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Agência Nacional de Vigilância Sanitária

GUIA DE SUBMISSÃO DO PARECER DE AVALIAÇÃO TÉCNICA DA EMPRESA – PATE

VIGENTE A PARTIR DE 07/03/2018

Início do período de contribuições: 14/03/2018

Fim do período de contribuições: 14/05/2018

2018

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IA N

º 1

3/2

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1

2

AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018

GUIA DE SUBMISSÃO DO PARECER DE AVALIAÇÃO TÉCNICA DA EMPRESA – PATE

Este Guia expressa o entendimento da Anvisa sobre as melhores práticas com relação a procedimentos, rotinas e métodos considerados adequados ao cumprimento de requisitos técnicos ou administrativos exigidos pela legislação. Não confere ou cria novas obrigações, devendo ser utilizado por agentes públicos e privados como referência para cumprimento legislativo. Abordagens alternativas são possíveis de modo que sua inobservância não caracteriza infração sanitária, nem constitui motivo para indeferimento de petições, desde que atendidos os requisitos exigidos pela legislação, ainda que por meio diverso daquele previsto nesta recomendação.

As recomendações contidas neste Guia produzem efeitos a partir da data de sua publicação no Portal da Anvisa e ficam sujeitas ao recebimento de sugestões da sociedade por meio de formulário eletrônico, disponível em https://pesquisa.anvisa.gov.br/. As contribuições* recebidas serão avaliadas e poderão subsidiar a revisão do Guia e a consequente publicação de uma nova versão. Independentemente da decisão da área, será publicada análise geral das contribuições que justifique a revisão ou não do Guia.

*A fim de garantir maior transparência ao processo de elaboração dos instrumentos regulatórios editados pela Anvisa, esclarecemos que os nomes dos responsáveis pelas contribuições (pessoas físicas e jurídicas) são considerados informações públicas e serão disponibilizados de forma irrestrita nos relatórios e outros documentos gerados a partir dos resultados deste Guia. Já o e-mail e o CPF dos participantes, considerados informações sigilosas, terão seu acesso restrito aos agentes públicos legalmente autorizados e às pessoas a que se referem tais informações, conforme preconiza o artigo 31, §1º, inciso I da Lei nº 12.527, de 18 de novembro de 2011. Outras informações que venham a ser consideradas sigilosas pelos participantes poderão ser apensadas em campo específico no formulário eletrônico.

https://pesquisa.anvisa.gov.br/

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ABREVIATURAS ...................................................................................................................... 4

1. ESCOPO ............................................................................................................................. 5

2. INTRODUÇÃO .................................................................................................................... 5

3. BASE LEGAL ....................................................................................................................... 6

4. INFORMAÇÕES ADICIONAIS .............................................................................................. 6

5. QUEM ASSINA O PATE ....................................................................................................... 7

6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................... 7

ANEXO I.................................................................................................................................. 9

ANEXO II............................................................................................................................... 33

ANEXO III.............................................................................................................................. 47

SUMÁRIO

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ABREVIATURAS

ABNT – Associação Brasileira de Normas Técnicas

ADME – absorção, distribuição, metabolismo e excreção

ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária

CAS – Chemical Abstracts Service

CIPAC – Collaborative International Pesticides Analytical Council

HMP – Histórico de Mudanças do Produto

OCDE – Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico

PATE - Parecer de Análise Técnica da Empresa

RDC – Resolução da Diretoria Colegiada

SANCO – Santé et Consommateurs (Directorate General Health and Consumers;

European Commission; Brussels, Belgium)

SIC – Sistema de Informações de Componentes

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1. ESCOPO

Este guia tem por objetivo apoiar os agentes públicos e privados quanto aos

requisitos mínimos necessários para a submissão de informações e avaliação do perigo

e risco associado aos produtos técnicos, pré-misturas, agrotóxicos e afins. Nesse sentido

são apresentadas informações com o objetivo de:

a) Harmonizar o procedimento de submissão do PATE;

b) Estabelecer o modelo de PATE para fins de avaliação toxicológica e do risco

em processos administrativos relacionados para fins de registro;

c) Consolidar a responsabilidade compartilhada.

Dentro do conceito de responsabilidade compartilhada o PATE:

a) Permite que a empresa solicitante do registro apresente o racional

utilizado para suportar a avaliação no que diz respeito aos documentos

apensados no dossiê toxicológico, bem como os dados utilizados para

avaliação do risco, submetido à Anvisa;

b) Aumente o conhecimento sobre processo, tanto pela ANVISA quanto pela

empresa;

c) Harmonize informações e fomente o fortalecimento técnico;

d) Auxilie na elaboração e na publicação das bases técnicas e científicas para

aprovação; e

e) Auxilie na identificação de informações confidenciais.

2. INTRODUÇÃO

O Parecer De Análise Técnica Da Empresa – PATE é o parecer elaborado pela

empresa solicitante do registro que aborda os critérios e documentos exigidos nas

normativas vigentes, incluindo uma avaliação crítica dos estudos e documentação

apresentada para a avaliação da Anvisa. A criação desta orientação encontra-se dentro

do projeto sistemático para efetivação da responsabilidade compartilhada e para a

melhoria regulatória.

6


3. BASE LEGAL

O PATE é um documento a ser elaborado antes do protocolo da petição de

registro. Deve ser disponibilizado, em formato de pdf estruturado, de maneira a permitir

uso de recurso de busca textual, conforme estabelecido na RDC n. 86, de 2016.

No caso de atendimento aos termos da RDC n. 184, de 19 de outubro de 2017, o

peticionante deve apresentar apenas a identificação do produto e a avaliação do estudo

que ainda não foi apresentado no processo do produto matriz.

A empresa deve identificar e justificar no PATE quais são as informações sigilosas

e, se for o caso, quais poderão ser utilizadas a favor de terceiros mediante prévia

autorização, conforme a Lei de Acesso a Informação e a Lei n. 10.603, de 2002, e indicar

o número sequencial da versão do PATE para cada processo. O versionamento será feito

mediante as alterações pós-registro ou de implementação imediata estabelecida na RDC

n. 12, de 2014.

No caso de atendimento aos termos da RDC n. 184, de 19 de outubro de 2017, o

peticionante deve apresentar apenas a identificação do produto e a avaliação do estudo

que ainda não foi apresentado no processo do produto matriz.

4. INFORMAÇÕES ADICIONAIS

Os itens que compõem os modelos de PATE podem ser indicados como aplicáveis

ou não aplicáveis, conforme avaliação da empresa. Sugere-se que o PATE seja utilizado

pela peticionante como uma ferramenta da qualidade, visando consolidar uma

avaliação crítica sobre seu produto, e não um novo compilado de documentos e estudos.

Quando aplicável, recomenda-se que tal avaliação aborde os elementos técnicos e

científicos; a legislação sanitária; os guias vigentes e as referências internacionais.

Via de regra, o PATE é um item normativo e como tal será analisado, porém, o

conteúdo deste Parecer por si só não será motivo de indeferimento. Somente a ausência

completa do PATE acarretaria em indeferimento sumário da petição, tendo em vista o

descumprimento de ato normativo específico.

Eventuais erros na elaboração do PATE poderão ser sinalizados à empresa (via

ofício, item informativo de exigência, etc.), porém, seu objetivo primário é evitar a

emissão de exigências quanto às provas que foram apresentadas.

Os modelos disponibilizados neste guia, englobam todos os tipos de avaliação

toxicológica e do risco para fins de registro e pós-registro. São uma recomendação da

Anvisa, portanto, não são mandatórios. Tais sugestões estabelecem o que a Anvisa

considera satisfatório ser apresentado no

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Parecer elaborado pela empresa, porém, abordagens diferentes, desde que

contemplem o previsto na legislação sanitária, e em bases científicas, podem ser

utilizadas.

São disponibilizados nos anexos deste guia, os modelos de PATE para cada tipo

de produto. Esses modelos são orientativos e pretendem guiar o responsável na

elaboração, bem como facilitar a reflexão sobre quais informações são relevantes. Não

sendo de outra sorte exaustivo.

5. QUEM ASSINA O PATE

O PATE deve conter, sempre que aplicável, a assinatura do responsável técnico,

responsável pela garantia da qualidade, responsável pelo regulatório da empresa

solicitante do registro e pelo demais responsáveis designados pela empresa, nos termos

do Artigo 37 do Decreto n. 4074/02.

6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

BRASIL, Decreto n° 4074, de 04 de janeiro de 2002. Regulamenta a Lei no 7.802, de 11 de julho de 1989, que dispõe sobre a pesquisa, a experimentação, a produção, a embalagem e rotulagem, o transporte, o armazenamento, a comercialização, a propaganda comercial, a utilização, a importação, a exportação, o destino final dos resíduos e embalagens, o registro, a classificação, o controle, a inspeção e a fiscalização de agrotóxicos, seus componentes e afins, e dá outras providências. Diário Oficial da União; Poder Executivo, de 08 de janeiro de 2002. Disponível em: <http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/Decreto/2002/D4074.htm> Acesso em: 10 de novembro de 2011

BRASIL, Decreto n° 5981, de 06 de dezembro de 2006. Dá nova redação e inclui dispositivos ao Decreto no 4.074, de 4 de janeiro de 2002, que regulamenta a Lei no 7.802, de 11 de julho de 1989, que dispõe sobre a pesquisa, a experimentação, a produção, a embalagem e rotulagem, o transporte, o armazenamento, a comercialização, a propaganda comercial, a utilização, a importação, a exportação, o destino final dos resíduos e embalagens, o registro, a classificação, o controle, a inspeção e a fiscalização de agrotóxicos, seus componentes e afins Diário Oficial da União; Poder Executivo, de 07 de dezembro de 2002. Disponível em: <http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/Decreto/2006/D5981.htm> Acesso em: 10 de novembro de 2011

BRASIL, Lei n° 7802, de 11 de julho de 1989. Dispõe sobre a pesquisa, a experimentação, a produção, a embalagem e rotulagem, o transporte, armazenamento, a comercialização, a propaganda comercial, a utilização, a importação, a exportação, o destino final dos resíduos de embalagens, o registro, a classificação, o controle, a

http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/Decreto/2002/D4074.htm

http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/Decreto/2006/D5981.htm

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inspeção e a fiscalização de agrotóxicos, seus componentes e afins, e dá outras providências. Diário Oficial da União; Poder executivo, de 12 de julho de 1989. Disponível em <http://www.planalto.gov.br/Ccivil_03/Leis/L7802.htm> Acesso em: 10 de novembro 2011

BRASIL, Lei n° 10.603, de 17 de dezembro de 2002. Dispõe sobre a proteção de informação não divulgada submetida para aprovação da comercialização de produtos e dá outras providências. Diário Oficial da União; Poder executivo, de 17 de dezembro 2002. Disponível em <http://www.planalto.gov.br/Ccivil_03/Leis/L7802.htm> Acesso em: 10 de novembro 2011

BRASIL, Portaria n 03/MS/SNVS de 16 de janeiro de 1992. Diretrizes e exigências referentes à autorização de registros, renovação de registro e extensão de uso de produtos agrotóxicos e afins. Diario Oficial da União; Poder executivo, de 16 de janeiro de 1989. Disponível em <http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/anvisa/16889-3.html> Acesso em: 19 de janeiro de 2013.

BRASIL, Portaria n 03/MS/SNVS de 16 de janeiro de 1992. Diretrizes e exigências referentes à autorização de registros, renovação de registro e extensão de uso de produtos agrotóxicos e afins. Diario Oficial da União; Poder executivo, de 16 de janeiro de 1989. Disponível em <http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/anvisa/16889-3.html> Acesso em: 19 de janeiro de 2013.

RDC n. 86, de 28 de junho de 2016. Dispõe sobre os procedimentos para o recebimento

de documentos em suporte eletrônico. Diario Oficial da União; Poder executivo, de 16

de janeiro de 1989. Disponível em

http://www.lex.com.br/legis_27161293_RESOLUCAO_N_86_DE_27_DE_JUNHO_DE_2

016.aspx

RDC n. 12, de 24 de março de 2014. Dispõe sobre procedimento para a notificação à Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA, de alterações de natureza técnica no registro de agrotóxicos, seus componentes e afins e dá outras providências. Diario Oficial da União; Poder executivo, de 24 de março de 2014. Disponível em https://portal.anvisa.gov.br%2Fdocuments%2F111215%2F0%2FRDC%2B12%2Bde%2B24%2Bde%2Bmar%25C3%25A7o%2Bde%2B2014.pdf

RDC n. 184, de 19 de outubro de 2017. Dispõe sobre o procedimento simplificado para

a avaliação toxicológica para o registro e alterações pós-registro de produtos técnicos,

pré-misturas, agrotóxicos, afins e preservativos de madeira, e dá outras providências.

Diario Oficial da União; Poder executivo, de 19de outubro de 2017 Disponível em

https://www.lex.com.br/legis_27528178_RESOLUCAO_N_184_DE_17_DE_OUTUBRO_

DE_2017.aspx

http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/anvisa/16889-3.html




http://www.lex.com.br/legis_27161293_RESOLUCAO_N_86_DE_27_DE_JUNHO_DE_2016.aspx

http://www.lex.com.br/legis_27161293_RESOLUCAO_N_86_DE_27_DE_JUNHO_DE_2016.aspx

https://www.lex.com.br/legis_27528178_RESOLUCAO_N_184_DE_17_DE_OUTUBRO_DE_2017.aspx

https://www.lex.com.br/legis_27528178_RESOLUCAO_N_184_DE_17_DE_OUTUBRO_DE_2017.aspx

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ANEXO I

PARECER DE ANÁLISE TÉCNICA DA EMPRESA (PATE) – Produto Formulado /

Produto Formulado Novo / Produto de Uso Não Agrícola / Produto Formulado com

base em Produto Técnico Equivalente/ FSM /Preservativo de Madeira

Razão Social da Empresa EM CAIXA ALTA

Assunto Código – Descrição do código de assunto

Ingrediente Ativo Nome comum da monografia +

Nome comum da monografia

Monografia: <LETRA e número> +

<LETRA e número>

Nome commercial EM CAIXA ALTA

Tipo de Formulação Descrição (SIGLA)

Produto Técnico MARCA COMERCIAL

Registro MAPA/IBAMA nº: <Reg.

nº 0000> + <Reg. nº 1111> (quando

disponível)

Nº de processo Anvisa: <nº do

processo>

Classificação Toxicológica

Classe 1 – Produto Extremamente Tóxico/ Classe 2 – Produto

Altamente Tóxico/ Classe 3 – Produto Moderadamente Tóxico/

Classe 4 – Produto Pouco Tóxico

OBS.: preencher todos os itens com as informações solicitadas.

1. Da solicitação:

A empresa <Nome da empresa>, portadora do CNPJ nº <número do CNPJ>, solicita

a avaliação toxicológica de <Produto Formulado XXX > sob o código de assunto nº

<número>, de marca comercial <Nome Comercial>, para fins de obter registro

para Produção, Exportação, Manipulação, comercialização, etc <descrever as

finalidades solicitadas para o registro>. A documentação foi protocolada na

vigência da Lei 7.802/89, do Decreto 4.074/02, <da RDC nº XXXX/17, da RDC nº

XXXX/17 e da RDC nº XXXX/17.>

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OBS.: Quando o parecer possuir informações confidenciais utilizadas a partir de

carta de acesso de dados:

Cabe informar que foram utilizados dados fornecidos pela empresa <razão social

da empresa>, CNPJ <XXXXXXXXXX>, através da carta de acesso de dados com firma

reconhecida ou assinatura digital com certificação em <XX/XX/XX.> Desse modo,

foram utilizadas as seguintes informações:

OBS.: - Descrever informações, dados, estudos que são confidenciais. A empresa

deverá informar quais campos do PATE são de cunho sigiloso. Aqueles itens que

não receberem a classificação de sigilosos serão tratados como passíveis de livre

acesso ao público.

2. DA ANÁLISE

CARACTERÍSTICAS GERAIS DO PRODUTO:

Local (is) de fabricação do produto formulado:

OBS.: Neste item a empresa deve informar se toda a documentação relacionada

aos formuladores e fabricantes solicitados, quando estabelecidos no país, está

adequada e dentro do prazo de validade. Caso a empresa protocolize

documentação com validade muito próxima da data do vencimento, deve fazer

consideração e apresentar as informações necessárias para avaliação da

aceitação da documentação.

O laudo laboratorial para cada formulador deve conter, no mínimo, concentração

do ingrediente ativo, aparência, cor, estado físico e densidade aparente ou

específica de lote(s) do(s) produto(s) formulado(s).

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Importante ressaltar que a especificação abrange além da composição qualitativa

e quantitativa(CQQ), os dados exigidos no laudo laboratorial e de outros estudos

que garantam a manutenção da qualidade do produto. Um produto pode estar de

acordo com a CQQ e não atender a características importantes para qualidade na

aplicação ou na manutenção das características de estabilidade, tais como

viscosidade, suspensibilidade, por exemplo.

Razão Social

<Endereço completo>

<CPNJ>

Razão Social

<Endereço completo>

<CPNJ>

<A empresa requerente declara que todos os formuladores acima possuem laudo

laboratorial certificando a sua capacidade de produzir o produto conforme o

especificado, conforme estabelece o item 13 do Anexo II do Decreto 4.074/02. >

<Todos os formuladores nacionais estão devidamente cadastrados nessa

modalidade nos órgãos competentes dos Estados e/ou Municípios, conforme

constatado nos documentos de cadastro enviados pela empresa requerente. >

Marca comercial, número do(s) registro(s) do(s) produtos técnico(s), ou

comprovante de protocolo;

O Produto Técnico que suporta o registro deste produto formulado é o <Marca do

produto técnico>, registrado no Ministério da Agricultura, Pecuária e

Abastecimento (MAPA) sob o nº <0000>.

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COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

OBS.: Neste item a empresa deve verificar se todos os componentes da formulação

estão devidamente inscritos no Sistema de Informação de Componentes( SIC),

vinculados a respectiva marca comercial e disponíveis na lista de componentes

publicada pela Anvisa. Caso o componente não esteja presente na lista publicada,

é necessário submeter petição para inclusão na lista. Deverá ser submetido um

PATE que deverá conter as informações e os estudos requeridos para a análise do

componente, conforme a legislação vigente.

Também deve apresentar os valores nominais e limites máximos e mínimos dos

componentes com suas respectivas funções e números CAS, quando disponíveis,

obedecendo aos critérios de variação estipulados na legislação e apresentando

justificativa quando os mesmos não puderem ser obedecidos. Verificar se a

variação especificada está de acordo com a densidade do produto, quando a

formulação for líquida.

A concentração nominal do ingrediente ativo deve ser determinada considerando

o ingrediente ativo a 100% e a variação deve considerar a variação de teor do

ingrediente ativo e a sua quantidade adicionada na formulação.

No caso de utilização de pré-misturas para a formulação, a composição deve

conter explicitamente essa informação. No caso do ingrediente ativo ser oriundo

de uma reação de processo contínuo, a empresa deve considerar o balanço de

massa entre o ingrediente ativo e o componente e seu excesso, se existir. O balanço

de massa, nesse caso, está relacionado ao que se forma de i.a e o que é excesso de

base.

xA(ácido) + yB(base)= zAB(ia) + wB(excesso de base). Esse balanço deve ser

considerado e a empresa não deve declarar apenas o excesso, mas o que é

realmente adicionado.

Deve ser apresentada declaração do registrante sobre a composição qualitativa e

quantitativa proposta para o produto formulado, indicando o número CAS, a sua

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função específica, a concentração nominal, os limites máximo e mínimo da

variação de cada componente, expressos em g/kg ou g/L, e o percentual

massa/massa da concentração nominal e o percentual massa/massa de cada

componente, devidamente assinada pelo representante legal da empresa

registrante ou preposto com poderes específicos para prestar informações à

Anvisa.

As misturas de componentes devem ser apresentadas com a discriminação de cada

componente e suas respectivas concentrações. Caso a composição quantitativa

seja entendida como segredo industrial, essa informação deve constar da

declaração e a empresa fornecedora do componente deve encaminhar a

informação em separado.

O somatório das quantidades nominais de componentes em formulações líquidas

deve estar adequado à densidade do produto obtida no relatório do estudo de

propriedades físico-químicas, assim como as formulações sólidas devem ter

somatória de 1000g/kg.

O ingrediente ativo deste produto é o <nome comum do IA>, de nome químico

<nome químico>, pertencente ao grupo químico <grupo químico> e à classe dos

<herbicidas, inseticidas, fungicidas, etc...>.

A formulação consiste em <Suspensão Concentrada (SC); Granulado Dispersível

(WG); etc...> e a composição qualitativa-quantitativa está detalhada a seguir:

Componente Nº

CAS Função

Percentual (m/m ou

m/v)

Composição Quantitativa (g/kg ou g/L)

Nominal Mínimo Máximo

<ingrediente

ativo>

<diluente>

<solvente>

<etc.>

14


A empresa registrante declara que o(s) componente(s) <XXXXXXX, XXXXX e

XXXXX> possuem relevância toxicológica. De modo que, essas substâncias serão

informadas na composição qualitativa impressa no rótulo e na bula deste produto.

Ou

<A empresa registrante declara que na composição qualitativa do produto não há

componente toxicologicamente relevante. >

OBS.: Para auxiliar na definição se um componente possui ou não relevância

toxicológica, sugerimos a leitura do documento “Toxicity and Assessment of

Chemical Mixtures” disponível em

http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/environmental_risks/docs/sch

er_o_155.pdf Existe vasta literatura sobre o assunto.

A empresa apresentou o comprovante de protocolo de registro (nº XXXXXXX) de

todos os componentes da formulação, com uso pretendido para o produto

formulado objeto desta análise.

FLUXOGRAMA DO PROCESSO PRODUTIVO;

OBS.: Deve ser feita uma avaliação com base no fluxograma do processo produtivo

dos pontos críticos do processo. Se necessário, para melhor elucidação do

processo, anexar o fluxograma do processo produtivo indicando os pontos críticos.

Outras informações pertinentes a critério da empresa podem ser adicionadas.

http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/environmental_risks/docs/scher_o_155.pdf

http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/environmental_risks/docs/scher_o_155.pdf

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CERTIFICADOS DE ANÁLISE

Estudo Laboratório Nº do

Certificado de análise

Sinonímia da

substância-teste

Concentração (g/L ou g/Kg)

Data do certificado de análise

Lote

Estudos físico-químicos

Estado físico, Aspecto, cor e odor

Ponto de fulgor

Concentração do ingrediente ativo

Viscosidade (XXºC)

Tensão superficial a 25ºC

< detalhar os demais estudos físico

químicos seguindo os exemplos acima>

Estudos toxicológicos

Toxicidade aguda oral

Toxicidade aguda cutânea

Toxicidade inalatória aguda

Irritação/corrosão ocular

Toxicidade inalatória aguda

Sensibilização Dérmica

Teste de mutação gênica (Ames)

Teste de micronúcleo

Certificados de análise dos formuladores e outros certificados

<detalhar outros certificados de análise

emitidos por cada formulador e outros

certificados relevantes>

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ESTUDOS FÍSICO-QUÍMICOS

Os estudos físico-químicos foram conduzidos no laboratório <nome do

laboratório> (cidade/Estado).

OBS.: Caso os estudos sejam realizados em laboratórios diferentes, citar quais

estudos foram feitos em cada laboratório.

Todos os estudos foram conduzidos de acordo com os princípios de Boas Práticas

de Laboratório (BPL).

Os estudos físico-químicos foram conduzidos com o produto a ser registrado e a

amostra submetida à investigação encontra-se dentro do prazo de validade na

data da condução dos estudos.

A concentração de ingrediente ativo do lote utilizado para a condução dos

estudos está dentro dos limites especificados na declaração da composição

qualitativa e quantitativa.

17


Os resultados dos estudos físico-químicos estão descritos a seguir:

Característica Físico-química Resultado Nº do

estudo

Estado físico

Aspecto

Cor

Odor

Ponto de fulgor (somente para formulações líquidas em

temperature ambiente)

Concentração do ingrediente ativo

Viscosidade (XXºC) (somente para formulações líquidas em

temperature ambiente)

Tensão superficial a 25°C

pH da substância-teste (XXºC)

pH da suspensão ou solução a 1% em água

Densidade a 20°C ou Densidade específica

Miscibilidade a XXºC

Corrosividade

Estabilidade térmica e ao ar

Distribuição de tamanho de partículas: (somente para

formulações sólidas)

Outros

CARACTERÍSTICAS TOXICOLÓGICAS

OBS.: Nesse item a empresa deve apresentar a referência de todos os estudos

requeridos para avaliação conforme estabelecido na norma, conforme o tipo de

produto.

18


Apresentar um resumo do referido estudo contendo sistema teste, metodologia

utilizada, principais efeitos observados e resultados obtidos.

Para a concepção de um estudo, deve-se considerar a pertinência da obtenção de

dados toxicológicos a partir de modelos animais com perfis metabólicos distintos

aos dos humanos. Neste caso, um modelo mais adequado pode ser escolhido.

Dados de controle histórico, quando disponíveis, devem ser fornecidos e constar

no dossiê toxicológico do produto técnico.

Os dados de controle histórico devem:

(i) Incluir os endpoints que representam os efeitos adversos críticos;

(ii) Ser procedentes de estudos com a mesma espécie e linhagem, mantida

em condições semelhantes e no mesmo laboratório; e

(iii) Cobrir um período de cinco anos, dentro do qual o estudo em análise,

quando possível, deve estar centralizado.

(iv) Dados adicionais de controle histórico de outros laboratórios podem ser

fornecidos separadamente como informação suplementar.

A empresa ainda deve realizar uma avaliação crítica do estudo considerando as

seguintes questões:

i. O estudo foi conduzido sob as Boas Práticas de Laboratório?

ii. O laboratório foi acreditado por autoridade reconhecida pela OCDE?

iii. O protocolo utilizado para a realização do estudo está vigente? Se não,

qual o impacto no resultado final?

iv. Todos os itens do protocolo utilizado foram seguidos? Existe algum desvio

que impacte no resultado final do estudo?

v. O lote da substância teste estava dentro do prazo de validade quando da

condução do estudo?

vi. A concentração do produto foi determinada e está dentro da faixa da

especificação?

vii. Os dados de controle histórico, quando disponível, estão adequados?

19


AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE AGUDA, POTENCIAL DE CORROSÃO/IRRITAÇAO E DE

SENSIBILIZAÇÃO

OBS.: No caso de apresentação de todos os estudos, avaliar e informar, com base

nos critérios estabelecidos na legislação, em qual classe toxicológica ou categoria

de perigo o estudo enquadra o produto. E após avaliação dos estudos pertinentes

informar a classificação final do produto, as categorias de irritação ocular e/ou

dérmica e se o produto é considerado sensibilizante dérmico.

No caso de utilização da abordagem por extrapolação para obtenção da

classificação toxicológica ou categoria de perigo de irritação ocular e dérmica, a

empresa deve apresentar o racional científico utilizado, bem como a avaliação dos

estudos individuais utilizados para a extrapolação. Devem ser apresentados os

estudos e as referências utilizadas para a obtenção do resultado final da

classificação e evidenciando as exceções à regra.

Quando da utilização de estratégia de testes em fases com abordagem no peso da

evidência, deve ser apresentado o racional científico utilizado para a obtenção da

categorização do produto. Todo o racional deve ser devidamente fundamentado

com estudos toxicológicos, epidemiológicos e de relação estrutura atividade

referenciados.

Antes da realização dos estudos toxicológicos in vivo, a empresa deve obter todas

as informações disponíveis sobre a substância teste, seguindo uma estratégia de

testes em fases que varia conforme o teste, com abordagem no peso da evidência,

para enfim determinar a necessidade ou não de realizar ensaios in vivo. Os fatores

considerados na estratégia de teste podem incluir:

20


a. Avaliação dos dados já existentes em humanos de estudos clínicos ou

ocupacionais e relatos de casos e/ou dados de testes em animais com exposição

única ou repetida dos estudos toxicológicos;

b. Outros estudos toxicológicos;

c. Resultado de testes in vitro ou ex vivo validados e reconhecidos

internacionalmente como potenciais substitutos aos testes in vivo;

d. Dados das propriedades físico-químicas e reatividade;

e. Análise in silico da relação estrutura-atividade;

f. Resultado do teste in vivo, se necessário.

Os estudos toxicológicos de <toxicidade oral aguda, toxicidade oral dérmica, etc>

foram conduzidos no laboratório XXXX (cidade/país); os estudos toxicológicos de

<irritação/corrosão ocular, irritação/corrosão cutânea, etc> foram conduzidos no

laboratório XXXX (cidade/país) e os estudos toxicológicos de <sensibilização

dérmica, mutagenicidade, etc> foram conduzidos no laboratório XXXX

(cidade/estado).

Todos os estudos foram conduzidos de acordo com os princípios de Boas Práticas

de Laboratório (BPL) e com base em protocolos internacionalmente reconhecidos.

Os estudos toxicológicos foram conduzidos com o produto a ser registrado e a

amostra submetida à investigação encontrava-se dentro do prazo de validade na

data da condução dos estudos.

21


i.Toxicidade aguda oral:

Identificação do Estudo: <Título do estudo (Nº do estudo –Laboratório e Data)>

Metodologia: < Protocolo>

Resultados: < número de animais/doses, mortalidade, sexo>

Conclusão: A DL50 Oral obtida foi de XXXX mg/Kg.

Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de

2017 e com base no valor de DL50 oral encontrado, a substância-teste enquadra-

se na <Categoria 1 – Produto Extremamente Tóxico/ Categoria 2 – Produto

Altamente Tóxico/ Categoria 3 – Produto Moderadamente Tóxico/ Categoria 4 –

Produto Pouco Tóxico/ Categoria 5 – Produto Improvável de Causar Dano Agudo/

Não Classificado – Produto Não Classificado. >

Observações: Outras informações pertinentes a critério da empresa

ii.Toxicidade aguda cutânea:

Identificação do Estudo: <Título do estudo (Nº do estudo –Laboratório e Data)>





2017 e com base no valor de DL50 cutânea encontrado, a substância-teste

enquadra-se na <Categoria 1 – Produto Extremamente Tóxico/ Categoria 2 –

Produto Altamente Tóxico/ Categoria 3 – Produto Moderadamente Tóxico/

Categoria 4 – Produto Pouco Tóxico/ Categoria 5 – Produto Improvável de Causar

Dano Agudo/ Não Classificado – Produto Não Classificado. >


22


iii.Toxicidade aguda inalatória:

Identificação do Estudo: <Título do estudo (Nº do estudo –Laboratório e Data) >



Conclusão: A CL50 Oral obtida foi de XXXX mg/Kg.


2017 e com base no valor de CL50 inalatória encontrado, a substância-teste

enquadra-se na <Categoria 1 – Produto Extremamente Tóxico/ Categoria 2 –



Dano Agudo/ Não Classificado – Produto Não Classificado. >


OBS.: O estudo não será considerado para fins de classificação toxicológica,

conforme Nota técnica nº 0002/2016 – GGTOX/DIARE – ANVISA de 11/05/2016 e

legislação específica.

iv.Irritação dérmica:



Resultados: < número de animais/doses, mortalidade, sexo, sintomas, graduação

dos sintomas e tempo de reversão>

Conclusão: A substância teste não foi irritante dérmica nas condições do teste. / A

substância teste casou irritação leve/ moderada/ severa nas condições do teste,

sendo observado <descrever os sintomas> que regrediram completamente em X

dias e Y dias, respectivamente.

23


Classificação: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de 2017 e com

base, nos efeitos encontrados, a substância-teste enquadra-se na Categoria 1,

Categoria 2, Categoria 3 ou Não Classificado.


v.Irritação/Corrosão ocular:




dos sintomas e tempo de reversão>

Conclusão: A substância teste não foi irritante ocular nas condições do teste. / A


sendo observado <descrever os sintomas> que regrediram completamente em X

dias e Y dias, respectivamente.


base, nos efeitos encontrados na < (íris, conjuntiva, córnea)>, a substância-teste

enquadra-se na Categoria 1, Categoria 2, Não Classificado.


vi.Sensibilização dérmica:




dos sintomas e tempo de reversão, controle positivo, controle negativo e outras

informações relevantes>

24


Conclusão: Nas condições do teste substância teste não causou sensibilização. /

Nas condições do teste a substância teste causou sensibilização em XXX animais

testados.

Classificação: A substância teste foi classificada como não sensibilizante dérmica.

/ sensibilizante dérmica.


OBS.: Caso haja dados epidemiológicos ou do ambiente de trabalho sobre a

sensibilização respiratória, o produto deve ser categorizado como tal e frase de

advertência devem ser inseridas.

AVALIAÇÃO DA MUTAGENICIDADE

OBS.: Nesse item a empresa deve informar com base nos critérios e estudos

estabelecidos na legislação, o racional científico utilizado para não considerar o

produto como NÃO mutagênico.

Se mutação gênica e dano cromossômico forem detectados nos estudos de

mutação gênica em células bacterianas e de dano cromossômico in vitro em

células de mamíferos, respectivamente, não é necessário conduzir o estudo de

mutação gênica in vitro em células de mamíferos.

Se os estudos solicitados na legislação, apresentarem resultados negativos, não

são necessários estudos adicionais em células somáticas e germinativas, a menos

que exista evidência de que o produto técnico pode alcançar as células

germinativas ou de que as gônadas são afetadas.

Se qualquer um dos estudos in vitro de mutação gênica apresentar resultado

positivo ou equívoco, um estudo para investigar a indução de mutação gênica in

vivo deve ser conduzido.

25


Se qualquer um dos estudos in vivo usando células somáticas apresentar resultado

positivo, não é necessário conduzir estudos adicionais, já que os produtos são

considerados como potenciais mutágenos de células germinativas. Entretanto,

estudos de mutagenicidade em células germinativas podem ser conduzidos para

demonstrar se um mutágeno em células somáticas é ou não um mutágeno em

células germinativas.

Outros estudos de efeitos genotóxicos (não mutagênicos) podem ser apresentados

e considerados na avaliação.

Mutação gênica (Teste de Ames):



Resultados: < doses, citotoxicidade, cepas utilizadas, controle positivo, controle

negativo e outras informações relevantes>

Conclusão: Os resultados indicam que nas condições do estudo a substância teste

<não> induziu atividade mutagênica nas cepas de <espécie>.


Mutação cromossômica (Estudo de Micronúcleo in vitro):



Resultados: < doses, citotoxicidade, controle positivo, controle negativo e outras

informações relevantes>


<não> induziu atividade mutagênica.


26


ESTUDOS DE RESÍDUOS

Neste item a empresa deverá apresentar a avaliação dos estudos de resíduos por

cultura pretendida, os dados poderão ser apresentados conforme tabela abaixo:

CULTURA Nº

ESTUDO

DOSE TESTADA (g IA/ha)

Nº DE

APLICAÇÕES

LMR (mg/Kg)

IS (dias)

USO DE

ADJUVANTE DAT

VALOR DO

RESÍDUO

LOCAL DO

ESTUDO DE

CAMPO

1.

2.

*RDC VIGENTE NA ÉPOCA DE CONDUÇÃO DO ESTUDO

Obs.1.: caso esteja presente o uso de adjuvante, este deverá ser especificado com

o nome e concentração na calda a ser aplicada do produto.

Obs.2.: no caso de produto isento de apresentação de estudos de resíduos, utilizar

a frase “não se aplica, conforme monografia (citar a monografia do ingrediente

ativo do respectivo produto formulado) ”.

Obs 3.: caso o pleito de registro seja feito com base no decreto 5.981/2006, a

empresa deverá informar quais produtos já registrados poderão dar suporte às

culturas pretendidas.

Obs.4. no caso de estabelecimento de LMR e intervalo de segurança, a empresa

deverá apresentar sugestão para os mesmos.

Quando for utilizado os dados dos estudos de resíduos de outro produto, conforme

estabelecido pelo § 16, art. 10 do Decreto 4.074, de 2002, a empresa deverá

informar as marcas dos produtos que já possuem a indicação autorizada ou

indicação que as informações já constam da base de dados de resíduo, quando

estiver disponível para consulta externa.

27


Os estudos de resíduos apresentados foram conduzidos de acordo com <norma

vigente a época da condução> e nas doses que suportam o recomendado em bula

para este produto. Assim, considerando que todos os resultados apresentados

acima foram considerados válidos e atendem a legislação, solicito a adequação da

monografia do ingrediente ativo <nome do ingrediente ativo conforme

monografia> conforme tabela abaixo:

Cultura Intervalo de

Segurança (dias) LMR (mg/kg)

¹ UNA: Uso não alimentar

AVALIAÇÃO DO RISCO DIETÉTICO

Consumo

médio/Kg/ano (II)

Limite máxima de

Resíduos (III)

CULTURA IBGE LMR II X III INGESTÃO DIÁRIA (ID)

Total (II X III) / 365

IDA

Utilizar a IDA estabelecida

em monografia

IDA X 60 Kg

Impacto na IDA (%) ID / (IDA x 60)

TOTAL

OBS.: Inserir todas as culturas da monografia já considerando as alterações

propostas e as novas culturas solicitadas.

28


Caso não seja utilizada a última versão da POF publicada pelo IBGE, a empresa

deve justificar a não utilização. Deve ser inserido na coluna I as culturas aprovadas

na monografia ou pretendidas. Na coluna II, os dados de consumo estabelecidos

pelo IBGE, na coluna III os LMR autorizados ou sugeridos. Na coluna IV a

multiplicação das colunas IxII. Pegar os somatórios das colunas para os cálculos

subsequentes descritos nas células.

AVALIAÇÃO DO RISCO OCUPACIONAL

OBS.: Esta avaliação deve ser realizada considerando todos os cenários de

exposição requeridos. Devem ser apresentados, com clareza e objetividade, a

motivação para escolha dos dados para o cálculo assumido, bem como as

referências utilizadas.

A avaliação deve compreender: i. identificação do perigo; ii. Avaliação dose

resposta; iii. Avaliação da exposição e a iv. Caracterização do risco.

OBS.: Se os valores, por exemplo, de IDA, ARfD e AOEL, estiverem publicados pela

ANVISA, estes valores deverão ser considerados na avaliação do risco, não

havendo necessidade de justificar os valores de referência nos processos de

submissão de produtos formulados.

Para submissões de produtos formulados contendo novos IAs ou, quando não

existe IDA, ARfD ou AOEL publicado pela ANVISA, deverá ser apresentado um

resumo do estudo, seus resultados e a justificativa técnica da seleção do endpoint,

fator de incerteza, e sugestão do valor de referência.

RÓTULO E BULA

A empresa deverá elaborar proposta de rótulo e bula conforme as diretrizes

estabelecidas em normas e guias específicos.

29


A empresa deve apresentar o racional científico, bem como as referências

utilizadas para a descrição dos itens dispostos em rótulo e bula, relativos às

precauções, às recomendações e às informações médicas.

Em alguns casos, a empresa poderá indicar determinado procedimento com base

nas informações levantadas. Caso esse procedimento não esteja descrito na

referência escolhida um racional deve ser apresentado.

É de total e inteira responsabilidade do detentor do registro as considerações

referentes às informações médicas apresentadas na bula e na rotulagem, assim

como a atualização de seus textos técnico-científicos.

A empresa requerente apresenta a versão final do modelo de rótulo e bula, com

todas as informações médicas, de EPIs e demais informações pertinentes, e

informo que eles estão de acordo com as diretrizes estabelecidas nas normas

vigentes (Lei 7.802/89; Decreto 4.074/02 e RDC nº XXX/17).

COMPARAÇÃO DA AÇÃO MAIS TÓXICA

OBS .: De acordo com o PARECER Nº 05/2014/DECOR/CGU/AGU, processo

70000.003855/201309 o termo ‘novo produto agrotóxico’, contido no § 5º, do

artigo 3º, da Lei nº 7.802/1989, abrange todos os produtos agrotóxicos ainda não

registrados no Brasil, independentemente do(s) ingrediente(s) ativo(s) neles

empregado(s), de modo que o dispositivo legal mencionado só permite a

concessão de registro aos produtos agrotóxicos que, comprovadamente,

apresentem ação tóxica sobre o ser humano e o meio ambiente igual ou inferior

do que a dos defensivos agrícolas já registrados no país para o mesmo fim.

30


A comparação se baseará em produtos já registrados que possuem o mesmo

ingrediente ativo, mesma concentração e mesmo tipo de formulação. A empresa

deve verificar se existem produtos já registrados e que estão enquadrados em

grupo diferente do qual o seu produto se enquadra. Caso exista (m), a empresa

deve submeter justificativa quanto a pertinência de submissão do pleito de registro

mesmo havendo essa impossibilidade de registro.

Diante da verificação das informações disponíveis no sistema de informações

Agrofit não foi identificado nenhum produto com as características definidas na

RDC nxx/2017 que se enquadra em grupo mais restritivo do que o produto objeto

desse registro.(< anexar relatório do Agrofit)

III. CARTA DE APROVAÇÃO

Documento que dá publicidade as bases técnicas científicas para aprovação ou

reprovação da avaliação toxicológica de agrotóxicos, componentes, afins e

preservativos de madeira.

A proposta encaminhada pela empresa poderá ser publicada integralmente ou

alterada com a inserção de informações consideradas importantes à proteção da

saúde, à critério da Anvisa.

Tem como objetivo de promover a transparência do processo de avaliação

toxicológica e tornar públicas as informações a todos os envolvidos e não somente

à empresa registrante, sem prejuízo do disposto na Lei n. 10.603/02. Sua

implementação está alinhada com as diretrizes de outras autoridades reguladoras.

31


CONCLUSÃO:

Com base nos resultados dos estudos toxicológicos agudos e de acordo com a RDC

nº XXXX de <dia> de <mês> de 2017, o produto <MARCA COMERCIAL> será

enquadrado na <Categoria 1 – Produto Extremamente Tóxico/ Categoria 2 –



Dano Agudo/ Não Classificado – Produto Não Classificado.>

Resumo dos resultados dos testes toxicológicos realizados com o produto

Toxicidade Aguda oral

Toxicidade aguda

dérmica

Toxicidade aguda

inalatória*

Resultado Final

Categoria Toxicológica

* Toxicidade inalatória não foi determinada nas condições do teste (utilizar essa frase

quando for o caso)

Com base nos resultados dos estudos de corrosão/irritação ocular ou cutânea o

produto avaliado foi enquadrado na Categoria <1,2, 3 ou não classificado>.

Com base nos resultados dos estudos de sensibilização dérmica o produto avaliado

<não> é sensibilizante dérmico

Com base nos resultados dos estudos de mutação gênica e de mutação

cromossômica o produto avaliado <não> é mutagênico

OBS.: Neste tópico a empresa deverá apresentar:

1.Conclusões sobre os aspectos de saúde avaliados e classificação final do produto;

32


1. Responsáveis das áreas envolvidas no registro, conforme definido pela empresa, como, por exemplo:

a. Nome/Assinatura/Data/Número do Registro do Conselho de Classe: Responsável técnico da empresa;

b. Nome/Assinatura/ Data: Responsável garantia da qualidade;

c. Nome/Assinatura/ Data: Responsável regulatório;

d. Demais responsáveis.

Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável Técnico Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe

De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX.

______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável garantia da qualidade Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe

De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX..

______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável Regulatório Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe

De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX.

______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome de Representante Legal Razão social da empresa

33


ANEXO II

PARECER DE ANÁLISE TÉCNICA DA EMPRESA (PATE) – Produto Técnico Equivalente

Razão Social EM CAIXA ALTA

Assunto 5041 – Registro –Produto Técnico Equivalente

Nº processo MAPA

Nº processo IBAMA

Ingrediente Ativo Nome comum da monografia + Nome comum da monografia

Monografia: <LETRA e número> + <LETRA e número>

Nome comercial EM CAIXA ALTA

Produto Técnico Referência

MARCA COMERCIAL + MARCA COMERCIAL

Registro MAPA nº: <Reg. nº 0000> Nº de processo Anvisa: <nº do

processo>

OBS.: preencher todos os itens com as informações solicitadas.

I- DA SOLICITAÇÃO:

1. A empresa <Nome da empresa>, portadora do CNPJ nº <número do

CNPJ>, solicita a avaliação toxicológica de <Produto Formulado XXX > sob o código

de assunto nº <número>, de marca comercial <Nome Comercial>, para fins de

obter registro para Produção, Exportação, Manipulação, comercialização, etc

<descrever as finalidades solicitadas para o registro>. A documentação foi

protocolada na vigência da Lei 7.802/89, do Decreto 4.074/02, <da RDC nº

XXXX/17, da RDC nº XXXX/17 e da RDC nº XXXX/17.>

OBS.: Quando o parecer possuir informações confidenciais utilizadas a partir de

carta de acesso de dados:

2. Cabe informar que foram utilizados dados fornecidos pela empresa

<razão social da empresa>, CNPJ <XXXXXXXXXX>, através da carta de acesso de

Versão N. XX/20XX

Data:

34


dados com firma reconhecida ou assinatura digital com certificação em

<XX/XX/XX.> Desse modo, foram utilizadas as seguintes informações:

OBS.: - Descrever informações, dados, estudos que são confidenciais. A empresa

deverá informar quais campos do PATE são de cunho sigiloso. Aqueles itens que

não receberem a classificação de sigilosos serão tratados como passíveis de livre

acesso ao público.

II- DA ANÁLISE

1. CARACTERÍSTICAS GERAIS DO PRODUTO:

a. Local (is) de fabricação do produto técnico equivalente:

Razão Social

Endereço completo

CPNJ

Obs.: Neste item a empresa deve informar se toda a documentação relacionada

aos fabricantes solicitados, quando estabelecidos no país, está adequada e dentro

do prazo de validade.

Todos os fabricantes nacionais estão devidamente cadastrados nessa modalidade

nos órgãos competentes dos Estados e/ou Municípios, conforme constatado nos

documentos de cadastro enviados pela empresa requerente. (Inserir essa

informação, se pertinente)

b. Marca comercial, número do(s) registro(s) do(s) produtos técnico(s) de

referência;

35


OBS.: Neste item a empresa deve informar a marca comercial e o nome do produto

técnico de referência, publicado na lista de produtos de referência disponível no

site da Anvisa, fazendo avaliação do tempo de proteção de dados.

O Produto Técnico de referência que suporta o registro deste produto técnico

equivalente é o <Nome do produto técnico>, registrado no Ministério da

Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA) sob o nº 0000.

2. CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS

2.1. COMPOSIÇÃO QUALIATIVA E QUANTITATIVA DO PRODUTO

A empresa deve apresentar o limite mínimo de ingrediente ativo e máximo de

impurezas, que devem estar em conformidade com o estudo de cinco bateladas.

Justificativas devem ser apresentadas quando os critérios de variação não

puderem ser obedecidos.

Deve ser feito uma avaliação crítica entre a especificação do fabricante e a

composição qualitativa e quantitativa proposta pelo registrante.

A declaração deve ser baseada nos estudos de 5 batches, no entanto, outras

informações devem ser levadas em consideração quando da sua elaboração,

dentre elas a especificação do fabricante. Não considerar o que o fabricante

estabelece pode propiciar a internalização de lotes fora do especificado na

declaração do registrante, pois o controle de qualidade vai levar em consideração

a especificação do fabricante e não a declaração do registrante.

2.2. ESTUDO DE CINCO BATELADAS

Apresentar quadro contendo relação do nome químico, CAS, estrutura química,

média dasingrediente ativo e impurezas,

36


OBS.: Nesse item a empresa deve apresentar as referências pertinentes ao estudo,

metodologia(s) analítica(s) e sua validação e realizar uma avaliação crítica do

estudo considerando as seguintes questões:



iii. Existe comprovação do local de produção dos lotes testados? Os lotes são

representativos de qual fase de produção (laboratório, piloto, industrial)? Caso a

fase de produção não seja industrial o estudo de cinco bateladas deve ser

reconduzido após estabilização da produção para confirmar a especificação

estabelecida. Havendo alteração da especificação inicial deve ser solicitada

alteração pós-registro.

iv. Existe no estudo comprovação de que todas as impurezas com

concentração igual ou superior a 0,1% foram pesquisadas, identificadas

inequivocamente e quantificadas? As metodologias utilizadas foram adequadas?

v. Todas as impurezas foram quantificadas utilizando padrão analítico

próprio? Se não, foi determinado fator de correção para a utilização do padrão

análogo utilizado?

vi. Todas as impurezas maiores que 0,1% foram quantificadas por meio de

metodologias validadas?

vii. Os critérios de validação estão em conformidade com alguma norma

internacional? Qual (CIPAC, SANCO, ABNT etc.)?

viii. Existe algum critério de validação que não está em conformidade com a

normativa utilizada? Qual a justificativa?

ix. Todas as impurezas relevantes do ponto de vista toxicológico estão

presentes em concentração igual ou menor do que a estabelecida na norma

específica?

x. Existe alguma impureza que possa ser considerada de relevância

toxicológica e que não está estabelecida na norma específica?

37


xi. É possível a formação de isômeros? Houve identificação dos mesmos e

suas proporções?

xii. Todas as impurezas pesquisadas e quantificadas foram descritas na

discussão de formação de impurezas do fabricante?

xiii. O balanço analítico final é maior que 980 g/kg em todos os lotes? Se não,

qual a justificativa?

xiv. Para o cálculo do balanço analítico foi considerada alguma impureza

inorgânica, materiais voláteis, cinzas, ‘tar’? Elas podem estar superestimando o

resultado desse cálculo?

xv. Outras informações pertinentes a critério da empresa

3. FLUXOGRAMA DO PROCESSO PRODUTIVO

OBS.: Deve ser feita uma avaliação dos pontos críticos do processo com base no

fluxograma do processo produtivo e se as impurezas contidas na composição

qualitativa possuem discussão teórica adequada, de acordo com a legislação

vigente. Informar se todos os dados exigidos na legislação foram adequadamente

descritos pelo fabricante.

Listar os pontos críticos controlados durante processo e informar se as impurezas

contidas na composição qualitativa possuem discussão teórica de acordo com a

legislação vigente.

4. CARACTERÍSTICAS TOXICOLÓGICAS – DA AVALIAÇÃO DA EQUIVALÊNCIA

FASE II

Caso o Produto Técnico Equivalente seja encaminhado para a fase II a empresa

deve apresentar a referência de todos os estudos requeridos para avaliação

conforme estabelecido na norma.

38




Para a concepção de um estudo, deve-se considerar a pertinência da

obtenção de dados toxicológicos a partir de modelos animais com perfis

metabólicos distintos aos dos humanos. Neste caso, um modelo mais

adequado pode ser escolhido.




Incluir os endpoints que representam os efeitos adversos críticos;

(i) Ser procedentes de estudos com a mesma espécie e linhagem, mantida

em condições semelhantes e no mesmo laboratório;

(ii) Cobrir um período de cinco anos, dentro do qual o estudo em análise,

quando possível, deve estar centralizado.

(iii) Dados adicionais de controle histórico de outros laboratórios podem ser

fornecidos separadamente como informação suplementar.



1. O estudo foi conduzido sob as Boas Práticas de Laboratório?

2. O laboratório foi acreditado por autoridade reconhecida pela OCDE?

3. O protocolo utilizado para a realização do estudo está vigente? Se não,


4. Todos os itens do protocolo utilizado foram seguidos? Existe algum desvio


5. O lote da substância teste estava dentro do prazo de validade quando da


39


6. A concentração do produto foi determinada e está dentro da faixa da

especificação?

7. Os dados de controle histórico, quando disponível, estão adequados?

OBS.: No caso de apresentação de todos os estudos, avaliar e informar, com base

nos critérios estabelecidos na legislação, em qual categoria de perigo os estudos

enquadram o produto. E após avaliação dos estudos pertinentes informar a

categoria de toxicidade aguda produto, as categorias de irritação ocular e/ou












referenciados.






40





b. Outros estudos toxicológicos;






Foram apresentados nesta FASE os seguintes estudos: Estudo de Relação

Estrutura Atividade (REA) e o Teste de Ames. (citar todos os estudos reaizados)

Os estudos toxicológicos foram conduzidos de acordo com as boas práticas

laboratoriais com o Lote XXXXX cujos teores das impurezas significantes estão

dentro dos limites adequados para avaliação da equivalência.

4.1 QUANDO AS IMPUREZAS FOREM ≥ 0,1 a < 1%

A. AVALIAÇÃO DO ESTUDOS DE RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE

(REA/QSAR)

B. TESTE DE AMES

Título do Estudo:

Número do Estudo:

Data de conclusão:

Laboratório Executor:

Guidelines:

Batelada do produto teste:

Pureza da batelada:

41


Cepas empregadas:

Controles positivos:

Com ativação metabólica:

Sem ativação metabólica:

Concentrações:

Condições de teste:

( ) incorporação em placa – ( ) com ativação metabólica ( ) sem ativação

metabólica.

( ) pré-incubação - ( ) com ativação metabólica ( ) sem ativação metabólica.

Veículo:

Solubilidade:

Toxicidade:

Resultado:

Conclusão: ( ) Positivo ( ) Negativo

4.2. QUANDO AS IMPUREZAS FOREM ≥ 1%

A. ESTUDO DE RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA)

B. TESTE DE AMES

Título do Estudo:

Número do Estudo:

Data de conclusão:


Guidelines:


Pureza da batelada:

Cepas empregadas:

Controles positivos:

Com ativação metabólica:

42


Sem ativação metabólica:

Concentrações:

Condições de teste:

( ) incorporação em placa – ( ) com ativação metabólica ( ) sem ativação

metabólica.

( ) pré-incubação - ( ) com ativação metabólica ( ) sem ativação metabólica.

Veículo:

Solubilidade:

Toxicidade:

Resultado:


C. TESTE DE MICRONÚCLEO

Título do Estudo:

Número do Estudo:

Data de conclusão:


Guidelines:


Pureza da batelada:

Espécie:

Observação:

Via de administração:

Doses:

Número de animais/grupo:

Controle positivo:

Resultados:


43


D. SENSIBILIZAÇÃO DÉRMICA

Título do Estudo:

Número do Estudo:

Data de conclusão:


Guidelines:

Método:

Concentrações:

Espécie/linhagem/qualidade dos animais:


Resultados:


E. TOXICIDADE ORAL AGUDA

Título do Estudo:

Número do Estudo:

Data de conclusão:


Guidelines:


Pureza da batelada:

Espécie/linhagem/qualidade dos animais:

Doses:

Veículo:


Período de observação:

Resultados:

Mortalidade:

Sintomas:

44


Pesos corpóreos:

Patologia:

Conclusão: DL50 oral:

5. DA EQUIVALÊNCIA DO PERFIL TOXICOLÓGICO

Pelo Estudo de Relação Estrutura Atividade (REA) verifica-se que os alertas

encontrados para a(s) nova(s) impureza(s) XXXXX são/não são diferentes

daqueles do ingrediente ativo.

No Teste de Ames verifica-se um resultado negativo/positivo para mutação

gênica, não existindo/existindo, portanto, diferença em relação ao produto

técnico de referência.

Dessa forma, de acordo o Anexo X do Decreto n° 4074/02, o perfil toxicológico

do produto candidato pode ser considerado equivalente ao perfil do produto

técnico de referência.

6. CARTA DE APROVAÇÃO











45


7. CONCLUSÃO:

Neste tópico a empresa deverá apresentar:

1.1 Conclusões sobre os aspectos de saúde avaliados e classificação final do produto;

1.2 Responsáveis das áreas envolvidas no registro, conforme definido pela empresa, como, por

exemplo:

a. Nome/Assinatura/Data/Número do Registro do Conselho de Classe: Responsável técnico da

empresa;

b. Nome/Assinatura/ Data: Responsável garantia da qualidade;

c. Nome/Assinatura/ Data: Responsável regulatório;

d. Demais responsáveis.

Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável Técnico Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável garantia da qualidade Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável Regulatório Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe

46


De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome de Representante Legal Razão social da empresa

47


ANEXO III

PARECER DE ANÁLISE TÉCNICA DA EMPRESA (PATE) – Produto Técnico / Produto

Técnico Novo

Nome comercial EM CAIXA ALTA

Razão Social da empresa EM CAIXA ALTA

Assunto Código – Descrição do código de assunto

Ingrediente Ativo Nome comum da monografia Monografia: <LETRA e número>

Produto Técnico MARCA COMERCIAL Registro MAPA nº: <Reg. nº

0000> Nº de processo Anvisa: <nº do processo>

Categoria Toxicológica

Categoria 1 – Produto Extremamente Tóxico/ Categoria 2 – Produto Altamente Tóxico/ Categoria 3 – Produto Moderadamente Tóxico/

Categoria 4 – Produto Pouco Tóxico/ Categoria 5 – Produto Improvável de Causar Dano Agudo/ Não Classificado – Produto Não

Classificado.

OBS.: preencher todos os itens com as informações solicitadas

1. DA SOLICITAÇÃO:

A empresa <Nome da empresa>, portadora do CNPJ nº <número do CNPJ>,

protocolou na Anvisa, em <XX/XX/20XX>, pedido para avaliação toxicológica de

<Produto técnico (Novo) sob o código de assunto nº 5020/5003, de marca

comercial <Nome Comercial>, para fins de obter registro para Produção,

Exportação, Manipulação, comercialização, etc <descrever as finalidades

solicitadas para o registro>. A documentação foi protocolada na vigência da Lei

7.802/89, do Decreto 4.074/02, da RDC nº XXXX/17, da RDC nº XXXX/17 e da RDC

nº XXXX/17.

Versão N. XX/20XX

Data:

48


Quando o parecer possuir informações confidenciais utilizadas a partir de carta de

acesso de dados:

Cabe informar que foram utilizados dados fornecidos pela empresa <razão social

da empresa>, CNPJ XXXXXXXXXX, através da carta de acesso de dados registrada

em cartório em XX/XX/XX.

Desse modo, foram utilizadas as seguintes informações:

- Descrever informações, dados, estudos que são confidenciais.

Outras informações pertinentes a critério da empresa

2. DA ANÁLISE

DA IDENTIFICAÇÃO DA MOLÉCULA

Nome do ingrediente ativo em português:

Sinonímia:

Nº CAS:

Nome químico:

Fórmula bruta:

Fórmula estrutural:

Massa molecular:

Grupo Químico:

Classe agronômica:

Modo de ação:


49


DA ANÁLISE DA COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Neste tópico devem ser apresentados o limite mínimo de ingrediente ativo e

máximo de impurezas, que devem estar em conformidade com o estudo de cinco

bateladas. Justificativas devem ser apresentadas quando os critérios de variação

não puderem ser obedecidos.

A composição qualitativa-quantitativa do produto está detalhada a seguir:

Componente Nº CAS Função

Composição Quantitativa (g/kg ou g/L)

Nominal Mínimo Máximo

<ingrediente ativo>

<impureza>

<impureza>

<impureza>

Abaixo estão descritos os fabricantes do produto:

1. Razão Social

Endereço completo

CPNJ

2. Razão Social

Endereço completo

CPNJ


50


DA ANÁLISE DOS ESTUDOS FÍSICO-QUÍMICOS

Informamos que todos os estudos físico-químicos foram realizados com a amostra

dentro do prazo de validade e em laboratórios que possuem BPL. Os resultados

dos estudos físico-químicos estão descritos a seguir:

Característica Físico-química Resultado Laboratório (nº do

estudo) Estado físico

Aspecto

Cor Odor

Ponto de fulgor Grau de Pureza

Espectros UV/vis; NMR; IR e MS

Impurezas metálicas Constante de dissociação em

meio aquoso

Constante de formação de complexo com metais em

meio aquoso

Hidrólise em função do pH Coeficiente de partição (n-

octanol/água)

Tensão superficial

Estabilidade térmica e ao ar Distribuição de partículas por

tamanho

Corrosividade Volatilidade

Propriedades oxidantes Solubilidade em água

Pressão de Vapor Solubilidade em solventes

orgânicos

Ponto de fusão

Outros O rol de estudos acima é meramente exemplificativo.

51


Se for o caso, descrever aqui as considerações relevantes referentes aos estudos

físico-químicos.

DO ESTUDO DE 5 BATELADAS

Nesse item a empresa deve apresentar as referências pertinentes ao estudo,

metodologia(s) analítica(s) e sua validação e realizar uma avaliação crítica do

estudo considerando as seguintes questões:



iii. Existe comprovação do local de produção dos lotes testados? Os lotes são

representativos de qual fase de produção (laboratório, piloto, industrial)? Caso a

fase de produção não seja industrial o estudo de cinco bateladas deve ser

reconduzido após estabilização da produção para confirmar a especificação

estabelecida. Havendo alteração da especificação inicial deve ser solicitada

alteração pós-registro.

iv. Existe no estudo comprovação de que todas as impurezas com

concentração igual ou superior a 0,1% foram pesquisadas, identificadas

inequivocamente e quantificadas? As metodologias utilizadas foram adequadas?

v. Todas as impurezas foram quantificadas utilizando padrão analítico

próprio? Se não, foi determinado fator de correção para a utilização do padrão

análogo utilizado?

vi. Todas as impurezas maiores que 0,1% foram quantificadas por meio de

metodologias validadas?

vii. Os critérios de validação estão em conformidade com alguma norma

internacional? Qual (CIPAC, SANCO, ABNT etc.)?

viii. Existe algum critério de validação que não está em conformidade com a

normativa utilizada? Qual a justificativa?

52


ix. Todas as impurezas relevantes do ponto de vista toxicológico estão

presentes em concentração menor do que a estabelecida na norma específica?

x. Existe alguma impureza que possa ser considerada de relevância

toxicológica e que não está estabelecida na norma específica?

xi. É possível a formação de isômeros? Houve identificação dos mesmos e

suas proporções?

xii. Todas as impurezas pesquisadas e quantificadas foram descritas na

discussão de formação de impurezas do fabricante?

xiii. O balanço analítico final é maior que 980 g/kg em todos os lotes? Se não,

qual a justificativa?

xiv. Para o cálculo do balanço analítico foi considerada alguma impureza

inorgânica, materiais voláteis, cinzas, ‘tar’? Elas podem estar superestimando o

resultado desse cálculo?

Fabricante:

Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)

Data de fabricação dos lotes:

Data de conclusão do estudo:

Laboratório: Nome e local do laboratório (Cidade/Estado ou Estado/País);

Teste conduzido sob as conduções de BPL: sim / não

Na tabela abaixo estão especificados os resultados encontrados no estudo de 5

bateladas:

Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4 Lote 5

Componente Função Nº do lote

Nº do lote

Nº do lote

Nº do lote

Nº do lote

Média DP * Declarado

Ingrediente

ativo resultado resultado resultado resultado resultado

Impureza resultado resultado resultado resultado resultado

… Impureza resultado resultado resultado resultado resultado

* Três vezes o desvio padrão somados à média para as impurezas, e três vezes o desvio

padrão subtraídos para o ingrediente ativo.

LOQ: Limite de quantificação; DP: Desvio-padrão

53


DOS MÉTODOS PARA A DETERMINAÇÃO DO INGREDIENTE ATIVO E DAS IMPUREZAS

Descrever o método utilizado Método de determinação do ingrediente ativo das

impurezas:

DO PROCESSO DE SÍNTESE

No caso de produto técnico, deve ser feita uma avaliação com base no fluxograma

do processo produtivo dos pontos críticos do processo e se as impurezas contidas

na composição qualitativa possui discussão teórica adequada. Informar se todos

os dados exigidos na legislação foram adequadamente descritos pelo fabricante.

DA DISCUSSÃO SOBRE A FORMAÇÃO DE IMPUREZAS

Neste tópico deve ser discutido o processo de formação de impurezas.

DO ESTUDO DE METABOLISMO EM PLANTAS

Caso esse estudo tenha sido necessário, neste tópico deverá ser discutida a

existência de metabólitos do ingrediente ativo, explicando pelo menos:

- Se há a presença de metabólitos ou não;

- Quais foram as quantidades encontradas;

- Qual é a relevância toxicológica desses metabólitos; e

- Sugerir qual deverá ser a definição de resíduos do ingrediente ativo.

54


DA ANÁLISE DOS ESTUDOS TOXICOLÓGICOS

Nesse item a empresa deve apresentar a referência de todos os estudos requeridos

para avaliação conforme estabelecido na norma, conforme o tipo de produto

(técnico ou formulado.



Para a concepção de um estudo, deve-se considerar a pertinência da

obtenção de dados toxicológicos a partir de modelos animais com perfis

metabólicos distintos aos dos humanos. Neste caso, um modelo mais

adequado pode ser escolhido.




(iv) Incluir os endpoints que representam os efeitos adversos

críticos;

(v) Ser procedentes de estudos com a mesma espécie e

linhagem, mantida em condições semelhantes e no

mesmo laboratório; e

(vi) Cobrir um período de cinco anos, dentro do qual o estudo

em análise, quando possível, deve estar centralizado.

(vii) Dados adicionais de controle histórico de outros

laboratórios podem ser fornecidos separadamente como

informação suplementar.



55


8. O estudo foi conduzido sob as Boas Práticas de Laboratório?

9. O laboratório foi acreditado por autoridade reconhecida pela OCDE?

10. O protocolo utilizado para a realização do estudo está vigente? Se não,


11. Todos os itens do protocolo utilizado foram seguidos? Existe algum desvio


12. O lote da substância teste estava dentro do prazo de validade quando da


13. A concentração do produto foi determinada e está dentro da faixa da

especificação?

14. Os dados de controle histórico, quando disponível, estão adequados?

Todos os estudos toxicológicos foram conduzidos em laboratórios com BPL, sendo

utilizado o produto a ser registrado e a amostra submetida à investigação

encontrava-se dentro do prazo de validade na data da condução dos estudos.

1.1 ESTUDOS DE TOXICOCINÉTICA

Nesse item a empresa deve informar o racional científico utilizado para descrever

a toxicocinética e ADME.

Sempre que o resíduo final ao qual será exposto o ser humano possuir substância

diferente do ingrediente ativo e que não corresponda a metabólitos gerados nas

espécies testadas nos estudos toxicológicos, devem ser realizados estudos de

toxicidade para esta substância quando for tecnicamente possível. Estes estudos

não são necessários se for possível demonstrar que a exposição do ser humano a

esta substância não constitui um risco significativo para a saúde. Esta substância

pode resultar do metabolismo ou de outras modificações ou transformações que

ocorram no interior ou na superfície dos vegetais, nos animais de criação, no solo,

56


na hidrosfera, na atmosfera ou em resultado da transformação dos produtos

tratados.

Os estudos devem ser conduzidos preferencialmente pela a via oral, contudo pode

ser mais conveniente realizar alguns dos estudos por via inalatória quando a

substância for volátil (pressão de vapor > 10-2 Pa).

Após exposição por via oral, para determinar a relevância dos dados toxicológicos

gerados em animais e para orientar a interpretação dos resultados e a estratégia

de ensaio, devem ser efetuados estudos metabólicos comparativos in vitro nas

espécies animais utilizadas nos estudos de ADME e nos materiais humanos

(microssomas ou sistemas celulares intactos).

Sempre que um metabólito seja detectado in vitro em material humano e não na

espécie animal ensaiada, devem ser apresentados novos ensaios, informações ou

dados de respaldo que expliquem por qual motivo esse metabólito não é relevante.

Após exposição por outras vias, devem ser apresentados dados sobre ADME após

exposição por via cutânea, sempre que a toxicidade após este tipo de exposição

levante preocupações em comparação com a toxicidade decorrente da exposição

por via oral.

Antes de investigar a ADME in vivo após exposição cutânea, deve-se realizar um

estudo de penetração cutânea in vitro para avaliar a magnitude e a taxa provável

de biodisponibilidade cutânea.

A ADME após exposição por via cutânea deve ser considerada com base nas

informações supracitadas, exceto se a substância ativa provocar irritação cutânea

que comprometa o resultado do estudo.

Para as avaliações do risco ao ser humano dos ingredientes ativos voláteis (pressão

de vapor > 10 –2 Pa) pode ser útil um estudo de ADME após exposição por via

inalatória.

57


Avaliação do modo de ação e outros estudos suplementares (quando pertinente)

Nesse item a empresa deve apresentar avaliação dos estudos suplementares e

apresentar a motivação da condução dos mesmos, referências bibliográficas

utilizadas bem como o suporte científico para a condução dos estudos.

Se estudos para a elucidação do modo e/ou mecanismo de ação toxicológica

tiverem sido conduzidos, esses devem ser incluídos no dossiê toxicológico e constar

no pleito para fins de registro do produto técnico para melhor interpretação dos

efeitos adversos observados nos estudos toxicológicos.

Caso estudos para a elucidação do modo e/ou mecanismo de ação toxicológica

não tenham sido conduzidos, esses podem ser solicitados durante a avaliação do

pleito, quando necessário e à critério da Anvisa.

1.1.1 Absorção, distribuição, metabolismo, excreção e farmacocinética


Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)

Certificado de análise: nº - nome do laboratório

Grau de Pureza da substância teste: XX%

Metodologia:

Resultados:

Conclusão:


58


1.1.2 Estudo de biodisponibilidade em ratos





Metodologia

Resultados:

Conclusão:


1.1.3 Investigação do perfil metabólico no tecido adipose de ratos após administração

de múltiplas doses





Metodologia:

Resultados:

Conclusão:


59


1.1.4 Estimativa dos parâmetros cinéticos – acumulação e depuração de <substância

teste>





Metodologia:

Resultados:

Conclusão:


1.2 ESTUDOS DE TOXICIDADE AGUDA

No caso de apresentação de todos os estudos agudos, avaliar e informar, com base

nos critérios estabelecidos na legislação, em qual classe toxicológica ou categoria

de perigo o estudo enquadra o produto. E após avaliação dos estudos pertinentes

informar a classificação final do produto, as categorias de irritação ocular e/ou











60



referenciados.









b. . Outros estudos toxicológicos;






1.2.1 Toxicidade aguda oral (estudo 1)





Metodologia:

Resultados:

Conclusão: A DL50 oral obtida foi de XXXX mg/Kg.

61




se na Classe I - Produto Extremamente Tóxico/ Classe 2 – Produto Altamente

Tóxico/ Classe 3 – Produto Moderadamente Tóxico/ Classe 4 – Produto Pouco

Tóxico







Metodologia

Resultados






Tóxico


62







Metodologia

Resultados:






Tóxico


1.2.3 Toxicidade aguda dérmica (estudo 1)





Metodologia:

Resultados

Conclusão: A DL50 dérmica obtida foi XXXX mg/Kg.


base no valor de DL50 dérmica encontrado, a substância-teste enquadra-se na

Classe I - Produto Extremamente Tóxico/ Classe 2 – Produto Altamente Tóxico/

Classe 3 – Produto Moderadamente Tóxico/ Classe 4 – Produto Pouco Tóxico

63







Metodologia

Resultados:












Metodologia

Resultados







64


1.2.6 Toxicidade aguda inalatória (estudo 1)





Metodologia

Resultados

Conclusão: A CL50 obtida foi XXXX mg/L. / O valor da CL50 inalatória não pode ser

definido a partir dos resultados do estudo.


base no valor de CL50 inalatória encontrado, a substância-teste enquadra-se na


Classe 3 – Produto Moderadamente Tóxico/ Classe 4 – Produto Pouco Tóxico 1.

1 O estudo não será considerado para fins de classificação toxicológica, conforme

Nota técnica nº0002/2016 – GGTOX/DIARE – ANVISA de 11/05/2016.


1.2.7 Toxicidade aguda inalatória (estudo 2)





Metodologia

Resultados:

65


Conclusão: A CL50 obtida foi XXXX mg/L. / O valor da CL50 inalatória não pode ser

definido a partir dos resultados do estudo.


base no valor de CL50 inalatória encontrado, a substância-teste enquadra-se na


Classe 3 – Produto Moderadamente Tóxico/ Classe 4 – Produto Pouco Tóxico 1.

1 O estudo não será considerado para fins de classificação toxicológica, conforme

Nota técnica nº0002/2016 – GGTOX/ DIARE – ANVISA de 11/05/2016.


1.2.8 Irritação dérmica (estudo 1)





Metodologia

Resultados



sendo observado edema e eritema que regrediram completamente em X dias e Y

dias, respectivamente.


base no resultado encontrado a substância-teste enquadra-se na Classe I - Produto

Extremamente Tóxico/ Classe 2 – Produto Altamente Tóxico/ Classe 3 – Produto

Moderadamente Tóxico/ Classe 4 – Produto Pouco Tóxico


66


1.2.9 Irritação dérmica (estudo 2)





Metodologia

Resultados



sendo observado edema e eritema que regrediram completamente em X dias e Y

dias, respectivamente.






1.2.10 Irritação/Corrosão ocular (estudo 1)





Metodologia

Resultados



sendo observado opacidade de córnea, irite, quemose e retenção de fluoresceína.

A opacidade de córnea regrediu totalmente em X dias e as demais lesões de

irritações regrediram completamente em Y dias.

67







1.2.11 Irritação/Corrosão ocular (estudo 2)





Metodologia

Resultados



sendo observado opacidade de córnea, irite, quemose e retenção de fluoresceína.

A opacidade de córnea regrediu totalmente em X dias e as demais lesões de

irritações regrediram completamente em Y dias.






1.2.12 Sensibilização dérmica (estudo 1)



68




Metodologia

Resultados:



testados.

Classificação: De acordo com os resultados obtidos a substância teste foi não

sensibilizante cutâneo / sensibilizante cutâneo .


1.2.13 Sensibilização dérmica (estudo 2)





Metodologia

Resultados



testados.

Classificação: De acordo com os resultados obtidos a substância teste foi não

sensibilizante cutâneo / sensibilizante cutâneo .


69


1.3 ESTUDOS DE TOXICIDADE EM CURTO PRAZO

Os dados de biodisponibilidade da substância teste devem ser incluídos nos

estudos em curto prazo. Para evitar o aumento do uso de animais, os dados podem

ser derivados de estudos para a determinação do intervalo de concentrações.

Se os sistemas imunológico, nervoso ou endócrino forem alvos específicos nos

estudos em curto prazo em doses que não produzam uma toxicidade acentuada,

devem ser realizados estudos específicos.

Para os ingredientes ativos voláteis (pressão de vapor > 10 –2 Pa), é necessário um

parecer especializado (por exemplo, com base em dados cinéticos específicos para

a via de exposição) para decidir se os estudos a curto prazo devem ser realizados

com exposição por inalação.

1.3.1 Toxicidade em curto prazo em ratos por via oral (estudo 1)





Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,

entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir

breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:

- Nº de animais/sexo/grupo;

- Espécie/ linhagem utilizada;

- Doses utilizadas;

- Desvios ao protocolo;

- Tempo de exposição; e

- Tempo de observação.

Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:

70


- Dados de mortalidade;

- Sinais clínicos (ganho/perda de peso, alterações sistêmicas, comportamentais ou

qualquer outra alteração observada);

- Dados de exames laboratoriais;;

- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados

durante a necropsia);

- Resultados de NOAEL e de LOAEL para machos e fêmeas.

- Se possível, inserir gráficos demonstrando os resultados encontrados, assim como

a sua significância estatística;

Conclusão: Resumir quais foram as doses em que se observou toxicidade, quais

foram os principais efeitos encontrados e qual foi a dose de LOAEL e de NOAEL

encontrada para machos e fêmeas.


1.3.2 Toxicidade em curto prazo em ratos por via oral (estudo 2)










- Doses utilizadas;

71



















1.3.3 Toxicidade em curto prazo em camundongos por via oral (estudo 1)










72


- Doses utilizadas;


















1.3.4 Toxicidade em curto prazo em camundongos por via oral (estudo 2)








73




- Doses utilizadas;
















encontrada para machos e fêmeas..


1.3.5 Toxicidade em curto prazo em cães por via oral (estudo 1)





74







- Doses utilizadas;


















1.3.6 Toxicidade em curto prazo em cães por via oral (estudo 2)




75








- Doses utilizadas;


















1.3.7 Toxicidade em curto prazo em ratos por via cutânea (estudo 1)



76









- Doses utilizadas;


















1.3.8 Toxicidade em curto prazo em ratos por via cutânea (estudo 2)


77










- Doses utilizadas;


















78


1.4 ESTUDOS DE TOXICIDADE CRÔNICA/CARCINOGÊNICIDADE

Nesse item a empresa deve informar com base nos critérios e estudos

estabelecidos na legislação o racional científico utilizado para não considerar o

produto como carcinogênico.

Quando dados de toxicocinética indiquem que ratos e/ou camundongos são

modelos inapropriados para a avaliação do efeito carcinogênico em seres

humanos, os estudos podem ser realizados em outras espécies.

1.4.1 Toxicidade crônica/carcinogenicidade em ratos (estudo 1)










- Doses utilizadas;









79





- Inserir gráficos demonstrando os resultados encontrados ao longo do tempo,

assim como a sua significância estatística;

- Inserir tabela resumindo os resultados encontrados assim como a sua

significância estatística.





2017 e com base nos resultados encontrados a substância-teste enquadra-se

como xxxx


1.4.2 Toxicidade crônica/carcinogenicidade em ratos (estudo 2)










- Doses utilizadas;


80




















2017 e com base nos resultados encontrados a substância-teste enquadra-se na

como xxx .


1.4.3 Toxicidade crônica/carcinogenicidade em camundongos (estudo 1)





81







- Doses utilizadas;





















como xxxx.


82


1.4.4. Toxicidade crônica/carcinogenicidade em camundongos (estudo 2)










- Doses utilizadas;
















83







como xxxx


1.5 ESTUDOS DE GENOTOXICIDADE

Nesse item a empresa deve informar com base nos critérios e estudos estabelecidos

na legislação o racional científico utilizado para não considerar o produto como

mutagênico.

A avaliação de micronúcleos em medula óssea pode ser feita como parte dos estudos

de toxicidade de dose repetida, no momento da eutanásia. Nesse caso, não é

necessário conduzir um estudo de dano cromossômico in vivo em células somáticas.

Se mutação gênica e dano cromossômico forem detectados nos estudos de mutação

gênica em células bacterianas e de dano cromossômico in vitro em células de

mamíferos, respectivamente, não é necessário conduzir o estudo de mutação gênica

in vitro em células de mamíferos.

Se os estudos solicitados apresentarem resultados negativos, não são necessários

estudos adicionais em células somáticas e germinativas, a menos que exista evidência

de que o produto técnico pode alcançar as células germinativas ou de que as gônadas

são afetadas.

Se qualquer um dos estudos in vitro de mutação gênica apresentar resultado positivo

ou equívoco, um estudo para investigar a indução de mutação gênica in vivo deve ser

conduzido.

84


Se qualquer um dos estudos in vivo usando células somáticas apresentar resultado

positivo, não é necessário conduzir estudos adicionais, já que os produtos técnicos são

considerados como potenciais mutágenos de células germinativas. Entretanto,

estudos de mutagenicidade em células germinativas podem ser conduzidos para

demonstrar se um mutágeno em células somáticas é ou não um mutágeno em células

germinativas.

Outros estudos de efeitos genotóxicos (não mutagênicos) podem ser apresentados e

considerados na avaliação.

1.5.1 Estudo de mutagenicidade com procariontes

1.5.1.1 Mutação gênica (Teste de Ames) (estudo 1)








- Espécie/ cepa dos microorganismos utilizados;

- Doses utilizadas;

- Substâncias e doses utilizadas no grupo controle positivo;

- Desvios ao protocolo


- Se resultados do controle positivo e do controle negativo estão dentro dos

padrões históricos do laboratório;

Resultados obtidos no teste por incorporação em placa:

85


Razão de Mutagenicidade

Sem S9

Dose TA98 TA100 TA102 TA1535 TA1537

0

CP

Com S9


0

CP


não induziu/ induziu atividade mutagênica nas cepas de <espécie>.



como xxx


1.5.1.2 Mutação gênica (Teste de Ames) (estudo 2)




86





- Espécie/ cepa dos microorganismos utilizados;

- Doses utilizadas;

- Substâncias e doses utilizadas no grupo controle positivo;

- Desvios ao protocolo


- Se resultados do controle positivo e do controle negativo estão dentro dos

padrões históricos do laboratório;

Resultados obtidos no teste por incorporação em placa:

Razão de Mutagenicidade

Sem S9


0

CP

Com S9


0

CP


não induziu/ induziu atividade mutagênica nas cepas de <espécie>.

87




como xxxx


1.5.2 Estudo de mutagenicidade com eucariontes

1.5.2.1 Mutação cromossômica (Estudo de Micronúcleo) (estudo 1)










- Método de escolha das doses;

- Forma de administração da substância teste;

- Doses utilizadas;

- Substância utilizada como controle positivo;

- Comparativo entre os resultados do grupo controle negativo e grupo controle

positivo com os dados históricos do laboratório; e

- Desvios ao protocolo.


- Sinais clínicos (alterações sistêmicas, tópicas ou comportamentais; sinais de

toxicidade; indicar de houve diferença estatística entre os grupos testados); e

88





não induziu/ induziu atividade mutagênica.



como xxxx.


1.5.2.2 Mutação cromossômica (Estudo de Micronúcleo) (estudo 2)









- Método de escolha das doses;

- Forma de administração da substância teste;

- Doses utilizadas;

- Substância utilizada como controle positivo;

- Comparativo entre os resultados do grupo controle negativo e grupo controle

positivo com os dados históricos do laboratório; e

- Desvios ao protocolo.


89


- Sinais clínicos (alterações sistêmicas, tópicas ou comportamentais; sinais de

toxicidade; indicar de houve diferença estatística entre os grupos testados); e




não induziu/ induziu atividade mutagênica.


2017 e com base nos resultados encontrados a substância-teste enquadra-se com

xxxx.


1.6 ESTUDOS DE TOXICIDADE REPRODUTIVA

Nesse item a empresa deve informar com base nos critérios e estudos

estabelecidos na legislação o racional científico utilizado para não considerar o

produto como tóxico à reprodução.

Deve ser informado se outros estudos ou o modo de ação da substância teste

possuem indício de causar efeitos no sistema reprodutor.

Quando indicado por observações em outros estudos ou pelo modo de ação da

substância-teste, dados ou estudos suplementares podem ser requeridos para

fornecer informações sobre a manifestação de efeitos pós-natais, tais como efeitos

de neurotoxicidade sobre o desenvolvimento.

Quando necessário, para melhor interpretação dos efeitos adversos sobre a

fisiologia reprodutiva, estudos suplementares podem ser requeridos para fornecer

informações sobre o gênero afetado e os possíveis modos e/ou mecanismos de

ação.

90


1.6.1 Estudos de reprodução e prole (2 gerações)








- Nº de animais/sexo/grupo;;


- Doses utilizadas;





- Separar a descrição dos resultados por geração/grupo;



- Dados reprodutivos (índice de acasalamento (%), índicie de fertilidade (%),

parâmetros espermáticos, duração da gestação (dias), índice de fecundação, nº de

filhotes por ninhada, índice de filhotes nascidos vivos (%), índice de filhotes

nascidos mortos (%));






91











como xxxx.

1.6.2 Estudos de desenvolvimento em ratos (toxicidade pré-natal)










- Doses utilizadas;






92




- Dados reprodutivos;

- Peso uterino, distribuição sexual das ninhadas, peso das placentas, peso dos fetos

e alterações encontradas nos fetos;

- Dados históricos do laboratório para essas alterações;,















como xxx


1.6.3 Estudos de desenvolvimento em coelhos (toxicidade pré-natal)





93







- Doses utilizadas;








- Dados reprodutivos;

- Peso uterino, distribuição sexual das ninhadas, peso das placentas, peso dos fetos

e alterações encontradas nos fetos;

- Dados históricos do laboratório para essas alterações;,










94







como xxxx


1.7 ESTUDOS DE NEUROTOXICIDADE

Quando houver estudo de toxicidade a empresa deverá informar com base nos

critérios e estudos estabelecidos na legislação o racional científico utilizado para

avaliação do produto quanto à neurotoxicidade.

1.7.1 Estudo de neurotoxicidade aguda










- Doses utilizadas;



95




- Dados de exames laboratoriais;




- Resultados da bateria de observação funcional e atividade motora








1.8 ESTUDOS COM METABÓLITOS OU IMPUREZAS

Neste tópica a empresa deverá seguir as mesmas orientações fornecidas para os

estudos realizados com o produto técnico.

1.8.1 <Nome do Metabólito 1 ou Impureza 1>

1.8.1.1 <Nome do estudo>




Concentração da substância teste: XX%

96



entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>

O restante dos dados deve ser o mesmo modelo do estudo realizado com o

produto técnico.










produto técnico.







97





produto técnico.


1.8.2 <Nome do Metabólito 2 ou Impureza 2>









produto técnico.







98





produto técnico.










produto técnico.


DA INGESTÃO DIÁRIA ACEITÁVEL

Ingestão Diária Aceitável sugerida para a ANVISA

Breve discussão sobre a IDA ou DRf aguda sugerida para a ANVISA, informando o

estudo utilizado, o NOAEL escolhido e quais fatores de segurança aplicados.

Outras informações pertinentes a critério da empresa. A empresa pode fazer um

99


comparativo com as IDA já adotadas por outras autoridades, bem como

apresentar o racional para a escolha.

DA AVALIAÇÃO DO RISCO

Esta avaliação deve ser realizada considerando todos os cenários de exposição

requeridos. Devem ser apresentados, com clareza e objetividade, a motivação para

escolha dos dados para o cálculo assumido, bem como as referências utilizadas.

A avaliação deve compreender: i. identificação do perigo; ii. Avaliação dose

resposta; iii. Avaliação da exposição e a iv. Caracterização do risco.

3. CARTA DE APROVAÇÃO











4. CONCLUSÃO:

Neste tópico a empresa deverá apresentar:

1.4 Conclusões sobre os aspectos de saúde avaliados e classificação final do

produto;

1.5 Responsáveis das áreas envolvidas no registro, conforme definido pela

empresa, como, por exemplo:

100


e. Nome/Assinatura/Data/Número do Registro do Conselho de Classe:

Responsável técnico da empresa;

f. Nome/Assinatura/ Data: Responsável garantia da qualidade;

g. Nome/Assinatura/ Data: Responsável regulatório;

h. Demais responsáveis.

Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável Técnico Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável garantia da qualidade Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável Regulatório Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome de Representante Legal Razão social da empresa

OGIA - pesquisa.anvisa.gov.br · Dispõe sobre procedimento para a notificação à Agência...

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