Pericitos

Como observado acima, os pericitos são um tipo especializado de células mesenquimais(em relação a células de músculo liso), com dedo-como projeções de pé ao redortubo endotelial dos vasos sanguíneos. Em tecidos normais, é os pericitos conhecidos que fornecem o suporte a sinais parácrinos em endotélio normal de descanso. Por exemplo, Ang-1 secretado por pericitos antiproliferativa transmite sinais que são recebidos através da estabilização do receptor Tie 2 expresso na superfície de células endoteliais; também produzem alguns periquitos com baixos níveis de VEGF que fazem um papel trófico na homeostase do endotélio. Pericitos também cooperam com as células endoteliais para sintetizar a âncora na membrana basal vascular, tanto pericitos e células endoteliais, ajudam as paredes dos vasos para suportar a pressão hidrostática de o fluxo sanguíneo.

Perturbação genética e farmacológica do recrutamento e associação de pericitos demonstrou a funcional importância destas células no apoio ao endotélio tumoral (Pietras e Ostman, 2010;. Gaengel et al, 2009; Berger e Song, 2005). Por exemplo, a inibição farmacológica de sinalização através do receptor PDGF expresso por pericitos tumorais e de medula óssea derivadas de progenitores em pericitos resultam em reduzida cobertura de pericitos de vasos tumorais, que por sua vez desestabiliza integridade e função vascular (Pietras e Ostman, 2010; Raza et al., 2010; . Gaengel et al, 2009); Curiosamente, e em contraste, os pericitos de vasos normais não são propensos a tais perturbação farmacológica, fornecendo um outro exemplo do diferenças na regulação da vasculatura quiescente e tumor normais.Uma hipótese intrigante, ainda a ser plenamente fundamentada, é que os tumores com baixa cobertura de pericitos na vasculatura pode ser mais provável para permitir intravasão das células de câncer no sistema circulatório, permitindo posterior disseminação hematogênica. (Raza et al, 2010;. Gerhardt e Semb, 2008).

As células inflamatórias imunes

Conforme também discutido anteriormente, infiltrando-se nas células do sistema imunitário estão cada vez mais aceito para ser componentes genéricos de tumores.Estas células inflamatórias operam em modos conflitantes: ambos tumor-antagonista e leucócitos promotores de tumor pode ser encontrado, em várias proporções, na maioria, se não todas as lesões neoplásicas. Embora a presença de CTL tumor antagonista e células NKNão é surpreendente, a prevalência de células imunes que funcionalmente melhorar as capacidades da indicação foi em grande parte inesperada.Provas começaram a se acumular no final de 1990 que a infiltração de tecidos neoplásicos por células do sistema imunitário serve,talvez contraintuitivamente, para promover a progressão do tumor. Tal trabalho traçou suas raízes conceituais de volta para a associação de sítios de inflamação crónica com a formação de tumores, e à observação que os tumores poderia ser retratado como feridas que nunca cicatrizam(SCHA fer e Werner, 2008: Dvorak, 1986). No curso de cicatrização normal e combater as infecções, inflamatória imune transientemente células aparecem e desaparecem, em contraste coma sua persistência em locais de inflamação crónica, em que a sua presença tem sido associada a várias patologias dos tecidos, incluindo fibrose, angiogénese aberrante, e neoplasia (Grivennikovet al., 2010; Karin et al., 2006).

Durante a última década, a manipulação de genes envolvidos na as funções de determinação ou efetoras de várias células imunitárias tipos, em conjunto com inibidores farmacológicos de

tais células ou suas funções, mostrou-lhes desempenhar diversos papéis e críticas na promoção tumorigenesis. A lista de promoção tumoral-células inflamatórias agora inclui subtipos de macrófagos, mastro As células, e neutrófilos, assim como linfócitos T e B (Coffelt et al., 2010; DeNardo et al., 2010; Egeblad et al., 2010; Johansson et al., 2008; Murdoch et al., 2008; De Palma et al., 2007).Tais estudos estão rendendo uma lista crescente de moléculas de sinalização libertados pelas células inflamatórias, que servem como efectores da sua ações de promoção do tumor. Estes incluem o fator de crescimento tumoral EGF, o fator de crescimento angiogénico VEGF, pró-angiogénico outra factores tais como FGF2, quimiocinas e citocinas que amplificam o estado inflamatório; Além disso, estas células podem produzir pró-angiogênicos enzimas e / ou pro-invasive que degradam a matriz, incluindo MMP-9 e outras metaloproteinases da matriz, cisteína proteases catepsina e heparanase (Qian e Pollard, 2010;Murdoch et al., 2008). Consistente com sua expressão destes diversos efectores, as células inflamatórias que se infiltram no tumor ter sido mostrado para induzir e ajudar a sustentar a angiogénese tumoral, para estimular proliferação de células cancerosas, para facilitar, através de sua presença no margens de tumores, invasão de tecido, e para suportar o metastática divulgação e propagação das células cancerosas (Coffelt et al., 2010; Egeblad et al., 2010; Qian e Pollard, 2010; Mantovani, 2010; Joyce e Pollard, 2009; Mantovani et al., 2008; Murdoch et al., 2008; De Palma et al., 2007). Além totalmente diferenciados de células imunes presentes no tumor estroma, uma variedade de progenitores mielóides parcialmente diferenciadas foram identificadas em tumores (Murdoch et al., 2008). Tais células representam intermediários entre as células circulantes de osso origem medula e as células imunitárias diferenciadas tipicamente encontrados em tecidos normais e inflamados. É importante ressaltar que esses progenitores, como os seus derivados mais diferenciados, têm demonstrável actividade promotora de tumor. De particular interesse, uma classe de células mielóides infiltrantes de tumor (definida como a coexpress� marcador de macrófagos CD11b e o marcador Gr1 neutrófilos) tem sido mostrado para suprimir a actividade de CTL e de células NK, tendo foi identificado, independentemente, como MDSCs (Qian e Pollard, 2010; Ostrand-Rosenberg e Sinha, 2009). Este atributo levanta a possibilidade de recrutamento de certas células mielóides podem ser duplamente benéfico para o tumor em desenvolvimento, promovendo diretamente a angiogénese e a progressão de tumores, enquanto ao mesmo tempo proporcionando um meio para evitar a destruição imunitária. A existência de dois contra-intuitivo de promoção tumoral e células do sistema imunológico-antagonizar tumor pode ser racionalizado porinvocar os diversos papéis do sistema imunitário: Por um lado, o sistema imunológico especificamente detecta e metas infecciosaagentes com a resposta imune adaptativa, que é suportado por células do sistema imune inato. Por outro lado, o sistema imune inato está envolvido na cicatrização de feridas e de compensação as células mortas e detritos celulares. Essas tarefas são especializados realizada por subclasses distintas de células inflamatórias,ou seja uma classe de macrófagos e neutrófilos convencionais (empenhado em apoiar a imunidade adaptativa), e subclasses de '' alternativamente activada '' macrófagos, neutrófilos, e progenitores mielóides que estão envolvidas na cicatrização de feridas e housecleaning tecido (Egeblad et al, 2010;. Mantovani, 2010; Qian e Pollard, 2010; Johansson et al., 2008). Esta última subtipos de células imunitárias são uma das principais fontes do epitelial, e fatores de crescimento estromal angiogênicos e matriz de remodelação enzimas que são necessários para a cicatrização de feridas, e que é estas células que são recrutados e subverteram a apoio progressão neoplásica. Da mesma forma, as subclasses de B

e Tos linfócitos podem facilitar o recrutamento, activação e persistência de tais cicatrização de feridas e tumor de promoção macrófagos e neutrófilos (Denardo et al, 2010; Egeblad. et al., 2010; Biswas e Mantovani, 2010). Claro, outras subclasses de linfócitos B e T e células imune inata tipos pode montar respostas de matar tumores demonstráveis. O equilíbrio entre as respostas inflamatórias conflitantes em tumores é susceptível de provar instrumental no prognóstico e, muito possivelmente, em terapias destinadas a estas células para redirecionar destruição do tumor.

Células inflamatórias imunes (espanhol)- se precisar comparar com o anterior

Como ele também mencionado acima, infiltração de células do sistema imunológico está se tornando mais aceite como componente genérico de tumores. Estas células inflamatórias operar numa contraditórios: ambos os leucócitos que são antagônicos ao tumor e que o tumor pode ser foster encontrado, em proporções variáveis, na maioria, se não todas as lesões neoplásicas. Embora presença de células NK e CTL antagonizar o tumor não é surpreendente, a prevalência de células do sistema imunológico que melhoram a capacidade funcional foi em grande parte apresenta imprevisto. A prova começou a se acumular na década de 1990 que a infiltração tecidos de tumores por células do sistema imunitário serve, talvez contraintuitivamente para promover a progressão do tumor. Esse trabalho de rastreamento seus locais de associação raízes conceituais A inflamação crónica com a formação de tumor, e a observação de que os tumores podem ser descrito como feridas que nunca cicatrizam. Durante a cicatrização de feridas normal e controle infecções, as células inflamatórias e imunitárias aparecem desaparecer temporariamente, em contraste com a sua persistência em locais de inflamação crónica, onde a sua presença tem sido associada a patologias nas diferentes tecidos, incluindo fibrose, angiogénese aberrante, e cancro. Durante a última década, a manipulação de genes envolvidos na determinação ou funções células efectoras imunitárias de diferentes tipos, em conjunto com inibidores farmacológicos de estes células ou funções, têm se mostrado desempenham papéis críticos em vários e promover tumorigenesis. A lista de células inflamatórias promotoras de tumor agora incluindo os subtipos macrófagos, mastócitos e neutrófilos e linfócitos T e B Estes estudos estão produzindo uma lista crescente de moléculas sinalizadoras liberadas pelas células inflamatórias que atuam como Effectors suas ações de promoção de tumor. Estes incluem factor de crescimento do tumor de EGF,fator de crescimento angiogênico VEGF, outros fatores pró-angiogênicos como o FGF2, quimiocinas ecitocinas que amplificam o estado inflamatório e, além disso, estas células podem produzir pró-angiogénico e / ou matriz de pró-enzimas que degradam invasiva, incluindo MMP-9, e outra matriz metaloproteinases, proteases de cisteína e de heparanase catepsina. De acordo com a expressão destes vários efectores, o infiltrado de células inflamatóriasEles foram mostrados para induzir tumores e ajudar a manter a angiogénese tumoral, para estimular a proliferação das células cancerosas, para facilitar, através da sua presença nas margens dos tumores, invasão de tecidos, e para apoiar a divulgação e plantando células de câncer metastático.

Além totalmente diferenciados de células imunitárias no estroma do tumor, uma variedadeprogenitores mielóides parcialmente diferenciadas foram identificadas em tumores. Estescélulas representam intermediários entre as células circulantes derivadas de medula óssea ecélulas imunitárias diferenciadas encontradas normalmente em tecidos normais e inflamados. É mais importante, estes pais, bem como os seus derivados diferenciadas, demonstrarama atividade do promotor do tumor. De particular interesse, um tipo de células tumorais infiltrante mielóide (definida como a co-expressão de marcadores de macrófagos e marcador CD11b Gr1 neutrófilos) foi mostrado para suprimir a actividade de células NK e de CTL, tendo sido identificados de forma independente como MDSCs. Este atributo melhora a possibilidade de que o recrutamento de certas células mielóides podem ser duplamente benéfico para o desenvolvimento do tumor, por promoção directa de angiogénese e a progressão do tumor, enquanto que, ao mesmo tempo, proporcionar um meio para evitar a destruição imunitária.As células imunes contra-intuitivo que promovem e antagonizam ambos os tumores existentespode ser racionalizado, invocando as várias funções do sistema imunológico: Para umalado, especificamente o sistema imunológico detecta e marca agentes infecções respostaimunitário adaptativo, que é suportado pelas células do sistema imune inato. Além disso, o sistema está envolvido na cicatrização de feridas imune inata e limpar as células mortas e detritos célula. Estas tarefas especializadas são realizados por diferentes subclasses de célulasinflamatória, isto é, um tipo convencional de macrófagos e neutrófilos (comprometida para suportar a imunidade adaptativa), e as subclasses de macrófagos "alternativamente activados", e neutrófilos progenitores mielóides envolvidas na cicatrização de feridas e tecidos de limpeza. (Egeblad et al, 2010;. Mantovani, 2010; Qian e Pollard, 2010; .Johansson et al, 2008). Os subtipos de células últimos Imune são uma importante fonte de fatores angiogênicos, crescimento epitelial e factores de crescimento e remodelação da matriz estromal enzimas que são necessárias para cicatrização de feridas, e são essas células que são recrutados e subverteram a apoiar a progressão neoplásica. Da mesma forma, as subclasses de linfócitos T e B pode facilitar o recrutamento, activação e persistência de cicatrização de feridas e macrófagos e neutrófilos indutor de tumores (Menard etal, 2010; .Egeblad et al, 2010;. Biswas e Mantovani, 2010). É claro que outras subclasses de linfócitosB e T e tipos de células do sistema imunológico inato pode ser montado de remoção de respostas demonstráveis tumoral. O equilíbrio entre as respostas inflamatórias em conflito nos tumores é provável que seja outlook fundamental e, muito possivelmente, em terapias projetado para resolver estas células a destruição do tumor.

Câncer-associados fibroblastosOs fibroblastos são encontrados em várias proporções em todo o espectro de carcinomas, que constituem, em muitos casos a célula preponderantepopulação do estroma tumoral. O termo '' associado ao câncer fibroblastos '' engloba, pelo menos, dois tipos de células distintos: (1) células com semelhanças com os fibroblastos que criam a base estruturalsuportando a maioria dos tecidos epiteliais normais e (2) myofi-fibroblastos, cujos papéis biológica e propriedades diferem acentuadamente dos de fibroblastos derivadas do tecido. Miofibroblastos são identificáveis pela sua expressão

de a-actina de músculo liso (SMA). Eles são raros em tecidos epiteliais mais saudáveis, embora certos tecidos, tais como fígado e pâncreas, conter apreciável números da a-SMA-expressando células. Miofibroblastos transitoriamente aumento na abundância em feridas e também são encontrados em locais de inflamação crônica. Embora benéfico ao tecidoreparação, myofibroblasts são problemáticos na inflamação crônica, contribuir para a fibrose patológico observado em tecidos tal como pulmão, rim, fígado e. Myofibroblasts recrutados e variantes de reprogramadascélulas fibroblásticas normais derivadas de tecido foram demonstradaspara melhorar fenótipos de tumor, nomeadamente proliferação de células cancerosas, angiogênese e invasão e metástase; sua tumorpromotingactividades têm sido largamente definida por transplantede fibroblastos associados ao câncer misturados com as células cancerosas em ratos, e mais recentemente por perturbação genética e farmacológicadas suas funções em camundongos tumor-propensos (Dirat et al., 2010;Pietras e Ostman, 2010; RA nen SA e Vaheri, 2010; Shimoda et al., 2010; Kalluri e Zeisberg, 2006; Bhowmick et al., 2004).Porque eles segregam uma variedade de componentes da matriz extracelular,fibroblastos associados ao cancro estão implicados na formação do estroma desmoplástico que caracteriza muitas carcinomas avançados. O espectro completo de funções contribuiu por ambos os subtipos de fibroblastos associados ao câncer de tumor patogénese continua a ser elucidado. Stem e as células progenitoras do estroma tumoral .Os vários tipos de células estromais que constituem o microambiente tumoral podem ser recrutados a partir de tecido normal adjacente a-reservatório mais óbvia de tais tipos de células. No entanto, em recente anos, a medula óssea tem sido crescentemente implicada comouma importante fonte de células estromais associadas ao tumor (Bergfeld eDeClerck, 2010; Fang e Salven, 2011; Giaccia e Schipani, 2010; Patenaude et al., 2010; Lamagna e Bergers, 2006).As células estaminais mesenquimais e progenitoras foram encontrados paratrânsito em tumores da medula, onde eles podem diferenciar para os vários tipos de células do estroma, bem caracterizados. Alguns esses recém-chegados também pode persistir em um ou indiferenciado parcialmente estado diferenciado, que exibem funções que o seu mais falta progênie diferenciada.As origens de medula óssea de tipos de células do estroma têm foi demonstrada utilizando ratinhos portadores de tumor em que o células da medula óssea e, assim, sua progênie divulgadas têm sido rotulado seletivamente com os repórteres, como verde fluorescenteproteína (GFP). Enquanto as células inflamatórias do sistema imunológico têm sido conhecido para derivar a partir da medula óssea, mais recentemente, a progenitores de pericitos e de vários subtipos de câncer associado- fibroblastos provenientes da medula óssea têm sidodescrito em vários modelos do rato do cancro (Bergfeld e

DeClerck, 2010; Fang e Salven, 2011; Giaccia e Schipani, 2010; Lamagna e Bergers, 2006); a prevalência e funcional importância de progenitores endoteliais para a angiogênese tumoral é não foi solucionado (Fang e Salven, 2011; Patenaude et al., 2010). Tomados em conjunto, estas várias linhas de evidência indicam que as células estromais associados a tumores podem ser fornecidos às tumores de crescimento por proliferação de células do estroma pré-existentes, por diferenciação in situ de haste local / células progenitoras originário no tecido normal vizinho, ou através do recrutamento de osso As células-tronco / progenitoras derivadas da medula.Heterotípica Sinalização orquestra As células do microambiente tumoralRepresentações do circuito intracelular que regulam célula cancerosabiologia (por exemplo, a Figura 2) terá de ser complementado por semelhante diagramas de gráficos as complexas interações entre océlulas neoplásicas e de estroma dentro de um tumor e a dinâmicamatriz extracelular que eles coletivamente construir e remodelar (Egebladet al., 2010; Kessenbrock et al., 2010; Pietras e Ostman, 2010; Polyak et ai., 2009). Um razoavelmente completo, gráfico representação da rede de interacções microambientais sinalização ainda está muito além de nosso alcance, como a grande maioria dos moléculas de sinalização e as vias continuam a ser identificado. Nós fornecer uma dica em vez de tais interações na Figura 5, superior. Estes exemplos bem estabelecidas destinam-se a exemplificar uma rede de sinalização de notável complexidade que é de fundamental importância a patogénese do tumor.Outra dimensão da complexidade não é representado neste esquemático simples: ambas as células neoplásicas e as células estromais ao seu redor mudar progressivamente durante a transformação de várias etapas de tecidos normais em doenças malignas de alto grau.Este progressão histopatológico deve refletir as mudanças subjaces heterotípica na sinalização entre o parênquima do tumor e estroma. Essa progressão gradual é provável que dependem de back-andforth interações recíprocas entre as células neoplásicas e as células de estroma de suporte, como representado na Figura 5, abaixo. Assim, neoplasias incipientes começar a interação através do recrutamento e activação de tipos de células estromais que se reúnem numa pr�neopl�ica inicial estroma, que por sua vez responde mutuamente, aumentando os fenótipos neoplásicas das células cancerosas nas proximidades. O células cancerosas, que pode ainda evoluir geneticamente, novamente alimentar sinais de volta para o estroma, continuando a reprogramação de células estromais normais para servir a neoplasia brotação; em última análise sinais originários do estroma tumoral permitir que as células cancerosas invadir tecidos normais adjacentes e disseminar.Este modelo de sinalização deve ser recíproca heterotípica alargado para incluir a fase final de tumor de várias etapasprogressão de metástases (Figura 5, abaixo à direita). O circulantes

células cancerosas que são liberados a partir de tumores primários deixar um microambiente criado pelo estroma de suporte de tais tumores.No entanto, após desembarque num órgão distante, estas células cancerosasencontrar, um microambiente totalmente normal, tecido ingênuo.Consequentemente, muitos dos sinais heterotípicas que moldaram suafenótipo, enquanto eles residiam dentro de tumores primários pode serausente em locais de disseminação, constituindo um obstáculo ao crescimento das células cancerosas semeadas. Assim, a sucessão de recíproca de células de cancro para as interacções das células do estroma que definidas de várias etapas na progressão do tumor primário deve agora ser repetido de novo em tecidos distantes como as células cancerosas disseminadas continuar a colonizar seus sites de órgãos recém-descoberta.Embora esta lógica se aplica em alguns casos de metástases, emoutros, como mencionado anteriormente, certos microambientes de tecidos pode, por várias razões, já ser solidário com o recém- células cancerosas semeadas; tais locais permissivos foram encaminhadas como '' nichos '' metastáticos (Peinado et al, 2011;. Coghlin e Murray, 2010). Implícito neste prazo é a noção de que as células cancerosas semeadas em tais sites pode não precisar de começar por indução um estroma de suporte porque já preexistente, pelo menos em parte. Essa permissividade pode ser intrínseca ao local do tecido (Talmadge e Fidler, 2010) ou preinduced por fatores circulantes lançado pelo tumor primário (Peinado et al., 2011). O mais componentes de nichos premetastatic induzidas bem documentada são células inflamatórias promotoras de tumores, embora outras células tipos e a ECM pode muito bem vir a desempenhar papéis importantes na diferentes contextos metastático. A probabilidade de que a sinalização interações entre células cancerosas e seus estroma de suporte evoluem durante o decorrer de múltiplos estágios o desenvolvimento do tumor dificulta claramente o objetivo de totalmente elucidar os mecanismos da patogênese do câncer. Para exemplo, esta realidade coloca desafios para biólogos de sistemas buscando traçar as redes reguladoras cruciais do que orchestrate progressão maligna. Além disso, parece provável que a compreensão estas variações dinâmicas se tornará crucial para o desenvolvimento de novas terapias desenhadas para combater com êxito ambos os tumores primários e metastáticos