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Maria Inês Ferreira Lourenço França Pereira

Plantas e o Cancro: Riscos de Interações quePodem Comprometer a Terapêutica

Monografia realizada no âmbito da unidade Estágio Curricular do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, orientadapela Professora Doutora Maria da Graça Campos e apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra

Setembro 2015

Maria Inês Ferreira Lourenço França Pereira

Plantas e o Cancro: Riscos de Interações que Podem Comprometer a Terapêutica

Monografia realizada no âmbito da unidade Estágio Curricular do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, orientada

pela Professora Doutora Maria da Graça Campos e apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra

Setembro 2015

Eu, Maria Inês Ferreira Lourenço França Pereira, estudante do Mestrado Integrado em

Ciências Farmacêuticas, com o nº 2010125151, declaro assumir toda a responsabilidade pelo

conteúdo da Monografia apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra,

no âmbito da unidade de Estágio Curricular.

Mais declaro que este é um trabalho original e que toda e qualquer afirmação ou expressão,

por mim utilizada, está referenciada na Bibliografia desta Monografia, segundo os critérios

bibliográficos legalmente estabelecidos, salvaguardando sempre os Direitos de Autor, à

exceção das minhas opiniões pessoais.

Coimbra, 11 de Setembro de 2015.

___________________________________

(Maria Inês Ferreira Lourenço França Pereira)

A Tutora

______________________________________

(Professora Doutora Maria da Graça Campos)

A Aluna

__________________________________________

(Maria Inês Ferreira Lourenço França Pereira)

Agradecimentos

Quero agradecer de forma muito especial, à Professora Doutora Maria da Graça

Campos, pela disponibilidade e apoio demonstrado durante a realização deste trabalho.

Agradeço-lhe por ter confiado em mim e nas minhas capacidades, deixando-me

preparar a monografia ao meu ritmo e segundo a minha organização de tempo.


Monografia de Maria Inês Ferreira Lourenço França Pereira

1

Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra

Índice

Abreviaturas ................................................................................................................................................. 2

Resumo ......................................................................................................................................................... 3

Abstract ........................................................................................................................................................ 4

1. Introdução ........................................................................................................................................... 5

2. Angiogénese ........................................................................................................................................ 6

2.1 O papel da angiogénese no crescimento de tumores ....................................................... 6

2.2 Plantas com atividade pró-angiogénica .................................................................................. 8

3. Tumores hormono-dependentes ................................................................................................. 13

3.1 Vias de sinalização dos recetores estrogénicos ................................................................ 14

3.2 Plantas com atividade estrogénica ........................................................................................ 15

4 Conclusão .......................................................................................................................................... 25

5 Referências bibliográficas ............................................................................................................... 26

Índice de Tabelas

Tabela 1. Compostos derivados de plantas com atividade angiogénica e seus mecanismos ... 12

Tabela 2. Compostos derivados de plantas com atividade estrogénica e seus mecanismos ... 20

Índice de Figuras

Figura 1. Angiognese tumoral e metastização. ..................................................................................... 7

Figura 2. Via de sinalização dos recetores estrogénicos .................................................................. 15



2


Abreviaturas

ADN – Ácido desoxirribonucleico

bFGF (ou FGF-2) – Fator de crescimento fibroblástico básico

CAM – Membrana corioalantóica

E2 – 17β-estradiol

eNOS – Sintetase do óxido nítrico endotelial

ERE – Elemento de resposta ao estrogénio

ERK1/2 – Cinases 1 e 2 reguladas por sinais extracelulares

HIF-1α – Fator indutor de hipóxia 1-α

HUVEC – Células endoteliais da veia umbilical humana

IGF-1 – Fator de crescimento insulínico do tipo 1

IGFR-1 – Recetor do fator de crescimento insulínico do tipo 1

JNK1/2 – Cinases 1 e 2 do terminal amínico (N) da proteína c-Jun

MAPK – Cinases de proteínas ativadas por mitogénios

MMP – Metaloproteinases da matriz

mRNA – RNA mensageiro

PCR – Reação em cadeia da polimerase

PI3k – Fosfatidilinositol-3-cinase

RE – Recetor estrogénico

REα – Recetor estrogénico do tipo α

REβ – Recetor estrogénico do tipo β

RE+ – Recetor estrogénico positivo

RNA – Ácido ribonucleico

VEGF – Fator de crescimento do endotélio vascular



3


Resumo

Nos doentes oncológicos, o uso de suplementos ou outros produtos à base de plantas

pode dar origem a interações de grande complexidade que comprometem a eficácia dos

tratamentos preconizados pela medicina convencional.

A presente monografia tem como objetivo sinalizar as plantas que possam interagir

diretamente com os processos tumorais e tumores hormono-dependentes, pelas suas

propriedades angiogénicas e estrogénicas, respetivamente.

A angiogénese constitui uma etapa crítica no crescimento tumoral, contribuindo não só

para a sua proliferação, mas também para a sua capacidade invasiva, possibilitando a migração

para outros tecidos e órgãos.

Entre as 14 plantas referidas com atividade pró-angiogénica, encontram-se o Aloe

barbadensis, Panax ginseng, Hippophae rhamnoides, Angelica sinensis, Astragalus membranaceus e

Cinnamomum cassia.

Os fitoestrogénios, que incluem isoflavonas, cumestanos, linhanos e fitoesteróis, são

capazes de se ligar a recetores estrogénicos (RE) e consequentemente induzir e modular as

vias de sinalização dos mesmos, demonstrando-se que estes compostos podem ativar os

REs, estimulando o crescimento de células do cancro da mama positivo para recetor

estrogénico (RE+).

Encontram-se neste trabalho 30 espécies de plantas com propriedades estrogénicas,

entre elas Glycine max, Glycyrrhiza uralensis, Humulus lupulus, Panax ginseng e Vitex agnus-castus.

Como resultado da pesquisa e análise dos dados, é possível constatar a complexidade de

compostos presentes nos extratos das plantas abordadas, muitos deles, exercendo efeitos

distintos de acordo com a sua concentração.

Assim, estes resultados estabelecem fortes indícios de que as plantas com propriedades

pró-angiogénicas interagem com os processos tumorais e, desta forma, o seu consumo por

doentes oncológicos deve ser avidamente desaconselhado. O mesmo princípio pode ser

aplicado às plantas com propriedades estrogénicas, que não devem ser consumidas por

mulheres com tumores hormono-dependentes, como cancro da mama positivo para o

recetor estrogénico (RE+), cancro dos ovários e cancro do endométrio.



4


Abstract

The use of dietary supplements or other plant-based products by oncologic patients can

lead to major interactions that can compromise the conventional therapy.

The purpose of this monography is to point out plants that may interact directly with

tumours and hormone-dependent cancers, due to its angiogenic or estrogenic properties,

respectively.

Angiogenesis has a pivotal role in tumour growth, progression, invasiveness and

metastasis.

Among the 14 plants showed as pro-angiogenic agents, are found Aloe barbadensis, Panax

ginseng, Hippophae rhamnoides, Angelica sinensis, Astragalus membranaceus and Cinnamomum

cassia.

Phytoestrogens, including the non-steroidal isoflavones, coumestans, lignans and the

steroidal phytosterols, are able to bind to oestrogen receptors (ER) and thereby induce or

modulate the oestrogen signalling pathway. The ER activation by these compounds has also

been demonstrated to stimulate the growth of ER-positive breast cancer cells.

In this paper there were reviewed 30 species of plants with estrogenic properties,

between them Glycine max, Glycyrrhiza uralensis, Humulus lupulus, Panax ginseng and Vitex

agnus-castus.

As result of the research and data analysis, it is possible to verify the complexity of

compounds present in the plant extracts, in which, many of them, exert opposite effects in a

dose-dependent manner.

Therefore, the results establish that plants with pro-angiogenic properties promote

tumour growth and, for this reason, its use is not recommended to oncologic patients. The

intake of phytoestrogens should also be discouraged to women with ER-positive breast

cancer, ovarian cancer and endometrial cancer.



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1. Introdução

Assiste-se na atualidade à emergência no mercado de cada vez mais suplementos

alimentares à base de plantas que cativam os consumidores com a premissa de melhorar ou

resolver todo o tipo de enfermidades.

Nos doentes oncológicos, o uso de suplementos ou outros produtos à base de plantas

pode dar origem a interações de grande complexidade que comprometem a eficácia dos

tratamentos preconizados pela medicina convencional e, em algumas situações, ameaçam a

vida do doente.

Esta problemática surge com a agravante de que, a estes doentes, a informação pode

chegar manipulada por parte de quem promove as vendas destes produtos e por isso, na

maioria das vezes, isenta de rigor. Como consequência, um consumo baseado em

informação não fidedigna pode culminar numa decisão insensata e precipitada, que acarreta

riscos para a saúde dos consumidores.

Mesmo com a existência de estudos científicos que atribuam propriedades

anticancerígenas a determinados compostos derivados de plantas, o consumo destes

produtos constitui sempre um risco para a saúde dos doentes pela inexistência de ensaios

clínicos que garantam a sua segurança e, consequentemente, pela imprevisibilidade dos seus

efeitos.

A presente monografia tem como objetivo sinalizar as plantas que possam interagir

diretamente com os processos tumorais e tumores hormono-dependentes, pelas suas

propriedades angiogénicas e estrogénicas, respetivamente, condicionando a eficácia da

terapêutica quimioterápica.

Com este trabalho pretende-se, também, alertar para as consequências do consumo

destas plantas por doentes oncológicos, salientando a inexistência, até ao momento, de

evidências científicas a seu favor.



6


2. Angiogénese

A angiogénese é o processo de formação de novos vasos sanguíneos a partir da

vasculatura pré-existente. Este processo envolve a migração, crescimento e diferenciação de

células endoteliais, que forram a parede interna dos vasos sanguíneos.

Podemos considerar 10 etapas sequenciais que descrevem como se processa a

angiogénese (Fan et al., 2006):

i. Em resposta a condições de hipóxia, os tecidos danificados ou afetados

sintetizam e libertam fatores angiogénicos;

ii. Estes fatores ligam-se aos seus respetivos recetores nas células endoteliais;

iii. Desta ligação decorre a ativação das células endoteliais;

iv. São libertadas proteases para dissolver a membrana basal;

v. Ocorre a migração e proliferação das células endoteliais;

vi. As moléculas de adesão (integrina, avb3 e avb5) auxiliam a formação dos vasos

sanguíneos em desenvolvimento;

vii. São produzidas metaloproteinases da matriz (MMPs) para dissolver a membrana

extracelular e iniciar a sua remodelação;

viii. A interação entre a angiopoietina e o seu recetor Tie-2 medeia a formação de

túbulos;

ix. A interação entre a efrina B e o seu recetor EphB regula a formação do loop dos

capilares;

x. São incorporados pericitos de forma a estabilizar os vasos sanguíneos recém-

formados.

A angiogénese está envolvida em numerosos processos fisiológicos e patológicos no

nosso organismo como o desenvolvimento embrionário, cicatrização de feridas, crescimento

de capilares sanguíneos em tecidos isquémicos, bem como no desenvolvimento de tumores

e de patologias angioproliferativas (Folkman, 2002).

Em condições normais, os indutores e inibidores da angiogénese encontram-se em

equilíbrio para que os vasos sanguíneos se formem apenas onde e quando são necessários

(Fan et al., 2006).

2.1 O papel da angiogénese no crescimento de tumores

A angiogénese constitui uma etapa crítica no crescimento tumoral, contribuindo não só

para a sua proliferação, mas também para a sua capacidade invasiva, possibilitando a migração



7


para outros tecidos e órgãos. É através do fluxo sanguíneo que o tumor recebe oxigénio e

nutrientes para que as suas células proliferem, permitindo a invasão de tecidos adjacentes e a

progressão para outros locais do corpo onde formam novas colónias de células

cancerígenas, as metástases (Dimova et al., 2014).

É um processo complexo que envolve a ativação de vias de sinalização, nas quais o fator

de crescimento do endotélio vascular (VEGF) assume um papel de destaque (Fan et al.,

2006).

O VEGF atua nas células endoteliais através de dois recetores: Flt-1 (ou VEGFR1) e

KDR/Flk-1 (ou também denominado VEGFR2) (Majewska e Gendaszewska-Darmach, 2011).

Nas cascatas de sinalização do VEGF participam grupos de moléculas como Src, Akt e a

família das cinases de proteínas ativadas por mitogénios (MAPK). São conhecidas 3

subfamílias das MAPK: cinases 1 e 2 reguladas por sinais extracelulares (ERK1/2); cinases 1 e

2 do terminal N (amínico) da proteína c-Jun (JNK1/2) e a proteína p38.

Em doenças como o cancro, uma excessiva estimulação da angiogénese (Figura 1)

ocorre quando as células cancerígenas produzem quantidades anormais de fatores pró-

angiogénicos, tais como o VEGF, o fator de crescimento fibroblástico básico (bFGF ou FGF-

2) e o fator de crescimento de hepatócitos (HGF), sobrepondo-se aos efeitos dos inibidores

endógenos da angiogénese (angiostatina, endostatina e trombospondina) (Fan et al., 2006).

O principal motor da angiogénese é a hipóxia, levando à secreção de VEGF e outras

moléculas pró-angiogénicas por células hipóxicas (Majewska e Gendaszewska-Darmach,

2011).

Figura 1. Angiogénese tumoral e metastização. HIFα - fator indutor de hipóxia 1α; MMP - metaloproteinases da matriz; VEGF - fator de crescimento do endotélio vascular. Adaptado de Fan

et al., 2006.



8


Em resposta a uma elevada exigência metabólica e baixa pressão de oxigénio, as células

tumorais expressam o fator indutor de hipóxia 1α (HIF-1α), levando a uma superprodução

de fatores angiogénicos (por exemplo: VEGF-A, FGF-2 e angiopoietinas) e dos seus

recetores nas células endoteliais. A concomitante subprodução de inibidores angiogénicos

endógenos (angiostatina, trombospondina) e dos seus recetores leva a um desequilíbrio a

favor da angiogénese. Após a rutura da membrana basal pela ação das proteases, as células

endoteliais migram e proliferam, dando origem a uma neovascularização descontrolada.

Eventualmente as células tumorais escapam através dos novos vasos e metastizam outros

órgãos (Fan et al., 2006).

2.2 Plantas com atividade pró-angiogénica

Verifica-se uma tendência cada vez mais evidente de que muitos doentes com patologia

oncológica recorrem frequentemente ao uso de suplementos alimentares à base de plantas

(Cheng et al., 2010).

É conhecida a complexidade destas preparações, uma vez que as plantas contêm

inúmeros compostos ativos, transformando os suplementos à base de plantas em autênticos

cocktails químicos (Fan et al., 2006).

Na Tabela 1 encontram-se sinalizadas várias plantas com atividade angiogénica que, pela

probabilidade de promoverem o crescimento de tumores, não devem ser consumidas por

doentes oncológicos.

Aloe barbadensis

O Aloé Vera contém mais de 100 compostos entre os quais glicoproteínas, sacarídeos,

antraquinonas e outras substâncias com baixo peso molecular. Entre estas últimas o β-

sitosterol foi identificado como tendo propriedades angiogénicas. Moon et al. (1999)

demonstraram que o extrato bruto desta planta, contendo β-sitosterol, promovia a

migração das células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) e exercia atividade

angiogénica potente na membrana corioalantóica (CAM) de embriões de galinha,

estimulando a neovascularização. Este componente revelou também aumentar a expressão

de proteínas relacionadas com a angiogénese, tais como o fator von Willebrand (vWF),

VEGF, Flk-1 e laminina, constituinte da matriz dos vasos sanguíneos (Choi et al., 2002).



9


Panax ginseng

O ginseng é um componente chave na medicina tradicional chinesa, sendo uma das

plantas mais utilizadas em todo o mundo, com inúmeras propriedades distintas. No entanto,

no que diz respeito à angiogénese a sua atividade é ambígua, na medida em que apresenta

simultaneamente propriedades pró-angiogénicas e antiangiogénicas, dois efeitos

completamente opostos (Majewska e Gendaszewska-Darmach, 2011).

Os dois compostos predominantes na composição do ginseng são os ginsenósidos Rg1 e

Rb1. Através de extratos com diferentes rácios dos dois ginsenósidos demonstrou-se que

naqueles cuja porção de Rg1 era prevalente, verificava-se atividade pró-angiogénica,

enquanto que, com a prevalência de Rb1, o extrato revelava propriedades antiangiogénicas.

O Rg1 promoveu também a neovascularização num excerto polimérico in vivo e a

proliferação de HUVECs in vitro. Observou-se que esta atividade era mediada pela expressão

da sintetase endotelial do óxido nítrico (eNOS) e pela via fosfatidilinositol-3-cinase

(PI3K)/Akt (Sengupta et al., 2004).

O Re e o Rg2, outros ginsenósidos isolados de diferentes espécies do género Panax,

podem também ser considerados agentes pró-angiogénicos, devido aos seus efeitos na

promoção da proliferação, migração e formação de túbulos nas HUVECs (Huang et al.,

2005).

Pelo contrário, o Rb1 e os seus metabolitos, Rb2 e Rg3, inibem as etapas primordiais da

angiogénese e da proliferação de células endoteliais, podendo impedir assim a angiogénese

tumoral e o seu processo de metastização, possivelmente pela inibição da libertação de

VEGF pelas células tumorais. Sengupta et al. (2004) explicaram, desta forma, a ambiguidade

no que respeita aos efeitos contraditórios do ginseng na fisiopatologia vascular, realçando a

necessidade de uma regulamentação que uniformize os extratos usados em fitoterapia.

Hippophae rhamnoides

As folhas, os frutos maduros e as sementes do espinheiro-marítimo mostraram ser uma

fonte rica em flavonódes (isoramnetina, quercetina, miricetina, camferol e os seus derivados

glucósidos), carotenoides (alfa-, beta- e delta-caroteno e licopeno), vitaminas (A, C, E e K),

taninos, triterpenos, glicerídeos dos ácidos palmítico, esteárico e oleico e alguns aminoácidos

essenciais (Majewska e Gendaszewska-Darmach, 2011). Os estudos Gupta et al. (2008) e

Upadhyay et al. (2010) revelaram que o espinheiro-marítimo estimulou a angiogénese em

ambos os modelos in vitro e in vivo e promoveu a formação de novos vasos sanguíneos na

CAM de embriões de galinha. O mecanismo desta planta envolve o aumento da expressão



10


do VEGF, bem como das MMP-2 e MMP-9. Um dos compostos responsáveis pela ação

angiogénica poderá ser o sitosterol que constitui 57-76% e 61-83% dos esteróis da semente

e da polpa, respetivamente (Majewska e Gendaszewska-Darmach, 2011).

Angelica sinensis

A angélica, tal como o ginseng, é uma das plantas mais populares na medicina tradicional

chinesa. Até à data, os estudos sobre esta planta revelaram algumas discrepâncias. Meng et al.

(2008) reportaram que os extratos de angélica promoviam a proliferação de células

endoteliais e aumentavam o número de vasos sanguíneos na CAM de embriões de galinha,

sugerindo que esta planta possui atividade angiogénica.

Também Lam et al. (2008) indicaram que os extratos aquosos da raiz de angélica

aumentavam a proliferação, a migração e invasão de HUVECs, bem como promoviam a

angiogénese in vivo em peixes-zebra. A atividade angiogénica é atribuída ao referido extrato

devido a se ter verificado um aumento da expressão de VEGF e estimulação da via de

sinalização da p38 e da JNK1/2.

Pelo contrário, Yeh et al. (2011) demonstraram que o óleo volátil da raiz de angélica

tinha propriedades antiangiogénicas pela inibição da progressão do ciclo celular e indução da

apoptose. No entanto, é importante referir que o extrato aquoso da raiz de angélica, que foi

o centro dos dois primeiros estudos, tinha maioritariamente polissacarídeos (60%), sendo

também detetados o ácido ferrúlico, ligustilido e n-butilideneftalido. Por outro lado, o óleo

volátil analisado no terceiro estudo era composto por monoterpenos e sesquiterpenos, não

sendo detetada a presença de ácido ferrúlico nem polissacarídeos. As diferenças na

composição dos dois extratos evidenciam que a presença de distintos constituintes é a

principal razão para que se verifique este contraste de efeitos na angiogénese.

Astragalus membranaceus

O astrágalo é uma das 50 ervas fundamentais da medicina tradicional chinesa, sendo

usado para reforçar o sistema imunitário e para o tratamento de hemorragias uterinas

anormais, diabetes mellitus e doenças cardiovasculares, no entanto, os efeitos do extrato da

raiz desta planta na angiogénese e o mecanismo pelo qual atua, ainda não estão

completamente elucidados (Majewska e Gendaszewska-Darmach, 2011). Os principais

constituintes do extrato desta planta incluem isoflavonóides (formononetina, calicosina,

ononina e seus glucósidos), saponinas triterpénicas (astragalósidos I-IV) e polissacarídeos

(Ma et al., 2002).



11


Segundo Zhang et al. (2009) o extrato da raiz de astrágalo estimulou a proliferação de

HUVECs devido ao aumento da expressão de mRNA de VEGF e à ativação da via PI3K-Akt-

eNOS. Este estudo evidenciou que os inibidores do recetor KDR/Flk-1 diminuíram o efeito

do extrato da raiz de astrágalo, sugerindo que esta via está envolvida na sua atividade

angiogénica. Apesar dos vários constituintes presentes no extrato, a calicosina demonstrou

ter o efeito pró-angiogénico mais potente entre todos. Tang et al. (2010) provaram que a

calicosina induzia a angiogénese em HUVECs in vitro e em embriões de peixe-zebra in vivo, via

estimulação da expressão de mRNA de VEGF, Flt-1 e KDR/Flk-1. Adicionalmente, no

mesmo estudo, a calicosina promoveu a angiogénese via ativação da via de sinalização da

MAPK com envolvimento das ERK1/2.

Cinnamomum cassia

Segundo Choi et al. (2009) o extrato de canela da China, cujo constituinte ativo é o

ácido cinâmico, tem propriedades pró-angiogénicas. Os principais resultados deste estudo

foram os seguintes:

i. No Matrigel plug model, a capacidade do extrato de canela da China e do ácido

cinâmico para promoverem a formação de vasos sanguíneos foi comparável à

do fator angiogénico VEGF165;

ii. Com o ensaio in vitro da angiogénese foi revelado que o extrato da planta e o

ácido cinâmico levaram a um aumento na proliferação celular em HUVECs e

em células endoteliais aórticas bovinas (BAECs);

iii. O extrato da planta e o seu constituinte ativo induziram a mobilidade

quimiotática, bem como a formação da rede de túbulos nas células endoteliais;

iv. Os anticorpos anti-VEGF inibiram a indução da proliferação e migração das

células endoteliais pelo extrato de canela da China;

v. O mecanismo pelo qual o extrato desta planta e o ácido cinâmico induzem a

angiogénese é similar ao do VEGF, o que requer uma sobreprodução de VEGF

e do seu recetor KDR/Flk-1.

Em conjunto, estes resultados revelaram a capacidade do extrato de canela da china e

do ácido cinâmico de induzirem significativamente a angiogénese, promovendo a expressão

de VEGF e do recetor KDR/Flk-1 nas HUVECs.



12


Tabela 1. Compostos derivados de plantas com atividade angiogénica e seus mecanismos

Planta Composto Mecanismo Referências

Aloé vera Aloe barbadensis

β-sitosterol

Promove a migração de HUVECs e

revela atividade angiogénica potente

na CAM de embriões de galinha,

estimulando a neovascularização.

Aumenta a expressão do fator de von

Willebrand, do VEGF, do seu recetor

Flk-1 e de laminina.

Moon et al.,

1999

Choi S et al.,

2002

Angélica Angelica sinensis

Desconhecido

Promove a proliferação de células

endoteliais na CAM de embriões de

galinha e aumenta a proliferação, a

migração e invasão de HUVECs, bem

como promove a angiogénese in vivo

em peixes-zebra.

Aumenta a expressão de VEGF, da

p38 e da via de fosforilação JNK1/2.

Meng et al., 2008

Lam et al., 2008

Género

Artemisia Jaceosidina

Ativa o VEGFR2 (ou FLk-1/KDR) e a

via Pl3K/Akt, promovendo a

proliferação, migração e diferenciação

de células endoteliais.

Lee et al., 2014

Astrágalo Astragalus

membranaceus

Calicosina

Induz a angiogénese em HUVECs in

vitro e em embriões de peixe-zebra in

vivo. Aumenta a expressão do VEGF e

ativa as vias PI3k-Akt-eNOS,

VEGF/KDR-Flk e a via de sinalização

das MAPK.

Zhang et al.,

2009

Tang et al., 2010

Canela da

China Cinnamomum

cassia

Ácido cinâmico

Aumenta a expressão do VEGF e Flk-

1/KDR em HUVECs, induzindo

significativamente a angiogénese.

Choi et al., 2009

Espinheiro-

marítimo Hippophae

rhamnoides

Sitosterol Aumenta a expressão do VEGF, bem

como do MMP-2 e MMP-9.

Upadhyay et al.,

2010

Gupta et al.,

2008

Ginseng

Asiático Panax ginseng

Ginsenósido Rg1

Aumenta a expressão da sintetase do

NO endotelial (eNOs), ativando a via PI3K-Akt.

Sengupta et al.,

2004

Ginseng


Ginsenósidos

Rg2 e Re

Estimula a proliferação, migração e formação tubular de HUVECs.

Ativação da via de sinalização PI3k-

Akt-eNOS.

Huang et al.,

2005



13



Patrinia

villosa Desconhecido

Ativação da cinase de adesão focal

(FAK) e via de sinalização da Akt. Jeon et al., 2010

Pueraria montana

Desconhecido Ativação da via PI3K/Akt/eNOS, sem alterar a expressão de VEGF.

Chung et al.,

2010

Rehmannia

glutinosa Catalpol

Aumenta a expressão do VEGF em

células endoteliais capilares cerebrais

(BCECs), promovendo a angiogénese.

Zhu et al., 2010

Sálvia

Vermelha Salvia miltiorrhiza

Ácido

salvianólico B

Aumenta a expressão de genes que

codificam as seguintes moléculas:

MMP-2, VEGF, VEGFR2 e TIE-1.

Lay et al., 2003a,

2003b

Stewartia

koreana Desconhecido

O extrato das folhas da planta

aumenta a proliferação e migração de

células endoteliais humanas via

estimulação da fosforilação da ERK e

das cinases Akt.

Lee et al., 2010

Uncaria

rhynchophylla Desconhecido

Aumenta a expressão de VEGF e

bFGF.

Estimula a proliferação e migração de

HUVECs.

Indução significativa da angiogénese in

vitro e in vivo.

Choi et al., 2005

Uva Vitis spp

Resveratrol Aumenta a expressão do VEGF e Flk-

1. Fukuda et al.,

2006

3. Tumores hormono-dependentes

Os tumores sensíveis a hormonas são definidos como aqueles em que a expressão dos

recetores de estrogénio ou progesterona se encontra acima de um limite detetável pré-

estabelecido (Goldhirsch et al., 2005). Doentes com expressão inferior a este valor

estabelecido são considerados recetor hormonal negativo ou independente (Huang et al.,

2000).

Os estrogénios são necessários para o normal crescimento e desenvolvimento de vários

tecidos, no entanto, também são responsáveis pela promoção de certos tumores

especialmente, na mama, mas também no endométrio e na próstata (Pearse e Jordan, 2004).



14


3.1 Vias de sinalização dos recetores estrogénicos

A atividade hormonal depende dos recetores estrogénicos (RE), pelo que, conhecer o

seu mecanismo de ação é fundamental para avaliar a sua influência em tumores estrogénio-

dependentes, em especial no cancro da mama estrogénio-dependente.

O 17β-estradiol (E2) regula o crescimento e diferenciação celular e outros processos

fisiológicos na mama, no tecido ósseo, fígado, cérebro e sistema cardiovascular (Pearse e

Jordan, 2004). Muitos genes regulados pelo estrogénio estão envolvidos na proliferação

celular, inibição da apoptose, promoção de angiogénese, estimulação de invasão das células

tumorais e respetiva metastização (Osborne e Schiff, 2005). A figura 2 sumariza as múltiplas

vias de sinalização do recetor estrogénico, realçando os efeitos associados ao aumento da

proliferação celular e inibição da apoptose.

O RE atua através de três mecanismos distintos: genómico, não genómico e mitocondrial

(Figura 2).

Na via genómica, o mecanismo clássico da ação direta do estrogénio no ADN do núcleo

envolve a ligação da hormona aos RE nucleares. Seguidamente, o dímero RE liga-se ao

promotor, o elemento de resposta ao estrogénio (ERE), nas regiões de ADN que regulam

os respetivos genes, induzindo o recrutamento de co-ativadores e a respetiva transcrição de

genes envolvidos na proliferação celular e de co-repressores, diminuindo a ativação de genes

pró-apoptóticos ou anti-proliferativos (Yager e Davidson, 2006).

A via não genómica é um mecanismo muito mais rápido que o genómico e envolve a

ativação de várias proteínas cinases, como as MAPK, aumentando também os níveis de

outros intermediários como o AMP cíclico (AMPc) (Yager e Davidson, 2006). Esta via,

independente da transcrição génica, decorre da ligação dos REs (REα, REβ ou ambos) à

membrana plasmática, através de moléculas lipídicas como a caveolina-1 e flotilina-2,

facilitando uma interligação com outras vias de sinalização associadas a recetores de

membrana, como o recetor do fator de crescimento insulínico tipo 1 (IGFR-1), recetor do

fator de crescimento epidérmico (EGFR) e recetor do fator de crescimento epidérmico

humano do tipo 2 (HER2) ou a moléculas adaptadoras de sinalização como Shc (Arpino et

al., 2008).

Com a ligação do estrogénio ao RE, este liga-se na forma de dímero a proteínas

adaptadoras, o que induz ativação de recetores de fatores de crescimento, cinases

citoplasmáticas e moléculas de sinalização (Marino e Ascenzi, 2008).



15


As cinases fosforilam o RE e seus co-reguladores o que resulta na ativação da

transcrição nuclear conduzida pelo RE. Assim, pode concluir-se que as vias de sinalização

genómica e não genómica do RE são complementares e podem até atuar de forma sinérgica.

Esta interligação entre as duas vias está envolvida no controlo da proliferação celular e

inibição da apoptose mediada pelo estrogénio, evidenciando o seu papel no crescimento de

tumores estrogénio-dependentes (Yager e Davidson, 2006).

3.2 Plantas com atividade estrogénica

Existem na natureza vários tipos de moléculas com atividade estrogénica e que são

compostos químicos derivados de plantas com conhecidos efeitos estrogénicos em animais,

entre as quais os fitoestrogénios, que incluem isoflavonas, cumestanos, linhanos e

fitoesteróis. Estes compostos foram encontrados em pelo menos 300 plantas, onde as

isoflavonas e os cumestanos foram identificados como os mais comuns (Helferich et al.,

2008).

De uma forma geral, os fitoestrogénios são capazes de se ligar a recetores estrogénicos

(RE) e consequentemente induzir e modular as vias de sinalização dos mesmos, incluindo a

Figura 2. Via de sinalização dos recetores estrogénicos. AMPc – AMP cíclico; E2 – 17β-estradiol; 4-OH-E2 – 4-hidroxiestradiol; EGF – fator de crescimento epidérmico; EGFR – recetor do fator de crescimento

epidérmico; IGF-1 – fator de crescimento insulínico do tipo 1; IGFR-1 – recetor do fator de crescimento

insulínico do tipo 1. MAPK –cinases de proteínas ativadas por mitogénios; mRNA – RNA mensageiro; pShc –

proteína Shc fosforilada. Adaptado de Yager e Davidson, 2006.



16


ativação de cinases e a regulação da transcrição de genes. Através destes mecanismos, a via

de sinalização dos REs estimula o crescimento de células do cancro da mama positivo para

recetor estrogénico (RE+). Assim sendo, a segurança do consumo de fitoestrogénios,

presentes em preparações à base de plantas, é uma preocupação para a saúde humana

(Helferich 2008). Na Tabela 2 estão identificadas algumas plantas e respetivos compostos

que demonstraram ter atividade estrogénica e, como tal, o seu consumo por parte de

doentes com tumores hormono-dependentes é avidamente desaconselhado.

Glycine max

As isoflavonas de soja (Glycine max) são comercializadas na forma de suplementos

alimentares ou em produtos à base de soja para o alívio dos sintomas da menopausa (Allred

et al., 2001).

As principais isoflavonas presentes na soja são a genisteína e a daidzeína, sendo a

primeira a mais abundante (Dweck, 2006).

Alguns estudos sugerem que a genisteína (ou o consumo de isoflavonas de soja)

reduzem o risco de cancro da mama e diminuem a mortalidade ou a recidiva da doença em

doentes tratadas e outros indicam que o mesmo composto a concentrações entre 0,1-10µM

estimula a proliferação de células de uma linha celular do cancro da mama estrogénio-

dependente, designada MCF-7, sendo este um efeito mediado pelo REα (Gaete et al., 2011).

Apesar destes resultados, Allred et al. (2001) verificaram que a uma concentração

superior a 10µM, a genisteína inibia a proliferação celular em vários tipos de células,

incluindo de cancro da mama estrogénio-dependente (MCF-7) e estrogénio-independente

(MDA-468). Ainda no mesmo estudo, demonstraram que a concentrações entre 20-90µM, a

genisteína inibiu a síntese de ADN em células MCF-7, mas entre 0,1-10µM estimulou. Estes

resultados controversos evidenciam que este composto não deve ser usado em suplementos

alimentares e preparações à base de plantas com o objetivo de aliviar os sintomas da

menopausa, pela dualidade de efeitos.

Relativamente à segunda isoflavona mais abundante na soja, a daidzeína (Dweck, 2006),

esta revelou aumentar de forma dramática o crescimento de células MCF-7, sendo este

aumento maior do que o provocado sob estimulação das mesmas células com E2, sugerindo

que este composto pode estar envolvido no aumento do risco de cancro da mama (Gaete et

al., 2011).

Outro dado preocupante relacionado com a daidzeína é a evidência de que este

composto potencia em larga escala a atividade do E2 no epitélio luminal e glandular do útero



17


de rato. Gaete et al. (2011) revelaram que a daidzeína, apesar de não induzir, por si só,

hipertrofia celular no epitélio luminal do útero de rato como o E2, ela potenciou o efeito

deste, apontando para um possível risco de crescimento de células malignas após

administração conjunta destes dois agentes.

Com base nestes resultados, futuras investigações devem ser direcionadas no sentido de

averiguar as condições necessárias para a segura utilização da genisteína, daidzeína e outras

isoflavonas de soja na composição de suplementos e preparações à base de plantas (Gaete et

al., 2011).

Glycyrrhiza glabra, Glycyrrhiza uralensis e Glycyrrhiza inflata

No estudo realizado por Hajirahimkhan et al. (2013) foram examinados os extratos

brutos de 3 espécies de alcaçuz: Glycyrrhiza glabra (GG), Glycyrrhiza uralensis (GU) e

Glycyrrhiza inflata (GI); bem como dos seus compostos ativos liquiritigenina (LigF) e

isoliquiritigenina (LigC).

Para avaliar as afinidades in vitro dos compostos ativos destas plantas aos recetores

estrogénicos REα e REβ, foram realizados ensaios de ligação competitiva a estes recetores.

Ambos os compostos, LigF e LigC demonstraram afinidade semelhante para o REβ. No

entanto, relativamente ao REα, o Lig F revelou fraca afinidade para este recetor, enquanto

que o LigC apresentou uma afinidade maior para este recetor do que para o REβ.

Outro ensaio realizado neste estudo teve o objetivo de avaliar o efeito dos compostos

acima citados sobre a transcrição de genes mediada pelos REs, através da interação destes

com o elemento de resposta ao estrogénio (ERE). Assim, recorreram ao ensaio do gene

reportador da luciferase e observaram que as espécies do género Glycyrrhiza induziram

significativamente o complexo ERE-luciferase nas células MCF-7, em que o composto LigC

revelou um nível de indução superior ao LigF e, consequentemente, no extrato com a

espécie GU observou-se a maior indução, seguida da GI e, por fim, a GG.

No mesmo estudo foi ainda realizado um ensaio recorrendo ao PCR quantitativo em

tempo real (qRT-PCR), de forma a avaliar a indução do gene responsivo ao estrogénio Tff1

em células T47D. A indução do fator trefoil 1 (Tff1) em células do cancro da mama RE+ é

uma ferramenta útil para avaliar a atividade estrogénica de xenobióticos. Os resultados

revelaram que as três espécies de Glycyrrhiza (GG, GU e GI), a 10µg/ml, induziram a

expressão do Tff1 nas células T47D. No entanto, o LigF demonstrou fraca indução da

expressão deste gene, enquanto que o LigC induziu significativamente a expressão do

mesmo.



18


Foi também demonstrado por Hajirahimkhan et al. (2013), que a espécie GG apresentou

atividade estrogénica inferior à das GU e GI, sendo que a GU foi a que revelou a maior

atividade estrogénica das 3. O conteúdo em LigF e LigC nos extratos de GU é superior, em

mais do dobro, ao das restantes espécies GI e GG.

Humulus lupulus

O Lúpulo (Humulus lupulus) é uma planta comummente incorporada em suplementos

alimentares, particularmente na Europa (Hajirahimkhan et al., 2013).

Milligan et al. (1999) conduziram um ensaio em células Ishikawa, linha celular do cancro

do endométrio, no qual isolaram e caracterizaram o composto 8-prenilnaringenina (8-PN)

como a substância, presente no extrato de lúpulo, com maior atividade estrogénica e como

um dos mais potentes fitoestrogénios.

Estudos mais recentes têm demonstrado que o 8-PN mimetiza a ação do E2 in vitro e

estimula a produção da fosfatase alcalina (AP) em células Ishikawa, bem como estimula o

crescimento de células MCF-7, sendo um ligando com potente afinidade para o REα

(Chadwick et al., 2006).

O composto 8-PN assume protagonismo nos estudos que têm como objetivo avaliar a

atividade estrogénica do extrato de lúpulo e dos seus constituintes isolados. Outro

composto da mesma planta, o xantohumol (XH), apesar de não ter afinidade para os REs,

nem exibir atividade estrogénica, é também importante, uma vez que é precursor do 8-PN.

Assim, para além das quantidades de 8-PN presentes no extrato de lúpulo, quantidades

adicionais deste composto podem ser biossintetizadas in vivo a partir do XH (Overk et al.,

2008).

Hajirahimkhan et al. (2013) suportaram os resultados obtidos em estudos anteriores,

demonstrando que o lúpulo e o seu constituinte 8-PN exercem uma potente atividade

estrogénica, aumentando a produção de fosfatase alcalina (AP) nas células Ishikawa,

induzindo a ERE-luciferase no ensaio com o gene reportador da luciferase em células MCF-7

transfetadas com esta enzima e estimulando a transcrição do gene dependente do

estrogénio, Tff1, em células T47D do cancro da mama RE+.

Panax ginseng

Segundo Lee et al. (2003), o ginsenósido Rg1 atua como um ligando estrogénico

funcional nas células MCF-7 através de vários ensaios. Um deles, efetuado com recurso ao

gene reportador luciferase, revelou que o Rg1 medeia a interação entre o RE e o ERE na



19


ativação de genes estrogénio-dependentes nas células MCF-7. Após 48 horas de tratamento

das células com 50µM de Rg1, a atividade da luciferase alcançou níveis de atividade

semelhantes aos verificados com 1-10µM de E2. A confirmação de que o Rg1 interage com o

RE, foi obtida através da adição de um composto anti-estrogénico puro, tendo-se verificado

o bloqueio da transcrição de genes estrogénio-dependentes.

No estudo realizado por Lau et al. (2008), recorreram ao ensaio com o gene reportador

da luciferase para avaliar se o Rg1 apresenta capacidades de ativação distintas para o REα e

REβ. Os resultados revelaram que o ginsenósido Rg1 ativava preferencialmente o REα,

induzindo significativamente a atividade da luciferase nas células HEK293 transfetadas com

este recetor. Pelo contrário, a indução da atividade da luciferase em células transfetadas com

REβ foi muito fraca, observando-se apenas uma indução significativa com concentrações

elevadas do ginsenósido (1µM), contrastando com as baixas concentrações a que se detetou

uma forte atividade do Rg1 nas células transfetadas com REα (1pM).

O mesmo estudo revelou ainda uma descoberta importante relacionada com o facto de

o Rg1 ter demonstrado um perfil de ativação da fosforilação do resíduo de serina 118 do

domínio AF-1 do REα, diferente do demonstrado pelo estradiol.

A transcrição de genes mediada pelos REs apenas se realiza se os ativadores de função 1

(AF-1) ou 2 (AF-2) se encontrarem ativados. O AF-2 é ativado apenas na presença de

ligando, contrariamente ao AF-1 que, na ausência de estrogénio, é ativado através da

fosforilação de resíduos específicos de serina, seguida da ativação de vias de cinases, como,

p42/p44 (MAPK), fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K), proteína cinase B (AKT) e p38 (MAPK)

(Thomas et al., 2008).

Este aspeto poderá evidenciar que o Rg1 ativa o REα por uma via independente da

presença do ligando, à semelhança do mecanismo de ativação da fosforilação deste recetor

pelos fatores de crescimento, como o fator de crescimento insulínico (IGF-1) (Lau et al.,

2008).

Vitex agnus-castus

No estudo realizado por Liu et al. (2004), verificou-se que o extrato alcoólico desta

planta ligou-se a ambos os REs, REα e REβ, e o seu constituinte ácido linoleico foi

identificado como o ligando responsável pelo estabelecimento da ligação.

De forma a avaliar se o extrato de Vitex agnus-castus e o ácido linoleico puro, para além

da ligação aos recetores estrogénicos, também induziam a expressão de genes mediados por

estes recetores, realizaram-se ensaios com recurso à técnica de transcrição reversa-PCR



20


(RT-PCR), usando células T47-A18 do cancro da mama. Verificou-se que ocorreu

estimulação da expressão de mRNA dos REα e REβ nestas células, tanto na amostra com o

extrato da planta como com o composto isolado (Liu et al., 2004).

Num estudo previamente realizado, Liu et al. (2001) já tinham demonstrado que o

extrato de Vitex agnus-castus estimulou a expressão do gene presenelina-2 (pS2), cuja

expressão é mediada pelos REs, em células S30 de cancro da mama.

Outro ensaio realizado no estudo de Liu et al. (2004) envolveu a utilização das células

Ishikawa, que correspondem a uma linha celular do adenocarcinoma do endométrio

hormono-dependente, para avaliar a expressão de mRNA do recetor de progesterona (RP).

A expressão deste recetor nas referidas células é induzida na presença de compostos que se

ligam aos REs e ativam o elemento de resposta ao estrogénio (ERE). Os resultados deste

ensaio demonstraram que o extrato de Vitex agnus-castus a 10µg/ml e o ácido linoleico

isolado, a uma concentração de 3,6µM, estimularam a expressão de mRNA do RP nas células

Ishikawa.

Tabela 2. Compostos derivados de plantas com atividade estrogénica e seus mecanismos.


Aletris

farinosa Desconhecido Desconhecido.

Montbriand,

2004

Anagálide Anagallis

arvensis

Desconhecido Desconhecido. Montbriand,

2004

Angélica Angelica sinensis

Desconhecido

Estimula a proliferação de células de

cancro da mama hormono-

dependente, MCF-7, bem como a proliferação de células de cancro da

mama hormono-independente, BT-

20.

Powers e

Setzer, 2015

Lau et al., 2005

Piersen, 2003

Chá preto Camellia

sinensis

Desconhecido

Aumento significativo do risco de

cancro da mama e de tumores RE+

e RP+, com base em dados do

Swedish Mammography Cohort.

Montbriand,

2004

Larsson et al.,

2009

Caulophyllum

thalictroides Desconhecido Desconhecido.

Montbriand,

2004



21



Erva-de-São-

Cristóvão Cimicifuga

racemosa

Ácido cimicifúgico

G

Actaealactona

Induzem uma ligeira proliferação de

células MCF-7, possivelmente devido

às semelhanças estruturais do ácido

cimicifúgico G com o ácido

fukinolico e da actaealactona com a

enterolactona.

Nuntanakorn et

al., 2006

Fritz et al., 2014

Açafrão-da-

índia Curcuma longa

Curcumina

Mimetiza os efeitos estrogénicos do

E2 na transcrição génica,

possivelmente pela sua ligação ao

REα.

Bachmeier et al.,

2010

Inhame Dioscorea villosa


2004

Funcho Foeniculum

vulgare

Anetol

O metabolito do anetol, 4-hidroxi-1-

propenilbenzeno (4OHPB), induz a

proliferação de células MCF-7 a

concentrações entre 10-8M e 10-6M.

No entanto, o anetol isolado não

exerce o mesmo efeito in vitro. Este

facto pode ser explicado pela

incapacidade desta linha celular

transformar o anetol no seu

metabolito 4OHPB.

Nakagawa et al.,

2003

Soja Glycine max

Genisteína

Daidzeína

A genisteína estimula a proliferação

de células MCF-7, a baixas

concentrações.

A daidzeína estimula a proliferação

de células MCF-7 e antagoniza a

inibição da proliferação causada pelo

E2 em células do cancro da mama

estrogénio-independente (MDA-

MD-231). No útero de rato, a

daidzeína potencia o efeito do

estrogénio na indução da

proliferação de células do epitélio

glandular e do miométrio.

Allred et al.,

2001

Gaete et al.,

2011

Alcaçuz Glycyrrhiza

glabra

Glycyrrhiza

uralensis

Glycyrrhiza

inflata

Liquiritina

Liquiritigenina

(LigF)

Isoliquiritigenina

(LigC)

Indução do ERE nas células MCF-7 e

do gene Tff1 nas células T47D. O

composto LigC interage com o REα.

Hajirahimkhan

et al., 2013

Hu et al., 2009



22



Lúpulo Humulus lupulus

8-

prenilnaringenina

(8-PN)

Estimula o crescimento de células

Ishikawa, linha celular do cancro do

endométrio e de células MCF-7,

linha celular do cancro da mama.

Revela uma potente afinidade ao

REα, evidenciando as suas propriedades estrogénicas.

Chadwick at al.,

2006

Hajirahimkhan

et al., 2013

Overk et al.,

2008

Anis-

estrelado Illicium verum


2004

Linho Linum

usitatissimum

Linhanos

O secoisolariciresinol induz a

proliferação de células MCF-7 a

100µM, no entanto o

anidrosecoisolariciresinol exerce o

efeito contrário, inibindo a

proliferação de células MCF-7.

Lehraiki et al.,

2009

Alfafa Medicago sativa

Cumestrol

Formononetina

Induz a proliferação de células MCF-7 numa concentração de 100µg/ml.

Demonstra fraca afinidade para o

REβ e apenas se liga ao REα a uma

concentração superior a 200µg/ml.

Montbriand,

2004

Boué et al.,

2003

Ginseng


Ginsenósido Rg1

Estimula a transcrição de genes

mediada pela interação entre o RE e

o ERE em células MCF-7.

Induz a expressão de mRNA dos

genes c-fos e pS2, ativando a

transcrição de genes mediada pelos

REs.

Lee et al., 2003

Lau et al., 2008

Anis Pimpinella

anisum

Trans-anetol (ver mecanismo do funcho) Nakagawa et al.,

2003

Feijão-de-

lima Phaseolus

lunatus

Genistina

Daidzeína

Genisteína

Estimulam o crescimento de células

da linha celular MCF-7/BOS de

cancro da mama RE+.

Aumentam a expressão de mRNA do recetor de progesterona (RP).

Este efeito é mediado pelo RE, uma

vez que, adicionando ao extrato da

planta um composto com atividade

anti-estrogénica, verificou-se a

inibição da expressão de mRNA do

RP.

Zhao et al.,

2007



23



Podophylum

peltatum Desconhecido Desconhecido. Zava et al., 1997

Pueraria

mirifica

Genisteína Daidzeína

Puerarina

Miroestrol

Desoxi-

miroestrol

Estimulam a proliferação de células MCF-7 a diferentes concentrações.

O desoxi-miroestrol e o miroestrol

promovem este efeito a

concentrações baixas, 10-9M e 10-8M,

respetivamente, seguidos da

daidzeína (10-8–10-5M), da genisteína

(10-8–10-6M) e, por fim a puerarina

(10-6M).

Sookvanichsilp

et al., 2008

Cherdshewasart

et al., 2008

Folha de

Framboesa Rubus idaeus

Desconhecido

Aumenta a atividade oxidativa sérica da ceruloplasmina, indicando uma

possível atividade estrogénica no

fígado (estudos em animais).

Montbriand,

2004

Feno-grego Trigonella

foenum graecum

Desconhecido

O extrato da planta estimula a

proliferação de células MCF-7 e

estabelece ligação ao RE. Atua como

agonista na transcrição de genes

mediada pelo RE via ERE. Induz a

transcrição do gene pS2 em células

MCF-7.

Sreeja et al.,

2010

Cardo

Mariano Silybum

marianum

Silimarina

Estimula o crescimento de células

MCF-7 do cancro da mama, aumenta

a fase S do ciclo celular numa razão

proporcional ao aumento da sua

concentração e promove a

transcrição do gene c-Myc, via

ativação do RE. Em associação com

o E2 verifica-se um efeito aditivo na

estimulação do crescimento das

células MCF-7.

Malewicz et al.,

2006

Tomilho Thymus vulgaris

Desconhecido Desconhecido. Zava et al., 1997

Trevo

vermelho Trifolium

pratense

Daidzeína

Formononetina

Biochanina A

Genisteína

Induzem a proliferação celular de

células MCF-7 com uma extensão semelhante ou até superior à do

composto de referência, E2. A

atividade dos extratos da planta é

inibida com a adição de um

antagonista do RE, sugerindo que

estes compostos atuam nos REs.

Spagnuolo et al.,

2014

Overk et al.,

2008



24



Verbena azul Verbena hastata

Desconhecido Desconhecido. Zava et al., 1997

Anho-casto Vitex agnus-

castus

Ácido linoleico

O ácido linoleico e o extrato

alcoólico da planta ligam-se aos

recetores REα e REβ, aumentam a

expressão de genes estrogénio-dependentes em células T47:A18 e

estimulam a expressão de mRNA do

recetor de progesterona nas células

Ishikawa.

O extrato da planta estimula

também a expressão do gene pS2

em células S30 do cancro da mama.

Liu et al., 2004

Liu et al., 2001

Videira Vitis vinifera

Resveratrol

Estimula a proliferação de células

MCF-7, mesmo em concentrações

baixas e na presença de E2.

Aumenta a expressão da PI3K e da

Akt nas células MCF-7.

Verificou-se a ativação do REα em células tratadas com E2 e resveratrol

em combinação. No entanto, este

efeito não se verificou em células

tratadas com o resveratrol isolado.

Chen et al.,

2015



25


4 Conclusão

Como resultado da pesquisa e análise dos dados relativos às atividades angiogénica e

estrogénica das plantas sinalizadas, é possível constatar a complexidade de compostos

presentes nos extratos das mesmas, muitos deles, exercendo efeitos distintos de acordo

com a sua concentração. Exemplos desta variabilidade foram demonstrados pela genisteína,

cujas propriedades estrogénicas diferem consoante está presente em concentração alta ou

baixa e também, pelos diferentes rácios dos ginsenósidos Rg1 e Rb1 na atividade angiogénica

dos extratos de ginseng.

Assim, estes resultados sugerem-nos que a inclusão destes compostos em suplementos

ou outros produtos à base de plantas deveria ser acompanhada por um rigoroso controlo de

qualidade no que respeita à sua quantificação nos extratos das plantas, uma vez que

pequenos desvios em relação à concentração desejada, podem surtir efeitos contrários aos

esperados.

Os mecanismos que justificam as propriedades pró-angiogénicas das plantas abordadas

neste trabalho estabelecem fortes indícios de que estas interagem com os processos

tumorais e, desta forma, o seu consumo por doentes oncológicos deve ser avidamente

desaconselhado.

O mesmo raciocínio pode ser aplicado às plantas com propriedades estrogénicas, que

não devem ser consumidas por mulheres com tumores hormono-dependentes, como

cancro da mama RE+, cancro dos ovários e cancro do endométrio.

É imprescindível que os profissionais de saúde detetem estes focos de interação e

assumam a responsabilidade de consciencializar os doentes e os respetivos familiares, para

os riscos associados ao consumo destas plantas.

São inegáveis as potencialidades da fitoterapia e o estudo de plantas medicinais, sendo

promissoras as suas capacidades no tratamento de diversos processos patológicos. No

entanto, existe ainda um longo caminho a percorrer de forma a garantir a segurança destes

produtos para os consumidores, não podendo ser ignorados os seus efeitos colaterais.

Subsistem ainda vários mecanismos por elucidar, compostos por identificar e caracterizar

e, certamente, mais plantas a sinalizar, sendo neste sentido que a investigação científica em

fitoterapia deve traçar o seu percurso.



26


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