Prematuridade Extrema Predicção prognóstica Paulo R. Margotto Prof. do Curso de Medicina da...
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Prematuridade Extrema Predicção prognóstica
Paulo R. MargottoProf. do Curso de Medicina da Escola Superior
de Ciências da Saúde SES/DF www.paulomargotto.com.br
Prematuridade Extrema / Predicção prognósticaPrematuridade extrema: 22-28 semanas*
RN < 32 sem → > 2% dos nascidos vivos→ > 85% sobrevivência
Seguimento: 5 - 15% paralisa cerebral 25 – 50 % dificuldades cognitivas
RN < 26 sem: somente 1 em 5 sem limitações aos 6 anos
RN < 1000g (NIH Neonatal Research Network)•17% - paralisia cerebral• 37% - problemas cognitivos •2% - surdez•2% cegueira
*Novais HMD, 2002: UntitledWoodward LJ, 2006Schimidt B , 2006
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Objetivo da Palestra: Como aconselhar ps pais dos RN pré-termos extremos?(25, 26, 27 semanas?)
Sobreviverá? Se sobreviver terá uma vida normal ? Importante: identificar os RN de risco Meios diagnóstico: Ecocerebral, ressonância magnética,
Fatores de Risco: Displasia Broncopulmonar Sepse Retinopatia da prematuridade Hemorragia Intraventricular/leucomalácia Crescimento inadequado
Margotto PR (ESCS)Woodward LJ et al, 2006Abbasi, 2004
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco para prognóstico ruim
Crescimento inadequado - RN < 1000g intolerância fisiológica a alimentação – retardo na alimentação (com freqüência a dieta é suspensa por 12h (distensão abdominal) não repondo o que perdeu)- Nutrição parenteral precoce: limitada pela intolerância a glicose/lipidio
Resultado: retardo do crescimento na Alta Cals/Kg < 65 nas 1ª 2 – 4 sem: com 1 ano, cabeça abaixo do tam. normal > 95 nos 1os 2 – 10 dias de vida: recuperação do crescimento da cabeça com 1 ano de vida.
Margotto PR (ESCS)Abbasi S, 2004Cooke R, 2006
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco
Crescimento inadequado - Diretamente relacionado a um diferente crescimento na idade 1 a 3 e 7 anos e deficiente neurodesenvolvimento- Crescimento dos meninos > que meninas
- Como otimizar o crescimento -Inicio precoce de aminoácidos; (1ª, 12 – 24h)-1,5g/Kg/dia (equilíbrio nitrogenado negativo), níveis mais altos de insulina evita a hiperglicemia
-Enterocolite Necrosante: 7,4 (1,5 – 36,1) -Mortalidade 13,1 (1,2 – 143)
Cooke R, 2006Kao LS, 2006
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco Crescimento inadequado
- Iniciar a enteral (NE) mínima (com 48h)- o retardo do inicio – vamos ter mais intolerância (atrofia da mucosa intestinal)- Ao suspender a NE iniciar a Nutrição Parenteral (NP)
- Ganho de peso adequado:gramas/dia- Necessidade protéica: 3,6 g/kg/dia- Leite humano fortificado: menos doença metabólica melhor crescimento
“ Somos o que comemos”Margotto PR (ESCS) Cooke R, 2006
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Lesão Cerebral Hemorragia peri/intraventricular/ Infarto hemorrágico periventricular/ Leucomalácia periventricular/ Dilatação ventricular (DV)
Margotto PR (ESCS)
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Lesão Cerebral Hemorragia peri/intraventricularSeqüelas: - comprometimento parenquimatoso cerebral
- hidrocéfalo pós-hemorrágico Grau I: hemorragia periventricular
RM – redução de 16% na substância cortical a termo
- perda das cels. precursoras astrocíticas
- Destruição da matriz germinativa (MG)
Margotto PR (ESCS)Volpe, 1995Vasileiadis, 2004
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Lesão Cerebral
MG – 10 a 24 sem fonte de precursores neurais
> 24 sem: migração neuronal completa
Percursores gliais oligodendrócitos/astrócitos
(estágio tardio da gliogênese: astrócitos migram para
camadas sup.cortex e são cruciais para a
sobrevivência neuronal e desenvolvimento normal do
córtex
Margotto PR (ESCS)Vasileiadis, 2004
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral
Infarto Hemorrágico Periventricular
(“ hemorragia parenquimatosa”, “hemorragia intrav.grau IV”: infarto secundário a obstrução da veia terminal ipsilateral a hemorragia intraventricular
-Pico de ocorrência: 4º dia de vida -Lesão assimétrica -Necrose hemorrágica da substância branca periventricular
Margotto PR (ESCS) Volpe, 1995
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral
Infarto Hemorrágico Periventricular
Margotto PR (ESCS) Volpe, 1995
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral
Infarto Hemorrágico Periventricular: 710g,28 semanas
Lesão cerebral no recém-nascido prematuroAutor(es): Paulo R. Margotto
4 dias vida
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral
Infarto Hemorrágico Periventricular: 1140g.28 semanas
Margotto PR (ESCS)
19 dias de vida
Lesão cerebral no recém-nascido prematuroAutor(es): Paulo R. Margotto
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral
Leucomalácia periventricular Papel das citocinas: produzidas nos leucócitos e células endoteliais estimulados pela endotoxina -TNF – α - Interleucina (IL) – 2; IL - 1β; IL – 6
Induzem degeneração da mielina e apoptose oligodendrócita
RPM (OR = 6,9) Corioamnionite (OR = 6,7)(rotura prolongada de membrana)
Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do pré-termoAutor(es): Paulo R.Margotto
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral
Leucomalácia periventricular
Necrose da substância branca periventricular focal
(ao redor dos cornos anteriores e trígonos dos
ventrículos laterais).
RN < 32 semanas: deficiente desenvolvimento das
vasculaturas cerebrais penetrantes e periventriculares
Margotto PR (ESCS) Volpe, 1995
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Lesão Cerebral Leucomalácia periventricular (LPV)
Ultra-som: - hiperecogenicidade periventricular (flare) Flare curto: 6 dias Flare intermediário: 13 dias Flare prolongado ≥ 14 dias
Follow up: paralisia cerebral (8,3% - flare prolongado x 62 % - LPV cística) Localização fronto parieto-occipital:pior prognóstico LPV cística
Margotto PR (ESCS)Dammann, Leviton, 1987De Vries, 1988
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Lesão Cerebral Hiperecogenicidade periventricular (flare)
Margotto PR (ESCS)
15 dias de vida28 dias de vida
Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do pré-termoAutor(es): Paulo R.Margotto
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Lesão Cerebral Hidrocéfalo pós-hemorrágico
65% :Dilatação ventricular não progressiva (leve a moderada hemorragia)
35%: Dilatação ventricular progressiva (hidrocefalia obstrutiva)
Margotto PR (ESCS) Volpe, 1995
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Lesão Cerebral Hidrocéfalo pós-hemorrágico
Margotto PR (ESCS)
11 dias de vida
26 dias de vida
Significado perinatal das dilatações ventriculares cerebrais fetal e neonataAutor(es): Paulo R. Margotto
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral
Hidrocéfalo pós-hemorrágico: Prognóstico: 42 crianças seguidas entre 15 m – 15 anos com DVP permanente – 33% com desenvolvimento normal.
Por quê o prognóstico é ruim? (Reinprecht et al, 2001) Estiramento neuronal e gliose – infusão de LCR na subst. Branca lesão cerebral isquêmica Alterações na maturação -dendrítica
-neurônios corticais -dist. Nos neurotransmissores e na sinaptogênese Alterações reversíveis com correção precoce Roland (1997); Suda (1994); Hunt (2003); da Silva(1995); Mc Allister Jo, (1985)
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral
Hidrocéfalo pós-hemorrágico: Prognóstico: Prognóstico:
- O Nível de pressão e a duração do aumento de pressão do LCR – determinantes da lesão parenquimatosa intrínseca e atraso na maturação cerebral- Falha da derivação – destruição da mielina (os axônios e a mielina são alvos primários da lesão)O conteúdo da mielina pode ser aproximar do normal se não houver lesão permanente dos axônios
Margotto PR (ESCS)Van der Knaap (1991); Del Bigio ( 2001); Del Bigio (2004)
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral
Dilatação Ventricular (DV) Há evidência patológica (presença de lesão na substância branca) e prognóstico (semelhante risco) de que a DV reflete algum grau de lesão na subs. Branca
A DV é melhor vista com uma forma de lesão da subst. branca (risco de 50x de ecogenicidade ou ecoluscência parenquimatosa
29/30 com DV a termo: Paralisia Cerebral
Margotto PR (ESCS)
Paneth N, 1999
Kuban K, 1999
Pierrat V, 2000
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral
Dilatação Ventricular (DV)-Ment e al (1999):
- DV moderada (10 – 15 mm) e severa (> 15 mm) a termo em RNPT-QI < 70: OR = 19 (4,5 – 80,6)- Paralisia Cerebral: 45 % x 7% (crianças sem DV)
-Déficits: mais nos testes de avaliação da habilidade visual e motoraFatores de Risco: -RN com hemorragia intraventricular parenquimatosa
-DBP (insulto hipóxico crônico – compromete a corticogênese)
Margotto PR (ESCS)
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral
Dilatação Ventricular (DV)- Tang el al (2004):
- RN com 30 sem com desproporcional aumento do trígono ou corno occipital;
-Mais a esquerda – sem alterações no desenvolvimento;- 88% resolução- pode ser outra variante do desenvolvimento cerebral(nos casos de destruição da migração neuronal – a parede e a forma dos ventrículos são irregulares)
Margotto PR (ESCS)
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Lesão Cerebral Ultra-sonografia (US) x Ressonância Magnética (RM) - RM: exame caro, transporte ao aparelho sedação - US: exame de baixo custo, beira do leito, pode ser repetido varias vezes - realizar US sequencial até a alta e repetir com 40 sem de IGPC : aumenta os achados alterados em 79% das crianças que desenvolveram paralisia cerebral (PC) - 29% (1/3) das crianças ≤ 32 sem com PC – sem diagnóstico se a US fosse restrito nas 1as 4 sem de vida
Anormalidades ao ultra-som precedendo a paralisia cerebral nos recém-nascidos pré-termos de alto riscoAutor(es): de Vries et al
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Lesão Cerebral Ressonância Magnética (RM) Na idade pós concepcional de 40 sem evidenciou moderada a severa anormalidade da substância branca em 21% das crianças que nasceram com ≤ 30 sem sendo predictor aos 2 anos de:
Atraso cognitivo (OR: 3,6) Atraso Motor (OR: 10,3) Paralisa Cerebral (OR: 9,6) Deficiência Neurosensorial (OR = 4,2)
Margotto PR (ESCS)Woodward LJ, 2006; Dammann O Leviton A, 2006
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Lesão Cerebral
US sequencial:
1ª : 3 – 4 dias de vida
Se anormal: repetir semanalmente
2ª: se normal: cada a 15 – 21 dias
Repetir com 36 – 40 sem de IG pós concepcional
Margotto PR (ESCS) de Vries (2004)
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Lesão Cerebral Ultra – sonografia (US) X Ressonância Magnética (RM) US: provê a melhor informação prognostica disponível na UTI Neonatal
HIV parenquimatosa – lesão na substância branca prognóstico ruim HIV grau II – depende da DV( reflexo de lesão difusa da substância branca ) Área de ecoluscência na substância branca – bem indicada de lesão focal da substância branca
Margotto PR (ESCS) Dammann O Leviton A, 2006
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral
US x RM Inder TE, 2003:
No moderno tratamento intensivo, a LPV cística (identificada pelo US) é achado incumum (RN < 26 sem):4% x 35,4% dos RN com lesão difusa da substância branca
Maalouf EF (1999): 79% destes RN a termo – lesão da susbstância branca não cística Dammann e Leviton (2006): A ventriculomegalia: é melhor vista como uma forma de lesão da subst. brancalesão na substancia branca cerebral – mais comum do que você pensa ultra-sonografia / ressonância Autor(es): Paulo R. Margotto
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral
US x RM Dos 5 componentes do escore da substância branca
analisadas pela RM:1. Natureza e a extensão das anormalidades2. Perda do volume da substância branca periventricular3. Anormalidade Cística4. Dilatação ventricular5. Espessamento do corpo caloso
4 podem ser avaliados pela US, exceto o 1 e ainda mais: a informação prognostico deste achado permanece incerto e necessita de mais estudos com 40 sem de IG pós-concepção: RM nos pré-termos extremos quais a DV persiste ou aumenta
Margotto PR (ESCS) Dammann O, Leviton A (2006)
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral
Dilatação Ventricular (DV) RN de 27 sem, 980g, hemorragia intraventricular grau III
O acompanhamento da DV mostrou aumento aos 3 e 5 meses.
2 meses3 meses
5 mesesMargotto PR
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Lesão Cerebral
Dilatação Ventricular (DV)
Margotto PR (ESCS)
RM evidenciou aos 3 e 5 meses: redução volumétrica do hemisfério cerebral esquerdo; atrofia do trato cortico – espinhal hemiatrofia esquerda das estruturas do tronco cerebral
Margotto PR
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Lesão Cerebral Schimidt B (2003):910 RN – 500 – 999g sobreviventes até a IGPc de 36 sem
(Canadá, EUA, Austrália, N. Zelândia, Hong Kong): 1996 – 1998
- Prognóstico ruim aos 18 meses:- DBP: 2,4 (1,8 – 3,2) (38%)- Lesão Cerebral: 3,7 (2,6 – 5,3) (51%)- RP severa: 3,1 (1,9 – 5,0) (50%)
- Nos RN livres dessas morbidades o prognóstico ruim ocorreu em 18%
Margotto PR (ESCS)
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Lesão Cerebral Schimidt B (2003):- Combinação de morbidades: % de prognóstico ruim
- DBP + lesão cerebral: 62%- DBP + severa RP: 60%- Lesão cerebral + severa RP: 78%- DBP + Lesão cerebral + severa RP: 88%
Assim, a combinação de 3 morbidades comuns a este RN – forte predição de morte ou deficiência neurosensorial
Melhorar a habilidade do neonatologista para aconselhar os pais e para antecipar necessidades especiais.
Margotto PR (ESCS)
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Infecção Nosocomial
Stool BJ (2004): RN de 401 – 1000g (1993 – 2001)
Seguimentos dos 18 – 22 meses
P. Cerebral: OR: 1,4 – 1,7
Desenv. Mental adverso: OR: 1,3 – 1,6
Desenv. Psicomotor adverso: OR: 1,5 – 2,4
Desenv. Visual adverso: OR: 1,3 – 2,2
Margotto PR (ESCS)
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Esteróides pós-natais Metanálise de O Shea el al, Yeh el al e Shinwell e at
Margotto PR (ESCS)
PC: OR de 4,86 (2,73 - 8,65)(para cada 3 a 4 RN 1 deficiente desenvolvimento neurol.)
Murphy e cl (2001): 35% volume substância cinzentaBarrington (2001): 8 estudos (metanálise) com 1052 RN:
PC: RR: 2,86 (1,95 - 4,19) (NNT=7)Sugere: abandonar Distúrbios neurológicos: 1,66 (1,26-2,19)
(NNT=11)Rede Vermont Oxford (42 Unidades):dexametasona (1ª 12h):<1kg
LPV: RR de 2,23 (0,99 - 5,04)- Hiperglicemia, perfuração intestinal
- sem redução da DBP com IGpC de 36 sem
Margotto PR
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Esteróides pós-natais
Margotto PR (ESCS)
Dexametasona na prevenção/Tratamento da DBP- Yeh e cl (2004) :aos 8 anos de idade (inicio: 1as 12 h, 28 dias) - da DBP no grupo da Dexametasona {21% X 35% (p=0,08)} - Significativa do perímetro cefálico no grupo da dexa (p=0,04) { do volume substância cinzenta: explica o deficiente
prognóstico cognitivo (Hack,1991)}
Criança com menor PC – maior desabilidade
Margotto PR
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Esteróides pós-natais
Margotto PR (ESCS)
Os estudos diferem, principalmente na dosagem e no tempo de uso:
- Estudos iniciais: Altas doses (longo tempo / 42 dias)
- Que RN devem receber esteróide?
- RN com 14 – 21 dias de vida, dependentes do respirador/lesão pulmonar progressiva
- Objetivo: EXTUBAR dentro de 3 dias
- Se não ocorrer a extubação - suspender
Margotto PR
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Esteróides pós-natais
Margotto PR (ESCS)
Dose preconizados (Alan Jobe)Dexametasona; 0,1 mg/kg/dia por 3 dias
Evolução: a extubação foi possível( RN respondeu)
0,1 mg/Kg por 3 dias 0,05 mg/kg por 3 dias
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Esteróides pós-natais
Margotto PR (ESCS)
Tem estudos de follow-up com estas pequenas doses?Experiência em animais: - apoptose neuronal- redução da divisão celular- redução da diferenciação das cel neuronais- Redução da mielinização
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Esteróides pós-natais
Margotto PR (ESCS)
Dados de 2007: com o uso destas pequenas doses (regime conservador)
Parikh NA et al (2007) 41 RN ≤ 1000g:- 30 RN não receberam esteróide- 11 RN receberam dexametasona- > 28 dias- Duração média: 6,8 dias (2 – 14 dias)- Dose acumulativa (média): 2,8 mg/Kg (1,2 a 5,9)
- Ressonância Magnética : IGpc de 39 sem e 5 dias
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Fatores de Risco - Esteróides pós-natais
Margotto PR (ESCS)
Dados de 2007: com o uso destas pequenas doses Parikh NA et al (2007) Resultados:
volume tecidual cerebral: 10,2%volume tecidual cortical: 8,7%substância cinzenta subcortical (19,9%)cerebelo (20,6%)
Alterações significativas mesmo com controle de IGPc, peso ao nascer e DBP
Pode explicar anormalidades neuromotoras e cognitivas
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Esteróides pós-natais
Margotto PR (ESCS)
Where are we now?(Waterberg KL, 2007)
- os efeitos do corticoterapia podem ser:- Conseqüência das drogas- Dose- Época de inicio- Duração da terapia
Quem? Quando? Quanto? Até quando?- Doyle LW el al (2007): baixas doses de dexametasona após
7 dias de vida – não associado na morbidade (2 anos) - (29 RN - dexa x 27 RN placebo): necessário em definitivo
ensaio com poder suficiente (814 RN)
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Fatores de Risco - Esteróides pós-natais
Margotto PR (ESCS)
Melhores Práticas- A prevenção continua sendo a melhor cura- Uso cuidadoso de O2
- Uso gentil da VM (PIM < 15: hipercapnia permissiva, baixo volume corrente, t insp <0,4)
- Uso de ventilação mecânica pelo menor tempo possível- Ao usar VM: Quais os objetivos - Uso precoce de CPAP Nasal
Uso de esteróide de 42,4 x 13,9 Kaempf e cl, 2003
Aly, 2007
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Prematuridade Extrema: um dilema continuo
- Avanço do cuidado perinatal e neonatal (a partir dos anos 70)
- > sobrevivência de RN imaturos (22 – 25 sem)- O envolvimento da família é critico na decisão de realizar
a reanimação:” Faça tudo de bom para o meu filho” - Não iniciar ou interromper a reanimação: mesmo valor
ético:- Situação comum: Reprodução assistida, publicidade de
bebês milagrosas na mídia- Guia para decisão: dados de seguimento
Margotto PR (ESCS)
Vohr, Allen, 2005
Margotto PR
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Prematuridade Extrema: um dilema continuo
- Marlow et al (2005): Prognóstico aos 6 anos de RN ≤ 25 sem Grupo Controle : RNT
Dados mais novos disponíveis e relevantes para a prática obstétrica e cuidado intensivo neonatal
Provê informação crítica necessária na tomada de decisãoMargotto PR (ESCS)
Taxa de sobrevivência na alta com desabilidade
22 sem 1% 100%
23 sem 11% 99%
24 sem 26% 97%
25 sem 44% 92%
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Prematuridade Extrema: um dilema continuo
- RN 22 – 25 semanas- Respiram através de bronquíolos terminais- Alto risco para lesão cerebral: - Hipoxia- Isquemia- Desnutrição- Sepse
Cascata de eventos Hemorragia Cerebral – lesão na subst. branca (LPV/VM)
Deficiente desenvolvimento neuro comportamental
Margotto PR (ESCS)Vohr, Allen, 2005
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica Prematuridade Extrema: um dilema continuo
Canadá: reanimação de RN ≤ 25 sem:Terapia Experimental
Decisão dos Pais: depende de como foram aconselhados Unidade de Neonatologia do HRAS:
Margotto PR (ESCS)Vohr, Allen, 2005
• Recomendação:• RN pré-termo: -< 23 seman : Não são Reanimados – Conforto -24 -25 seman : Depende: Resposta a Reanimação Inicial/Estabilização Se na UTI: CPAP Nasal - >= 26 seman : Reanimar sempre
A Sala de Parto é o local mais inadequado para decidir. Dê ao RN o benefício da dúvida
Margotto PR
Margotto PR
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Objetivo da Palestra: Como aconselhar ps pais dos RN pré-termos extremos?(25, 26, 27 semanas?)
Sobreviverá? Se sobreviver terá uma vida normal ? Importante: identificar os RN de risco Meios diagnóstico: Ecocerebral, ressonância magnética,
Fatores de Risco: Displasia Broncopulmonar Sepse Retinopatia da prematuridade Hemorragia Intraventricular/leucomalácia Crescimento inadequado
Margotto PR (ESCS)Woodward LJ et al, 2006Abbasi, 2004
Prematuridade Extrema / Predicção prognóstica
Obrigado a todos!
Margotto PR (ESCS)