REVISÕES & ENSAIOS

DROGAS MUCOLÍTICAS E EXPECTORANTES

CLEYDE MYRIAM AVERSA NAKAIE1

JOSELINA M. ANDRADE CARDIERI1

TATIANA ROZOV2

Instituto da Criança "Prof. Pedro de Alcantara" do Hospital dasClínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.Unidade de Pneumologia,1 Assistente2 Médica ChefeAceito para publicação em 20 de julho de 1983.

As drogas mucolíticas e expectorantestêm sido empregadas há muito tempo semcomprovação científica de sua atividade. Ape-nas recentemente, com o conhecimento daspropriedades físicas do muco, tornou-se pos-sível uma melhor avaliação laboratorial daeficácia dessas drogas. Muitos fármacos, tra-dicionalmente usados, não tiveram sua açãoexpectorante ou mucolítica comprovada atra-vés de tais estudos, o que restringe ampla-mente a sua indicação clínica.

Essa revisão tem por objetivo descrevera produção, as propriedades e as ações dosdiferentes grupos de fármacos mucolíticos eexpectorantes conhecidos atualmente.

Aparelho mucossecretor

O trato respiratório é revestido por umepitelio pseudo-estratificado cilíndrico cilia-do, desde as vias aéreas superiores, comexceção da laringe, cordas vocais e alvéolos.Dentre as células desse epitelio, apenas asque apresentam granulos secretores partici-

pam da constituição do que se denomina apa-relho mucossecretor.

Esse aparelho é formado portanto, pelascélulas secretoras do epitelio de revestimen-to e pelas glândulas acinosas e túbulo-acino-sa que se localizam na submucosa.

As células secretoras do epitelio de re-vestimento são células de secreção serosa(principalmente no feto humano), células desecreção mucosa (calciformes) e as célulasde Clara.

O conjunto dos elementos que forma oaparelho mucociliar é responsável pela for-mação das mucoproteínas brônquicas, tantoácidas (sialomucinas e sulfomucinas) comoneutras (fucosomucinas).

MOVIMENTO CILIAR

O muco recobre a superfície respiratóriadistribuído em duas camadas: sol (em con-tacto com a mucosa) e gel (superficial). Oscilios vibráteis do epitelio encontram-seimersos na camada sol (mais líquida) e suasextremidades livres apenas tocam a camadagel (mais consistente). O tapete mucoso mo-vimenta-se a partir dos bronquíolos menoresem direção à faringe onde é deglutido ou ex-pectorado. Esse movimento se desenvolveugraças ao abatimento ciliar em ondas sincró-nicas.

"CLEARANCE" DO MUCO

Além do movimento ciliar, a tosse (esti-mulada por receptores da traquéia e bron-quios maiores) e a reabsorção através dasvilosidades celulares contribuem para a de-puração das partículas estranhas, impregna-das no muco brônquico. Deprende-se, portan-to que não tem fundamento o uso de com-postos sedativos da tosse nos processos res-piratórios em geral, pois seria dessa formaeliminado um importante mecanismo de de-fesa mecânica da árvore brônquica.

Composição da secreção brônquica

As secreções brônquicas são constituí-das pelo muco produzido nas vias aéreasinferiores, acrescido de fluidos plasmático ealveolar, detritos celulares, células de des-camação, elementos hemáticos, macrófagose surfactante. Tais componentes determinamas características físicas do muco, urna subs-tância com elasticidade e viscosidade.

Do ponto de vista fisiopatológico, essascaracterísticas são muito importantes paraque o tapete mucoso, frente a uma visco-elas-ticidade normal, tenha uma consistência ade-quada permitindo o batimento dos cilios vi-bráteis em um meio ideal, para que se esta-beleça uma tração sobre toda a superfície dotapete mucoso.

O estudo das propriedades reológicas domuco traz fatores de esclarecimento parasituações clínicas em que essas caracterís-ticas físicas estão alteradas. Por exemplo, aalta consistência das secreções em algumaspatologias pulmonares e a sua maior fluidezem outras situações faz que o batimento ci-liar seja ineficaz ao arrastar o muco.

A secreção brônquica tem as suas carac-terísticas físicas e bioquímicas modificadasem condições fisiológicas e patológicas di-versas. Em particular, a sua composição bio-química varia em relação aos estímulos pre-sentes, às diferentes fases num mesmo indi-víduo e às diversas patologias. Assim sendo,diversos são os fatores com grande influên-cia na quantidade e qualidade do muco.

A secreção brônquica separa-se espon-taneamente em três fases de característicasbioquímicas diferentes, quando colocada emum recipiente para decantação.

FASE ESPUMOSA

É a mais superficial e se constitui emsua maior parte de fosfolípedes, principal-mente dipalmitoil-lecitina. Tais componentesprovêm em parte da própria mucosa brônqui-ca e em parte do líquido que recobre osalvéolos (surfactante). A dipalmitoil-lecitinatem a característica de reduzir a tensão su-perficial da interface ar-líquido a quase zero,constituindo importante fator na manutençãoda estrutura alveolar.

FASE AGUOSA

A fase intermediária é composta de pro-teínas provenientes de duas origens: plasmá-tica e local.

As substâncias de origem plasmáticadifundem-se para as secreções, através daparede vascular, na dependência de seu pró-prio peso molecular e do grau de vasodilata-ção. Estão presentes normalmente em peque-na quantidade, elevando-se em processo in-flamatorio agudo da mucosa brônquica. Quan-do o processo inflamatorio é mais generali-zado, encontram-se inclusive, substâncias dealto peso molecular, como as beta ou gama-globulinas.

As substâncias produzidas localmentesão proteínas e enzimas, algumas das quaiscom produção exclusiva nas secreções e nãono soro.

Dentre tais substâncias se encontram atransferase, glicosidase, calicreína, lactoferi-na e IgA secretora.

A grande importância da IgA secretorase situa nos mecanismos de defesa da árvo-re respiratória. Estruturalmente se compõe deduas moléculas de IgA sérica unidas por umacadeia J e associadas a um fragmento deno-minado componente secretorio, que é a suaprincipal característica. A sua função de de-fesa se baseia nos seguintes mecanismos:

— imunológico e de cooperação comlinfócitos e macrófagos contra váriospatógenos para o organismo, parti-cularmente vírus;

— mecânico, através de sua participa-ção na estrutura fibrilar do muco,auxiliando na preservação da integri-dade desse;

— como barreira imunológica, impedin-do determinados antígenos de pene-trarem na mucosa respiratória.

FASE MUCOFIBRILAR

É composta principalmente pelas muci-nas brônquicas, que formam uma malha coe-sa correspondendo ao muco propriamentedito. As mucinas dividem-se em ácidas (sialoe sulfomucinas) e neutras (fucosomucinas) esão produzidas pelo aparelho mucossecretor.Essa divisão em três fases tem como finali-dade o estudo bioquímico e fisiológico dassecreções, uma vez que cada uma apresentacaracterísticas peculiares.

Exemplificando, em processos inflama-torios agudos da mucosa brônquica há au-mento de substâncias de origem plasmáticada fase aquosa, enquanto em processos crô-nicos há redução das substâncias produzidaslocalmente e que refletem a integridade damucosa. Em condições não patológicas, tam-bém encontramos variações individuais naconstituição do muco, frente aos diferentesestímulos físicos, químicos e biológicos.

Funções do muco

A principal finalidade do muco é a ma-nutenção das condições fisiológicas da árvo-re respiratória, através das suas funçõesinespecíficas. Na realidade, a sua atuaçãoestá relacionada ao fato de ser, por si pró-prio, uma barreira física e biológica para oselementos estranhos (função mecânica e bio-lógica) e de ter uma ação ¡munológica dedefesa do trato respiratório.

FUNÇÕES INESPECÍFICAS

As defesas mecânicas e biológicas têma vantagem de sua ação ser imediata e apesar

de sua generalidade contribuem para o cla-reamento da árvore brônquica e preservaçãoda integridade respiratória.

Umidificação do ar inspirado

É indispensável para um batimento ciliarregular e eficaz, impedindo inclusive profun-das alterações histológicas no^epitélio de re-vestimento, que ocorreriam frente a inalaçãode ar seco a nível traqueobrônquico e debronquíolos e que poderiam resultar da desi-dratação do muco.

Filtração e diluição das substâncias inaladas

A superfície mucosa das vias aéreas su-periores possui a propriedade de absorverpartículas inaladas e conseqüentemente di-luídas, tornando-as menos tóxicas para o apa-relho respiratório. Essa função é dependenteda solubilidade da substância inalada no flui-do que recobre a mucosa respiratória. Quantoà mucosa, terá sua integridade danificadaquanto mais tóxico for o material inalado.

Remoção de partículas inertes

As partículas inaladas e depositadas nasvias aéreas são retiradas pelo mecanismo dedepuração mucociliar, em um prazo de tempovariável, segundo o local de deposição (maisrápido, quanto mais próximo da região nasal)e na dependência de diversos fatores anatô-micos e/ou fisiológicos que podem alterar aremoção, como por exemplo, malformações,broncoespasmo, quadros hipersecretóriosetc. As partículas que atingem as regiõesmais periféricas do aparelho respiratório têm

a sua depuração, não a cargo do processo dedepuração mucociliar, mas provavelmenteatravés da fagocitose de macrófagos.

Depuração biológica

Numerosas substâncias enzimáticas eproteicas, presentes na secreção das viasrespiratórias, têm a função de neutralizarpartículas ou elementos exógenos, contri-buindo assim para diminuir a contaminaçãodo meio respiratório. Tais enzimas e proteí-nas têm uma ação geral e inespecífica sobretodas as substâncias que se depositarem nasvias aéreas. Dentre essas substâncias, ci-tam-se a Alfa — 1 — antitripsina que parecedesenvolver uma ação antiproteásica da mes-ma forma que no soro, e o interferon (proteí-na intermediária na defesa celular contrapartículas virais).

FUNÇÕES ESPECÍFICAS

Representam a defesa imunológica daárvore respiratória e não são funções pro-priamente do muco, mas, sem dúvida dessesdependentes, pois quando ocorrem alteraçõesfísicas ou bioquímicas no muco, há reper-cussão sobre a atividade dos anticorpos e dascélulas. As vantagens das funções específi-cas do muco como fator de defesa da árvorerespiratória é a eficácia do mecanismo apesarda lentidão da própria resposta.

imunidade mediada por anticorpose complemento

As moléculas de IgA secretoras se dis-põem de modo uniforme sobre o muco, mos-trando em sua estrutura uma disposição deaminoácidos semelhante à das glicoproteínasda secreção brônquica. Desse modo, a IgApoderia englobar os patógenos que atingis-sem a barreira mucosa, impedindo a sua pe-netração. Em condições de normalidade, aquantidade de complemento é muito pequenana parede brônquica. Entretanto, há um au-mento considerável quando, por condiçõesinflamatorias, as proteínas plasmáticas sedifundem para as secreções. O sistema decomplemento inclui-se, assim, entre os me-canismos de defesa da árvore respiratória eé do tipo não específico. Sua ação se faz pordanificação das membranas celulares e entãolise das bactérias (meio direto) e indireta-

mente por fagocitose, anafilaxia e imuno-ade-rência.

Imunidade mediada por células

Presente principalmente a nível da super-fície alveolar, a imunidade celular na superfí-cie respiratória está representada na atuaçãode numerosos macrófagos, linfócitos e leu-cocitos. Os macrófagos alveolares estãopresentes nos alvéolos e bronquíolos peri-féricos onde atuam por fagocitose inespecí-fica.

Tratamento da hipersecreçãobrônquica

O aumento da secreção brônquica é oresultado da atuação de diversos fatoressobre a mucosa respiratória e que levam demodo freqüente à sua inflamação. Essa maiorquantidade de muco produzido tem como fi-nalidade a melhor proteção do epitelio ciliadoe o maior aporte plasmático de elementosantibacterianos e parece estimular o movi-mento ciliar, sendo portanto, não apenas umsíntoma mas um meio de proteção para aárvore respiratória.

A atuação farmacológica sobre o mucoe sua quantidade produzida pode se tornarprejudicial à medida que impede a árvorebrônquica de se valer de um modo de barrarsubstâncias nocivas inaladas.

O tratamento das alterações de secre-ções brônquicas, através da interferência emsua estrutura, pode se basear nos seguintesmecanismos:

— aumento da camada sol;— alteração da consistência da camada

gel;— redução da adesividade da camada

gel;— melhora da atividade ciliar.Os fármacos "mucolíticos" são drogas

que fragmentam o muco e causam a lise dasmucofibrilas, o que define a sua indicaçãonos casos em que há hipersecreção comaumento da viscosidade, pois em alguns ca-sos a hipersecreção se associa à produçãode secreções com grande fluido, como porexemplo, quando atuam enzimas de origembacteriana e viral.

Os medicamentos podem ter ação muco-lítica direta ou indireta. Quando de ação di-reta (mucolíticos propriamente ditos), agematravés da ruptura da estrutura da moléculamucoprotéica. Os fármacos de ação indiretanão têm ação mucolítica sobre amostras desecreção mas o seu uso demonstra que alte-ram quantitativa e qualitativamente as secre-ções brônquicas. Os chamados "detergentes"ou tenso-ativos agem diminuindo a tensãosuperficial e aumentando a separação domuco da parede brônquica.

Outras substâncias usadas são as de usotópico e que resultam maior hidratação domuco e as ativas por reflexo vagai.

Alguns fármacos são utilizados devido aseus prováveis efeitos de estimulação sobrea atividade ciliar. Diversas dessas substân-cias atuam simultaneamente em diferentespontos da fisiopatología das secreções, comopor exemplo, a acetil-cisteína que rompe oestrutura do muco, mas também é estimulantede atividade dos cilios.

Em resumo:

FÁRMACOS MUCOLÍTICOS

Ação direta— acetil-cisteína— enzimas proteolíticas

Ação indireta— bromexina, ambroxol— carboxit-metil-cisteína— compostos iodados (orgânicos e inor-

gânicos)— gliceril guaiacolatos

DROGAS DETERGENTES OU TENSO-ATIVAS— sobrerol

DROGAS DE USO TÓPICO— água— soluções salinas— substâncias higroscópicas — propile-

no glicol— detergentes: tiloxapol e bicarbonato

de sódio— redutores não tiólicos — ascoxal

OUTROS— reflexo vagai— substâncias voláteis mucotrópicas— estimulantes da atividade ciliar.

Principais fármacos

MUCOLÍTICOS DE AÇÃO DIRETA

Acetil-cisteína

1. Prováveis mecanismos de ação:

— ruptura das ligações dissulfeto dasmucoproteínas

— ação na melhora do transporte muco-ciliar

— diminuição da aderência das secre-ções

— alteração proteásica e antibacteriana

2. Vias de administração:— inalação = 3 a 6ml de solução a 10%— oral = 30 a 50mg/kg/dia— parenteral = 30 a 50mg/kg/dia

3. Ativa em secreções mucosas e mucopu-rulentas

4. Efeitos colaterais:— tosse irritativa, broncoespasmo

5. Precauções:— inibição de antibióticos (cefalospori-

na, ampicilina, penicilina e aminogli-cosídeos) in vitro

— indução de broncoespasmo

Enzimas Proteolíticas

1. Mecanismo de ação:— digestão proteolítica das fibras mu-

coprotéicas— ação seletiva sobre as fibras do DNA— ação fibrinolítica (tripsina-estrepto-

quinase)2. Vias de administração:

— inalação— ¡nstilação local— oral

3. Ativa em secreções mucosas e mucopu-rulentas

4. Efeitos colaterais— hipersensibilidade— tosse— irritação local— broncoespasmo

5. Contra-indicações:— déficit de Alfai antitripsina (no plas-

ma e nas secreções)

FÁRMACOS DE AÇÃO INDIRETA

Bromexina1. Mecanismo de ação

— fragmentação de mucopolissacárides(ação do Bromo)

— ativação dos lisossomas de glándulasbrônquicas

— alteração na formação do muco (au-mento de sialo mucinas)

2. Vias de administração:— oral = 0,3mg/kg/dia (4 x /dia)— retal— injetável— aerossol

3. Ativa em secreções mucosas e em secre-cões mucopurulentas

4. Efeitos colaterais:— irritação gástrica

5. Contra-indicação:— úlcera gastroduodenal

Ambroxol1. Mecanismo de ação:

— age no aparelho mucossecretor, au-mentando a camada sol e portantodiminuindo a víscosidade do muco

— aumenta a produção e secreção desurfactante pelos pneumócitos tipoII, diminuindo a adesividade do muco

— aumenta a depuração nas vias aéreaspor ação na motilidade ciliar

2. Vias de administração:— oral: — 15mg — crianças até dois

anos de idade— 22,5mg — crianças de dois

a cinco anos— 30mg — cinco a 10 anos— dose de adulto — crianças

maiores que 10 anos— parenteral— aerossol

3. Ativa em secreções mucosas e mucopu-rulentas

4. Efeitos colaterais:— não descritos

Carboximetilcisteina

1. Mecanismo de ação— provável ação nas glândulas brônqui-

cas aumentando as sialo e sulfomu-cinas

— liberação de metabolites com gruposSH livres

2. Vias de administração:— oral = 50mg/kg/dia (4 vezes)

3. Ativa em secreções mucosas4. Efeitos colaterais:

— não descritos5. Contra-indicações:

— não descritos

Compostos iodados

1. Mecanismo de ação:— reflexo gastropulmonar e estimulação

glandular— fluidificação direta das mucoproteínas— ativação das proteínas celulares

2. Vias de administração:— oral (sem dose padronizada)

3. Ativa em secreções mucopurulentas

4. Efeitos colaterais:— irritação gástrica— paladar metálico— hipersensibilidade— hipotíreoidismo— acne

5. Contra-indicações— hipersensibilidade ao iodo— tireopatias— gravidez— lactação

DETERGENTESSOBREROL

1. Mecanismos de ação:— diminuir a tensão superficial das se-

creções mucosas facilitando a sepa-ração da superfície brônquica

— provável ação hidratante

2. Vias de administração:— oral e local (dosagem pediátrica não

padronizada)— injetável— retal

3. Ativa em secreções mucosas

4. Efeitos colaterais:— não descritos

SUBSTÂNCIAS DE USO TÓPICO

Água

1. Mecanismo de ação:— diluição das secreções— efeito benéfico em mucosas infla-

madas

2. Vias de administração:— oral (hidratação)— nebulização (quente, fria)— aerossol— local

3. Ativa em secreções densas e viscosas4. Efeitos colaterais:

— broncoespasmo— tosse

5. Contra-indicações:— descompensação cardiocirculatóría— restrição hídrica

Soluções salinas

Isotônicas (NaCI 0,9%) ou fisiológicas1. Indicações:

— hidratação— solvente de outros fármacos— lavagens intrabrônquicas

2. Vias de administração:— aerossol— instilação local

3. Efeitos colaterais e contra-indicações:— não descritos

Hipotônicas (NaCI 0,4%)uso em aparelhos ultra-sónicos

Hipertónicas (NaCI 18-20%)1. Uso para colheita de escarro2. Efeitos colaterais:

— irritação das mucosas— náuseas— vômitos

3. Contra-indicações:— hipertensão— cárdio, nefro e hepatopatia

Propilenoglicol

1. Mecanismo de ação:— estabilizar soluções aerossólicas— pequena ação anti-séptica

— pequena ação mucolítica direta (rom-pe pontes S-S)

— irritação de mucosas em altas con-centrações

2. Vias de administração:— inalação (1-10ml de solução a 2-5%)

adicionado a outras soluções

3. Indicações:— melhor dispersão de partículas inala-

das— diminuição da irritação provocada por

outras soluções— aumento do efeito mucolítico de ou-

tros fármacos— desinfecção do ar ambiente— estimulação tosse e expectoração

(coleta)4. Efeitos colaterais:

— irritação das mucosas— tosse e expectoração

Bicarbonato de sódio

1 . Mecanismo de ação:— diminui a viscosidade do muco (ação

mucolítica direta)— diminui a aderência do muco (álcali-

nidade)— ativação de proteases celulares e bac-

terianas— estimulação da atividade ciliar

2. Indicações:— potencialização de ação mucolítica de

outros fármacos (acetil cisteína)3. Vias de administração:

— aerosol (1 a 3ml de solução a 1,4 a7,5%, quatro vezes ao dia)

— instilações locais4. Efeitos colaterais:

— irritação local e broncoespasmo— alcalose metabólica

Apêndice

1. Acetil-cisteínaFluimucil

— pó (envelope) — infantil: 100mg— adulto : 200mg

— ampola (inalação) — 10 e 20% — 3 ml— ampola (injetável) — 10 e 20% — 3ml

Mucomyst— ampola: 10 e 20% — 2ml

2. AmbroxolMucoso/van

— xarope pediátrico — 5ml = 15mg— xarope — 5ml = 30mg— gotas — 1ml = 20gotas = 7,5mg— comprimidos — 1 comp = 30mg

3. BromexinaBisolvon

— solução — 100ml — 200mg— linctus — 100ml — 80mg— comprimidos — 8mg— ampola 2ml — 4mg

4. CarboximetilcisteinaMucofan

— xarope pediátrico — 5ml — 100mg— xarope adulto — 5ml — 250mg

Mucolisil— xarope — 5ml — 100mg

Mucolitic— xarope pediátrico — 5ml — 100mg— xarope adulto — 5ml — 250mg— comprimidos — 250mg— gotas — 1ml — 50mg

5. lodopropiliden — dioxi —propanolMucantal

— elixir — 5ml — 60mg— gotas — 1ml — 6mg

6. SobrerolSobrepln

— xarope — 5ml — 40mg

— ampola — aerossol — 3ml — 40mg— ampola — injetável

— infantil — 2ml — 30mg— adulto — 3ml — 60mg

— supositorios — infantil — 100mg— adulto — 200mg

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

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Endereço para correspondência —Instituto da CriançaHospital das ClínicasAv. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 647São Paulo — SPCEP = 05403Brasil