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Dra. Erika Santinoni

Efeitos de nitritos e nitratos no rendimento esportivo

Effects of nitrites and nitrates in sports performance

ResumoO óxido nítrico (NO) é um potente vasodilatador e pode ser sintetizado a partir de L-arginina por NO sintases. O NO

parece desempenhar um papel na adaptação ao exercício físico, melhorando o rendimento e a recuperação pós-treino por meio da modulação do fluxo sanguíneo, da contração muscular, da absorção de glicose e do controle da respiração celular, além do aumento da quantidade de oxigênio e nutrientes levados aos tecidos. Estudos recentes mostram que o NO pode ser formado in vivo por uma via diferente da clássica, a partir da redução de nitrato inorgânico (NO3) e nitrito (NO2). A dieta constitui uma grande fonte de nitrato, e vegetais como a beterraba, a couve e o espinafre são particularmente ricos neste ânion. Logo, este artigo teve como objetivo realizar uma revisão de literatura sobre os efeitos de nitritos e nitratos no rendimento esportivo.

Palavras-chave: nitrato, nitrito, arginina, óxido nítrico, exercício, esporte e rendimento esportivo.

AbstractNitric oxide (NO) is a potent vasodilator and can be synthesized from L-arginine by NO synthase. NO appears to play a

role in adaptation to exercise, improving the performance and post-workout recovery by modulation of blood flow, muscle contraction, glucose uptake and control of cellular respiration, in addition to the increase of the amount of oxygen and nutrients taken to tissues. Recent studies show that NO can be formed in vivo by a route different from the classic one, from the reduction of inorganic nitrate (NO3) and nitrite (NO2). Diet is a major source of nitrate, and vegetables such as beets, cabbage and spinach are particularly rich in this anion. Therefore, this article aims to perform a literature review on the therapeutic effects of nitrites and nitrates in sports performance.

Keywords: nitrate, nitrite, nitric oxide, exercise, sport and sport performance.

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Dra. Erika Santinoni

OIntrodução

O óxido nítrico (NO), um gás solúvel lipídico lábil sintetizado em vários locais do corpo, tem levado a uma revolução na investigação da fisiologia e farmacologia durante as duas últimas décadas. A formação endógena e a importância biológica do NO foram reveladas em uma série de estudos na década de 19801. Logo após a identificação do NO como uma molécula de sinalização em mamíferos, foi relatado que enzimas óxido nítrico sintase (NOS) específicas catalisam reações de um complexo enzimático que levam à formação de NO a partir do substrato L-arginina e de oxigênio molecular2.

É amplamente reconhecido que a L-arginina é oxidada a NO pela ação das enzimas de NOS. Além disso, a L-citrulina tem sido citada como o doador de NO secundário na via NOS-dependente, uma vez que pode ser convertida em L-arginina1. Mais tarde, foi descoberto que o NO também pode ser sintetizado in vivo por uma via alternativa, NOS-independente, com base em uma simples redução de nitrato inorgânico e nitrito3, os principais produtos de oxidação de NO1. Outras moléculas, tais como o suplemento dietético glicina propionil-L-carnitina (GPLC), também têm sido sugeridas como moléculas que aumentam os níveis de NO, embora os mecanismos fisiológicos ainda não tenham sido elucidados1.

Atualmente, o NO é conhecido por regular importantes funções como um mediador em neurotransmissão noradrenérgica e não-colinérgica na aprendizagem e na memória, plasticidade sináptica e neuroproteção4. Na fisiologia do exercício, o NO também tem recebido muito interesse, e os suplementos de NO, que na realidade apresentam precursores de NO, são elaborados com o objetivo de auxílio ergogênico5. Este fato é baseado na evidência de que o NO é um importante modulador do fluxo sanguíneo e da respiração mitocondrial durante o exercício físico6. Além disso, sugere-se que o aumento do fluxo sanguíneo secundário à síntese de NO pode melhorar os processos de recuperação dos tecidos ativados7, por meio do aumento da quantidade de oxigênio e nutrientes levados aos tecidos. Estes supostos benefícios são referidos na maioria dos suplementos esportivos que são vendidos atualmente no mercado e associados com o estímulo para a síntese de NO. No entanto, um exame criterioso da composição

de suplementos que estimulam a síntese de NO mostrou que, em muitos casos, eles são “cocktails” de uma grande variedade de ingredientes como creatina, carboidratos, aminoácidos, vitaminas, minerais, ente outros1. Sabe-se que alguns destes componentes (creatina, carboidratos e aminoácidos) podem ter um efeito ergogênico por si8-10. Além disso, as evidências científicas sobre esses “cocktails” de suplementos relacionados com a estimulação de NO são muito escassas1. Apenas um estudo avaliou o efeito de alguns desses produtos, o que indica que a sua eficiência em aumentar o NO e/ou melhorar o desempenho é muito limitada11. Em comparação com os dados reportados em estudos científicos, tem sido sugerido que as quantidades de ingredientes doadores para a síntese de NO (principalmente L-arginina e L-citrulina) contidas nos suplementos comerciais que se propõem a estimular a síntese de NO são extremamente baixas e ineficazes em induzir alterações no NO11. Por esta razão, a maioria dos estudos envolvendo estes doadores usaram produtos farmacêuticos para avaliar o efeito no desempenho humano12-17. Além disso, pesquisas mais recentes também têm estudado o efeito de alimentos naturais ricos em outros doadores (nitratos e nitritos), como o suco de beterraba18-22, a couve e o espinafre3. Os resultados desses estudos mostraram grande controvérsia1. Alguns deles encontraram que os suplementos alimentares de NO podem melhorar o desempenho humano em indivíduos saudáveis19,23, mas outros não evidenciaram qualquer efeito positivo15,17,23,24.Uma das razões para explicar tal fato poderia ser a grande diferença metodológica entre os estudos: a duração do tratamento, o protocolo de exercício e o estado de treinamento, que diferem significativamente entre os estudos, sendo difícil estabelecer uma comparação entre eles. Além disso, vários estudos têm utilizado doadores de NO em combinação com outros componentes, tais como malato, glutamato, aspartato, entre outros, numa tentativa de aumentar a biodisponibilidade de doadores de NO. Este fato acrescenta mais dificuldades, porque alguns desses produtos adicionais podem participar nas vias independentes da síntese de NO no organismo1.

Logo, este artigo tem como objetivo realizar uma revisão da literatura sobre os efeitos terapêuticos de nitritos e nitratos no desempenho humano. O levantamento bibliográfico utilizou a base de dados PubMed, sem limite de tempo ou

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Efeitos de nitritos e nitratos no rendimento esportivo

tipo de publicação. Foram utilizadas as seguintes palavras–chave: nitrato, nitrito, arginina, óxido nítrico, exercício, esporte e rendimento esportivo.

Síntese de NO por meio da via NOS dependente

O aminoácido L-arginina participa na via NOS-dependente em uma reação catalisada por enzimas específicas de NOS4 (figura 1). Adicionalmente, tem sido sugerido que a L-citrulina poderia ser um doador alternativo de NO, devido ao fato de que pode elevar os níveis de L-arginina1. A arginina é constituinte de proteínas dietéticas e a L-arginina está presente em frutos do mar, suco de melancia, nozes, sementes, algas, carne, concentrado de proteína de arroz e proteína isolada de soja25. A ingestão dietética de L-arginina é de aproximadamente 45g por dia1. Além disso, a L-arginina pode ser sintetizada endogenamente, principalmente no rim, a partir de L-citrulina26. O fígado também é capaz de sintetizar quantidades consideráveis de L-arginina, embora esta seja completamente reutilizada no ciclo da ureia26. Concentrações plasmáticas normais de L-arginina dependem da idade do indivíduo, e a homeostase é obtida principalmente através do seu catabolismo27. A L-arginina extracelular pode ser usada rapidamente por células endoteliais, e na presença de oxigênio molecular e nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NAPDH) é subsequentemente oxidada para se obter NO2,4. Trata-se de uma reação complexa, catalisada por enzimas NOS que contêm um local de ligação para a L-arginina.

Existem três isoformas de NOS que foram reconhecidas: Tipo I (NOS neuronal; nNOS), tipo II (NOS induzível; iNOS) e tipo III (NOS endotelial; eNOS). eNOS e iNOS são enzimas constitutivas que são controlados pelo complexo intracelular Ca2+/calmodulina. Além de induzível, a nNOS é Ca2+ independente e é expressa pela atividade muscular28 e pelo processo de envelhecimento29, bem como pelos macrófagos e outros tecidos em resposta aos mediadores inflamatórios30.

L-arginina é também um potente secretagogo hormonal, pois a infusão de L-arginina no plasma aumenta, em repouso, concentrações de insulina, glucagon, hormônio do crescimento (GH), prolactina e catecolaminas31 e tais alterações hormonais afetam o metabolismo. Por exemplo, a insulina e o GH são importantes hormônios anabólicos com um notável grau de sinergia na regulação do metabolismo da glicose e gordura. Embora a insulina facilite a entrada de glicose nas células e um aumento de estoques de glicogênio, GH estimula a lipólise e reduz a oxidação da glicose para manter os níveis glicêmicos32. Assim, tem sido sugerido que a liberação de GH e de insulina podem melhorar o desempenho, aumentando a oxidação de ácidos graxos e poupando os estoques de glicogênio32. Além disso, o GH também causa a liberação do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1), que aumenta a captação de aminoácidos e a síntese de proteínas33. Estes efeitos também podem melhorar o rendimento por meio do aumento da massa muscular e da força33.

Figura 1. Vias metabólicas da síntese de NO em humanos.

Fonte: Adaptado de: Bescos et al1.

Dieta Síntese endógena (rins e fígado)

L-arginina + O2

L-citrulina

Arginino SuccinatoNOS

NADPH

NADPVia NOS-dependente

Via NOS-independente

NO Ar pulmonar

Nitrato / Nitrito (sangue)

Nitrato / Nitrito (fígado e urina)

O2

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Efeitos ergogênicos da L-arginina isolada e associada a outros compostos

Existem vários estudos na literatura avaliando os efeitos da suplementação de L-arginina isolada ou associada a outros compostos. Alguns estudos analisaram o efeito da suplementação isolada de L-arginina12-17, 34, sendo que uns foram realizados em voluntários saudáveis, mas não bem treinados, do sexo masculino12,13, e outro, em mulheres saudáveis no período pós-menopausa34. Neste último, as mulheres foram suplementadas com elevadas doses de L-arginina (14,2g/dia) durante 6 meses. Após esse período, um aumento significativo na potência máxima em relação à massa corporal (força/kg) foi encontrado34. Em estudos com homens, foi observado que a suplementação de L-arginina pode aumentar a resposta respiratória. Koppo et al.12 mostraram um aumento significante da velocidade da fase II do consumo de oxigênio (VO2) no início de exercício de endurance de intensidade moderada após 14 dias. A suplementação de L-arginina (6g/dia) acelera a cinética do VO2 de fase II, reduz o déficit de O2 que se segue ao início do exercício e pode reduzir a perturbação intracelular (por exemplo, aumento do lactato e diminuição da fosfocreatina)35. Este fato poderia ser interessante, a fim de aumentar a tolerância ao exercício de resistência, principalmente em indivíduos com lenta cinética de VO2. No entanto, todos estes resultados não foram relacionados com a síntese de NO, uma vez que os estudos citados não informaram dados relativos aos marcadores de NO, tais como a proporção de L-arginina plasmática, L-citrulina e/ou níveis plasmáticos de nitrato e nitrito. Por outro lado, Olek et al.13 avaliaram o efeito de uma baixa dose (2g) de L-arginina, 60 minutos antes do exercício. Eles mostraram que esta quantidade de L-arginina não induziu o aumento do trabalho total ou potência média durante os testes de ciclo de Wingate (30 segundos) ou VO2. Adicionalmente, os níveis plasmáticos de ambos, L-citrulina e ou de nitrato/nitrito, permaneceram inalterados após a suplementação de L-arginina em comparação com placebo. Os demais estudos foram realizados em atletas bem treinados, utilizando diferentes

modalidades esportivas, como atletas de judô16,17, jogadores de tênis15 e ciclistas14. Apesar de analisar os suplementos durante as diferentes durações (entre 1 e 28 dias) e doses (entre 6g e 12g), não foram observados benefícios relacionados ao desempenho, tais como a força durante teste em bicicleta ergométrica17 ou VO2 durante um teste de esteira14,15. Ainda, os níveis de alguns metabólitos do exercício (lactato e amônia) permaneceram inalterados após a suplementação com L-arginina em comparação ao placebo16,17. Além disso, os três estudos que analisaram o nível plasmático de nitrato/nitrito como marcadores de NO mostraram que este parâmetro não aumentou após o consumo de L-arginina na dieta15-17. As pesquisas referentes aos efeitos da L-arginina, assim como dela associada a outros compostos, encontram-se nos quadros 1 e 2.

Nenhum estudo com atletas bem treinados relatou benefícios no desempenho14-17,36,37. Um fator importante que pode explicar o menor efeito de L-arginina em atletas bem treinados poderia ser a adaptação fisiológica e metabólica derivada do treinamento físico crônico. O efeito do exercício sobre o reforço da função endotelial tem sido bem estabelecido38. O exercício repetitivo por várias semanas resulta em um aumento da expressão da atividade de NO endotelial. Esta não é uma resposta localizada, mas sim sistêmica em células endoteliais, que funciona quando grande massa muscular é regularmente ativada, como em exercícios aeróbios39. Possivelmente os benefícios nos sistemas pulmonar, cardiovascular e neuromuscular induzidos pelo treinamento em longo prazo podem superar quaisquer efeitos potenciais da suplementação dietética de L-arginina em atletas bem treinados. No entanto, existem outros fatores que também podem reduzir o efeito da L-arginina dietética, tal como a relação L-arginina:lisina. O aminoácido lisina concorre com L-arginina pela entrada nas células e também inibe a atividade da arginase40. Sob condições normais de alimentação, a quantidade total de L-arginina na dieta não deve ser mais de 150% maior do que a de lisina (isto é, a relação L-arginina:lisina deve ser < 2,5)41.

Em resumo, as evidências científicas da suplementação de L-arginina no desempenho

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Efeitos de nitritos e nitratos no rendimento esportivo

esportivo sugerem que: 1) L-arginina, principalmente em associação

com outros componentes, pode induzir a algum benefício em indivíduos não treinados ou moderadamente treinados, melhorando a tolerância ao exercício físico aeróbio e anaeróbio. Porém, como os estudos não mostram uma relação bem definida entre a suplementação dietética de L-arginina e a síntese de NO, o benefício no desempenho do exercício apresentado em alguns estudos pode ser devido a outros ingredientes dos suplementos, bem como outros processos

metabólicos em vias independentes da síntese de NO;

2) em atletas bem treinados, há uma falta de dados que indiquem que a suplementação de L-arginina induz a melhoras no desempenho. Uma revisão sobre os efeitos ergogênicos potenciais da suplementação aguda e crônica de L-arginina não indicou uma conclusão clara sobre os benefícios no desempenho em exercício42.

Os quadros 1 e 2 mostram alguns estudos envolvendo suplementos doadores de óxido nítrico.

Quadro 1. Estudos envolvendo suplementos com doadores de óxido nítrico associados ou não a outros componentes que relataram uma melhora no desempenho.

L-argininaL-arginina

L-arginina

L-arginina

L-arginina

L-arginina

L-arginina

L-arginina

L-citrulina

Nitrato

Nitrato

Nitrato

Nitrato

Nitrato

14,2g6,0g

1,5g

1,5g

5,2g

6,0g

6,0g

6,0g

8,0g

5,5mmol

5,1mmol

6,2mmol

6,2mmol

5,2mmol

~1803

28

28

21

56

1

1

1

6

6

6

1

15

239

50

41

16

35

19

13

41

8

7

9

9

8

DM

D

D

M

M

M

D

M

M

M

M

M

D

3423

24

43

44

45

46

47

48

18

20

22

23

21

↑ potência máxima↑ eficiência e tempo até a

exaustão↑ capacidade de

trabalho↑ aumento do

limite de trocas gasosas e produção

de energia↑ potência de saída

↑ aumento de 1 RM

↑ desempenho de potência

↑ trabalho durante o exercício anaeróbio

↑ capacidade de trabalho

↑ eficiência e tempo de exaustão↑ tempo até a falha

na tarefa↑ eficiência e

tempo de exaustão↑ potência de saída

↑ eficiência e pico de potência

DC, RDC, CO

DC, R

DC, R

DC, R

DC, R

DC, R

DC, R, CO

DC, R, CO

DC, R, CO

DC, R, CO

DC, R, CO

DC, R, CO

DC, R, CO

-vitaminas e aminoácidos

extrato de semente de uva

extrato de semente de uva

L-citrulina e antioxidantes

α-cetoglutarato

glicinaα-cetoglutarato

glicinaα-cetoglutarato

malato

suco de beterrabasuco de

beterrabasuco de

beterrabasuco de

beterrabasuco de

beterraba

SubstânciaDosediária

Duração(dias)

Tamanho da amostra

Nível de treinamento

Efeitos ReferênciasDesenhodo estudo

Outroscomponestes

1 RM = uma repetição máxima; CO = crossover; R = randomizado; DC = duplo cego; M = indivíduos moderadamente treinados; D = indivíduos destreinados; ↑ indicadores de melhora de rendimento

Fonte: Adaptado de: Bescos et al.1.

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Dra. Erika Santinoni

Quadro 2. Estudos envolvendo suplementos com doadores de óxido nítrico associados ou não a outros componentes que relataram nenhum efeito ou efeitos negativos sobre o desempenho.

14,2g

2,0g12,0g20,5g

~7,6g

6,0g30,0ga

3,0ga

5,7g15,0g

20,0g

5,0g

3,0g

6,0g

9,0g

6,0g

6,0g

10,0mg •kg ̄¹

0,1mmol •kg ̄¹

0,1mmol •kg ̄¹

0,1mmol •kg ̄¹4,5g

L-arginina

L-argininaL-argininaL-arginina

L-arginina

L-argininaL-argininaL-arginina

L-argininaL-arginina

L-arginina

L-arginina

L-arginina

L-citrulina

L-citrulina

L-citrulina

L-citrulina

Nitrato

Nitrato

Nitrato

Nitrato

Glicina propionil-L-

-carnitina

14

1283

1

311

2814

1

10

21

1

1

15

1

1

3

2

3

1

-

---

-

---

L-aspartatoL-aspartato

L-glutamato

L-aspartato

L-aspartato

malato

-

malato

malato

nitrato de sódio

nitrato de sódio

nitrato de sódio

nitrato de sódio

-

7

6189

15

1098

3020

3

15

16

17

17

18

17

11

9

9

14

19

DC, CO

DC, R, CODC, RDC, R

R

DC, RDC, RDC, R

RDC, CO

DC, CO

DC, R

DC

DC, R

DC

?

DC, R

DC, R, CO

DC, R, CO

DC, R, CO

DC, R, CO

-

M

MATAT

AT

ATATM

ATAT

D

D

M

AT

M

D

AT

AT

M

M

M

M

↑ fase II do consumo de O2 pulmonar

---

↑glicose e insulina

-↑glicose↓ lactato

sanguíneo e amônia

-↑ hormônio

somatotrófico, glucagon e

ureia↓ amônia

↓ amônia

↓ lactato sanguíneo e consumo de

oxigênio↑ níveis de metabólitos↓ tempo até

exaustão↑ produção

de ATP↑ nitrito

plasmático↓ consumo

VO2máx↑eficiência

↓ VO2máx

↑eficiência mitocondrial↓malondial-

deído

12

131415

16

174950

3736

51

52

53

54

55

56

57

24

58

59

60

7

N M

NN

N M

N M

NNN

NN M

N M

N M

N M

N M

↓

N M

N M

N

N

N

N M

N

SubstânciaDosediária

Duração(dias)

Tamanho da amostra

Estado de treinamento

Outrosachados

Performance ReferênciasDesenhodo estudo

Outroscomponestes

1 RM = uma repetição máxima; CO = crossover; R = randomizado; DC = duplo cego; AT = indivíduos altamente treinados; M = indivíduos moderadamente treinados; D = indivíduos destreinados; ↑ indicadores de melhora de rendimento N= nenhum efeito encontrado; NM= nenhum efeito mensurado

Fonte: Adaptado de: Bescos et al.1.

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Efeitos de nitritos e nitratos no rendimento esportivo

Síntese de NO a partir da via independente de NOS

A via independente de NOS foi descoberta por dois grupos de pesquisa durante a década de 199061,62, e nitrato e nitrito são os principais precursores para a síntese de NO nesse sistema alternativo. Curiosamente, a via dependente de NOS é dependente de O2, e a nitrato/nitrito-NO é gradualmente ativada quando a tensão de O2 cai63

(figura 1).

Nitrato e nitrito: fontes e metabolismo

As principais fontes de nitrato na dieta de seres humanos são os vegetais, como alface, espinafre couve, beterraba64 ou carnes curadas (embutidos)65. A água também pode conter quantidades consideráveis de nitrato. O consumo estimado de nitrato proveniente de alimentos e bebidas em adultos é, em média, 100-150 mg/dia66. Entretanto, dado que o nitrato foi considerado uma substância cancerígena e um resíduo tóxico em nossa alimentação e na água, sua quantidade em alimentos foi regulamentada por um longo tempo, e, atualmente, uma dose diária aceitável de nitrato para os seres humanos é de 3,7mg/kg do peso corporal, o que equivale a 222mg para um adulto 60kg, ou uma dose diária de 5mg de nitrato de sódio. O suposto mecanismo carcinogênico é a formação de agentes nitrificantes dependentes de nitrito, que podem reagir com aminas alimentares que formam nitrosaminas, substâncias conhecidas por apresentarem propriedades cancerígenas67.

Porém, apesar de extensa pesquisa, nenhum dado de causalidade entre a ingestão de nitrato na dieta e câncer gástrico em humanos foi

encontrado68. Além da dieta, o nitrato e o nitrito são sintetizados endogenamente pelo organismo humano. NO sintetizado por meio da L-arginina e enzimas NOS é oxidado no sangue e em tecidos para formar nitrato e nitrito4. Assim, a via NOS-dependente contribui significativamente para o nitrato e a produção global de nitrito, o que indica uma via de reciclagem ativa para a geração de NO no organismo humano. O nível normal de nitrato no plasma está dentro da faixa de 20-40µm, enquanto que o nível de nitrito é substancialmente inferior (50-1000 nM), mas muitos fatores, tais como treinamento e dieta, podem modificar estes níveis69.

O nitrato plasmático é distribuído aos tecidos e tem uma meia vida de, aproximadamente, 5 horas. Por mecanismos ainda não totalmente definidos, o nitrato de circulação é levado ativamente pelas glândulas salivares e concentrado na saliva (concentração 10 a 20 vezes maior do que no sangue)70. Na cavidade oral, bactérias anaeróbias facultativas na superfície da língua reduzem o nitrato a nitrito pela ação de enzimas nitrato redutases71. Na ausência de O2, essas bactérias utilizam nitrato como um receptor alternativo de elétrons para obter ATP. Quando engolido, uma parte do nitrito da saliva é metabolizado a NO localmente, no meio ácido do estômago, mas a outra parte é absorvida intacta para aumentar nitritos plasmáticos circulantes69. Tal nitrito pode ser convertido a NO e outros óxidos de nitrogênio não bioativos no sangue e em tecidos sob condições fisiológicas apropriadas72. Esses resultados demonstram que existe uma via reversa completa (nitrato-nitrito-NO) em mamíferos. Um resumo do metabolismo de NO2

- e NO3- encontra-

se na figura 265.

Figura 2. Metabolismo de NO2- e NO3

-.

O nitrito (NO2-) mantém um equilíbrio químico com o seu produto de redução, o NO, e seu produto de oxidação, o nitrato (NO3

-). Essas reações ocorrem principalmente na corrente sanguínea e no trato gastrointestinal. Fonte: Adaptado de: Dezfulian et al.65.

NO é sintetizada pela eNOS e uma porção é convertida pela Cp plasmática e o NO2

-. O NO2- constitui

um reservatório químico estável para este NO, capaz de depois reagir com oxi-Hb para formar NO3

-.

1

NO2- pode ser reduzido a NO no estômago pelo meio

ácido. O NO2- e NO3

- restantes poderão ser absorvidosem nível intestinal, seguindo para a corrente sanguínea.

3

NO2- e NO3

- dietéticos sãoingeridos juntamente com NO3

- secretado pelas glân-dulas salivares na boca. Bactérias desnitrificantes convertem NO3

- em NO2- e

essa mistura é ingerida.

2Vegetais verdes Carnes curadas

NO2- e NO3

-

NO2- = nitrito

NO3- = nitrato

Hb = hemoglobinaeNOS = óxido nítrico sintase endotebialCp = ceruloplasma IR = isquemia - reperfusão

IR citoproteçãoVasodilatação

Sinalização de hipóxiaProteção da mucosa

gástrica

Corrente sanguínea

Corrente sanguínea

NO•

L-arginina Citrulina

NOsintetase

Glândulassalivares

NO3-NO

2-

NO3-

Estômago

NO2-

NO3- e NO2

-

NO3-

NO •NO•

NO•

CpOxi-Hb

Deoxi-Hb

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Dra. Erika Santinoni

Efeito ergogênico da suplementação de nitrato de sódio

Quatro estudos avaliaram o efeito da suplementação dietética de nitrato na forma de nitrato de sódio24,50,58,59. O primeiro foi realizado por Larsen et al.58, que demonstraram que o consumo de nitrato de sódio (0,1 mmol/kg x 3 dias) reduziu o VO2 (~160 mL/min) durante exercício realizado em cicloergômetro com intensidades médias de 40-80% do VO2máx. Eficiência Gross, definida como a relação do rendimento do trabalho mecânico para a entrada de energia metabólica, também foi significantemente melhor (~ 0,4%). Este efeito ocorreu sem alterações em outros parâmetros cardiorrespiratórios (ventilação, produção de dióxido de carbono, frequência cardíaca e relação de troca respiratória) ou concentração de lactato, o que sugere que a produção de energia tornou-se mais eficiente depois do consumo de nitrato na dieta.

Curiosamente, no segundo estudo realizado por Larsen et al.59, foi relatado que o VO2 durante a intensidade máxima de exercício (VO2máx) foi também significantemente reduzido (100mL/min) após a suplementação de nitrato (0,1mmol/kg x 2 dias). Apesar dessa diminuição no VO2máx, o desempenho do exercício avaliado por meio do tempo até a exaustão durante um teste aplicado não diminuiu em comparação com o placebo (nitrato: 564±30 segundos; placebo: 524±31 segundos; p > 0,05). Para explicar esta resposta fisiológica durante exercícios de endurance, foi sugerido que o nitrato e o nitrito modulam a respiração mitocondrial por meio da síntese de NO, uma vez que ambos os estudos mostraram um aumento significante nos metabólitos plasmáticos de NO (nitrato e nitrito) após a suplementação com nitrato58,59.

Tal hipótese foi investigada pelo mesmo grupo de pesquisa em outro estudo mais recentes60: os pesquisadores relataram que a eficiência mitocondrial humana, medida in vitro, bem como a quantidade de O2 consumida pela produção de ATP, designada por razão P/O, foi significantemente maior após o consumo de nitrato de sódio, em comparação com

placebo, usando uma quantidade semelhante de suplementação como em estudos anteriores (0,1mmol/kg x 3 dias)60. No entanto, apesar de os resultados serem interessantes, esses estudos não relataram uma melhora dos parâmetros específicos de desempenho esportivo, como potência, tempo para exaustão ou trabalho total realizado.

Enquanto todos os estudos acima avaliaram indivíduos moderadamente treinados, pesquisa realizada por outros autores avaliou o efeito da suplementação de nitrato em atletas de endurance bem treinados24. Após a suplementação aguda de nitrato de sódio (10mg/kg de massa corporal) 3 horas antes do exercício, 11 ciclistas e triatletas treinados completaram um teste de desempenho na bicicleta ergométrica com quatro cargas de trabalho intermitentes em intensidades submáximas (entre 2 e 3.5W.kg-1 de massa corporal) e um teste contínuo aplicado até a exaustão voluntária. Os resultados mostraram que os níveis de nitrato plasmáticos aumentaram no mesmo nível após a ingestão de apenas uma dose de nitrato (10mg/kg de massa corporal), em comparação com a suplementação durante 2 dias (8,5mg/kg de massa corporal/dia)59. Por outro lado, os resultados dos testes de exercício mostraram que, contrariamente a estudos anteriores58,59, não houve melhora no VO2 em baixa a moderada intensidades ou aumento da eficiência bruta do trabalho, no entanto, durante o exercício na intensidade máxima, o VO2max foi significantemente reduzido (~ 180ml/min) sem uma diminuição no tempo até a exaustão depois da suplementação com nitrato.

Efeito ergogênico da suplementação de nitrato sob a forma de suco de beterraba

Cinco estudos realizados pelo mesmo grupo de pesquisa têm usado a suplementação de nitrato dietético na forma de suco de beterraba para avaliar o efeito sobre o desempenho humano18-22. Um processo foi desenvolvido para remover seletivamente o nitrato do suco de beterraba, ao isolar os efeitos de nitrato dietético dos outros ingredientes ativos potencialmente encontrados nesse suco (betaína, quercetina e resveratrol)21.

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No primeiro desses estudos, Bailey et al.18 mostraram uma melhora significativa na cinética do VO2 após a suplementação com 500ml/dia de suco de beterraba rico em nitrato (468mg de nitrato de sódio/dia) por 6 dias. Durante exercício cicloergômetro de baixa a moderada intensidade, houve uma redução de 19% na amplitude da resposta pulmonar. Além disso, mostrou-se que o tempo até a exaustão durante o teste aplicado na bicicleta ergométrica foi estendido (~14%) após a suplementação com suco de beterraba, em comparação com o placebo18. Numa tentativa de estender estes resultados para outras formas de exercício (caminhada e corrida em esteira), o mesmo grupo de pesquisa realizou um outro estudo utilizando o mesmo protocolo de ingestão de suco de beterraba (500ml/dia, equivalente a 527mg de nitrato de sódio x 6 dias)21. Esse estudo concluiu que a suplementação com o suco de beterraba induziu a alterações semelhantes na resposta respiratória durante exercício em esteira quando comparado aos dados anteriores em um teste na bicicleta ergométrica18.

No entanto, os efeitos do consumo de suco de beterraba como fonte de nitrato parecem ser rápidos, e a ingestão aguda de alimentos ricos em nitrato pode afetar a resposta cardiovascular em poucas horas73. Tal fato foi analisado na pesquisa de Vanhatalo et al.20, na qual os indivíduos ingeriram uma dose única de suco de beterraba (500ml, equivalente a 434mg de nitrato de sódio) 2,5 horas antes de um teste em bicicleta ergométrica, que incluiu duas cargas moderadas a 90% do limite de trocas gasosas, seguido de um teste de rampa. Além disso, os indivíduos realizaram o mesmo teste após 5 e 15 dias da ingestão do suco de beterraba e do placebo. O estado de equilíbrio do VO2 durante o exercício de intensidade moderada foi significantemente reduzido 2,5 horas após a suplementação e manteve-se baixa nos dias 5 e 15 em comparação com placebo. Porém, ao contrário dos estudos anteriores, o limiar de troca gasosa, VO2max e a potência máxima de saída não foram afetados 2,5 horas após a ingestão ou 5 dias após a suplementação. Surpreendentemente, esses parâmetros apresentaram um aumento significante (potência máxima: ~3%; melhora da

cinética do VO2: ~4%) após 15 dias da ingestão do suco de beterraba. Entretanto, vários fatores, como o treinamento ou condições de descanso, bem como a dieta (indivíduos não seguiram uma dieta restrita em nitrato durante o período de estudo) poderiam ser a razão para essas mudanças após 15 dias do consumo do suco de beterraba.

Em 2011, Lansley et al.22 seguiram o mesmo protocolo de suplementação (500mL de suco de beterraba, equivalente a 527mg de nitrato de sódio, 2,5 horas antes do exercício) e observaram uma melhora significante na potência média (5%) e média de tempo (2,8%) durante a realização de 4 e 16,1km de cicloergômetro em comparação com o placebo.

Para explicar todas essas descobertas derivadas da ingestão do suco de beterraba, Bailey et al.19 sugeriram que o teor de nitrato presente nesse suco pode desempenhar um papel importante na redução do volume da queda de ATP na contratação de miócitos. Esses autores relataram que a diminuição do gasto de O2 em moderada a alta intensidades após a ingestão de suco de beterraba (500ml/dia, equivalente a 468mg de nitrato de sódio por 6 dias) foi acompanhada por uma redução de fosfocreatina no músculo de forma semelhante19. A partir deste ponto de vista, um dos processos de maior gasto energético durante a contração do músculo esquelético é o bombeamento de cálcio do retículo sarcoplasmático, que pode representar até 50% do total de gasto de ATP74. Há evidências de que pequenas elevações de NO melhorariam o metabolismo muscular, impedindo a liberação de cálcio em excesso, e subsequentemente modulariam o gasto e a síntese de ATP75. Curiosamente, em estudos de suco de beterraba, níveis plasmáticos de nitrito dosados como marcadores de NO mostraram um aumento significativo após a ingestão do suco. Portanto, esta é outra via metabólica alternativa para a respiração mitocondrial indicada por Larsen et al.64, que pode explicar a redução da demanda de O2 durante o exercício com a ingestão de alimentos ricos em nitrato. No entanto, em todos os estudos utilizando a suplementação com suco de beterraba houve a participação de indivíduos moderadamente treinados, mas não

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de bem treinados. Apenas um estudo avaliou a suplementação com nitrato de sódio em atletas de endurance bem treinados, e não houve redução do consumo de O2 em baixas a moderadas intensidades de exercício26, concluindo que a suplementação de nitrato dietético em baixa a moderada intensidade de exercício poderia ter um pequeno efeito em atletas de endurance bem treinados em comparação com os indivíduos moderadamente treinados. Mais pesquisas são necessárias em atletas altamente treinados para avaliar o efeito do nitrato de sódio ou suplementação do suco de beterraba no desempenho.

Em 2013, Hoon et al.76, corroborando com a revisão de Bescós et al.1, realizaram um estudo de revisão sistemática e meta-análise de estudos controlados em humanos com o objetivo de analisar o efeito da suplementação de nitrato no desempenho do exercício. Dentre os 17 estudos sobre o efeito da suplementação de nitrato inorgânico no desempenho de exercícios que preenchiam os critérios de inclusão, o suco de beterraba e nitrato de sódio foram os suplementos mais comuns, com doses entre 300 e 600mg de nitrato, prescritos de forma que vão desde um único bolus até 15 dias de ingestão regular. Análise conjunta mostrou um benefício moderado significante da suplementação de nitrato sobre o desempenho para o tempo até a exaustão nos testes (p = 0,006). Houve um pequeno efeito benéfico, mas sem significância, sobre o desempenho de testes de tempo e testes ergométricos. A análise qualitativa sugere que os benefícios no desempenho são mais frequentemente observados em indivíduos inativos com fins recreativos e ativos quando é realizada uma oferta crônica de nitrato ao longo de vários dias. No geral, estes resultados sugerem que a suplementação de nitrato está associada com uma melhora moderada no tempo de carga constante à exaustão.

Em 2013 Wylie et al.77 avaliaram se a suplementação com NO3

- dietético aumentaria o desempenho de exercício intermitente de alta intensidade. Quatorze jogadores homens de equipes de esportes recreativos foram distribuídos em um delineamento duplo-cego, randomizado, cruzado, consumindo 490ml de suco de beterraba

(SB) concentrado, rico em nitrato, e suco placebo com depleção de nitrato (PL) ao longo de aproximadamente 30h precedentes a um teste de exercício intermitente. Os resultados sugeriram que a suplementação com NO3

- pode promover a produção de NO pela via nitrato-nitrito-NO e aumentar o desempenho do teste, facilitando, talvez, uma maior captação de glicose muscular ou por meio de uma melhor manutenção da excitabilidade muscular. A suplementação com NO3

- dietético melhorou o desempenho durante o exercício intenso intermitente e pode ser um auxílio ergogênico útil para jogadores de esportes em equipe.

A menor disponibilidade de O2 atmosférico (hipóxia) prejudica a produção de energia muscular por via oxidativa e a tolerância ao exercício. Em 2011, um estudo cruzado, randomizado e duplo-cego mostrou que a suplementação dietética com nitrato inorgânico por meio da ingestão de suco de beterraba reduz marcadores de fadiga muscular e melhora a tolerância ao exercício físico de alta intensidade, em adultos saudáveis inalando um ar contendo 14,5% de O2

78. A conversão de nitrato em nitrito e óxido nítrico pode melhorar a eficiência muscular e também dilatar os vasos sanguíneos, permitindo que mais O2 seja entregue ao músculo ativo, pela redução da alteração metabólica muscular durante o exercício em hipóxia e tolerância ao exercício, restaurando a função oxidativa aos valores observados em condições normais de oxigênio. Essa pesquisa sugere que o nitrato dietético poderia ser benéfico durante o exercício em moderada a alta altitude e em condições onde a disponibilidade de O2 muscular é reduzida, assim como em distúrbios do sono, pulmonares e cardiovasculares.

A suplementação de nitrato na dieta pode alterar as respostas fisiológicas ao exercício por meio de efeitos específicos sobre o músculo com fibras tipo II, as quais têm sua ação aumentada pela taxa metabólica elevada em exercício de alta intensidade79. Uma pesquisa randomizada, cruzada e duplo-cega avaliou se o suco de beterraba rico em nitrato poderia melhorar a tolerância ao exercício de alta intensidade iniciado a partir de uma base de exercícios de intensidade moderada, em nove indivíduos fisicamente ativos saudáveis durante

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6 dias. A suplementação com o suco de beterraba acelerou a cinética do VO2 e aumentou a tolerância ao exercício de alta intensidade quando iniciada a partir de uma taxa metabólica elevada79.

Considerações finais A suplementação com nitrato dietético parece

resultar em uma menor demanda de oxigênio durante o trabalho submáximo, sem o aumento concomitante na concentração de lactato, indicando que torna a produção de energia mais eficiente. No entanto, as conclusões dos estudos analisados mostraram algumas discrepâncias: enquanto alguns relataram benefícios no desempenho do exercício induzido pela suplementação dietética de doadores de NO, outros não encontraram qualquer efeito positivo. Ao se analisar os estudos sobre nitratos, deve-se verificar se houve o controle sobre os marcadores de NO, para que sejam excluídos possíveis efeitos de outras substâncias também presentes nos vegetais utilizados que poderiam estar influenciando nos resultados, além de outras substâncias com efeito ergogênico no caso dos suplementos. O nível de treinamento dos indivíduos estudados parece ser um fator importante associado ao efeito ergogênico da suplementação de doadores de NO. Estudos envolvendo indivíduos saudáveis não treinados ou moderadamente treinados mostraram que a suplementação com nitratos pode ser eficaz em aumentar a eficiência do exercício e a tolerância ao exercício aeróbio e anaeróbio. No entanto,

quando os indivíduos altamente treinados foram suplementados, não foi apontado efeito positivo sobre o desempenho na maioria dos estudos. Além disso, toda a evidência é baseada em sua maioria em uma população masculina jovem.

Mais pesquisas em idosos e mulheres são necessárias para determinar se os suplementos podem induzir a algum benefício na capacidade do exercício quando o metabolismo é prejudicado pela idade e/ou níveis de estrogênio. A exposição contínua do ser humano a nitritos e nitratos não é recomendada, pois a ação do ácido clorídrico no estômago induz a transformação do nitrato em nitrito e, consequentemente, em nitrosaminas, pela ação de bactérias. Essas substâncias formadas possuem caráter carcinogênico, por isso o contato com grandes quantidades de nitritos e nitratos não é adequado.

Uma vez que o consumo de nitrato inorgânico pode levar a uma menor pressão arterial, os indivíduos hipertensos que façam uso de anti-hipertensivos e vasodilatadores ou indivíduos hipotensos devem ser monitorados80.

A literatura carece de mais dados para esclarecer o efeito e/ou a eficácia da suplementação de nitrato no desempenho do exercício com indivíduos bem treinados, na melhora da energética e capacidade funcional muscular em hipóxia, no efeito da suplementação de nitrato na forma de nitrato de sódio, além de elucidar a melhor maneira (dose, momento e período) de implementar a suplementação sem riscos à saúde

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Dra. Erika Santinoni

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