Modulo 16 SAR 2 [Modo de Compatibilidade] · 2013. 11. 22. · Log P(teórico) = log P(benzeno) +...
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SAR
- Variação de substituintes
- Aumento da estrutura molecular
- Extensão/contração de cadeias
- Variação de anéis, padrão de substituição
- Fusão de anéis
- Isósteros e bioisósteros
- Simplificação molecular
- Rigidez e flexibilidade da molécula
SAREstratégias de Otimização Molecular
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VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA
PotênciaPermeabilidade
VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA VARIAÇÃO DA CADEIA ALQUÍLICA
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VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE
VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE
Atividade antiarrítmica otimizada com o substituinte na posição 7
Aumento da afinidade de ligação através da variação da posição do substituinte
BENZOPIRANO
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VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE
VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE
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VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE
Ativantesorto- e para-
ativantes fortes
ativantes moderados
ativantes fracos
VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE
Desativantes
desativantes fracos
desativantes moderados
desativantes fortes
meta-
Referência
VARIAÇÃO DO SUBSTITUINTE
Atividade in vitro para a COX-1 e COX-2
• Medida da lipofilia de um substituinte em relação aohidrogênio
• Valores tabelados para substituintes aromáticos ealifáticos
• Medida experimental pela comparação com o log P docomposto original
CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE
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Exemplo:
• Valores positivos implicam em substituintes maishidrofóbicos do que o H
• Valores negativos implicam em substituintes menoshidrofóbicos do que o H
Benzeno(Log P = 2,13)
Clorobenzeno(Log P = 2,84)
Benzamida(Log P = 0,64)
Cl CONH2
Cl = 0,71 CONH = -1,492
CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE
• O valor de é somente válido para compostosrelacionados estruturalmente
• É possível calcular log P usando valores de
● P é uma medida da lipofilia total da molécula
● identifica regiões específicas da molécula que podeminteragir com regiões hidrofóbicas na cavidade deligação de proteínas
m- Clororobenzamida
Cl
CONH2
Log P(teórico) = log P(benzeno) + Cl + CONH= 2.13 + 0.71 - 1.49= 1.35
Log P (observado) = 1.51
2
CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE
CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE
● Valores de para diferentes substituintes alifáticos earomáticos
(Substituintes alifáticos)
(Substituintes aromáticos)
SUBSTITUIÇÃO NO ANEL AROMÁTICO
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Fármaco
Fármaco
EXTENSÃO DA ESTRUTURA MOLECULAR EXTENSÃO DA ESTRUTURA MOLECULAR
InteraçãoFraca Interação
Forte
Extensãoda cadeia
RECEPTORRECEPTOR
1 2 3 45 6
7
8
9
1011
12 13 14150
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
0 3 6 9 12 15
Ati
vida
de B
ioló
gica
No. de carbonos
HO
O
O CH3n
EXTENSÃO DA ESTRUTURA MOLECULAR
Maleato de Enalapril Enalapril
EXEMPLO
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Enalapril 1.000x mais potente
Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)
Zn Zn
Natesh, et al., Biochemistry, 43, 8718- 8724, 2004
Inibidores da Gliceraldeído-3-Fosfato Desidrogenasede Leishmania mexicana (LmGAPDH)
IC50Lm = 0,3 mM
IC50Hu > 10 mM IC50
Lm = 0,002 mM
33 vezes mais seletivo para a enzima do
parasita
Van Calenbergh et al., J. Med. Chem., 38, 3838–3849, 1995.
Roth, Progr. Med. Chem., 40, 1-23, 2002
Merck Pfizer
Inibidores da 3-Hidroxi-3-Metil-Glutaril Coenzima A Redutase (HMGR)
O
HO O
HO O
Mevastatina(hipolipemiante)
Inibidores da 3-Hidroxi-3-Metil-Glutaril Coenzima A Redutase (HMGR)
Roth, Progr. Med. Chem., 40, 1-23, 2002
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Roth, Progr. Med. Chem., 40, 1-23, 2002
Inibidores da 3-Hidroxi-3-Metil-Glutaril Coenzima A Redutase (HMGR) EXPANSÃO DE ANÉIS
Desenvolvimento do cilazapril
EXPANSÃO DE ANÉIS
NH2
O
O
N
O
O
O
O
N
Cocaína Procaína
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
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NH2
O
O
N
O
O
O
O
N
Cocaína Procaína
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
Lidocaína
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR PADRÃO DE SUBSTITUIÇÃO MOLECULAR
CLOROTIAZIDAAnti-hipertensivo e diurético
DIAZOXIDAAnti-hipertensivo, sem atividade diurética
SN
HN
O O
Cl
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A quinina é um alcalóide que originou por estratégia de simplificação molecular planejada, os derivados antimaláricos da classe dos hidroximetilquinolínicos ou quinolinometanóis, exemplificados pela mefloquina
O processo de simplificação molecular que originou a mefloquina compreende, basicamente, a modificação do anel rubânico da quinina para o sistema piperidínico. A presença dos substituintes triflúormetila nos carbonos 2 e 8 do sistema quinolínico foi ditada por razões metabólicas
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
Guanosina Aciclovir
O aciclovir, usado no tratamento da herpes, foi descoberto em 1977.
É um derivado purínico sintético, obtido por simplificação molecular:abertura do anel da guanosina como mostrado no esquema abaixo
PROPRIEDADES - ABSORÇÃO
• A variação da estrutura pode alterar o acesso ao sítio de ação
EXEMPLO
Sítio deLigação
Ligação de Hidrogênio
Interação Hidrofóbica
Interação Iônica
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EXEMPLO
OTIMIZAÇÃO
EXEMPLO EXEMPLO
RESVERATROL