Modulo 18 SAR 5 Modulo 19 Final [Modo de Compatibilidade] · para um novo fármaco e também em...
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MORFINAMORFINA MORFINA: ESTUDOS DE SARMORFINA: ESTUDOS DE SAR
A morfina tem 5 anéis
A B C D e EN
H3C
A, B, C, D e E
A, anel aromáticoB l i l hHO
A B D
E B, anel ciclo-hexanoC, anel ciclo-hexenoD, anel piperidínico
OO CE
Morfina: composto opióide
E, anel tetra-hidrofuranoOH
Morfina: composto opióide
MORFINAMORFINA MORFINA: ESTUDOS DE SAR
Estrutura da morfina:Estrutura da morfina:
Composta de 5 sistemas (anéis fundidos)
Possui cinco centros quiraisEsteroquímica absoluta: 5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R)
SAR: diferentes propriedades físico-químicas (solubilidade, coeficiente de partição, pKa, etc.) resultam em diferentes propriedades farmacocinéticas p ç , p a, ) p ppara um novo fármaco e também em perfis farmacológicos diferentes
Exemplo: derivados da morfina pequenas modificações estruturais resultam em diferenças significativasna atividade farmacológica
Estudos de SAR
centenas de derivados da morfina foram preparados e testados
MORFINA: ESTUDOS DE SARMORFINA: ESTUDOS DE SAR
Modificações nos grupos hidroxila nas posições 3 e 6
Inversão na configuração do C-6
Melhor efeito analgésicoMelhor efeito analgésico
Este é o único centro quiral que quando invertido, melhora a potência lanalgesia
C-6
Conversão do grupo 3-OH para 3-OCH3
Codeína
A atividade analgésica: cerca de 15% menor que a morfina
Grupos maiores do que metóxi causam drástica redução na atividadeGrupos maiores do que metóxi causam drástica redução na atividade
Codeína é um potente agente no combate da tosse
MORFINA: ESTUDOS DE SARMORFINA: ESTUDOS DE SAR
Conversão do grupo 6-OH para 6-OCH3
HeterocodeínaHeterocodeína
6 vezes mais potente
MORFINA: ESTUDOS DE SARMORFINA: ESTUDOS DE SAR
Oxidação do grupo 6-OH a cetonaOxidação do grupo 6 OH a cetona
Morfinona
A atividade é reduzida significativamente
Oxidação do grupo 6-OH a cetonaOxidação do grupo 6 OH a cetona Aumenta a atividade quando a dupla ligação não está presente
Di-hidromorfinona
Acetilação da morfina3,6-diacetilmorfina
Heroína: 2-3 vezes mais potente do que a morfinaMelhor lipossolubilidadepMelhor penetração CNS
Quebra da ponte do éter cíclicoQ pGrupo hidroxila no anel aromáticoA atividade é reduzida em 90%
Presença do grupo N-fenil-etilAumento de 14 vezes na atividade
á ôDerivados quaternários de amônioNenhuma atividade analgésicaN,N-dimetilmorfolina,
N-substituído, grupos volumososóAntagonista narcótico
grupos:propil, isobutil, alil, ciclopropilmetil, p p
Substituições no anel
Anel E (tetrahidrofurano)A quebra da ponte éter fornece um tipo catecol com atividade reduzida em 90%catecol, com atividade reduzida em 90%
14-OH na série dihidromorfina Aumento drástico na atividadeoximorfona (10 X morfina)oximorfona (10 X morfina)
MORFINA: ESTUDOS DE SARMORFINA: ESTUDOS DE SAR
oxicodonaoxicodonaAtividade similar a da morfina
6-metilene(80 X morfina)
Derivados da Morfina
HeroínaHeroínaMais potente do que a morfinaApresenta efeitos no CNS mais fortes do que a morfina: euforiaS d ã é il l iSua produção é ilegal: crimePenetra a barreira cérebro-sangue mais rápido do que a morfina(cerca de 100 vezes)Metabolismo: suscetível a desacetilaçãoIntermediário: mono-acetilmorfina
Heroínadiacetilmorfina
EXERCÍCIOEXERCÍCIO
COM BASE NOS DADOS FORNECIDOS, PROPOR UM ESQUEMA DE SAR PARA A MORFINA, Q
ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR
Controle daPotência e Afinidade
Essencial paraLigação ao DNA
Permeação Celular
Ligação ao DNAe Formação
de ComplexosPermeação Celular
Afinidade
H é PreferencialEspectro
Antibacteriano
H é Preferencial
Influênciana Atividade
Afeta a Potênciana Atividade
R 1= Et, ciclopropil, fenil substituído por halogênioR2 = H, -SMeR2 H, SMeR5 = H, -NH2, OmeX = N, CH, CF, C-OmeZ = grupos variados ligados ao anel cicloalquilamina
ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR
CLASSE A
CLASSE B
ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR
TERAPIA DO CÂNCER
Taxol
Vimblastina
C l hi iColchicina
ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR
Cadeia lateralcontribui paraPode ser trocado
Contribui paraa atividade
pa atividadepor grupos
volumosos
Anelessencial
para atividadePode ser trocado
por gruposl il l il
Importante
alquila ou alquenila
ib i ãImportantepara atividade
Requerido paraa atividade
Contribuiçãosignificativa para
a atividade
SAR do Taxol
ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR
Expansão não
Insaturaçãomelhora
a atividadeImportante
Epimerização diminuia atividade
Expansão nãoé permitida
ppara atividade
Pode ser trocadopor outros
substituintes
Nãoessencial
PermiteContraçãoç
Importante paraa atividade
Permite troca por haletos, grupos alquil e amino.
Não permite trocapor grupos volumosos
SAR da Colchicina
ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR
Importante para a atividade
Importante paraa atividadea atividade
Apresentam atividade
SAR da Vimblastina
ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR
Estudos de SAR da Alapiridaina
ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR
SAR de Nucleosídeos com Atividade Anti-HIV
ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR
Crum-Brown e Fraser: 1869
Demonstraram que compostos com diferentes propriedades farmacológicas, contendo aminas terciárias, tornavam-se relaxantes musculares quando convertidos a sais de amônio quaternários
Anticonvulsivantes AnticolinérgicosAnticonvulsivantes Anticolinérgicos
Analgésicos Inseticidas
RelaxantesMuscularesMusculares
NH3C
NH3C
CH3
HOO
HOOO
OH
O
OHMorfina N til fiMorfina(analgésico)
N-metil-morfina(relaxante muscular)
N
NCH3
N
NCH3H3C
H3C H3C CH3
Nicotina(inseticida)
N-metil-nicotina(relaxante muscular)
NH3C
H
NH3C
HCH2OH
O
O
CH2OH
O
O
O O
Atropina(anticolinérgico)
N-metil-atropina(relaxante muscular)
Propriedades Físico-Química dos Fármacos
Cipro®
Ocetona, neutra
halogênioneutro
CO2HFaril aminabase fraca
ácido carboxílico, ácido
NN
HN
base fracaaril aminabase fraca
alquil aminabásico
Princípio ativo: Ciprofloxacina. Cipro® é um antibiótico de amplo espectro bactericida. É indicado para o tratamento de infecções urinárias e hospitalares.Cipro é aprovado para a forma inalante do antraz (anthrax) após o indivíduo ser exposto.
FÁRMACOS: ME TOOFÁRMACOS: ME TOO
Me too: Fármaco estruturalmente muito similar a outro já conhecido, com pequenas modificações.
FÁRMACOS: ME TOOFÁRMACOS: ME TOO
Fragmento molecular conservado
Cimetidina Famotidina Ranitidina
N NH NHN
HN
SNH NH
N
CH3
HN CH3N
N
SAR da RanitidinaSAR da Ranitidina
Grupo ótimo para a atividadeGrupo metila na
posição 3 elimina a atividade
Grupo metila na posição 4 aumenta a atividade
Substituir o anel furano por anéis mais hidofóbicos NH
CH3
reduz a atividade.
O
S
HN
(H3C)2N
OCHNO2
Substituição do enxofre diminui a atividade.
Melhor atividade quando o anel está substituído nas posições 2 e 5.
• Pesquisadores da Glaxo mostraram que o anel imidazólico poderia ser substituído por um anel furano que possuísse substituinte com nitrogênioum anel furano que possuísse substituinte com nitrogênio
• Ranitidina apresenta efeitos colaterais menores, maior tempo de meia-vida e é 10 vezes mais potente do que a cimetidina
SAR da FamotidinaO grupo sulfonilamida não g pé necessário para a atividade, podendo ser substituído por outros grupos planares.
O tamanho ideal de cadeia é 4 ou 5 unidades.
CH2SCH2CH2
N SO2NH2
Substituir o grupo S
S
NN
NH2
Subst tu o g upo Spor CH2 aumenta a atividade
N
NH2H2N
3 dos 4 hidrogênios são necessários para a atividade
• Famotidina é 30 vezes mais potente do que a cimetidina. A cadeia lateral apresenta um grupo sulfonilamida e o anel heterocíclico é um 2 guanidinotiazolapresenta um grupo sulfonilamida e o anel heterocíclico é um 2-guanidinotiazol