PARACETAMOL, IBUPROFENO E DIPIRONA: ATIVIDADE … · paracetamol, ibuprofeno e dipirona não...

UNIVERSIDADE VALE DO RIO DOCE

FACULDADE DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

CURSO DE FARMÁCIA

Cleudia Alves Nunes

Diemack Alle Oliveira Ramos

Geniane Maria Dias

Letícia Cássia Fróis Sampaio

Matheus Alberto Nunes Lopes

PARACETAMOL, IBUPROFENO E DIPIRONA: ATIVIDADE ANTIPIRÉTICA EM

CRIANÇAS

Governador Valadares

2010

CLEUDIA ALVES NUNES

DIEMACK ALLE OLIVEIRA RAMOS

GENIANE MARIA DIAS

LETÍCIA CASSIA FRÓIS SAMPAIO

MATHEUS ALBERTO NUNES LOPES


CRIANÇAS

Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia

da submetido a Faculdade de Ciências da

Saúde da Universidade Vale do Rio Doce,

como requisito para a obtenção parcial do

grau de bacharel em Farmácia.

Orientadora: Gabriella Freitas Ferreira Corrêa

Governador Valadares

2010

CLEUDIA ALVES NUNES

DIEMACK ALLE OLIVEIRA RAMOS

GENIANE MARIA DIAS

LETÍCIA CASSIA FRÓIS SAMPAIO

MATHEUS ALBERTO NUNES LOPES


CRIANÇAS

Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia

da submetido a Faculdade de Ciências da

Saúde da Universidade Vale do Rio Doce,

como requisito para a obtenção parcial do

grau de bacharel em Farmácia.

Governador Valadares, ___ de __________________ de _____.

Banca Examinadora:

__________________________________________

Professora Gabriella Freitas Ferreira Corrêa

Orientadora

__________________________________________

Professora Rejane Dutra Bravim

__________________________________________

Professora Claudine de Menezes R. Pereira

AGRADECIMENTOS

Agradecemos aos nossos familiares por serem contínuos agentes estimuladores da

vida, e por nos apoiar em prol de uma obra maior: o conhecimento, a sabedoria e a

vida. Por permitirem mudanças em suas vidas quando os interesses não diziam a

seu respeito.

Agradecemos a Professora Flávia Rabelo por ser a norteadora inicial do tema e das

etapas subsequentes.

Agradecemos ao Professor Christian Fernandes, primeiramente, por nos acolher em

suas orientações e por ter sido o instrumento concretizador de nossas idéias e

elucidador de nossos anseios.

Agradecemos a Professora Gabriella Freitas por assumir a segunda transição de

orientadores, por sua crítica e criatividade.

Agradecemos a todos professores pela instrução, conhecimento, experiência,

exemplo, ética, ideal e tempo.

Agradecemos aos nossos colegas de turma pela companhia, opinião, motivação e

descontração durante todo período de estudo.

Agradecemos a Deus, por mais um complexo de bênçãos arquitetado e executado

sobre os seus cuidados. Pela obra em nossas vidas. E pela vida.

RESUMO

A febre é uma das principais causas de atendimento nas emergências pediátricas.

Estima-se que corresponda de um terço ou a metade dos atendimentos nos pronto-

socorros se considerarmos como o sintoma que motivou a consulta. Para o

tratamento do estado febril em crianças, os principais antipiréticos usados no Brasil

são a dipirona, paracetamol e ibuprofeno, fármacos de efeito e tolerância

comprovados. Dessa forma, o presente estudo objetivou-se realizar uma revisão

bibliográfica sobre a utilização do paracetamol, ibuprofeno e dipirona, no controle da

temperatura corporal de crianças febris. Verificou-se que os três fármacos são

seguros e eficazes no tratamento da febre, mas que a dipirona apresentou melhor

capacidade em manter a normalização da temperatura corporal. Porém, em relação

à cinética de normalização da temperatura, sua eficiência equiparou-se com a do

ibuprofeno. Observou-se também que o esquema alternado de administração do

paracetamol, ibuprofeno e dipirona não mostrou benefícios em relação ao esquema

monoterapêutico em nenhuma associação utilizada. Apesar de estudos que afirmam

a toxicidade da dipirona usada em doses terapêuticas, existem autores que

defendem que a sua utilização é segura no controle da temperatura corporal em

crianças febris. Assim, percebe-se que apesar do paracetamol, ibuprofeno e dipirona

serem fármacos amplamente utilizados no controle da febre, ainda necessita-se de

mais estudos que elucidem questões controversas.

Palavras-chave: antipirético, crianças febris, paracetamol, dipirona, ibuprofeno.

ABSTRACT

Fever is a major cause of treatment in pediatric emergencies. It is estimated that

corresponds to one third or one half of the cases in emergency rooms if we consider

as the symptom that prompted the query. For the treatment of febrile illness in

children, the principal used in Brazil are antipyretic dipyrone, paracetamol and

ibuprofen drugs of proven effect and tolerance. Thus, this study aimed to conduct a

review on the use of paracetamol, ibuprofen and dipyrone in the control of body

temperature in febrile children. It was found that the three drugs are safe and

effective in treating fever, but that dipyrone had a better ability to maintain the

normalization of body temperature. However, in relation to the kinetics of

normalization of temperature, its efficiency is equated with that of ibuprofen. It was

also noted that the alternating regimen of administration of paracetamol, ibuprofen

and dipyrone showed no benefits over monotherapy regimen used in any

combination. Despite studies that say the toxicity of dipyrone in therapeutic doses

used, some authors argue that their use is safe in the control of body temperature in

febrile children. Thus, it is clear that despite paracetamol, ibuprofen and dipyrone are

drugs widely used to control the fever, although he will need further studies to

elucidate controversial issues.

Keywords: antipyretic, feverish children, paracetamol, dipyrone, ibuprofen

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1 - Estrutura química da molécula N-(4-hidroxifenil) etanamida.....................28

Figura 1 - Estrutura química da molécula N-(4-hidroxifenil) etanamida.....................34

Figura 3 - Estrutura química da molécula p-isobutilhidratrópico................................41

Quadro 1 - Resumo dos artigos da sessão 6.4.1.......................................................49

Quadro 2 - Resumo dos artigos da sessão 6.4.2.......................................................52

LISTA DE TABELA

Tabela 1 – Esquema posológico do paracetamol em crianças..................................31

Tabela 2 – Esquema posológico da dipirona em crianças.........................................38

Tabela 3 – Esquema posológico do ibuprofeno em crianças.....................................45

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO.................................................................................................... 11

2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA .............................................................................. 13

2.1TEMPERATURA CORPORAL.......................................................................... 13

2.1.1Regulação da temperatura corporal........................................................... 14

2.1.2 Limite superior da febre............................................................................. 17

2.1.3 Anormalidades da regulação da temperatura corporal.......................... 18

2.1.4 Febre como um sinal ou sintoma em crianças........................................ 20

2.2 TERAPIA ANTIPIRÉTICA................................................................................ 22

2.2.1 Terapia não medicamentosa da febre....................................................... 22

2.2.2 Terapia medicamentosa............................................................................. 23

3 JUSTIFICATIVA.................................................................................................. 25

4 OBJETIVOS....................................................................................................... 26

4.1 GERAL............................................................................................................. 26

4.2 ESPECÍFICOS................................................................................................. 26

5 METODOLOGIA................................................................................................ 27

6 RESULTADO E DISCUSSÃO............................................................................ 28

6.1 DIPIRONA (METAMIZOL) ............................................................................... 28

6.1.1 Características físico-químicas................................................................. 28

6.1.2 Formas de Apresentação........................................................................... 29

6.1.3 Farmacocinética.......................................................................................... 29

6.1.3.1 Absorção ................................................................................................... 29

6.1.3.2 Biodisponibilidade...................................................................................... 29

6.1.3.3 Distribuição................................................................................................ 29

6.1.3.4 Biotransformação ...................................................................................... 30

6.1.3.5 Excreção.................................................................................................... 30

6.1.4 Farmacodinâmica....................................................................................... 30

6.1.5 Posologia..................................................................................................... 31

6.1.6 Reações Adversas...................................................................................... 32

6.1.7 Interações Medicamentosas...................................................................... 32

6.2 IBUPROFENO................................................................................................. 33

6.2.1 Características Físico-Químicas................................................................ 34

6.2.2 Formas De Apresentação........................................................................... 34


6.2.3.1 Absorção.................................................................................................... 35

6.2.3.2 Distribuição................................................................................................ 35

6.2.3.3 Biotransformação....................................................................................... 35

6.2.3.4 Excreção.................................................................................................... 36

6.2.4 Farmacodinâmica........................................................................................ 36

6.2.5 Posologia..................................................................................................... 37



6.3 PARACETAMOL (ACETAMINOFENO) .......................................................... 40

6.3.1 Características Físico-Químicas............................................................... 40

6.3.2 Formas De Apresentação........................................................................... 41


6.3.3.1 Absorção.................................................................................................... 42

6.3.3.2 Biodisponibilidade...................................................................................... 42

6.3.3.3 Distribuição................................................................................................ 42

6.3.3.4 Biotransformação....................................................................................... 43

6.3.3.5 Excreção.................................................................................................... 44

6.3.4 Farmacodinâmica........................................................................................ 44

6.3.5 Posologia..................................................................................................... 45



6.4 ATIVIDADE ANTIPIRÉTICA EM CRIANÇAS: PARACETAMOL,

IBUPROFENO E DIPIRONA..................................................................................

47

6.4.1Eficácia dos antipiréticos dipirona, ibuprofeno e paracetamol em

crianças.................................................................................................................

48

6.4.2 Comparação da monoterapia dos antipiréticos com um regime de

alternância entre os medicamentos antipiréticos.............................................

49

6.4.3 Avaliação de riscos decorrentes de eventos adversos e interações

medicamentosas..................................................................................................

52

6.5 CAUSAS DE RESTRIÇÃO DO USO DA DIPIRONA EM ALGUNS PAÍSES

COMO ESTADOS UNIDOS, REINO UNIDO, AUSTRÁLIA, SUÉCIA,

NORUEGA.............................................................................................................

56

7 CONCLUSÃO..................................................................................................... 60

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................................... 61

11

1 INTRODUÇÃO

A temperatura corporal possui grande importância para a homeostasia das

funções do organismo, e, portanto, deve ser regulada e mantida em valor constante.

A temperatura média interna normal é considerada na faixa entre 36,5°C e 37°C,

quando mensurada por via oral, e aproximadamente 0,6°C mais alta quando

mensurada por via retal (GUYTON; HALL, 2006).

Com intuito de fazer a termorregulação, o centro termorregulador, localizado

no hipotálamo, capta as alterações das temperaturas ambientais e do próprio corpo

e em seguida, realiza o equilíbrio entre a produção e a eliminação de calor,

mantendo a temperatura nos valores ideais (DOUGLAS, 2006).

Em situações adversas como infecções, traumatismos, tumores cerebrais,

entre outras, a temperatura corporal pode aumentar e estabelecer a febre. Nesses

casos, ocorre a liberação de interleucinas, que por sua vez induzem formação de

prostaglandinas. E este aumento da concentração das prostaglandinas no

hipotálamo culmina na alteração do centro termorregulador, que direta ou

indiretamente promove modificações nos mecanismos de produção e dissipação de

calor, resultando no aumento da temperatura corporal (DOUGLAS, 2006; GUYTON;

HALL, 2006).

Quando a formação de prostaglandinas é bloqueada, a febre pode ser

abortada ou diminuída, sendo que este é o principal mecanismo pelo qual os

fármacos antipiréticos agem. Atualmente, os fármacos mais utilizados como

antipiréticos na terapia infantil da febre são os anti-inflamatórios não-esteróides

(AINEs): dipirona, ibuprofeno e paracetamol (GUYTON;HALL, 2006; RANG, 2001).

Na prática pediátrica geralmente esses três fármacos são utilizados de forma

alternada no tratamento de crianças febris. Por essa razão o esquema terapêutico

alternado e o monoterapêutico têm sido bastante estudados com o intuito de se

identificar qual esquema é o mais eficaz e seguro.

No entanto, ainda existem diversas opiniões sobre quando e como se deve

tratar, com medicamentos, a febre. Alguns autores afirmam que a febre é um

mecanismo evolutivo auxiliar à sobrevivência, já outros trabalhos afirmam ser a febre

um evento nocivo às funções normais do corpo. Outra divergência se diz respeito à

12

melhor escolha terapêutica, o que traz insegurança aos pais e profissionais de

saúde no momento da adoção do tratamento (LORIN, 1987; PURSELL, 2002).

Assim, torna-se justificável a realização desse estudo, que visa descrever a

utilização do paracetamol, do ibuprofeno e da dipirona, no controle da temperatura

corporal de crianças febris através de uma revisão bibliográfica.

13

2 REVISÃO DA LITERATURA

2.1 TEMPERATURA CORPORAL

A temperatura corporal é considerada como um dos fatores intrínsecos

controlados pelo corpo humano, apresentando um valor muito constante em

condições fisiológicas (DOUGLAS, 2006). A temperatura central média normal,

quando mensurada por via oral, é considerada entre 36,5°C e 37°C, e, quando por

via retal, é aproximadamente 0,6°C mais alta que a por via oral. A regulação da

temperatura do corpo ocorre principalmente por mecanismos de feedback neurais,

através de centros regulatórios da temperatura localizados no hipotálamo. Para a

operação desses mecanismos de feedback são necessários detectores que

identificam quando a temperatura do corpo está muito elevada ou muito baixa

(GUYTON; HALL, 2006).

As mensurações da temperatura são feitas por termorreceptores periféricos,

localizados na pele, e por termorreceptores centrais, localizados no núcleo pré-

óptico do hipotálamo, sensíveis às variações da temperatura no sangue. Esses

receptores iniciam reflexos que alteram a saída de vários efetores, de modo que a

produção e/ou a dissipação de calor são modificadas a ponto de restaurar a

temperatura corporal na direção da normalidade (DOUGLAS, 2006; WIDMAIER,

2006).

Os animais mamíferos, incluindo os seres humanos, são capazes de regular

suas temperaturas corporais internas dentro de limites muito estreitos a despeito das

amplas variações da temperatura ambiente, sendo assim denominados

homeotérmicos. Os humanos são também considerados endotérmicos, por

possuírem a capacidade de manter a temperatura corporal através do equilíbrio

entre a produção e perda de calor provindo do metabolismo corporal. Tanto a

homeotermia quanto a endotermia são consideradas benefícios da evolução,

permitindo ao animal sobreviver em diversos climas ambientais, pelo fato de atuarem

adequadamente dentro de uma vasta margem de temperaturas (LORIN, 1987;

WIDMAIER, 2006).

14

Assim, a temperatura no interior do corpo permanece em níveis bastante

constantes, em uma faixa de mais ou menos 0,6 ºC, dia após dia. Pode acontecer de

uma pessoa nua, exposta às temperaturas que variam de 13°C a 60°C no ar seco,

ainda manter uma temperatura central quase constante, indicando que os

mecanismos para regulação da temperatura corporal representam um eficiente

sistema de controle (GUYTON; HALL, 1998). No entanto, a temperatura corporal é

propensa a sofrer elevação temporária durante o exercício físico e variar com as

temperaturas extremas do meio ambiente.

Normalmente, a temperatura corpórea varia na presença de diferentes

fatores, porém dentro de limites desejáveis. Por exemplo, o ritmo circadiano, ou

variação diurna, refere-se a variações regulares na temperatura durante todo um

ciclo de 24 horas, resultando em uma temperatura corpórea máxima ao anoitecer

(18 h) e mínima nas primeiras horas da manhã (3 h), sendo responsável por uma

diferença de 0,5 até 1,5 ºC entre o ponto máximo e mínimo do ciclo. A idade, as

atividades físicas, as alterações na temperatura ambiental, o ciclo menstrual nas

mulheres, a dieta alimentar, o estado emocional do indivíduo e até mesmo o

vestuário são fatores que causam alterações na temperatura do corpo humano

(LORIN, 1987).

Em situações de anormalidade metabólica, a temperatura pode modificar-se

significativamente, levando a variações extremas, maiores de 40ºC, ou menores de

35ºC, causando febre, hipertermia ou hipotermia. Entretanto, é considerada de suma

importância a manutenção da temperatura corporal dentro de seus limites ideais, a

fim de evitar maiores complicações e o aparecimento de sintomas como febre ou

intermação (DOUGLAS, 2006).

2.1.1 Regulação da temperatura corporal

O calor corporal é produzido de forma contínua como subproduto do

metabolismo do indivíduo, e este é ininterruptamente trocado com o ambiente. O

conteúdo total de calor ganho ou dissipado pelo corpo pode ser determinado através

da diferença final entre a produção e a perda de calor, sendo que essa diferença

determina a regulação e a manutenção da temperatura corpórea constante.

15

Exemplificando, quando a temperatura corporal média for mantida dentro dos

valores normais, é porque está sendo mantido um equilíbrio perfeito entre produção

e eliminação de calor (GUYTON; HALL, 1998; WIDMAIER, 2006).

A pele, assim como os tecidos subcutâneos e, em especial, o tecido adiposo

atuam em conjunto como isolantes térmicos do corpo. O tecido adiposo é de suma

importância, pois conduz apenas um terço comparado ao calor conduzido por outros

tecidos. O isolamento por debaixo da pele constitui um modo eficiente de manter a

temperatura central interna dentro da normalidade, mesmo sendo a temperatura da

pele próxima à do ambiente (GUYTON; HALL, 2006).

A superfície corporal pode perder calor para o meio ambiente através de

mecanismos físicos: radiação, condução, convecção e por evaporação da água.

A radiação é o processo em que as superfícies dos objetos emitem

continuamente calor na forma de ondas eletromagnéticas. A taxa de emissão é

determinada através da temperatura da superfície radiante. Quanto maior for a

superfície de radiação, maior também será a quantidade de calor perdida por este

mecanismo. A radiação é considerada o fator mais importante dentro dos

mecanismos termolíticos (mecanismos de eliminação de calor), pelo menos quando

a temperatura ambiente for inferior a 31 ºC (DOUGLAS, 2006; WIDMAIER, 2006).

O mecanismo de condução se faz pela perda ou ganho de calor por

transferência de energia térmica durante colisões de molécula para molécula. O

corpo perde ou ganha calor por condução através do contato direto com substâncias

mais frias ou mais quentes, incluindo o ar ou a água. Em geral, quantidades mínimas

de calor são perdidas pelo corpo, por condução com outros objetos como cama ou

cadeira (GUYTON; HALL, 1998; WIDMAIER, 2006).

A convecção é o processo pelo qual a perda ou ganho de calor condutivo são

acrescidos pelo movimento do ar ou de água próximos ao corpo. Na realidade, para

a remoção de calor do corpo por correntes aéreas de convecção, o calor

inicialmente deve ser conduzido para o ar e, a seguir, transportado pelas correntes

de convecção. Este é um mecanismo importante na termólise (eliminação de calor),

pois ocorre permanentemente, devido o ar mais quente ser menos denso, subindo e

criando as correntes aéreas. Porém, este fenômeno é reduzido quando a

temperatura ambiental for alta, podendo ser grandemente facilitado por forças

externas como ventos ou uso de ventiladores (DOUGLAS, 2006; GUYTON; HALL,

1998; WIDMAIER, 2006).

16

A evaporação de água na superfície da epiderme e dos pulmões representa

um processo físico contínuo que propicia a eliminação de calor pelo corpo. Esse

mecanismo de dissipação de calor é o único capaz de realizar eficientemente o

resfriamento do corpo quando as temperaturas atmosféricas estão altas. Todavia,

para fins de termorregulação, deve ser considerado o mecanismo de sudorese por

ser um fenômeno que propicia o controle da temperatura corporal (GUYTON; HALL,

1998).

Quando os mecanismos físicos de perda de calor pela superfície dérmica não

são capazes de restabelecer ou manter a homeostasia do equilíbrio térmico

corporal, os mecanismos biológicos são ativados e passam a atuar direta ou

indiretamente como agentes termolíticos.

O sistema de controle da temperatura utiliza dois mecanismos, principais,

para reduzir o calor do corpo, quando a temperatura corporal está muito elevada:

estimulação das glândulas sudoríparas, produzindo perda de calor por evaporação

da água do corpo e inibição dos centros simpáticos no hipotálamo posterior, que

normalmente são responsáveis pela constrição dos vasos sanguíneos. Esta inibição

permite a ocorrência da vasodilatação, com consequente aumento na perda de calor

pela pele. Portanto, o hipotálamo e outras áreas cerebrais são responsáveis pelo

centro de integração para os reflexos reguladores da temperatura (GUYTON; HALL,

1998; WIDMAIER, 2006).

Entretanto, quando a temperatura do corpo está abaixo de 37ºC, o sistema de

controle de temperatura institui procedimentos exatamente opostos, destinados à

conservação do calor que se encontra no corpo, além de outros mecanismos com o

objetivo de aumentar a produção de calor. O primeiro e mais importante mecanismo

de conservação do calor é a estimulação do sistema simpático e a consequente

constrição dos vasos cutâneos ao longo de todo o corpo, impedindo a condução de

calor das regiões internas para a pele. A piloereção, outro procedimento necessário

para conservação do calor, retém uma espessa camada de ar isolante próximo a

pele, resultando em acentuada redução da transferência de calor para o ar

ambiente. Há ainda a inibição da sudorese, uma situação que interrompe o

resfriamento corporal por evaporação (GUYTON; HALL, 2006).

O aumento da termogênese (produção de calor) ocorre através dos sistemas

metabólicos, como a promoção de calafrios, a estimulação da secreção de tiroxina

(a longo prazo) e a excitação simpática liberando epinefrina (a curto prazo). Em

17

adultos há um aumento de 10 a 15% na produção de calor, porém em lactentes

pode aumentar em até 100% a produção de calor, mostrando um fator de grande

relevância na manutenção da temperatura corporal nos recém-nascidos (GUYTON;

HALL, 2006). Alterações na atividade muscular também constituem um importante

componente no controle da produção de calor para a regulação da temperatura. As

primeiras alterações musculares em resposta a uma diminuição na temperatura

corporal central são um aumento gradual e geral na contração dos músculos

esqueléticos, o que pode provocar tremores. Por quase não haver trabalho externo

pelos tremores, praticamente toda a energia liberada pela maquinaria metabólica

aparece como calor interno e é conhecida como termogênese por tremores. Além

disso, as pessoas também usam seus músculos para atividades voluntárias de

produção de calor como pular e bater palmas (WIDMAIER, 2006).

2.1.2 Limite superior da febre

Em resposta a uma elevação da temperatura, o hipotálamo e outros tecidos

liberam mensageiros que impedem a febre excessiva, contribuindo também para

reajustar a temperatura do corpo quando a causa da febre é eliminada. Esses

mensageiros são considerados criogênios endógenos, entre eles a vasopressina,

que neste momento atua como um neurotransmissor (WIDMAIER, 2006).

Acredita-se que haja um limite superior para a temperatura em estados febris,

visto que, a febre não tratada raramente ultrapassa a temperatura de 42,2ºC, e

raramente excede a 41,1ºC quando mensuradas no reto, isso ocorre até mesmo em

infecções bacterianas graves (LORIN, 1987). Sabe-se que temperaturas acima de

41,1ºC são perigosas e potencialmente letais, podendo levar a intermação, sendo

necessária sua rápida redução (LIMA, 2003). Por conseguinte, o limite superior da

febre acontece como se algum mecanismo de segurança agisse a fim de prevenir o

desenvolvimento de temperaturas centrais perigosamente elevadas (LORIN, 1987).

18

2.1.3 Anormalidades da regulação da temperatura corporal

Quando há um desequilíbrio por predomínio da produção ou da dissipação do

calor, podem ocorrer transtornos na temperatura corporal, tais como hipertermia

(condição em que há aumento da temperatura corporal devido a um desvio da

relação de energia produzida e eliminada), hipotermia (condição em que há

diminuição da temperatura corporal devido a uma maior perda de energia calórica)

ou febre (DOUGLAS, 2006).

A febre é um distúrbio da temperatura corporal provocado por uma alteração

no sistema regulador da temperatura, isto é, um reajuste do termostato no

hipotálamo anterior. Sob estas circunstâncias, o nível de referência é programado

para um valor maior do que o normal, onde percebe-se a temperatura central

corrente como baixa demais, ainda que na verdade esteja normal, resultando na

elevação da faixa normal da temperatura corporal. O indivíduo que apresenta febre

ainda mantém o controle termorregulador do seu corpo em atividade, embora seja

em um ponto de ajuste mais alto (DOUGLAS, 2006; LORIN, 1987).

A resposta febril pode ser caracterizada pela elevação da temperatura

corporal acima de 37,8 ºC (oral), 37 ºC (axilar) ou 38,2 ºC (retal) (LIMA, 2003). A

etiologia da febre pode ser tanto infecciosa ou não-infecciosa. São exemplos de

causas: vírus, bactérias, fungos, parasitas, distúrbios alérgicos e de

hipersensibilidade, reações a drogas, intoxicação, tromboflebite, crises de anemia

falciforme, doenças do tecido conectivo, doenças inflamatória do intestino, febre

familial do Mediterrâneo, tuberculose, malária e imunodeficiências, neoplasias,

doença de chagas, etc (GUYTON; HALL, 2006; LIMA, 2003; LORIN, 1987;

WIDMAIER, 2006).

Normalmente a etiologia da febre está ligada ao processo inflamatório. A

inflamação inicia-se quando o dano tecidual e endotelial desencadeia vasodilatação

e aumento da permeabilidade vascular que permite o extravasamento de leucócitos

para os sítios inflamados. Vários mediadores participam ativamente da resposta

inflamatória: quimiocinas; enzimas plasmáticas; mediadores lipídicos (tromboxanos,

prostaglandinas e leucotrienos); citocinas (IL-1, IL-6 e TNF-α). Alguns desses

mediadores, como IL-1, IL-6, IFN-γ e TNF-α, são considerados pirógenos

endógenos, pois ao cair na circulação sanguínea, estimulam a conversão do ácido

19

araquidônico à prostaglandina E2 (PGE2) pela ação catalítica da enzima

cicloxigenase (COX) localizada em várias células (endoteliais, macrofágicas e até

neurônios) próximas dos centros termorreguladores hipotalâmicos, numa região

desprovida de barreira hematoencefálica e localizada na porção ântero-ventral do

terceiro ventrículo. A PGE2 se difunde para o centro termorregulador adjacente, na

área pré-óptica medial, estimulando a produção de AMP cíclico e inibindo a atividade

dos neurônios sensíveis ao calor, deste modo acionando as respostas de geração e

conservação de calor, mediadas pelos neurônios sensíveis ao frio e, assim,

elevando o limiar térmico. A interleucina-8 (IL-8) e a proteína inflamatória do

macrófago-1 (MIP-1) agem independentemente das prostaglandinas, provavelmente

através do fator liberador de hormônio adrenocorticotrófico (CRF) que estimula

diretamente as vias simpáticas de produção de calor (VOLTARELLI, 1994; BILATE

2007).

Durante o estado febril, o termostato cerebral é subitamente elevado, ou seja,

ocorre aumento do nível de referência da temperatura do centro termorregulador

para um valor maior que o normal e sob estas circunstâncias, o indivíduo percebe-se

a temperatura central como baixa demais, ainda que na verdade esteja normal. Por

conseguinte, ocorre deflagração de ações típicas e eficientes no aumento da

temperatura corporal como: aumento do tônus muscular, piloereção (calafrios),

tremores musculares, vasoconstricção periférica (derme, principalmente), diminuição

da sudorese. O indivíduo ainda busca por alternativas voluntárias como agasalhar-

se e cobrir-se com mais cobertores. Esta combinação de diminuição da perda de

calor e aumento da produção do calor ocasiona a elevação da temperatura do corpo

até o nível estabelecido no termostato, onde se estabiliza (LORIN, 1987;

WIDMAIER, 2006).

A menos que o termostato seja reajustado ao nível normal e a febre ceda, a

temperatura continuará mantida a um valor mais alto e a febre permanecerá no

indivíduo (WIDMAIER, 2006). Assim que o termostato for reajustado ao seu nível

ideal, a temperatura elevada é identificada como sendo alta demais e a febre cede.

A pessoa, então, demonstra sinais contrários aos anteriores, ela sente calor, retira

os cobertores e manifesta profunda vasodilatação e sudorese, para o resfriamento

do corpo. Além disso, o tônus muscular e a produção de calor diminuem e cessam

os calafrios (LORIN, 1987; WIDMAIER, 2006). Essa mudança súbita de eventos em

um estado febril é conhecida como “crise”, ou mais apropriadamente, “rubor”. Antes

20

do advento dos antipiréticos, a crise era ansiosamente esperada, pois quando ela

ocorria, o médico considerava que a temperatura do paciente logo estaria

diminuindo (GUYTON; HALL, 2006).

2.1.4 Febre como sinal ou sintoma em crianças

A febre é, provavelmente, a mais frequente e certamente uma das mais

importantes manifestações de doença na criança e responsável por mais de um

terço das consultas pediátricas, sendo encarada pelos pais com ansiedade e

inquietude. Pode ser encontrada tanto em crianças anteriormente saudáveis como

naquelas portadoras de doenças crônicas. Pode ser um sinal de doença banal ou

letal, atingindo todas as idades, sexos e raças, sendo vista como um problema em

todas as estações do ano (LORIN, 1987).

A importância da febre como sinal ou sintoma transcende o fato de ser tão

comum. Existem outras considerações que fazem a temperatura corporal elevada

significativa e digna de relevância. A febre, como indicador de doença é,

frequentemente, o primeiro e talvez único achado como sinal ou sintoma, que chama

a atenção da criança, dos pais ou do médico para a presença de uma doença grave.

Em alguns casos, o desaparecimento da febre pode ser a primeira alteração que

demonstra a melhora de um processo patológico. Porém, em outros casos, a febre

pode ser o último sintoma a desaparecer, e a elevação persistente da temperatura

indica que a doença continua em atividade (LORIN, 1987).

A febre é fácil e precisamente quantificada, além de ser detectada e verificada

rapidamente, ao contrário da maioria dos outros sintomas, por exemplo, dor, mal-

estar, fraqueza e cansaço. E ainda a sua quantificação pode ser realizada pelos pais

ou pelo próprio paciente, dependendo da idade, com a mesma facilidade com que a

enfermeira ou o médico quantificariam. Poucas manifestações patológicas são tão

prontamente reconhecidas e identificadas como ela (LORIN, 1987).

Definir o fenômeno da febre como um evento sintomatológico benéfico ou

maléfico, trata-se de uma questão que afligem os médicos há muito tempo e que

ainda não foram resolvidas, mesmo com informações clínicas e experimentais.

21

Os argumentos levantados a favor do não tratamento do estado febril, em

crianças, são os de que na maioria dos casos, o evento febril é de duração curta e

autolimitada, podendo interferir na replicação ou sobrevida de certos micro-

organismos invasores (gonococos, treponemas, pneumococos e vírus) e que,

somado ao possível reforço na resposta imunológica corporal culminam na

sobrevida em pacientes com infecção, além de forçar o paciente a entrar em estado

de repouso. Também, pode haver mascaramento de informações diagnósticas ou

prognósticas essenciais (LORIN, 1987).

Em contrapartida, a importância da manutenção da temperatura corporal está

baseada nos argumentos que afirmam ser a febre não-fisiológica e possivelmente

nociva. A febre torna o paciente desconfortável, podendo apresentar indesejáveis

efeitos metabólitos, cardiopulmonares e no sistema nervoso central, aos quais

podem precipitar convulsões, prejudicar a resposta imunológica, aumentar a

mortalidade associada ao choque endotóxico, deprimir a mortalidade gástrica,

prejudicar o crescimento e o desenvolvimento do feto e da criança. Quando se

realiza o tratamento da febre, o exame do paciente torna-se mais fácil e mais preciso

(LORIN, 1987).

Segundo Lorin (1987), independente dos argumentos levantados e

comprovados cientificamente, o tratamento da febre deve ser administrado em

certas ocasiões, como segue:

Temperatura superior a 39ºC;

Idade entre seis meses e cinco anos;

Idade inferior a seis anos com história de convulsões;

Deterioração cardiopulmonar;

Deterioração renal ou metabólica;

Problemas hidroeletróliticos;

Doença neurológica aguda;

Suspeita ou sepsis comprovadas;

Choque endotóxico;

Deterioração da termorregulação;

Hipertermia ambiental;

Anemia falciforme.

22

2.2 TERAPIA ANTIPIRÉTICA

O controle da febre se aplica quando há um comprometimento geral do

estado da criança febril. A maioria das crianças não se sente desconfortável até

temperaturas de 39,5°C a 40°C. No entanto, em alguns prontuários médicos, a

administração de antipiréticos só está indicada quando a mensuração da

temperatura resulta em valor igual ou superior a 39°C e é acompanhada de dispnéia

ou sensação de muito calor (WANNMACHER; FERREIRA, 2004).

2.2.1 Terapia não medicamentosa da febre

Medidas auxiliares ao tratamento medicamentoso da febre podem ser

tomadas para garantir o sucesso terapêutico, mas não é considerado rotineiramente

necessário. Manter uma temperatura ambiente confortavelmente fresca e evitar

atividades físicas que produzam calor, incentivando o repouso do paciente, assim

como garantir hidratação adequada, manter o paciente com roupas leves e evitar o

excesso do consumo calórico são medidas que irão auxiliar a manter o indivíduo

confortável e a prevenir a transformação de uma febre simples em hiperpirexia que

consiste em uma elevação excessiva e incomum do corpo acima de 42°C. Essas

alternativas não deveriam ser utilizadas para reduzir a febre, por si mesmas, porém

são muito úteis em combinação com agentes antipiréticos (LORIN, 1987).

Os aumentos extremos da temperatura do corpo podem resultar em exaustão

térmica ou intermação. Na exaustão térmica, a pressão arterial diminui devido à

vasodilatação. Já na intermação, os mecanismos termorreguladores normais falham

e, portanto, a intermação pode ser fatal. Desse modo, para esses dois processos o

tratamento indicado é o resfriamento externo, a reposição de líquidos e a interrupção

da atividade (WIDMAIER, 2006).

Medidas de resfriamento externo, como o uso de compressas tépidas,

geralmente constituem uma abordagem fisiológica ou não-fisiológica da redução da

febre, já que o organismo se esforçará ainda mais para manter a alta temperatura.

23

Esse método se mostra eficaz principalmente em lactentes e crianças pequenas

devido à sua área de superfície relativamente ampla (LORIN, 1987).

Quando se empregam compressas para a redução da febre em situações não

críticas, o uso de água tépida é preferível a soluções mais frias, o que geralmente

fornecerá uma sensação apenas ligeiramente incômoda e de modo habitual não

induzirá calafrios ou vasoconstrição periférica grave. A compressa, entretanto,

mostra-se mais eficaz que a imersão na água uma vez que a evaporação das áreas

expostas acelera o resfriamento. Outra consideração importante a se fazer sobre o

resfriamento externo, é que a adição de álcool à água não se mostra aconselhável

uma vez que se soma ao custo e desconforto do procedimento, podendo haver

intoxicações (LORIN, 1987).

A compressa com água gelada, a imersão do indivíduo em água gelada e o

envoltório com unguento gelado ou sacos de gelo constituem formas rigorosas de

resfriamento mecânico externo que, raramente são indicadas para o tratamento de

febre, mas constituem os tratamentos escolhidos para insolação e hipertermia

maligna. Embora a compressa com água gelada seja consideravelmente mais

incômoda, pela capacidade de induzir calafrios e vasoconstrição periférica, verifica-

se que a mesma mostra significativamente mais rápida e eficaz para reduzir a febre

do que a compressa tépida (LORIN, 1987).

2.2.2 Terapia medicamentosa

Os AINEs estão entre os agentes terapêuticos mais amplamente utilizados.

Existem, na atualidade, mais de 50 AINEs diferentes no mercado, porém nenhum

deles é ideal no controle ou na modificação dos sinais e sintomas da inflamação.

Praticamente todos os AINEs possuem efeitos indesejáveis significativos,

particularmente nos indivíduos idosos (RANG, 2001).

Essas drogas exercem três efeitos farmacológicos principais: anti-inflamatório,

analgésico e antipirético; esta última ação ocorre devido à inibição da produção de

prostaglandinas no hipotálamo. Geralmente, todos esses efeitos estão relacionados

com a ação primária das drogas, a inibição da enzima araquidonato ciclooxigenase

(COX) e, portanto, da produção de prostaglandinas e tromboxanos (RANG, 2001).

24

Segundo Rang (2001), existem duas isoformas da COX: COX-1, que

constitutivamente expressa, parece assumir papel na sinalização entre células e na

homeostasia tecidual, produzindo prostanóides fisiologicamente relevantes, e COX-

2, que expressa sob indução em sítios inflamatórios, é responsável pela formação

de prostanóides pró-inflamatórios.

Todavia, o modelo da COX-1 e da COX-2 não explica totalmente o

aparecimento da febre e inflamação. Por exemplo, pensava-se que a COX-2 possuía

papel apenas nas respostas inflamatórias, no entanto, fármacos seletivos para COX

2 interferem com a função fisiológica dos rins que é manter o equilíbrio

hidroeletrolítico do corpo. Outro ponto contraditório, é que o modelo COX-1/COX-2

não explica o mecanismo de ação do paracetamol, pois apesar de apresentar

atividade antipirética e analgésica, não possui papel anti-inflamatório. Diante desses

acontecimentos, alguns pesquisadores sugerem a presença de uma variante de

COX-1, a COX-3, que localiza-se no cérebro, e a sua inibição que seria responsável

pela ação antipirética do paracetamol e outros compostos (CHANDRASEKHARAN et

al, 2002; WARNER, 2002; WANNMACHER; BRENDEMEIER, 2004; KIS, 2005;

BOOTING, 2000; LI, 2008).

Nesse contexto, o paracetamol, ibuprofeno e dipirona são fármacos anti-

inflamatórios não-esteroidais mais usados na terapia medicamentosa no controle da

febre, inclusive em crianças, sendo os mesmos mais prescritos pelos médicos e

indicados por farmacêuticos (BRICKS, 2005).

25

3 JUSTIFICATIVA

A febre é um dos principais eventos sintomatológicos relatados nas consultas

em atendimentos pediátricos. Sua ocorrência constante em crianças gera

questionamentos a respeito da escolha dos tratamentos medicamentosos e não-

medicamentosos que visam produzir efeito antipirético. Em adição, falta consenso

entre os membros da classe médica no que diz respeito à melhor opção entre os

antipiréticos à disposição no mercado, e até mesmo na adoção ou não do

tratamento medicamentoso do evento febril.

Os medicamentos antipiréticos mais amplamente utilizados na terapia infantil,

por serem seguros e eficazes, fazem parte da classe de medicamentos anti-

inflamatórios não esteróidais (AINEs), sendo eles: dipirona, ibuprofeno e

paracetamol. Entretanto, a ampla dispensação feita sob prescrição médica também

é acompanhada pelo uso indiscriminado e sem orientação dos profissionais de

saúde, podendo culminar em eventos de intoxicação medicamentosa, que por sua

vez representaram no ano de 2008, 30,71% dos casos notificados, sendo que

43,14% das intoxicações medicamentosas ocorreram em indivíduos na faixa etária

entre 0 e 14 anos de idade (SINITOX, 2008).

Portanto, torna-se relevante o estudo dos antipiréticos, visando comparar

suas atividades em crianças, da dipirona, do ibuprofeno e do paracetamol, para

facilitar a melhor indicação nos tratamentos de estados febris em crianças.

26

4 OBJETIVOS

4.1 GERAL

Descrever o papel farmacológico do paracetamol, do ibuprofeno e da dipirona, no

controle da temperatura corporal de crianças febris.

4.2 ESPECÍFICOS

Realizar uma revisão da literatura das características farmacológicas do

paracetamol, da dipirona e do ibuprofeno;

Realizar uma revisão da literatura da eficácia do esquema terapêutico dos

fármacos paracetamol, ibuprofeno e dipirona no controle da temperatura corporal em

crianças febris;

Comparar a monoterapia do paracetamol, da dipirona e do ibuprofeno no

controle da febre com um regime de alternância entre esses medicamentos

antipiréticos

Descrever os eventos adversos, interações medicamentosas e demais riscos

do uso do paracetamol, da dipirona e do ibuprofeno em crianças.

Descrever as possíveis causas de restrição de uso da dipirona em alguns

países como Estados Unidos, Reino Unido, Austrália, Suécia, Noruega.

27

5. METODOLOGIA

A metodologia adotada para a elaboração deste trabalho consistiu na revisão

organizada, de caráter descritivo e explicativo, realizada entre os meses de maio a

outubro de 2010, desenvolvida através de pesquisa à literatura científica

especializada, como artigos das bases de dados MEDLINE, BIREME e SCOPUS,

portais eletrônicos de periódicos como SCIELO, e pesquisa a livros com informações

relevantes de fisiologia, patologia, farmacologia, toxicologia e pediatria. Os estudos e

dados obtidos através da pesquisa bibliográfica científica foram analisados

criticamente e catalogados de modo a constituir o objeto de trabalho.

Os seguintes termos de pesquisa (palavras-chave e delimitadores) foram

utilizados em várias combinações: 1) antitérmicos; 2) acetaminofeno; 3)

paracetamol; 4) dipirona; 5) ibuprofeno; 6) reações adversas; 7) uso racional; 8)

febre; 9) antipirético; 10) criança febril; 11) metamizol.

28

6 RESULTADOS E DISCUSSÃO

6.1 DIPIRONA (METAMIZOL)

Dipirona ou metamizol é, quimicamente, o ácido 1-fenil-2,3-dimetil-5-

pirazolona-4-metilaminometanossufônico. Sendo usado na forma de sal sódico ou

de magnésio (KOROKOLVAS, 2009).

Figura 1 - Estrutura química da molécula 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-

metilaminometanossufônico

Fonte: Farmacopeia Brasileira, 1988

6.1.1 Características físico-químicas

A dipirona como matéria-prima, apresenta-se como um pó cristalino, quase

branco e inodoro. Possui propriedades de solubilidade com a capacidade de

dissolver-se um grama em 1,5mL de água e em 30mL de álcool, e sendo insolúvel

em éter e em clorofórmio (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 1988).

http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:Metamizol.svg

http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:Metamizol.svg

29

6.1.2 Formas de Apresentação

As formas de apresentação da dipirona são cápsulas e comprimidos de 500

mg, soluções orais de 500 mg/mL, soluções injetáveis 500 mg/mL, supositórios

300mg e xaropes 50mg/mL, os quais seguem os critérios clínicos do paciente para

escolha das formas (HARDMAN; LIMBIRD 1996; MINAS GERAIS, 2010).

6.1.3 Farmacocinética

6.1.3.1 Absorção

A dipirona quando administrada por via oral tem sua absorção gastrointestinal

feita de modo uniforme, rápido e quase completo, porém quando administrada por

via retal, a absorção ocorre lentamente e pouco uniforme (VALE, 2006).

6.1.3.2 Biodisponibilidade

Pode ser administrada por via oral, venosa, intramuscular e retal. Sua

biodisponibilidade é de aproximadamente 90%, não sendo alterada quando

administrada via oral concomitantemente a alimentos (GRILLO, 2009).

6.1.3.3 Distribuição

A taxa de ligação da dipirona às proteínas do plasma, albumina e alfa-1-

glicoproteína, é de 58% (VALE, 2006).

30

6.1.3.4 Biotransformação

A biotransformação em alguns metabólitos ativos é hepática e a excreção

renal. Dentre os quatro metabólitos hepáticos da dipirona, destacam-se: 4-metil-

amino-antipirina (4-MAA), mais potente do que a dipirona; 4-amino-antipirina (4-AA),

ativo; 4-acetil-amino-antipirina (AAA) e 4-formil-amino-antipirina (FAA), pouco ativos.

A hidrólise hepática não-enzimática determina a formação do metabólito 4-MAA, que

é metabolizado por desmetilação em AAA e, por oxidação, a FAA. Nenhum desses

metabólitos liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas. Os efeitos analgésicos

correlacionam-se com as concentrações dos metabólitos ativos (MAA e 4-AA). A

propriedade anti-inflamatória da dipirona ocorre sobre a cascata do ácido

araquidônico, pois os metabólitos 4-MAA e 4-AA inibem a síntese de

prostaglandinas a nível das COXs, efeito comparável ao ácido acetilsalicílico; os

outros dois metabólitos (AAA, FAA) mostraram-se praticamente inativos. Os

metabólitos 4-MAA e 4-AA são os principais responsáveis pelo efeito analgésico

(VALE, 2006; GRILLO,2009).

Após administração intravenosa, a meia-vida plasmática é de

aproximadamente 14 minutos para a dipirona sódica (VALE, 2006; GRILLO,2009).

6.1.3.5 Excreção

Aproximadamente 96% da dose radiomarcada administrada por via

intravenosa foram excretadas na urina, e o restante pelas fezes (VALE, 2006).

6.1.4 Farmacodinâmica

A dipirona sódica é um derivado pirazolônico com efeitos analgésico e

antipirético. O seu mecanismo de ação não se encontra completamente investigado.

Certos dados indicam que a dipirona sódica e seu principal metabólito (4-N-

31

metilaminoantipirina) possuem mecanismo de ação central e periférico combinados,

atuando de forma inibitória na COX-3 (KATZUNG, 2003; FUNDAÇÃO EZEQUIEL

DIAS, 2006; BASSANEZI; SILVA; OLIVEIRA FILHO, 2006; KLAUMANN; WOUK;

SILLAS, 2008).

6.1.5 Posologia

O esquema terapêutico para a dipirona segue parâmetros diferenciados para

adultos e crianças observando os aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos do

corpo.

Para adultos, visando o tratamento sintomatológicos de dor leve a moderada

e febre, administra-se, por via oral, 500mg a 1000mg de dipirona em intervalos de 4

a 6 horas, não excedendo diariamente 3000mg a 4000mg. E para a via subcutânea,

intramuscular ou intravenosa, os intervalos serão a cada 6 a 8 horas (MINAS

GERAIS, 2010)

O esquema terapêutico varia com a massa corporal da criança, conforme

descrito na tabela abaixo:

Tabela 1 – Esquema posológico da dipirona em crianças.

MASSA CORPORAL DOSE INTERVALO

1 a 4 kg 20 mg/kg (via oral) 6 horas

5 a 8 kg 50 mg (via i.m.) 6-8 horas

9 a 15 kg 100 mg (via i.v. ou i.m.) 6-8 horas

16 a 23 kg 150 mg (via oral) 6-8 horas



i.m.: intramuscular

i.v.: intravenosa

Fonte: Minas Gerais (2010)

32

6.1.6 Reações Adversas

A dipirona é muito imunogênica. Ela não é responsável somente pela reação

de hipersensibilidade na medula óssea, mas por todo um espectro de doenças

imunogênicas graves como nefrite intersticial, hepatite, alveolite e pneumonite tanto

quanto doenças cutâneas graves como a síndrome de Stevens-Johnson ou a de

Lyell. Uma reação rara, porém grave, é uma vasculite que clinicamente pode se

manifestar como uma síndrome de choque distributivo, entretanto não responsiva a

volume e vasopressores, pois há uma destruição das células endoteliais

(WANNMACHER, 2005).

Os eritemas pigmentares fixos estão relacionados também ao uso

intermitente da dipirona (SILVA; ROSELINO,2003).

Apesar da baixa incidência, discrasias sanguíneas como anemia aplástica, e

mais raramente agranulocitose são associadas ao uso crônico e abusivo da dipirona

(WANNMACHER, 2005).

A administração venosa rápida pode causar queda da pressão sangüínea

proporcional às doses administradas ou em pacientes com pressão arterial baixa

(pré-existente redução dos fluidos corpóreos, desidratação, instabilidade circulatória)

ou em crianças com febre muito alta em que a dipirona pode causar sudorese

profusa e vasodilatação levando à desidratação e hiponatremia (diminuição dos

níveis de sódio no sangue). A prática clínica fala a favor da administração venosa

lenta (< 3 min) de dipirona, especialmente em crianças e idosos debilitados (VALE

2006).

No sistema nervoso central, doses elevadas de dipirona podem provocar

excitação ou hipotermia, sobretudo em crianças. Também podem provocar vertigem

e sonolência (VALE 2006).

6.1.7 Interações Medicamentosas

A dipirona quando administrada com o alopurinol, tem o seu tempo de meia

vida elevado, fato ocorrido pela inibição das enzimas do complexo P450, propiciando

33

assim, o surgimento de efeitos tóxicos agudos. A dipirona, por sua vez, causa o

aumento da atividade enzimática hepática, diminuindo a meia-vida dos cumarínicos

e a concentração-alvo efetiva. As drogas que possuem efeito nefrotóxico causam a

diminuição da excreção da dipirona, levando ao aumento da meia-vida e

acarretando em efeitos tóxicos (VALE, 2006; KOROKOLVAS, 2009).

Os anticoncepcionais e a dipirona são fármacos que competem pela ligação

às proteínas transportadoras, aumentando a forma livre de ambos no plasma,

propiciando o aumento da toxicidade e atividade (VALE, 2006; KOROKOLVAS,

2009).

A dipirona interage diminuindo o efeito terapêutico da ciclosporina por diminuir

os níveis plasmáticos; entretanto, quando em conjunto com lítio ou metotrexato,

ocorre elevação dos níveis séricos e, consequentemente, o aumento da toxicidade

deste (FUNDAÇÃO EZEQUIEL DIAS, 2006; VALE, 2006).

Em termos farmacodinâmicos, ocorre sinergismo da atividade antipirética da

dipirona quando esta é administrada com a clorpromazina, levando a hipotermia. A

agregação plaquetária é sinergicamente inibida quando a dipirona é utilizada

juntamente com anticoagulantes orais, aumentando o risco de sangramento.

Quando administrada junto a cafeína, a dipirona tem seu efeito analgésico

potencializado (VALE, 2006).

6.2 IBUPROFENO

O ibuprofeno, também denominado de ácido p-isobutilhidratrópico é o nome

do ácido iso-butil-propano-fenólico, molécula desenvolvida na década de 60,

utilizada na Inglaterra desde 1967 e nos Estados Unidos da América desde 1974.

Após 1984, tornou-se um medicamento disponível sem prescrição médica nesses

países (HARDMAN; LIMBIRD, 1996; LIMA, 2003; KATZUNG, 2003).

É classificado como anti-inflamatório não esteroidal (AINE), sendo esse o

primeiro AINE derivado do ácido fenilpropiônico a ser utilizado para uso geral.

Possui ação anti-inflamatória, antirreumática, antipirética e analgésica (HARDMAN;

LIMBIRD,1996; LIMA, 2003; KATZUNG, 2003).

34

6.2.1 Características Físico-Químicas

O ibuprofeno é um pó branco, com um leve odor característico, sendo

praticamente insolúvel em água, mas solúvel em soluções aquosas diluídas de

hidróxidos alcalinos e de carbonatos, e também em alguns solventes orgânicos

como a acetona, o álcool etílico, o éter, o diclorometano e o clorofórmio

(FARMACOPEIA BRASILEIRA, 1988).

Figura 2 - Estrutura química da molécula p-isobutilhidratrópico

Fonte: Farmacopeia Brasileira, 1988.

6.2.2 Formas De Apresentação

O ibuprofeno é encontrado em comprimidos contendo dosagens de 200

a 800 mg e suspensão oral contendo 20 mg/mL, sendo comumente prescrito em

dosagens menores que 2.400 mg/dia (HARDMAN; LIMBIRD,1996; MINAS GERAIS,

2010).

35


6.2.3.1 Absorção

A absorção gastrointestinal do ibuprofeno ocorre rapidamente após ser

administrado pela via oral, havendo diferença quando a administração é realizada

em jejum ou após refeição, pois a presença de alimentos diminui a absorção

(HARDMAN; LIMBIRD, 1996; KATZUNG, 2003).

São observados picos de concentração plasmática após 1 a 2 horas. Os

supositórios também são absorvidos de forma eficaz, porém mais lentamente.

(HARDMAN; LIMBIRD, 1996; KATZUNG, 2003).


O início da ação do ibuprofeno ocorre em cerca de 30 minutos e a

concentração plasmática máxima é atingida em 1,2 a 2,1 horas, tendo duração de 4

a 6 horas, com meia- vida de eliminação de 1,8 a 2 horas (KATZUNG, 2003).

Aproximadamente 99% da droga se liga às proteínas plasmáticas, porém de

todo o espaço disponível apenas uma pequena fração é ocupada por esse

medicamento. O ibuprofeno penetra lentamente os espaços sinuviais podendo

permanecer em concentrações mais elevadas, à medida que os níveis plasmáticos

são reduzidos (KATZUNG, 2003). O ibuprofeno consegue atravessar a barreira

placentária facilmente (GRILLO, 2009).


A depuração do ibuprofeno ocorre de forma rápida, apresentando meia–vida

terminal de 1-2 horas, sendo a droga amplamente metabolizada no fígado através

36

das enzimas microssomais do complexo CYP 450 (Citocromo P 450). Apenas uma

pequena quantidade é excretada de forma inalterada e parte do isômero (R) é

convertido irreversivelmente na forma (S) (+) (KATZUNG, 2003).

6.2.3.4 Excreção

Mais de 90% da dose ingerida é eliminada pela urina como metabólitos ou

seus conjugados, sendo a maior parte destes metabólitos compostos carboxilados e

hidroxilados. Uma pequena quantidade, aproximadamente 1%, é excretado na urina

na forma inalterada do ibuprofeno, cerca de 14% como ibuprofeno conjugado, sendo

que estes não apresentam atividade farmacológica (LIMA, 2003).


O ibuprofeno é um inibidor da síntese das prostaglandinas, e possui

propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas (HARDMAN; LIMBIRD,

1996; KATZUNG, 2003).

O ibuprofeno, assim como os analgésicos anti-inflamatórios não-esteróides

não seletivos, inibem as enzimas cicloxigenase 1 e 2 ( COX-1 e COX-2), inibindo a

formação de precursores das prostaglandinas e dos tromboxanos a partir do ácido

araquidônico, que é obtido através da dieta ou do ácido linoléico. Este fármaco inibe

reversivelmente a agregação plaquetária. Como antirreumático, o ibuprofeno age

mediante mecanismo anti-inflamatório e analgésico; os efeitos terapêuticos não se

devem à estimulação hipofisárioadrenal (HARDMAN; LIMBIRD, 1996; KATZUNG,

2003).

O ibuprofeno, assim como os demais AINEs, não afeta o curso progressivo da

artrite reumatóide. Como analgésico, atua bloqueando o impulso doloroso mediante

ação periférica com redução da atividade das prostaglandinas e, possivelmente,

inibindo a síntese ou das ações de outras substâncias, as quais sensibilizam os

receptores da dor aos estímulos mecânicos e químicos. Como anti-inflamatório, o

37

ibuprofeno pode atuar perifericamente no tecido inflamado, reduzindo a atividade

das prostaglandinas nos tecidos e, possivelmente, inibindo a síntese ou as ações de

outros mediadores locais da resposta inflamatória. Logo, indiretamente, ocorre

inibição da migração de leucócitos, inibição da liberação e/ou das ações das

enzimas lisossômicas e ações sobre outros processos celulares e imunológicos no

tecido mesenquimatoso e conectivo. Produz antipirese por ação em nível central

sobre os centros hipotalâmicos reguladores da temperatura corporal, produzindo

vasodilatação periférica, com aumento do fluxo sanguíneo na pele, da sudorese e da

perda de calor (HARDMAN; LIMBIRD, 1996).

A ação central provavelmente implica em redução da atividade das

prostaglandinas no hipotálamo. O ibuprofeno age como antidismenorréico, diminui a

contração uterina, aumenta a perfusão uterina e alivia a dor mediante a inibição da

síntese e da atividade das prostaglandinas intra-uterinas (que são consideradas

responsáveis pela dor e por outros sintomas da dismenorréia primária). Além disso,

o ibuprofeno pode aliviar, em certa medida, os sintomas extra-uterinos (como dor de

cabeça, náuseas e vômitos), que podem estar associados à excessiva produção de

prostaglandinas. Como profilático e supressor da cefaléia de origem vascular, age

também por redução da atividade das prostaglandinas. O ibuprofeno pode prevenir

ou aliviar diretamente certos tipos de cefaléia, que se acredita serem produzidas

pela dilatação ou pela constrição induzida pelas prostaglandinas nos vasos

sanguíneos cerebrais (KATZUNG, 2003).

6.2.5 Posologia

Os esquemas terapêuticos usados para administração do ibuprofeno têm

como objetivo potencializar a sua ação terapêutica, bem como reduzir ao máximo as

suas reações adversas. Para dor moderada, febre, dismenorréia primária e doenças

inflamatórias recomenda-se o seguinte esquema terapêutico para adultos: de 300

mg a 600mg, por via oral, a cada 6 a 8 horas sendo a dose máxima de 2,4 g/dia.

Para crianças que apresentam dor leve a moderada, febre, doenças

inflamatórias os esquemas terapêuticos apresentados na tabela abaixo são

utilizados:

38

Tabela 2 – Esquemas posológicos para o ibuprofeno em crianças.

IDADE DOSE INTERVALO (horas)

1 a 3 meses 5 mg/Kg 6-8 3 a 6 meses 30 a 50 mg/Kg 6-8

6 meses a 1 ano 50 mg 8 1 a 4 anos 100 mg 8 4 a 7 anos 150 mg 8

7 a 10 anos 200 mg 8 10 a 12 anos 300 mg 8

Fonte: Minas Gerais, 2010


O uso do ibuprofeno não é indicado durante a gestação ou em período de

lactação. Pacientes portadores de alteração no processo de coagulação devem

evitar o uso do ibuprofeno, pois a droga exerce influência sobre a agregação

plaquetária, prolongando o tempo de sangramento (LIMA, 2003).

Sugere-se que a medicação deva ser suspensa em pacientes que utilizam

diuréticos e aqueles em restabelecimento de grandes cirurgias, devido à importância

das prostaglandinas no funcionamento renal (LIMA, 2003).

O ibuprofeno é contra indicado para pacientes com pólipos nasais,

angioedema e reatividade broncoespástica à aspirina. O seu uso ocasionalmente

pode causar dor ou desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, diarréia, azia,

sensação de plenitude gastrintestinal, constipação, assim como cefaléia, tontura,

vertigem, visão turva, reações exantemáticas e erupções cutâneas. Fenômenos de

sangramento gastrintestinal, úlcera péptica, trombocitopenia, retenção de líquido e

edema raramente são observados (KATZUNG, 2003).

O tratamento com ibuprofeno em pacientes com risco cardiovascular

aumentado pode reduzir os efeitos cardioprotetores da aspirina. Também são

observados efeitos hematológicos raros, tais como agranulocitose e anemia

aplásica, bem como efeitos sobre os rins como insuficiência renal aguda, nefrite

intersticial e síndrome nefrótica (KATZUNG, 2003).

A incidência dos efeitos colaterais apresentados por essa droga é menor do

que os apresentados pela aspirina ou a indometacina, porém 10 a 15% dos

39

pacientes precisam interromper o uso do ibuprofeno, devido à intolerância a esse

medicamento (HARDMAN; LIMBIRD, 1996).

Os fenômenos de superdosagem por ibuprofeno estão diretamente

relacionados com a quantidade da droga ingerida e do período de duração da

superdosagem, sendo que as respostas geralmente são individuais. Os sintomas

mais constantes apresentados em casos de superdosagem são dores abdominais,

náuseas, hipotenção, bradicardia, taquicardia e fibrilação atrial. Em raros casos pode

se observar acidose metabólica, coma, insuficiência renal aguda, hiperpotassemia,

apnéia e insuficiência respiratória (MINAS GERAIS, 2010).

Para tratar pacientes que apresentem fenômenos de superdosagem realizam-

se os seguintes procedimentos: esvaziamento gástrico por emese forçada ou

lavagem gástrica em 30 a 60 minutos após ingestão. Utiliza-se carvão ativado com

intuito de reduzir a absorção de ibuprofeno. Outros meios usados para o tratamento

de superdosagem são alcalinização e diurese forçada (FUNDAÇÃO EZEQUIEL

DIAS, 2006).


Há possibilidade de ocorrer interações farmacológicas adversas com os

derivados do ácido propiônico resultante do seu grau de ligação com a albumina

plasmática; porém, esses derivados não causam alteração na ação dos

hipoglicemiantes orais ou da varfarina. No entanto, é previsível o ajuste de posologia

desse último medicamento, pois o ibuprofeno altera a atividade plaquetária podendo

causar lesões gastrointestinais (HARDMAN; LIMBIRD, 1996; FUNDAÇÃO

EZEQUIEL DIAS, 2006).

Além dessas interações, o ibuprofeno interage com álcool, elevando os riscos

de sangramento gastrointestinal. Também interage com fármacos anti-hipertensivos,

tais como bloqueadores alfa, bloqueadores dos receptores da angiotensina ІІ, beta–

bloqueadores e diuréticos, inibindo o efeito desses fármacos, podendo também

reduzir o efeito de alguns AINES (HARDMAN; LIMBIRD, 1996; FUNDAÇÃO

EZEQUIEL DIAS, 2006).

40

Quando ibuprofeno é administrado concomitantemente com ciclosporina, o

risco de nefrotoxicidade se torna elevado; se usado com corticóides aumenta o risco

de ulceração gastrointestinal; com diuréticos poupadores de potássio eleva a

probabilidade de hiperpotassemia. O uso do ibuprofeno com fenilpropanolamina

aumenta a possibilidade de reação hipertensiva aguda; com lítio causa elevação dos

níveis séricos do lítio; se utilizado com o metotrexato causa elevação dos níveis

séricos desse fármaco podendo causar intoxicação; com triantereno pode causar

insuficiência renal aguda (FUNDAÇÃO EZEQUIEL DIAS, 2006).

6.3 PARACETAMOL (ACETAMINOFENO)

A ação analgésica e antipirética da acetanilida foi descoberta em

consequência de sua mistura acidental na preparação de uma prescrição. A droga

foi introduzida na medicina em 1886, porém abandonada várias décadas mais tarde

devido à sua toxicidade (ocorrência de metemoglobinemia). O paracetamol e a

fenacetina são congêneres da acetanilida com efeitos analgésicos e antipiréticos

semelhantes aos do ácido acetilsalicílico, exceto pela ausência de propriedades anti-

inflamatórias ou antirreumáticas terapeuticamente significativas. Devido aos efeitos

tóxicos (ocorrência de metemoglobinemia), a fenacetina também foi inutilizada na

terapêutica atual. O paracetamol apresenta menos efeitos tóxicos do que ambos os

precursores (KALANT, 1991; CRAIG; STITZEL, 2005).

6.3.1 Características Físico-Químicas

O paracetamol é a denominação dada a molécula N-(4-hidroxifenil)etanamida

que apresenta ponto de fusão entre 168 e 172°C (UNITED STATES

PHARMACOPEIAL CONVENTION, 2002).

A solubilidade do paracetamol é baixa em água fria, mas em água quente

possui solubilidade de 12,75 mg/mL, em temperatura de 20°C. É solúvel em

http://pt.wikipedia.org/wiki/Miligrama

http://pt.wikipedia.org/wiki/Mililitro

http://pt.wikipedia.org/wiki/Grau_Celsius

41

metanol, etanol, dicloreto de etileno, acetato de etila, e pouco solúvel em éter e

insolúvel em pentano e benzeno (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 1988).

O paracetamol tem aparência de um pó cristalino branco, com densidade em

torno de 1,293g/cm3 (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 1988).

Figura 3 - Estrutura química da molécula N-(4-hidroxifenil) etanamida

Fonte: Farmacopeia Brasileira, 1988.

6.3.2 Formas De Apresentação

As formas farmacêuticas para veicular paracetamol atendem pacientes

adultos e, especialmente, crianças.

Os comprimidos são apresentados nas quantidades de 125, 235, 250, 325,

500 e 750 mg. As soluções ou suspensões orais estão disponíveis nas

concentrações de 100, 120 e 200 mg/mL (KALANT, 1991; KATZUNG, 2003; CRAIG;

STITZEL, 2005).

http://pt.wikipedia.org/wiki/Grama

http://pt.wikipedia.org/wiki/Cent%C3%ADmetro

http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:Paracetamol-skeletal.svg

http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:Paracetamol-skeletal.svg

42


6.3.3.1 Absorção

O paracetamol é um ácido fraco que possui apenas um grupo ionizável em

sua molécula e possui constante de ionização (pKa) igual a 9,5. A absorção está

relacionada à taxa de esvaziamento gástrico sendo rapidamente e completamente

absorvido pelo trato gastrointestinal após administração oral. Entretanto a absorção

varia com o uso de supositórios, havendo redução da absorção e da

biodisponibilidade (CRAIG; STITZEL, 2005; KALANT, 1991; KATZUNG, 2003).

6.3.3.2 Biodisponibilidade

O pico de concentração plasmática é alcançado em torno de 30 a 60 minutos.

A biodisponibilidade é de 60 a 90%, sendo influenciada pela velocidade de

absorção, devido à ocorrência de biotransformação significativa durante a sua

primeira passagem nas células luminais do intestino e nos hepatócitos. Com doses

habituais de menos de 1g, apenas 60% da droga atingem o compartimento central

na forma ativa. Com doses superiores a 1g, a disponibilidade é de 90% ou mais para

distribuição após o processo de absorção (KALANT, 1991).


A concentração plasmática efetiva e/ou concentração-alvo efetiva habitual é

cerca de 10-20 µg/mL (66,2-132,4 µmol/L) de paracetamol. O início do efeito é

obtido após 15 minutos da administração oral alcançando o pico em cerca de 30 a

60 minutos e perdurando por 3 a 4 horas (KALANT, 1991).

43

A droga sofre rápida difusão na maioria dos tecidos e concentra-se

principalmente no fígado. Não ocorre ligação significativa às proteínas séricas em

doses terapêuticas (KALANT, 1991; KATZUNG, 2003). Entretanto, Craig e Stitzel

(2005), discordam e afirmam que o paracetamol liga-se às proteínas plasmáticas em

cerca de 20 a 50%. Segundo Katzung (2003), o volume aparente de distribuição é

de 1 L/Kg.


O paracetamol é substrato de enzimas que compõe o conjunto de enzimas

que realizam reações de fase 1 na classe de oxidações, sub-classe desalquilação

oxidativa por meio da N-oxidação de aminas secundárias. Na fase 2, o paracetamol

sofre conjugação de três tipos: glicuronidação (cerca de 55%), tendo como reagente

endógeno o UDP-ácido glicurônico e como transferase a UDP-glicuronosil-

transferase localizada nos microssomos; conjugação com sulfato (cerca de 40%),

tendo como reagente endógeno o fosfoadenosil fosfossulfato e como transferase a

sulfotransferase localizada no citosol; conjugação com glutation (cerca de 5%),

tendo como reagente endógeno o glutation e como transferase a GSH-S-transferase

localizada tanto no microssomo quanto no citosol (KATZUNG, 2003).

Quando a ingestão de paracetamol ultrapassa acentuadamente as doses

terapêuticas, as vias de glicuronidação e de sulfatação tornam-se saturadas, e a via

que depende do citocromo P450 torna-se cada vez mais importante. Enquanto

houver disponibilidade de glutation para a conjugação, observa-se pouca ou

nenhuma hepatotoxicidade. Entretanto, com o decorrer do tempo, a depleção do

glutation hepático torna-se mais rápida do que a sua regeneração, e ocorre acúmulo

de um metabólito reativo e tóxico, a N-acetil-p-benzoquinona. Na ausência de

nucleófilos intracelulares, como glutation, este metabólito reativo reage com grupos

nucleofílicos presente em macromoléculas celulares (proteínas), resultando em

hepatotoxicidade (KALANT, 1991; KATZUNG, 2003; CRAIG; STITZEL, 2005).

44

6.3.3.5 Excreção

A meia-vida plasmática do paracetamol depende da dose, de sua velocidade

de absorção e biotranformação. A meia-vida normal é, em média, de 1 a 2 horas em

adultos e entre 2 e 2,5 horas em recém-nascidos, mas pode aumentar para 2 a 4

horas após a administração de grandes doses ou em presença de insuficiência renal

grave. Cerca de 2 a 5% da dose é eliminada de modo inalterada na urina,

aparecendo o restante na forma de metabólitos (KALANT, 1991; KATZUNG, 2003).


O paracetamol inibe fracamente a COX-1 e COX-2 periférica. Seus efeitos

analgésicos podem ser devidos à inibição da síntese de prostanóides (incluindo

prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos) no sistema nervoso central ou a

outros efeitos mediados centralmente que ainda não foram elucidados. Os efeitos

antipiréticos do paracetamol são decorrentes da atuação no hipotálamo, reduzindo

as alterações da temperatura corporal induzidas por pirógenos ao inibir a síntese de

prostaglandinas (CRAIG; STITZEL, 2005).

Segundo um experimento dirigido por Botting (2005), em camundongos,

testificou-se que o paracetamol também atua numa terceira isoforma da

cicloxigenase (COX-3), localizada no sistema nervoso central levando a diminuição

dos níveis de PGE2.

O paracetamol possui pequena ação anti-inflamatória, por ser mais atuante na

COX-3, não afeta os níveis de ácido úrico e carece de propriedades inibidoras das

plaquetas (CRAIG; STITZEL, 2005).

A droga mostra-se útil para tratamento de enxaqueca e alívio da dor de

intensidade leve a moderada, como cefaléia, mialgia, dor pós-parto, dor pós-

operatório, dor crônica causada por câncer. Possui eficiência antipirética semelhante

ao ácido acetilsalicílico (KATZUNG, 2003).

45

6.3.5 Posologia

Os esquemas de administração do paracetamol visam obter o máximo de

benefício que sua ação terapêutica pode fornecer em paralelo com os riscos de

toxicidade, observando as condições dos pacientes.

Em adultos e crianças acima de 12 anos, visando à atividade antipirética e a

analgesia para dor leve a moderada e enxaqueca, faz-se administração de 325 mg a

500 mg a cada três horas, ou 325 mg a 650 mg a cada quatro horas, com dose

diária máxima de 4 g, por via oral ou retal (KALANT, 1991; KATZUNG, 2003; CRAIG;

STITZEL, 2005).

A regra de posologia geral para crianças com idade inferior a 12 anos,

almejando analgesia para dor leve a moderada e ação antipirética é a administração

de 15 a 30 mg/Kg/dose, por via oral, a cada 3 a 4 horas, por não mais de 5 doses

diárias por 5 dias contínuos. Entretanto, têm-se os seguintes ajustes, apresentados

na tabela seguir:

Tabela 3 – Esquema posológico do paracetamol em crianças.

IDADE DOSE INTERVALO VIA DOSES POR DIA

1 a 3 meses 30-60mg 8 horas Oral Máximo 4

3 meses a 1 ano 60-120mg 4-6 horas Oral Máximo 4

1 a 5 anos 120-150mg 4-6 horas Oral Máximo 4

6 a 12 anos 250-500mg 4-6 horas Oral Máximo 4

Fonte: Minas Gerais, 2010


Os sinais iniciais de toxicidade surgem dentro de 12 a 24 horas e consistem

em náusea, vômitos, diarréia e dor abdominal. Ocorrem sinais de hepatoxicidade

dentro de 72 horas, como icterícia. Além dos efeitos hepatotóxicos, podem ocorrer

necrose renal e lesão do miocárdio (CRAIG; STITZEL, 2005).

46

É rara a ocorrência de exantema cutâneo ou de outras reações alérgicas

leves. As alterações na contagem dos leucócitos são insignificantes e transitórias. A

necrose tubular renal e o coma hipoglicêmico representam complicações raras da

terapia prolongada com grandes doses. A lesão renal depende da hepatoxicidade. O

paracetamol se submete à bioativação em intermediários tóxicos que causam

necrose das células ao redor das veias centrais (centrolobular), pois os

componentes do sistema do citocromo P450 são encontrados nessas células em

abundância. Em doses mais altas, a área de necrose pode incorporar a área da

zona média (meio caminho entre a tríade portal e a veia central). Células ao redor da

tríade portal são expostas às mais altas concentrações; ocorre necrose hepática

com agentes de ação direta que pode ser fatal no adulto em superdosagem de 10 g

ou mais. O metabólito reativo formado no fígado pode deprimir facilmente o

suprimento normal de glutation e provocar lesão celular irreversível (CRAIG;

STITZEL, 2005).

Os lactentes e as crianças têm maior capacidade de efetuar a conjugação do

sulfato, em comparação com adultos. Assim o paracetamol é excretado

predominantemente na forma de conjugado de sulfatos em crianças, em contraste

com o conjugado de glicuronídio nos adultos. Acredita-se que essa sulfatação

aumentada do paracetamol, juntamente com o metabolismo diminuído através das

vias do citocromo P450 e aumento da renovação da glutation, possa explicar a

hepatoxicidade diminuída em crianças com menos de 6 anos de idade. Os sistemas

enzimáticos de fase II das crianças alcançam os níveis do adulto entre 3 e 6 meses

de idade (CRAIG; STITZEL, 2005).

O paracetamol atravessa a placenta, todavia, é utilizado por mulheres

grávidas, com poucos efeitos adversos para a mãe ou para o feto. Embora se tenha

identificado a presença do fármaco no leite materno, não há evidências

concludentes que associem o fármaco a anormalidades em decorrência do consumo

de leite materno em recém-nascidos (CRAIG; STITZEL, 2005).

47


As interações medicamentosas do paracetamol ocorrem nos níveis

farmacocinéticos e farmacodinâmicos.

O paracetamol, quando administrado concomitantemente com

anticoagulantes cumarínicos e indandiônicos, aumenta a resposta hipotrombinêmica

e o aumento do risco de sangramentos. Quando utilizado com zidovudina, ocorre

aumento do efeito do paracetamol e redução da atividade da zidovudina (KALANT,

1991; CRAIG; STITZEL, 2005).

As resinas de ligação dos ácidos biliares podem ligar-se ao paracetamol

administrado por via oral no trato gastrintestinal, diminuindo a biodisponibilidade

(KATZUNG, 2003).

Em conjunto, ocorre alteração da meia-vida do cloranfenicol passando de

3,25 para 15 horas. Também aumenta os níveis plasmáticos de diflunisal

(KATZUNG, 2003).

Quando administrado com indutores enzimáticos da isoforma 2E1 (etanol,

isonizida), inibidores de 2E1 (dissulfiram), indutores da isoforma 3A4 (barbitúricos,

carbamazepina, glicocorticóides, antibióticos macrolídeos, fenitoína e rifampicina),

indutores da isoforma 1A2 (alimentos grelhados com carvão, vegetais crucíferos,

omeprazol), ocorre alteração da meia-vida, depuração e toxicidade (KALANT, 1991;

KATZUNG, 2003; CRAIG; STITZEL, 2005).

A biotransformação do paracetamol sofre alteração tornando-se acelerada em

mulheres que tomam anticoncepcionais orais (CRAIG; STITZEL, 2005).

6 4 ATIVIDADE ANTIPIRÉTICA EM CRIANÇAS: PARACETAMOL, IBUPROFENO E

DIPIRONA

A redução da febre em crianças e a manutenção de um estado confortável

são importantes para cuidadores e médicos pediatras. A utilização de antipiréticos,

portanto, desempenha importante papel na prática pediátrica diária, devendo ser

eficaz e seguro. Estudos prévios têm descrito a falta de coerência entre médicos,

48

enfermeiros e pais com relação à conduta adequada no tratamento de crianças

febris (SARRELL, 2006).

Atualmente, os antipiréticos mais recomendados para tratar crianças febris

são paracetamol, dipirona e ibuprofeno (BRICKS, 2005). O ácido acetilsalicílico,

ainda muito utilizado no Brasil, é contra-indicado para crianças menores de seis

anos, devido a sua maior toxicidade em comparação com outros antipiréticos

(BROOK, 2003; BRICKS, 2005).

6.4.1 Eficácia dos antipiréticos dipirona, ibuprofeno e paracetamol em crianças

Paracetamol, dipirona e ibuprofeno são amplamente prescritos para crianças,

como analgésicos e antipiréticos, sendo também os mais indicados por

farmacêuticos, por possuir eficácia e segurança comprovadas em doses

terapêuticas.

Wong et. al. (2001) realizaram um estudo multirracional, multicêntrico (8

centros) e multinacional (Brasil, Argentina/Chile, e México), com 628 crianças com

idade entre 6 meses e 6 anos (com peso corporal ≥ 5 Kg), capazes de receber

medicação por via oral, e que apresentaram temperatura timpânica entre 38,5ºC e

40,5ºC, e que utilizaram como antipiréticos paracetamol, ibuprofeno e dipirona.

Concluiu que os três medicamentos usados se mostraram seguros e eficazes na

redução da temperatura, sendo que a dipirona e o ibuprofeno se mostraram

significantemente mais efetivos na normalização da temperatura timpânica ≤ 37,5ºC

do que o paracetamol. No entanto, a dipirona superou o ibuprofeno e o paracetamol

na normalização da temperatura por mais tempo.

Embora a atividade antipirética induzida pela dipirona seja mais persistente,

em uma metanálise realizado por Perrott et. al. (2004), que objetivaram comparar

eficácia dos antipiréticos ibuprofeno de 5 a 10mg/kg e paracetamol 10 a 15 mg/kg

em crianças com idade inferior a 18 anos, o ibuprofeno foi um antipirético mais

eficaz do que o paracetamol nas mensurações realizadas em 2, 4 e 6 horas após a

administração do medicamento. Pursell (2002), em estudo comparativo entre o

ibuprofeno e o paracetamol, confirmou que, o ibuprofeno teve atividade antipirética

49

mais eficaz que o paracetamol tanto na redução da temperatura máxima quanto na

duração da ação antipirética.

Portanto, considerando os resultados obtidos nos artigos citados, a dipirona

apresentou melhor capacidade em manter a normalização da temperatura corporal

quando comparada com os outros antipiréticos, entretanto, quanto a sua efetividade

na normalização da temperatura, sua eficiência equiparou-se com a do ibuprofeno.

Em ambos os estudos comparativos da efetividade e da duração da ação

antipirética, entre o ibuprofeno e o paracetamol, o primeiro mostrou-se como sendo

a melhor opção nesses parâmetros.

DIPIRONA IBUPROFENO PARACETAMOL

Wong et. al. (2001) + + + + + Efetividade

+ + + + Durabilidade

Purssell (2002) ------------- + + + Efetividade

------------- + + + Durabilidade

Perrott et. al. (2004) ------------- + + + Efetividade

------------- + + + Durabilidade

Quadro 1 – Resumo dos artigos da sessão 6.4.1 Fonte: Autores

6.4.2 Comparação da monoterapia dos antipiréticos com um regime de

alternância entre os medicamentos antipiréticos

O esquema terapêutico alternado utilizando paracetamol e ibuprofeno é

utilizado por mais de 50% dos pais ou cuidadores de crianças, contudo o método

utilizado entre eles não é padrão, ocorrendo em aproximadamente metade dos

casos, o uso de dosagem inadequada (MAYORAL, 2000).

Estudos aleatórios realizados comparando o uso de diferentes antipiréticos

demonstraram que a alternância do ibuprofeno e do paracetamol é mais efetiva do

que a monoterapia na diminuição da temperatura corporal em crianças febris

(HOLLINGHURST, 2008).

50

Sarrel et. al. (2006) compararam a eficácia clínica da monoterapia do

paraceramol e do ibuprofeno com o do regime de alternância desses fármacos, para

reduzir a febre e sinais de estresse em bebês e crianças israelenses de 6 a 36

meses. As drogas foram administradas a cada quatro horas de forma alternada e no

período de três dias. Ao fim do estudo concluiu-se que o esquema terapêutico

alternado se mostrou mais eficaz que o monoterapêutico na redução da temperatura

corporal, além de manter as temperaturas mais baixas por um período de tempo

mais prolongado. Este estudo fornece informações apenas sobre a segurança e a

eficácia em curto prazo (3 dias) destes medicamentos. Entretanto, o pequeno

número de crianças (464 crianças) e o curto tempo de tratamento (3 dias) na

amostra estudada, reduz o poder estatístico para detectar reações adversas graves.

Com o objetivo de investigar se a administração alternada do paracetamol e

ibuprofeno são superiores a uma monoterapia na capacidade manter normalizada a

temperatura e reduzir o desconforto em crianças febris, Hay et. al. (2008), realizaram

um estudo randomizado, cego, em uma rede básica de saúde e das famílias na

Inglaterra. A população analisada foi constituída por crianças com idade entre 6

meses a 6 anos com temperaturas axilar de pelo menos 37,8 ° C até 41,0 ° C. Nesse

estudo foi analisado o tempo sem febre (< 37,2 ºC) nas primeiras quatro horas após

a primeira dose dada, e a proporção de crianças relatadas como sendo normal na

escala de desconforto às 48 horas. Os resultados encontrados desmontaram que

em crianças febris, o esquema terapêutico alternado do paracetamol e ibuprofeno foi

mais eficaz em reduzir a temperatura corporal por um período mais prolongado, do

que o esquema de monoterapia utilizando o paracetamol como antipirético, porém

foi não observada diferença entre o esquema terapêutico alternado e a monoterapia

utilizando o ibuprofeno. Portanto, de acordo com Hay et. al. (2008), os pais,

enfermeiros, farmacêuticos e médicos, que utilizam antipiréticos para o tratamento

de crianças febris, devem ter como primeira escolha o uso da monoterapia do

ibuprofeno, sendo necessário considerar os benefícios e riscos relativos de utilizar

paracetamol em conjunto ao ibuprofeno durante 24 horas.

Em acordo, Erlewyn-Lajeunesse et. al. (2006), concluiram que a combinação

de paracetamol e ibuprofeno foi mais eficaz na redução da febre após uma hora da

administração do que o paracetamol sozinho. No entanto, o efeito é inferior a meio

grau centígrado, e não se acredita que esta seja uma diferença clinicamente

importante para justificar o uso rotineiro para a redução da febre rápida. O trabalho

51

foi realizado em um departamento de emergência pediátrica e, portanto, apenas

examinou em curto prazo o controle da febre sendo que um terço (39/123) das

crianças tiveram suas temperaturas registradas duas horas após a dose.

Adicionalmente, Kramer et. al. (2008), realizaram uma pesquisa prospectiva,

randomizada, duplo-cego, comparando a eficácia do paracetamol com a utilização

alternada de paracetamol e ibuprofeno, utilizando dados de 38 crianças saudáveis

de 6 meses a 6 anos, atendidas em uma clínica ambulatorial, apresentando febre

acima de 38 °C, com as temperaturas registradas nos intervalos de 0, 3, 4, 5 e 6

horas. Concluiu-se que não houve diferenças significativas nas temperaturas entre

os 2 grupos, nos tempos 0, 3 e 6 horas. Porém, o grupo que foi tratado com

esquema terapêutico alternado apresentou temperatura mais baixa no tempo de 4

horas (38,0 ° C contra 37,4 ° C, p= 0,05) e 5 horas (37,1 ° C contra 37,9 ° C, p =

0,0032). No entanto, a diferença na redução da febre foi transitória e de significado

clínico questionável. Segundo esses autores, a falta de percepção na diferença da

eficácia entre os 2 grupos não dá suporte para, rotineiramente, defender o uso de

antipiréticos em horários alternados. Desse modo, os profissionais de saúde devem

trabalhar em diminuir a preocupação dos pais em relação à febre, ao invés de

prescrever esquemas terapêuticos complexos de alternância com drogas, pois

muitas vezes tais esquemas têm pouca ou nenhuma diferença, clinicamente

importante, no controle da febre.

Todavia, Hay et al (2008) defendem que a orientação sobre o uso de duas

drogas combinadas não precisa ser tão cauteloso, pois existem evidências de

superioridade do uso alternado do ibuprofeno e paracetamol do que para a

monoterapia do paracetamol, porém a eficácia observada utilizando ibuprofeno

sozinho foi a mesma do esquema alternado.

Não foi encontrado nenhum estudo que comparasse o uso alternado desses

antipiréticos com a dipirona, porém acredita-se que essa medida seja segura, tendo

em vista que os medicamentos são metabolizados por diferentes vias e não

apresentam interações medicamentosas (BRICKS, 2005).

52

TERAPIA

ALTERNADA MONOTERAPIA

Sarrell et. al. (2006) + + + +

Erlewyn-Lajeunesse et. al. (2006) IGUAL IGUAL IGUAL

Hollinghurst (2008) + + + +

Kramer et. al. (2008) IGUAL IGUAL IGUAL

Hay et. al. (2008) + + + + +

IBUPROFENO PARACETAMOL

Quadro 2 – Resumo dos artigos da sessão 6.4.2 Fonte: Autores

6.4.3 Avaliação de riscos decorrentes de eventos adversos e interações

medicamentosas

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), considera-se reação

adversa qualquer resposta prejudicial ou indesejável, não-intencional, a um

medicamento, a qual se manifesta após a administração de doses normalmente

utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico ou tratamento de doença ou para

modificação de função fisiológica. Logo, ao se prescrever ou recomendar um

medicamento, deve-se cogitar se estes apresentam risco aceitável, ou seja, aquele

capaz de ser controlado por medidas de prevenção ou tratamento. Assim, torna-se

clinicamente interessante a classificação de Rawlins (1981), que divide as reações

adversas medicamentosas (RAM) em tipos A e B. As RAM do tipo A são as que

resultam de efeitos farmacológicos normais, no entanto aumentados, essas reações

seriam o resultado de uma ação e um efeito farmacológico exagerado de um

fármaco administrado em doses terapêuticas habituais. As de tipo B são as reações

que possuem efeitos farmacológicos totalmente anormais e inesperados, ainda que

considerando as propriedades farmacológicas de um medicamento administrado em

doses habituais (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2002; WANNMACHER, 2005).

Na seleção de medicamentos com similar eficácia clínica (hierarquicamente, o

primeiro critério de seleção), é preciso considerar a segurança comparativa entre

53

eles, a qual se torna elemento decisivo para recomendar um em detrimento de

outros. Os fármacos cujas reações adversas tenham as características de tipo A têm

genericamente menos potencial de risco. Isso porque, apesar da alta incidência, sua

previsibilidade admite medidas de controle – isto é, além de previsíveis, podem ser

prevenidos. Nos fármacos com reações de tipo B, caracterizadas por

hipersensibilidade e idiossincrasia, única característica favorável é sua baixa

incidência (WANNMACHER, 2005).

A dipirona, o paracetamol e o ibuprofeno são fármacos com diferentes

potencialidades para efeitos adversos: a dipirona está condicionada a reações do

tipo B (em que se incluem as idiossincrásicas, raras, independentes de dose, como

agranulocitose e anemia aplástica) e o paracetamol e o ibuprofeno, as do tipo A (em

que se incluem reações mais freqüentes e previsíveis) (WANNMACHER, 2005).

O paracetamol, considerado nos EUA o medicamento mais seguro no

combate a febre em crianças, tem sofrido restrições ao uso, pois nas últimas duas

décadas a ingestão de doses excessivas desse medicamento foi responsável por

grande número de casos de lesão hepática aguda e diversas mortes (BRICKS,

2005).

Wannmacher (2005) comparou o risco dos eventos adversos atribuídos ao

paracetamol e dipirona. Segundo esse estudo o paracetamol é considerado seguro

em doses terapêuticas. A hepatotoxicidade relacionada a metabólitos ativos e outros

fatores apresenta considerável variação individual e associa-se à superdosagem

absoluta acidental ou deliberada. A suscetibilidade à hepatotoxicidade fica

aumentada por consumo de álcool, idade, etnia e interações medicamentosas com

outros fármacos lesivos ao fígado, mas, mesmo na presença desses fatores, é rara

com doses terapêuticas. A dipirona possui inquestionável eficácia que precisa ser

balanceada com suas reações adversas, sendo que as mais comumentes descritas

são sonolência, desconforto gástrico, náusea, boca seca, queda na pressão arterial

média e débito urinário, e mais raramente, são relatadas as discrasias sanguíneas

como leucopenia, agranulocitose, pancitopenias e anemia aplástica, e eventos como

anafilaxia, reações dermatológicas graves.

Ensaio clínico randomizado e duplo-cego realizado por Lesko e Mitchell

(1999), comparou a incidência de reações adversas sérias (sangramento

gastrointestinal agudo, insuficiência renal aguda, anafilaxia, síndrome de Reye,

asma, bronquite, vômitos e gastrite) induzidas por ibuprofeno (5 ou 10mg/kg/dose) e

54

paracetamol (12mg/kg/dose) em crianças febris até dois anos de idade. O risco de

graves efeitos adversos clínicos entre crianças menores de dois anos de idade, em

tratamento de curto prazo, foi pequeno e não variaram de acordo com a escolha da

medicação.

Os efeitos antipiréticos de dose única de dipirona, ibuprofeno e paracetamol

foram comparados por Wong et. al. (2001), em ensaio clínico randomizado e duplo-

cego, multicêntrico e multinacional, e realizado em 628 crianças entre seis meses e

seis anos. Este estudo examinou a tolerabilidade dos três medicamentos na

população teste, avaliada por observação médica após seis horas e 14 dias de sua

ingestão. Como previsto a partir desse extenso estudo epidemiológico, não foram

observadas diferenças estatisticamente significativa na tolerabilidade. A maioria das

reações adversas foram de natureza gastrointestinal, como vômitos e diarréia. Do

total de reações por cada grupo, aquelas consideradas pelos pesquisadores

possivelmente relacionados com a droga, 17% foram do grupo da dipirona, 15% do

grupo do paracetamol, e 27% do grupo do ibuprofeno.

O ibuprofeno e paracetamol demonstraram a mesma tolerabilidade,

confirmada em metanálise de ensaios clínicos randomizados e duplo-cego

realizados em crianças por Perrott et. al. (2004), podendo ser concluído que não

havia evidência de que os medicamentos são diferentes uns dos outros e do placebo

em relação à segurança, não diferindo em termos de reações adversas graves nas

dosagens estudadas.

Em outro estudo realizado por Hay et. al. (2008), também foi investigado o

tratamento em regime de alternância com paracetamol e ibuprofeno, em

comparação com a monoterapia de ambos, utilizando posologia determinada pelo

peso da criança, para o paracetamol foi de 15 mg/kg por dose e ibuprofeno 10 mg/kg

por dose, e ao fim do estudo, em relação ao desconforto, as reações adversas mais

comuns foram diarréia e vômitos, confirmando o proposto no estudo de Wong et. al.

(2001). Não foram encontradas evidências de diferenças no desconforto associado à

febre nas primeiras 48 horas. A frequência de efeitos adversos não parece diferir

entre os grupos. No entanto, o número total de crianças vítimas de eventos adversos

foi demasiado pequeno para fazer comparações significativas entre os tratamentos.

Sarrell et. al. (2006), compararam o benefício da monoterapia do antipirético

paracetamol e ibuprofeno, relataram ao fim do estudo que há descrições ocasionais

de hemorragia digestiva ou falência renal com ibuprofeno e efeitos tóxicos do

55

paracetamol em crianças e adultos. Portanto, é importante que os médicos estejam

cientes de que em regime de alternância, paracetamol pode acumular-se na medula

renal, causando necrose tubular e toxicidade renal, isso ocorre pelo fato do

ibuprofeno bloquear a produção de prostaglandina renal e inibe a produção de

glutation, que desintoxica o metabólito tóxico do paracetamol. Entretanto, estes

resultados não podem ser extrapolados para crianças menores de 6 meses, crianças

com desnutrição, insuficiência renal ou alterações hepáticas, metabólicas,

endócrinas, neoplásicas ou doença, ou úlcera péptica, ou crianças com conhecidas

reações adversas aos anti-inflamatórios ou antipirético drogas. Além disso, o

pequeno número de crianças e o curto tempo de tratamento (3 dias) reduz o poder

estatístico do estudo para detectar reações adversas graves.

Adicionalmente, segundo Erlewyn-Lajeunesse et. al. (2006), o paracetamol e

ibuprofeno, são prescritos frequentemente sem incidentes, mas às vezes têm efeitos

secundários significativos; assim a combinação de ambas as drogas, devem ser

usadas com cautela.

Considerando a similar eficácia entre representantes de diferentes classes

farmacológicas, escolher os que apresentam risco potencial mais previsível –

consequentemente mais fácil de ser prevenido – atende aos preceitos do uso

racional de medicamentos. Segundo Wannmacher (2005) a dipirona, por seus

potenciais efeitos adversos, não deve ser a primeira escolha em pacientes febris ou

com dor leve que possam ter acesso a alternativas igualmente eficazes e mais

seguras por apresentarem efeitos previsíveis e, portanto, mais controláveis.

No Brasil, o mais favorável perfil de efeitos adversos comparativamente a

outros analgésicos, a melhor tolerabilidade digestiva em relação aos AINE e o baixo

custo recomendam o uso de paracetamol, desde que sejam amplamente difundidas

as pró-doses e as doses máximas diárias permitidas. Outra razoável precaução diz

respeito ao não-emprego de subdoses, sem o que perdurará a impressão de que o

medicamento tem menor eficácia, levando à administração de outros analgésicos

carreadores de maior risco (WANNMACHER, 2005).

56

6.5 CAUSAS DE RESTRIÇÃO DO USO DA DIPIRONA EM ALGUNS PAÍSES

COMO ESTADOS UNIDOS, REINO UNIDO, AUSTRÁLIA, SUÉCIA, NORUEGA.

Atualmente, o uso e a comercialização da dipirona são restritos para alguns

países, como Estados Unidos da América, Reino Unido, Austrália, Suécia, Noruega

e outros, pois estudos desenvolvidos que avaliam os aspectos toxicológicos do

fármaco obtiveram conclusões que alarmaram as agencias de vigilância sanitária

nacionais. Entretanto alguns países que mantiveram a comercialização da dipirona

basearam-se em estudos que obtiveram conclusões otimistas da toxicidade da

dipirona.

Segundo Discombe (1952), após realização de um estudo retrospectivo

agregando dados provenientes de três trabalhos também retrospectivos, detectou-se

uma elevadíssima incidência de morbidade de 1 caso em cada 115 exposições ( 8,6

em 1000 exposições) e uma mortalidade de 1 caso em cada 159 de exposições ( 6,2

por 1000 exposições), entretanto por erro metodológico, fez-se a extrapolação dos

resultados para a dipirona.

Em seguida, um estudo dirigido por Huguley (1964), utilizou a mesma base de

dados do estudo Discombe (1952), acrescentando apenas resultados de mais três

investigadores, obtendo resultados semelhantes, sendo os valores relacionando

dipirona com agranulocitose igualmente altos: uma incidência de agranulocitose de

0,79% (1 caso a cada 127 exposições). Entretanto, o erro do autor foi considerar que

a aminopirina e a dipirona eram similares, apesar de serem fármacos quimicamente

distintos.

Em 1986, foi publicado o Estudo Internacional de Agranulocitose e Anemia

Aplástica, mais conhecido como Estudo de Boston, que usou de metodologia e

tamanho da amostra consideráveis, colocando ponto final nas especulações sem

base científica aceitável. Envolveu mais de 40 pesquisadores, 300 hospitais e 22,2

milhões de pessoas, em 7 países: Alemanha, Itália, Hungria, Espanha, Israel,

Bulgária, Suécia acompanhadas por um período de quatro anos. O estudo detectou

100 casos de agranulocitose e as maiores incidências de agranulocitose não

coincidiram com um maior consumo da dipirona. Concluiu-se que a agranulocitose e

a anemia aplástica poderiam ser causadas por muitos medicamentos, assim como

agentes químicos e pesticidas, e que com todas as causas consideradas, a

57

incidência global de agranulocitose seria de seis por milhão de habitantes, ou seja,

extremamente baixa. Também se concluiu que um risco excessivo de agranulocitose

atribuível à dipirona é de 1,1 casos por milhão de pessoas expostas, que tivessem

tomado o fármaco durante o período de sete dias antes do início da doença.

Entre 1981 e 1990, um estudo realizado no Centro de Hematologia de São

Paulo, teve objetivo de determinar a incidência e a prevalência de agranulocitose

induzida por fármacos. Foram investigados 19.389 pacientes, mas apenas 5 tiveram

diagnóstico de agranulocitose. Os resultados apontaram uma prevalência de um

caso de agranulocitose para 3.878 casos hematológicos, enquanto que a incidência

variou de 0,44 a 0,82 casos de agranulocitose por milhão de habitantes a cada ano.

Em 1998, Andrade et al, analisaram a nível de reações adversas os fármacos

dipirona, ácido acetilsalicílico, diclofenaco e paracetamol, para agranulocitose,

anemia aplástica, anafilaxia e hemorragia digestiva. E concluíram a mortalidade

associada a cada um deles: paracetamol: 20 por 100 milhões; dipirona: 25 por 100

milhões; ácido acetilsalicílico: 185 por 100 milhões; diclofenaco: 592 por 100

milhões.

Em 1998, também foi publicado um relatório pela Organização Mundial de

Saúde (OMS) contendo uma avaliação comparativa acerca do risco/benefício do uso

de analgésicos como a dipirona, a indometacina, o ácido acetilsalicílico, o

diclofenaco, o paracetamol, a propilfenazona e o naproxeno, nos parâmetros

agranulocitose, anemia aplástica e hemorragia digestiva. O risco absoluto de

mortalidade associada à dipirona parece ser substancialmente menor comparado ao

risco associado aos anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) em geral. A

expectativa de óbitos/milhão de usuários foi consideravelmente menor com o uso da

dipirona, cerca de 0,20 óbitos/milhão de usuários, enquanto o paracetamol teve

expectativa de 0,25, a aspirina de 2,03, o diclofenaco de 5,92, o naproxeno de 6,48

e a indometacina de 11,7.

Segundo Hollington et al (2005), a incidência de discrasias sanguíneas e

agranulocitose em 7993 pacientes, dos quais 5270 receberam dipirona no pós

operatório, foi de 44 incidências de discrasias sendo que 4 foram associadas a

dipirona, enquanto nenhum caso de agranulocitose foi detectado.

A OMS, em março de 2010, divulgou uma lista modelo de medicamentos

essenciais dirigida a crianças até 12 anos de idade, onde considera os fármacos

ibuprofeno e paracetamol, enquanto abstem da adoção da dipirona como

58

medicamento essencial. Para o ibuprofeno, fez-se uma obervação quanto a idade

mínima para a utilização, sendo recomendado para maiores de tres meses de idade,

e quando necessário em idade inferior a estabelecida, deve-se analisar

comparativamente a eficácia analgésica e antipirética e a segurança com as outras

opções disponíveis. Para o paracetamol, as observações feitas são apenas

direcionadas a falta de atividade anti-inflamatória devido não haver comprovação

para o efeito.

A Agência Nacional Vigilância Sanitária (ANVISA) realizou em 2001, o “Painel

Internacional de Avaliação da Segurança da Dipirona”, com o objetivo de promover

amplo esclarecimento sobre os aspectos de segurança da dipirona, frequentemente

questionados por diversos segmentos médico-científicos e representantes de

setores envolvidos com a defesa do consumidor, contando com a participação de

renomados cientistas nacionais e estrangeiros, além de ouvintes representando

diversas instituições, inclusive o Ministério Público, elaborou um relatório da

literatura científica correlata, avaliando a metodologia aplicada nos testes, o número

de pacientes pesquisados e as conclusões obtidas em cada um. Chegou-se, então,

ao relatório final que descreve o consenso: de que a eficácia da dipirona como

analgésico e antipirético é inquestionável; que os riscos atribuídos à sua utilização

em nossa população até esta data, são baixos, e que os dados científicos

disponíveis apontando a ocorrência destes riscos não são suficientes para indicar

uma alteração do status regulatório (venda sem prescrição); os dados apresentados

neste painel permitem aos participantes concluírem que os riscos da dipirona são

similares, ou menores, que o de outros analgésicos/antipiréticos disponíveis no

mercado; a mudança de regulamentação atual da dipirona incorreria em aspectos

negativos para a população, aumentando os riscos de utilização de outros fármacos

indicados para a mesma finalidade terapêlutica. E fez as recomendações: aguardar

os resultados do Latin Study sobre a incidência continental de agranulocitose e

anemia aplástica relacionada a medicamentos; proceder à revisão de bulas com

informações ao paciente com linguagem adequada; desenvolver programa de

educação quanto ao uso racional de analgésicos e anti-inflamatórios; dar

continuidade ao sistema de farmacovigilância da ANVISA; criação de um grupo

permanente de consultores ad hoc constituído de peritos em anti-inflamatórios,

analgésicos e antipiréticos; revisão de todas as associações de analgésicos e anti-

inflamatórios.

59

Portanto, os estudos desenvolvidos no aspecto toxicológico e que possuíram

embasamento metodológico sem extrapolação de resultados, permitem considerar a

dipirona como um fármaco eficaz e acima de tudo seguro à saúde do paciente. Por

ser comercializado de forma livre e em adição a grande consumo, as ressalvas a

serem feitas são a respeito do uso indiscriminado e sem orientação do profissional

de saúde, o que aumenta a probabilidade de haver sobredose em conjunto da

consequentemente intoxicação pelo usuário.

60

7 CONCLUSÃO

Através da revisão organizada, descritiva e comparativa, observou-se que os

regimes de monoterapia para ambos os fármacos, a dipirona apresentou melhor

capacidade em manter a normalização da temperatura corporal quando comparada

aos outros antipiréticos. Porém, em relação à cinética de normalização da

temperatura, sua eficiência equiparou-se com a do ibuprofeno.

Verificou-se também que o esquema de terapia alternada dos fármacos

dipirona, paracetamol e ibuprofeno, teve resultado equivalente ao da monoterapia

com a dipirona e o ibuprofeno, para a normalização da temperatura corporal.

Entretanto, o esquema alternado pode ser introduzido no tratamento de crianças em

estado febril, quando a monoterapia não se mostra eficaz na redução da

temperatura corporal, sendo necessário considerar a segurança e os benefícios da

metodologia.

Nos estudos de tolerância e segurança, as reações adversas proveniente do

uso dos três fármacos foram equivalentes em frequência e intensidade. Porém a

segurança do tratamento deve ser avaliada pelo profissional de saúde com intuito de

personalizar as características do paciente.

Apesar de estudos que afirmam a toxicidade da dipirona usada em doses

terapêuticas, existem autores que defendem que a sua utilização é segura no

controle da temperatura corporal em crianças febris.

Dessa forma, percebe-se que paracetamol, dipirona e ibuprofeno são

amplamente utilizados por toda a população, principalmente por crianças em estado

febril. Assim, verifica-se a necessidade de estudos contínuos sobre eficácia,

tolerância e segurança, visto que algumas questões ainda não estão completamente

elucidadas.

61

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