade, reduzindo assim a passagem de líquidos e impedindo o acesso de

neutrófilos e macrófagos ao sítio da inflamação.

Impedem o acúmulo de histamina no local de reação. Parecem não ter ação na formação

ou liberação desta substância.

Diminuem a produção da prostaglandina F2 alfa.

Os glicocorticóides provocam reações adversas que obrigam a uma prévia e criteriosa

avaliação do seu uso. Essas reações adversas podem ser de tal gravidade que implicam

até suspensão da terapêutica corticosteróide.

Efeitos adversos provocados pelos corticosteróides são observados mais comumente

quando em tratamento prolongados. O uso de medicamento em período curto, mesmo em

altas doses, não acarreta reações apreciáveis.

Os principais efeitos colaterais dos corticosteróides são divididos segundo sua via de

administração.

Aplicados por via sistêmica:

Aparência cushingóide.

Obesidade

Diabete

Parada do crescimento

Suscetibilidade às infecções

Diminuição da atividade antiinfecciosa dos leucócitos

Interferência no mecanismo da vitamina D

Osteoporose

Aumento do apetite

Edema

Hirsutismo

Distúrbios mentais

Púrpuras

Amenorréia

Fatigabilidade

Irregularidade menstruais

Distúrbios da coagulação

Equimoses

Dispepsias

Distúrbios emocionais

Irritabilidade

depressão

Úlceras no aparelho digestivo

Trombose

Pancreatite

Hipertensão arterial

Atrofia supra-renal

Retardamento da maturação sexual

Catarata subcapsular posterior

Tromboembolismo

Sangramento gastrointestinal

Aplicados em aerossol:

Suscetibilidade a infecções na boca e faringe.

Aplicações cutâneas:

Estrias cutâneas

Recrudescimento de infecções

Glaucoma

Dermatite de contato

Na maioria dos casos esses efeitos indesejáveis são reversíveis com a parada da

medicação, não trazendo seqüelas para o organismo. Os efeitos colaterais dos

glicocorticóides podem ser diminuídos pela administração dos esteróides de curta ação em

dias alternados, mesmo quando as doses nesses dias sejam o dobro daquelas tomadas

diariamente.

A posologia sistêmica dos corticosteróides é extremamente variável, dependendo do

composto empregado, da síndrome, da intensidade dos sintomas, da via de aplicação, etc.

Em relação às síndromes alérgicas, algumas considerações de ordem prática devem ser

observadas:

As doses iniciais devem ser altas e mantidas por pouco tempo (um a três dias).

O tratamento deve ser de pouca duração.

Se houver necessidade de um tratamento prolongado, as doses devem ser diminuídas

progressivamente até um mínimo que mantenha o paciente livre de sintomas.

Dê preferência, no período de manutenção os corticosteróides devem ser administrados em

dias alternados.

Para as crianças, quando houver indicação formal as doses iniciais devem ser altas,

aproximadamente iguais às do adulto.

As doses terapêuticas usuais dos corticosteróides são:

Corticosteróides em aerossol. Os aerossóis de beclametasona devem ser aplicados:

Adultos- 50 a 100 mmg, três a quatro vezes ao dia. A dose diária máxima permissível é de

1mg.

Crianças- 50 mmg, duas a três vezes por dia. Dose máxima permissível é de 0,5 mg por

dia.

Corticosteróides injetáveis. Por via injetável deve-se empregar dose única. Se necessário,

repetir três a quatro horas após.

Hidrocortisona:

- Adultos- 25 a 50 mg/Kg

- Crianças- 10 mg/Kg (máximo de 200 mg_

Betametasona:

Adultos- 4 a 8 mg por dose

- Crianças- 0,2 mg/Kg por dose

Corticosteróides orais. Os corticosteróides orais são prescritos em quatro, duas e

preferencialmente uma dose diária. A dose única deve ser ministrada pela manhã.

Betametasona:

- Adultos- dose inicial: 2 a 3 mg por dia; dose manutenção: 0,5 a 1 mg por dia.

- Crianças- dose inicial 1 a 2 mg por dia; dose manutenção: 0,25 a 1 mg por dia.

Tabela de equivalência da atividade terapêutica.

Betametasona, 0,5 mg

Cortisona, 25 mg

Dexametasona, 0,75 mg

Fluorcortolona, 5 mg

Hidrocortisona, 20 mg

Metilprednisolona, 4 mg

Parametasona, 2 mg

Prednisolona, 5 mg

Prednisona, 5 mg

Triancinolona, 4 mg

Agonistas Beta-Adrenérgicos

As principais drogas que possuem propriedades broncodilatadoras disponíveis e

freqüentemente utilizadas são os agonistas beta-adrenérgicos (simpáticomiméticos) e os

inibidores da fosfodiesterase. Outros broncodilatadores, como anticolinérgicos,

bloqueadores alfa-adrenérgicos, prostaglandinas, são de pouco uso clínico.

As aminas simpaticomiméticas têm a propriedade de reproduzir no organismo as ações e

efeito do neuro-hormônio adrenérgico. Atuam através de dois mecanismos: fixando-se e

estimulando o receptor adrenérgico, ou produzindo a liberação na terminação adrenérgica

pós-ganglionar.

A broncodilatação obtida por essas substâncias é devida à atuação sobre os receptores do

tipo beta-2 situados na musculatura dos bronquíolos. Quanto mais seletiva para os

receptores beta-2 melhor será a droga adrenérgica, pois apresenta menos efeitos sob o

sistema cardiovascular, ou seja, sobre os receptores beta-1-cardiovasculares.

Essa substância mais específica para os receptores beta-2 produzem, porém, queda de

pressão arterial, podendo desencadear uma taquicardia sinusal reflexa.

A ação benéfica dos agonistas beta-adrenérgicos no tratamento da asma brônquica

depende não apenas do efeito relaxante sobre a musculatura brônquica, mas também da

ação inibidora sobre a reação alérgica.

Os principais adrenérgicos e suas doses terapêuticas são as seguintes aminas

simpaticomiméticas.

Adrenalina: administrada por via parenteral, subcutânea ( 0,01 mg/Kg cada quatro horas,

repetindo se necessário cada 1/2 hora) ou endovenosa ( 0,025 a 0,25 mg, injeção lenta), ou

por via oral, nebulizações (0,2 a 0,3 mg por dose).

Isoproterenol: sublingual (5 a 20 mg cada quatro a seis horas), inalação (0,08 a 0,40 mg por

dose, uma a três inalações no máximo oito vezes por dia). Em crianças a sublingual é

administrada 0,3 mg/Kg cada quatro a seis horas.

Metaproterenol: via subcutânea e intramuscular (0,5 a 1 mg cada quatro a seis horas.

Crianças 0,015 mg/Kg cada quatro a seis horas), via endovenosa (0,5 mg cada seis horas.

Crianças 0,01 mg/Kg cada seis horas), via oral ( 10 a 20 mg cada seis horas. Crianças 0,4

mg cada seis horas).

Terbutalina: via subcutânea (0,25 a 0,5 mg quatro vezes por dia), via oral ( 2,5 a 5 mg duas

a três vezes por dia), nebulizações ( 0,25 mg por inalação, oito vezes ao dia. Na crianças

um nebulização a cada seis horas).

Salbutamol: via intramuscular ou subcutânea (0,5 mg), via endovenosa (0,25 mg), via oral

(2 a 4 mg três ou quatro vezes ao dia. Crianças 0,1 a 0,15 mg/Kg cada oito horas),

nebulizações (0,01 mg/ inalação, uma ou duas inalações cada quatro horas)

Fenoterol: via oral (2,5 a 5 mg três vezes ao dia. Crianças 0,2 mg/kg cada oito horas),

nebulizações (0,2 mg/inalação, três inalações por dia no período de três horas)

Trimetoquinol: via oral (3 a 6 mg três vezes por dia. Crianças 1 mg por ano de idade por

dia)

Efedrina: via oral (25 a 30 mg cada quatro a seis horas. Crianças 0,6 mg/kg cada quatro a

seis horas)

Tratamento Imunoterápico

A dessensibilização para o tratamento das doenças alérgicas tem evoluído nesses últimos

60 anos. Começou com os pioneiros Noon e Freeman, quando trataram os primeiros

doentes de febre do feno com vacinas de extrato de pólen. desde então surgiram novos

conceitos e variações na técnica de preparo e tipos de vacinas.

Mecanismo da Imunoterapía

O mecanismo da dessensibilização ainda não está bem esclarecido. São conhecidas

somente as mudanças imunológicas ocorridas durante o tratamento:

Aumento de IgG

Diminuição de IgE específica

Diminuição da atividade dos mastócitos e basófilos

Aumento de linfócitos T supressores.

Existem três hipóteses principais explicando o mecanismo da imunoterapia:

Hipótese dos anticorpos bloqueadores: Os anticorpos IgG teriam mais afinidade para os

antígenos, capturando-os no fluido tecidual e impedindo que fossem atuar sobre os

anticorpos IgE ou reagínicos fixados aos mastócitos e basófilos, evitando assim a

degranulação destas células com a conseqüente liberação de substâncias vasoativas

responsáveis pelos fenômenos alérgicos.

Hipótese de ação apenas sobre o linfócito T supressor:

A imunoterapia provocaria inicialmente um aumento de produção de IgG que estimularia os

linfócitos T supressores. Estes teriam uma ação negativa sobre os linfócitos B, inibindo a

diferenciação destes em plasmócitos e conseqüentemente suprimindo ou diminuindo a

produção de IgE. A melhora, mesmo depois de suspensa a dessensibilização, é explicada

pelo fato de os linfócitos T possuírem memória imunológica e continuarem a suprimir a

produção exagerada de IgE, mesmo depois de parada a vacinação.

Hipótese de estímulo do linfócito T supressor e/ou inibição do T estimulador: A exposição

natural ao alérgeno leva a um estímulo direto do linfócito T supressor e/ou inibindo o

linfócito T estimulador, tendo uma ação negativa sobre o linfócito B produtor IgE.

Métodos de dessensibilização:

Método Clássico: É o método comum, com aplicações de doses crescentes, dependentes

da sensibilidade cutânea.

A dose inicial usada é de 0,1 ml de uma solução dez vezes mais fraca do que aquela mais

diluída que deu a reação cutânea positiva.

As vacinas são aplicadas por via subcutânea, cada três a cinco dias com um aumento de

0,1 ml por vez, até atingir a dose de 1 ml. Será então iniciada nova série com concentração

dez vezes mais forte, partindo de 0,1 ml. Surgindo reação no local a dose será diminuída ou

mantida durante algumas aplicações. Por este método as vacinas são aplicadas em altas

concentrações e mantidas no limiar da tolerância dos pacientes. Este limiar geralmente é de

0,5 ml de uma diluição 1:50.

Método das Microdoses: É o método em que as vacinas são aplicadas em altas diluições e

iniciadas conforme a intensidade dos sintomas clínicos . As diluições usadas variam de

1:10.000 a 1:10.000.000.000, em média.

Método Intermediário: Pode ser adotado um método entre o clássico e o das microdoses,

com bons resultados. Nessas vacinas os alérgenos estão em diluições variáveis de 1:1.000

a 1:10.000.000, de acordo com a intensidade da sensibilização pelos pacientes e seus

componentes.

Tipos de vacinas usadas e suas inidicações

Vacinas de inalantes : Indicadas nos casos de asma brônquica, tosse alérgica, pigarro,

rinites, faringites, traqueítes, sinusites, otites catarrais, conjuntivites e outras síndromes,

quando provocadas pelos antígenos inalantes.

Vacinas bacterianas: Empregadas nos casos de asma brônquica, bronquites, tosse

alérgica, rouquidão, pigarro, rinites, faringites, laringites, traqueítes, otites, urticárias, edema

angioneurótico, dermografismo, prurigos, eritrodermais, colites, dores articulares, alergia

física e outros casos, quando for comprovada a sensibilização a bactérias ou seus

produtos.

Vacinas inalantes e bactérias das vias respiratória s: Usadas em casos de asma

brônquica, rinites, faringites, tosses alérgicas, rouquidão, pigarro, catarro pós nasal,

laringites, traqueítes, sinusites, otites catarrais, dermatites alérgicas e outras síndromes,

quando houver sensibilização mista aos inalantes e bactérias.

Vacinas de alimentos: Possível indicação em sintomas no aparelho digestivo: colites,

eructações, vômitos, náuseas, halitoses, sensação de plenitude gástrica, fermentação

intestinal, cólicas abdominais e prurido anal; reações na pele: urticária, angioedema,

pruridos, prurigos e eczemas; reações no aparelho respiratório: asma, rinite, tosse alérgica,

rouquidão e outras síndromes.

Vacinas antimicóticas: Usadas na dessensibilização para micides e micoses.

Vacinas de antígeno de insetos: Para dessensibilização nos casos de estrófulo e outras

reações a picadas de insetos.

Vacinas de histamina: Indicadas na cefaléia histamínica e em alguns casos de urticária e

alergia aos agentes físicos.

Vacinas de vírus: Indicada no herpes simples.

Vacinas para dessensibiliazação inespecífica: Tem indicação, como tentativa de

tratamento, em dessensibilização inespecífica em casos especiais de síndromes alérgicas,

onde o alérgeno não foi identificado; em acne, furunculose, blefarites, foliculites e outras

estafilococcias.

Concentração das vacinas

Os métodos mais usados são o de peso/volume, conteúdo de nitrogênio total, unidade de

nitrogênio protéico, unidades Noon e estandardização biológica.

As vacinas devem ser aplicadas em diluições que variam de 1:50 a 1:100.000.000 ou mias,

conforme o método de dessensibilização adotado.

O preparo das soluções das vacinas é muito simples e assim realizado:

Soluções 1:10- anexar 0,5 ml da vacina ou antígeno concentrado em um frasco com 4,5 ml

da solução diluidora adequada.

Solução 1:1000- injetar 0,5 ml da vacina a 1:10 em um frasco com 4,5 ml da solução

diluidora.

Solução 1:1.000- injetar 0,5 ml da vacina a 1:100 em um frasco com 4,5 ml da solução

diluidora.

Técnicas de dessensibilização

Entre as técnicas temos as diferentes vias de aplicação que podem ser: intradérmicas,

subcutâneas, oral, sublingual, nasal, inalatória e epicutânea. Mas nem todas elas são

utilizadas, algumas não tem resultados práticos. As mais utilizadas são apresentadas

abaixo.

As vacinas de via oral ou sublinguais são aplicadas diariamente, pela manhã e à noite, com

três gotas , deixando alguns segundos embaixo da língua e deglutindo.

Com as vacinas injetáveis aquosas inicia-se a dessensibilização de acordo com a

intensidade dos sintomas ou com a reação cutânea aos testes. Geralmente começa-se com

vacinas bem diluídas.

Duração da dessensibilização.

A dessensibilização em geral só é conseguida após dois a quatro anos de tratamento.Após

alguns meses de vacinação, estando o pacientes assintomático, as aplicações podem ter

os intervalos aumentados, variando o número de dias com o tipo de vacina. Com intervalos

maiores consegue-se continuar a dessensibilização por vários anos.

O término da dessensibilização é ditado pela ausência de sintomas por um ou dois anos na

vigência da vacina

Alguns Fármacos Utilizados Em Imunoterapía

Nome Oficial Nome Comercial Agentes para imunização ativa

Vacina BCG

Toxóide tetânico

_

_ Agentes para imunização passiva

imunoglobulina sérica, humana

imunoglobulina anti-hepatite B (humana )

Immu-G (nome EUA)

H-BIG (nome EUA) Imunoestimulantes

Vacina BCG

Lvemisol

_

Stimamizol Imunossupressores

soro antilinfocítico (ALS)

azatioprina

ciclofosfamida

floxuridina

melfalano

mercaptopurina

metotrexato

prednisona

imunoglobulina RhD (humana)

_

Imuran

Enduxan

FUDR (nome EUA)

Alkeran, Sarcoclorin

Mercaptine, Puri-Nethol

Methotrexate

Meticorten

RhoGAM Tratamento para reações alérgicas

anti-histamínicos

cromoglicato sódico

_

Intal

Bibliografia:

Farmacologia e terapêutica para Dentistas; Neidle E. A., Kroeger D. C., Yagiela J. A.

Editora Guanabara Koogan, 1983.

Farmacologia Odontológica; Bazerque P.; Editorial Mundi, 1979.

Alergia Clínica; Lain Pontes de Carvalho e João Bosco Magalhães Rios; Editora Guanabara

Koogan, 1982.