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Reações de Substituição: Hidrólise de Esteres

MGM D’Oca Adição e Substituição em Compostos Carbonílicos______________________________________

� Ésteres podem ser hidrolisados em solução básica ou ácida. Em soluçãoácida, a reação é reversível. A posição do equilíbrio depende daconcentração relativa de água e o álcool. Em solução aquosa, ocorrehidrólise. Em solução alcoólica, o equilíbrio é deslocado em favor do éster.

Hidrólise de Ésteres: Mecanismos


Hidrólise de Ésteres: Mecanismos


� Estudos mecanisticos mostram a dependência da concentração dos íonshidrogênios ou íons hidróxido e estudos isotopicos comprovam que a ligaçãoacila-oxigênio, não a ligação alquil-oxigênio, que é clivada durante ahidrólise.

R. A. McClelland, J. Am. Chem. Soc. 106, 7579 (1984).

� Efeitos do substituintes influenciam em vários pontos do mecanismo dahidrólise de ésteres. Na reação catalisada por base, substituintesretiradores (EWG) no grupo acil ou alcoxi facilitam a hidrólise. Se o grupocarbonila é conjugado com grupos doadores (ERG), reatividade é diminuídapela estabilização do estado fundamental.

Hidrólise de Ésteres: Efeitos dos Substituintes


� Como fenóis são ácidos mais fortes que os álcoois, suas basesconjugadas são melhores grupos abandonadores que íons alcóxido.Ésteres arilicos são hidrolisados mais rapidamente do que os ésteresalquílicos.

� Estes efeitos substituintes podem observados para o mecanismo deBAC2 observando o efeito dos substituintes em cada etapa do mecanismo.

Hidrólise de Ésteres: Mecanismo AAL1


� Mudanças estruturais no ester podem deslocar a hidrólise deste através deoutros mecanismos. Quando o éster é derivado de um álcool terciário, ahidrólise ácida geralmente ocorre por um mecanismo envolvendo a quebra daligação oxigênio-alquila. A mudança no mecanismo é devido a estabilidade docarbocátion terciário que pode ser formado por esta quebra, levando aformação de alcenos ou álcoois. Esse mecanismo é denominado AAL1,indicando a clivagem da ligação alquil-oxigênio e sendo unimolecular.

� Este mecanismo permite que ésteres terciários possam ser hidrolisadosseletivamente.

Hidrólise de Ésteres: Catálise Nucleofilica


� A hidrólise de ésteres também pode ocorrer por catálise nucleofílica. Se umdos reagentes é um nucleófilo mais eficaz do que a água na reação com ogrupo carbonila a reação de transferência de acila pode formar um novoderivado acila. Se este intermediário acila é mais reativo este é rapidamenteatacado pela água do que o éster original, levando a hidrólise. Exemplo: Usode imidazol como catalisador Nu-

�Ânions carboxilatos também podem servir como catalisadores nucleofílicos,neste caso, um anidrido é o intermediário reativo.

Catalise Intramolecular de Esteres


� O caso da hidrólise de éster intramolecular tem sido estudadoextensivamente para o ácido acetilsalicílico (aspirina) e seus derivados. Osdados cinéticos mostram que o ânion é hidrolisado mais rapidamente do queas espécies neutras, indicando que o grupo carboxilato é envolvido na reaçãode alguma forma. Neste caso podemos considerar três mecanismos.

Transesterificação de Ésteres


� Ésteres reagem com álcoois em solução ácida ou básica, a troca de gruposalcoxi (intercâmbio de éster) ocorre por um mecanismo que é igual ao dahidrólise. O álcool ou alcóxido atua como o nucleófilo. Em contraste com ahidrólise, a reação de alcoólise é reversível em soluções ácidas e básicas. Ointermediário chave é o aduto tetraédrico. Seu destino é determinadoprincipalmente pela nucleofilidade (basicidade relativa) dos dois grupos alcoxi.

Aminolise de Ésteres


� Ésteres reagem com amônia e aminas para levar a amidas. O mecanismoenvolve ataque nucleofílico de amina no grupo carbonila, seguido porexpulsão do grupo alcoxi do intermediário tetraédrico.

� Com bons grupos abandonadores como fenóis ou trifluoroethanol, aetapa lenta é a expulsão do oxigênio. Com grupos abandonadores maispobres, a formação do intermediário tetraédrico ocorre somente após aformação da espécie aniônica B.

Aminolise de Ésteres


� A amina pode ajudar na desprotonação do intermediário zwitteriônicotetraédrico. A desprotonação deste intermediário aumenta a densidade deelétrons no nitrogênio e favorece a expulsão de um íon alcóxido.

Aminólise de Ésteres


� O pH da solução é fundamental na determinação do curso da reação. Emsolução básica, eliminação de oxigênio é dominante, porque o substituinte denitrogênio desprotonated é um grupo de saída muito pobre e também ajuda parafacilitar a eliminação do alcóxido pela doação de elétrons. Em solução ácida, onitrogênio protonado é um grupo abandonador melhor e também perde suacapacidade de ajudar na eliminação do alcóxido. Nestas circunstâncias, éfavorecida a eliminação de nitrogênio.

Hidrólise de Amidas


� A hidrólise de amidas para levar a ácidos carboxílicos e aminas requercondições consideravelmente mais vigorosas do que para a hidrolise deésteres. A razão é que o nitrogênio estabiliza fortemente a carbonila.

� Em solução básica, um mecanismo BAC2 semelhante a hidrólise de ésteresé proposto. A principal diferença está relacionada a baixa capacidade dosamidetos como grupos abandonadores, comparados aos alcóxidos.

Hidrólise de Amidas


� O mecanismo de hidrólise usual em soluções fortemente ácidas envolve aadição de água ao intermediário amida O-protonada seguida pordissociação do intermediário tetraédrico.

� Neste caso no intermediário tetraédrico a troca (intercâmbio) dehidrogênio do oxigênio com o nitrogênio significa leva exclusivamente aeliminação do substituinte de nitrogênio. Este resultado é explicado, porque ogrupo amino é o sitio mais básico e é o local preferido de protonação nointermediário tetraédrico. A amina protonado é um grupo abandonadormelhor deixando do que o íon hidróxido.

Acilação de Nucleofilos de Oxigênio e Nitrogênio


� A conversão de álcoois em ésteres por O-acilação (Esterificação de

Fischer) e de aminas para amidas por N-acilação são reações orgânicasfundamentais que ocorrem de forma inversa a hidrólise. Exemplos:

� Os procedimentos mais comuns de acilação de O e N usam agentes deacilação que são mais reativos que os seus ésteres e ácidos carboxílicos.Anidridos e cloretos de acila reagem rapidamente com álcoois e aminas paradar ésteres e amidas, respectivamente.



� Acilação de álcoois é freqüentemente realizada na presença de uma baseorgânica, como a piridina. Esta base serve para dois propósitos: neutralizaos prótons gerados na reação e impede o desenvolvimento de altasconcentrações de ácido. Piridina também está diretamente envolvida nareação como um catalisador nucleofílico

� Piridina é mais nucleofilica que o álcool. O produto resultante, um íonacilpiridinium, é, por sua vez, mais reativo do que o cloreto de acila original. Aevidência que suporta este mecanismo é observação espectroscópica do íonacetilpiridinium intermediário. Um catalisador mais eficiente é 4-Dimetilaminopiridina (DMAP), que funciona da mesma forma, mas é maisreativo devido ao seu substituinte dimetilamino doador de elétrons (ERG).



� Além de cloretos de acila e anidridos de ácido, há um número de outrostipos de compostos que são agentes de acilação. Muitos foram desenvolvidospara facilitar a síntese de polipeptídeos, que exigem condições suaves e altaseletividade.

� Carbodiimides, como dicyclohexylcarbodiimide (DCC), constituem umimportante grupo de reagentes para converter ácidos carboxílicos para emamidas e ésteres. O mecanismo de formação de ligação amida-carbodiimidaamidas e ésteres. O mecanismo de formação de ligação amida-carbodiimidaé mostrado abaixo:

Adição de Organometálicos


� A adição de nucleófilos de carbono, tais como compostos organometálicos,aos grupos carbonila é um dos principais métodos de formação de ligaçõescarbono-carbono. Reagentes organolítios e organomagnesium são altamentereativos com compostos carbonilicos. Com aldeídos e cetonas, o adutotetraédrico é estável e álcoois são isolados após a protonação do aduto.

� Com cloretos de acila, anidridos, ésteres, carboxamidas e ânionscarboxilato, o aduto tetraédrico pode sofrer eliminação. A eliminação leva auma cetona, podendo uma segunda etapa de adição ocorrer.

Adição de Enol e Enolatos a C=O


� A reação de adição aldólica envolve a dimerização catalisada por ácido oubase de uma cetona ou aldeido. Sob certas condições, o produto da reaçãopode sofrer desidratação, levando a um aldeído ou cetona α,β-insaturada.Esta variante pode ser chamada de Condensação Aldólica.

� O mecanismo da reação catalisada por base envolve a formação deequilíbrio do íon enolato, seguido pela adição do enolato ao grupo carbonilado aldeído ou cetona. Estas reações de aldeídos ocorrem em solução básicadiluída em ou abaixo da temperatura ambiente. Em condições um poucomais vigorosas, como temperaturas altas ou maior concentração de base, aetapa de eliminação ocorre.



� Catalise Básica:

� A constante de equilíbrio geralmente favorece a formação do produto de desidratação por causa do sistema α,ß-insaturado, conjugado, mais estável.



� Catalise Ácida:

Reação Estereoespecífica


� Uma conseqüência do ET cíclico quelado é que a reação éestereoespecífica em relação a configuração E- ou Z- do enolato. Oenolato E dá o produto aldol-anti e o enolato-Z dá o aldol-syn.

Reação Estereoespecífica: Enolatos de Boro


� Em geral, a estereosseletividade é maior do que para enolatos de lítio.As distâncias de ligação do O−B são mais curtas do que O-Li, e isto levaa um ET mais compacto e amplia as interações estéricas que controlam aestereosseletividade facial.

Reação Estereoespecífica


� Quando a reação de adição aldólica é realizada sob condiçõestermodinâmicas, a diferença de estabilidade dos produtos syn e antidetermina a composição do produto. No caso de enolatos de lítio, osadutos podem ser equilibrados. A maior estabilidade do isômero anti éatribuída à posição pseudoequatorial do grupo metila no ET quelado.Com grupos substituintes maiores, a preferência termodinâmica para oisômero anti é ainda maior

Formação de Silil Ceteno Acetais e Silil Enol Eteres


� Os enolatos podem ser muitas vezes trapeados por agentes sililantes(TMSCl, cloro trimetil silano) para levar aos correspondentes éteres de silicio.

sililsilil enol enol etereter

Reação de Silil Ceteno Acetais e Silil Enol Eteres com Aldeídos e Cetonas


Oxaborazolidinonaderivada do triptofano

Exemplo: Versão Assimétrica

Reação de Silil Ceteno Acetais e Silil Enol Eteres com Aldeídos e Cetonas


ET: Indução Assimétrica

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