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Prof. Dr. Fernando Antonio de Almeida Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Pontifícia Universidade Católica de São Paulo Campus Sorocaba-SP
PUC-SP
Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina na Doença Renal Crônica: Útil ou Prejudicial?
Prevenção e Tratamento da Doença Renal Crônica
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Doença Renal Crônica
Alta Mortalidade Cardiovascular e Renal
Diabetes Mellitus
Hipertensão Arterial
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eGFR distribution curves among NHANES participants age 20 & older, 1988-2012
USRDS - 2014 Annual Report
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Incident cases by primary cause Prevalent cases by primary cause
USRDS - 2014 Annual Report
Diabetes
Hypertension
Glomerulonephritis
2012 ~ 640.000 patients with ESRD
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0
10
20
30
40
50
1987 1997 2005 2013
Hipertensão Diabetes GNC Outros
Causas da Doença Renal Crônica Terminal no Brasil
Sabbaga E. Sec. Saúde /SP Romão Jr JE Sesso RCC Censo SBN Censo SBN
35%
30%
23%
Por
cent
agem
12%
2013 ~ 100.000 pacientes em diálise
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9,0 %
NHANES 2007-2012
População Americana ≥ 20 Anos
USRDS - 2014 Annual Report
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Glomérulo Normal
Nefropatia Diabética
Microalbuminúria Proteinúria Déficit progressivo da função renal Piora da hipertensão arterial
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Diabetes, Hipertensão e Doença Renal Crônica
Cardio - Vascular
50% Renal 23%
Outras 18%
AVC 9%
Causas de Morte
Jude EB, et al. Q J Med 95: 371, 2002
n=170
Diabetic nephropathy in type 2 diabetes
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Características dos pacientes na fase intermediária da nefropatia diabética (Estudo TREAT, n= 4.044)
Idade (anos) 68 ± 9 Masculinos 43 % Brancos 64 % Negros 20 % BMI (Kg/m2) 30 ± 6 Duração DM 15 ± 8 PAS (mmHg) 136 ± 10 PAD (mmHg) 71 ± 7
Doença Coronária 44 % IM prévio 18 % AVC prévio 11 % Ins. Cardíaca 33 % Retinopatia 47 % Amputação 6 % EUA/creatinina (mg/g) 400 RFG (ml/min/1,73m2) 34 ± 13
Pfeffer MA. Am J Kidney Dis 54: 59, 2009
Diabetes, Hipertensão e Doença Renal Crônica
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Pressão arterial média, filtração glomerular e
albuminúria antes e após o tratamento anti-hipertensivo
em indivíduos com diabetes mellitus tipo 1 e nefropatia
Pre
ssão
arte
rial
méd
ia (m
mH
g)
Filtr
ação
glo
mer
ular
(m
l/min
/1,7
3m2 )
A
lbum
inúr
ia
(µg/
min
)
Anos -2 -1 0 1 2 3 4 5 6
Δ FG 0,94( ml/min/mês)
Δ FG 0,29( ml/min/mês)
Δ FG 0,10( ml/min/mês)
125
115
105
95 105
95
85
75
65
55 1250
750
250
Parving H et al. Br Med J 294:1443, 1987
Início do tratamento anti-hipertensivo
(metoprolol, hidralazina, furosemida)
(n=12)
PAM = 107 (140/90 mmHg)
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IECA e Proteção Renal em Diabetes Tipo 1
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 1 2 3 40
5
10
15
20
25
30
35
40
0 1 2 3 4Anos de seguimento
% c
om d
uplic
ação
do
valo
r ini
cial
de
crea
tinin
a
Placebo
Captopril Redução de risco = 48,5% p = 0,007
Lewis EJ. NEJM 329:1456, 1993.
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Proteção Renal - Estudo AIPRI
Paci
ente
s Li
vres
do
Eve
nto
(%)
Tempo (anos)
39%
Benazepril
Placebo
Cre
atin
ina
Plas
mát
ica
Tempo (anos)
Insuficiência Renal (Creatinina > 1,4 mg/dL) Média 2,1 ± 0,6 mg/dL
Hipertensão 82% Proteinúria 1,8 ± 2,4 g/dia
+ Placebo (n=283)
ou Benazepril (n=300) (10 mg/dia) Desfechos: Dobrar creatinina ou Necessidade de diálise
N Engl J Med 1996;334:939.
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Proteção Renal – Estudo REIN
Ramipril
Placebo
Tempo de seguimento (meses)
Paci
ente
s Li
vres
de
Eve
ntos
(%)
Lancet 1997;349:1857
Insuficiência Renal Clearance de Creatinina 20 a 70 mL/min/1,73m2
Média 45 mL/min/1,73m2 Hipertensão 82%
Proteinúria 5,3 ± 2,4 g/dia +
Placebo (n=88) ou
Ramipril (n=78) (10 mg/dia)
Desfechos: Dobrar creatinina ou Necessidade de diálise Redução da proteinúria
p < 0,001
% de alteração da proteinúria entre o período basal e o mês 1
Alte
raçã
o no
RFG
à L
ongo
Pra
zo (>
6 m
eses
) (m
l/mim
/mês
)
Estrato 2 (proteinúria > 3,0 g/dia)
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45
40
35
30
25 Estudo (3 anos)
Seguimento (3 anos)
- 0,61 (1 – 12) - 0,14 (0 – 87) Continuaram Ramipril - 0,44 (0 – 50) - 0,10 (0 – 50) p=0,017 Substituíram por Ramipril - 0,61 (1 – 12) - 0,14 (0 – 87) p=0,017
Grupo Declínio do RFG (mL/min/1,73m2)
Estudo REIN – Declínio médio do RFG durante o estudo e durante o seguimento em pacientes que continuaram ou substituíram por Ramipril
RFG
(mL/
min
/1,7
3m2 )
Ramipril
Continuaram
Substituíram
Conven- cional
Ruggenenti et al. Lancet 352:1237, 1998
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Pacientes (%)
(meses)
Lewis EJ, et al. N Engl J Med 345: 851, 2001 RRR= Redução do Risco Relativo
6 12 18 24 30 36 42 48
Irbesartan
Amlodipina Placebo
0
10
20
30
40
50
60
RRR - 37% X Amlodipina (p<0.001) RRR - 33% X Placebo (p<0.01)
Duplicação da Creatinina Plasmática
Estudo IDNT – DM tipo 2
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Dobrar creatinina sérica
% c
om e
vent
o
P L
Redução risco 25% p=0.006 30
20
10
12 24 36 48
12 24 36 48
IRC ou óbito Redução risco 20% p=0.010
P
L
50 40 30 20 10
P
L
12 24 36 48
IRC
Redução risco 28% p=0.002 30
20
10
Meses
Meses
Meses
P = Placebo L = Losartan
Brenner BM, et al. N Engl J Med 345: 861, 2001
Estudo RENAAL
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Angiotensinogênio
Angiotensina I
Angiotensina II
Catepsina, Quimase (outras)
Renina
Bradicinina
Fragmentos inativos
Receptor AT1 Receptor AT2
Reabsorção de Na Liberação de aldosterona Estímulo simpático Contração do músculo liso vascular Hipertrofia cardíaca e vascular
Hipertensão Arterial
Vasodilatação (BK,NO) Inibição do crescimento
celular Apoptose
Sistema Renina Angiotensina Aldosterona
ECA
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362
121 100 103
0
100
200
300
400
Baselilne 20 mg 40 mg 60 mg
Redução da Albuminúria com diferentes doses de Lisinopril
EUA (mg/24h)
Lisinopril (estudo cruzado - 2 meses cada período)
Schjoedt KJ, et al. Diabetologia 2009;52:46.
(n=49) * p<0,05 vs Lisinopril 20 mg
* *
Diabetes Mellitus tipo 1 com Nefropatia
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Schjoedt KJ, et al. Diabetologia 2009;52:46.
Redução da Albuminúria com diferentes doses de Lisinopril
Diabetes Mellitus tipo 1 com Nefropatia
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Irbesartan 300 mg Albuminúria queda progressiva
Parving H-H, N Engl J Med 345:870, 2001
IRMA – IRbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and MicroalbuminuriA
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-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
160 mg320 mg640 mg
Dose de Valsartan
Basal 4 sem 16 sem 32 sem
Hollenberg NK, et al. J Hypertens 25:1921, 2007
Diabetes Mellitus tipo 2 com Hipertensão Arterial e Albuminúria
DROP- Study (n=391) – Meta de controle pressórico < 130/80 mmHg
Albuminúria (∆ %)
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Estudo RENAAL
Influência da proteinúria sobre a evolução da doença renal crônica
De Zeeuw D, et al. Kidney Int 2004;65:2309 Proteinúria basal
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Estudo RENAAL
Influência da proteinúria sobre a evolução da doença renal crônica
Proteinúria Residual De Zeeuw D, et al. Kidney Int 2004;65:2309
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Estudo RENAAL
Influência da proteinúria sobre a evolução da doença renal crônica
De Zeeuw D, et al. Kidney Int 2004;65:2309 Redução da Proteinúria
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Conclusão (intermediária)
Redução da proteinúria (albuminúria) é (talvez) a principal meta a ser alcançada
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-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
Candesartan Lisinopril
Combinação
Redução da Albuminúria (%)
The Candersartan and Lisinopril Microalbuminuria (CALM) Study
Mogensen et al. BMJ 2000;321:1440
(n=197)
p=0,04 vs Candesartan
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Estudo AVOID - Duplo Bloqueio do SRAA (Losartan + Aliskiren)
Diabéticos tipo 2 com EUA>300mg/g creat. Todos receberam Losartan 100 mg/dia + Placebo ou Aliskiren 150mg → 300mg/dia + Outros agentes necessários para alcançar Valores de PA < 130/80 mmHg Nenhum 2% 1 agente 16% 2 agentes 19% 3 ou mais 63%
Parving H-H et al. N Engl J Med 358:2433, 2008
Placebo
Aliskiren
Placebo
Aliskiren
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Redução da Proteinúria em Relação à Função da Pressão Arterial Atingida
Persson F et AL. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1025
-30
-20
-10
0
120/71 133/78 145/81
Estudo AVOID – Duplo Bloqueio do SRAA (Losartan + Aliskiren)
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Estudo AVOID – Duplo Bloqueio do SRAA (Losartan + Aliskiren)
Função Renal Basal DRC Estágio 1
DRC Estágio 2
DRC Estágio 3
0,5 1,0 2,0
0,82 (IC 95% 0,61-1,11); p=0,202
0,78 (IC 95% 0,63-0,96); p=0,021
0,81 (IC 95% 0,66-1,00); p=0,045
Favorece Aliskiren Favorece Placebo
Redução da Proteinúria em Relação à Função Renal Basal (DM tipo 2)
DRC Estágio 3 - Elevação da Creatinina > 2,0 mg/dL em 24 semanas
Aliskiren = 13,6% vs Placebo = 29,2% (p=0.032)
Persson F et AL. Diabetes Care 2010;33:2304
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Mann JFE, et al. Lancet 2008;372:547.
ONTARGET – Renal outcomes in people at high cardiovascular risk
Primary renal outcome: dialysis, doubling of serum crea6nine, and death
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ONTARGET – Renal outcomes in people at high cardiovascular risk
Mann JFE, et al. Lancet 2008;372:547.
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ALTITUDE – Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints
Participantes:
DM2 com nefropatia ou doença CV manifesta em uso de IECA/BRA
+ Aliskiren ou placedo
Endpoints Renais
DRC terminal Morte por causa renal
Dobrar creatinina
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2012;367:2204
EUA/C > 200mg/g e RFG > 30 mL/min/1,73m2
ou EUA/C entre 20 e 200 mg/g e RGF entre 30 e 60 mL/min/1,73m2 ou DCV (IM ou RM, AVC ou ICC) e RFG de 30 a 60 mL/min/1,73m2
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Parving H-H, et al. N Engl J Med 2012;367:2204
Pressão Arterial
Ritmo de Filtração Glomerular
Albuminúria
Potássio
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Parving H-H, et al. N Engl J Med 2012;367:2204
ALTITUDE – Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints
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VA NEPHRON-D
População do Estudo Veteranos de guerra com diabetes mellitus tipo 2 RFG entre 30 e 89,9 mL/min/1,73m2 (MDRD) Albuminúria ≥ 300 mg/g creatinina Potássio ≤ 5,5 mEq/L Tratamento (n= 724 em cada grupo) Losartan 100 mg/dia + Lisinopril 10 a 40 mg/dia ou Placebo Manter PAS entre 110 e 130 mmHg
PAD < 80 mmHg Tempo previsto do estudo = 48 meses
Fried LF, et al. NEJM 2013;369:1892
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VA NEPHRON-D
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End points: Redução RFG > 30mL/min/1,73m2 em pacientes com RFG>60 mL/min/1,73m2 Redução > 50% do RFG em pacientes com RFG entre 30 a 59 mL/min/1,73m2 DRCT – Diálise ou RFG < 15 mL/min/1,73m2 Morte
End points: Primeira ocorrência de um declínio no RFG como especificado nos end point primário
Número de eventos 152 (21,0%) 132 (18,2%)
O estudo foi suspenso com média de seguimento de 2,2 anos
pela frequência de eventos adversos graves mais prevalentes
no grupo Losartan + Lisinopril (Hiperpotassemia, insuficiência
renal aguda ou agudização da DRC).
Fried LF, et al. NEJM 2013;369:1892
VA NEPHRON-D
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VA NEPHRON-D
Fried LF, et al. NEJM 2013;369:1892
Insuficiência renal aguda necessitando hospitalização (ou ocorrendo durante) Hiperpotassemia - K > 6 mEq/L, atendimento em emergência ou diálise
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Estudo Idade PAS PAD Albumi- núria
Diabetes Mellitus
IM AVC
ONTARGET 66,5 ± 7,3 141 ± 18 82 ± 10 13 % 37,9% 49,3%
CAD 85%
20,9%
ALTITUDE 64,5 ± 9,6 137 ± 16 74 ± 10 207 mg
Todos 16,6 %
10,2%
VA NEPHRON-D 64,5 ± 7,9 136 ± 17 73 ± 11 842 mg Todos 22% ND
AVOID 59,8 ± 9,6 135 ± 12 78 ± 8 513 mg Todos 6,3% 3%
Condição clínica ao entrar no estudo dos participantes dos grupos de “duplo bloqueio”
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Recomendações Finais
O controle pressórico e a redução da proteinúria (albuminúria) são as metas as serem alcançadas com vistas à proteção renal em pacientes com doença renal crônica. O uso de doses plenas de bloqueadores do SRA é muito útil neste sentido. O duplo bloqueio do SRA não deve ser utilizado em paciente com alto risco CV (doença CV manifesta) ou apenas microalbuminúria, pois os benefícios não compensam o risco de hipoperfusão de orgãos nobres ou de hiperpotassemia.
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Recomendações Finais
O duplo bloqueio do SRA pode ser utilizado como uma alternativa para impedir a progressão da doença renal em pacientes que apresentem proteinúria que não pode ser controlada com o adequado controle pressórico e apenas um inibidor do SRA. Nestes casos o médico deve garantir a monitoração clínica e laboratorial periódica do paciente.
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![Page 45: Prevenção e Tratamento da Doença Renal Crônica€¦ · End points: Redução RFG > 30mL/min/1,73m2 em pacientes com RFG>60 mL/min/1,73m2 Redução > 50% do RFG em pacientes](https://reader035.fdocumentos.tips/reader035/viewer/2022071118/601061f2aaf7755cf7724075/html5/thumbnails/45.jpg)
Prevalence of CKD by stage among NHANES participants age 20 & older, 1988-2012
Stages of CKD – KDOQI 2012 Definitions
1: eGFR ≥ 90 ml/min/1.73m2 and ACR ≥ 30 mg/g
2: eGFR 60-89 ml/min/1.73m2 and ACR ≥ 30 mg/g
3: eGFR 30-59 ml/min/1.73m2
4: eGFR 15-29 ml/min/1.73m2
5: eGFR < 15 ml/min/1.73m2 USRDS - 2014 Annual Report
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NHANES participants with CKD, by age & risk factor, 1998-2012
SR = Self-reported
USRDS - 2014 Annual Report
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Marcadores de Doença Renal Crônica entre os Participantes do NHANES 2007-2012
USRDS - 2014 Annual Report