Mecanismos Celulares de Dependência a Drogas Carlos Darcy Alves Bersot , Bruno Bussade Monteiro de Barros

1. IntroduçãoO uso inapropriado de qualquer substância pode ser intencional ou inadvertido. Agentes queafetam o comportamento são particularmente passíveis de serem tomados em excessoquando os efeitos comportamentais são considerados agradáveis. Fatores sociais e dousuário, em geral semelhantes para diversos agentes farmacológicos, têm a mesmaimportância que a própria característica farmacológica das varias substâncias psicoativas napatogênese do uso indevido de tais substâncias.Vários termos são empregados quando se trata do uso indevido de substâncias. Existemmuitos mal-entendidos sobre as origens e mesmo as definições desses termos, como porexemplo "dependência" e "uso abusivo de drogas". Essa confusão existe porque o uso corretode medicações prescritas para dor, ansiedade e mesmo hipertensão arterial comumenteproduz tolerância e dependência física, as quais são adaptações fisiológicas normais ao usorepetido de diferentes categorias de drogas e não implicam necessariamente em dependênciae uso abusivo da droga. Vale ressaltar que pouquíssimos indivíduos tornam-se dependentesquímicos por uso de uma substância erroneamente prescrita.

2. DesenvolvimentoEnquanto a tolerância e a dependência física são fenômenos biológicos que podem serdefinidos em laboratório e diagnosticados na clinica, as definições das síndromescomportamentais globais de uso abusivo e dependência de drogas não são muito bemexplicado. O termo "vício" foi muito utilizado desde o começo do século quando se trata doconsumo de drogas, entretanto esse termo (apesar de ainda muito usado) deu lugar àchamada dependência química. Mesmo assim, ao longo do tempo definiu-se e redefiniu-se oconceito de dependência química. Em 1964, a OMS postulou que dependência química nãotem como característica essencial a tolerância ou a dependência física, mas o consumocompulsivo de drogas, isto é, a pressuposição de uma alteração mais comportamental maisdo que metabólica. Hoje em dia, a revista American Psychiatric Association (APA), sistemadiagnóstico mais influente para distúrbios mentais, define a dependência química (vício) comoum agrupamento de sintomas indicando que o indivíduo continua a usar uma determinadasubstância apesar de ter consciência de que a mesma está lhe trazendo danos. Evidência detolerância e sintomas de abstinência fazem parte da lista de sintomas, mas nem tolerâncianem abstinência são suficientes para dar um diagnóstico de dependência química. O usoabusivo de substâncias, um diagnóstico menos grave, envolve um padrão de repercussõesadversas do uso repetido da substância que não satisfaz os critérios da dependência damesma. Está implícito nesse conceito de dependência que os efeitos da droga devem serexperimentados como conseqüência de um comportamento ativo do uso de drogas. Receberpassivamente a droga não originará uma "dependência comportamental". Tanto animais comoseres humanos podem facilmente ser transformados em dependentes físicos de uma droga,administrando-se repetidas doses de quantidades suficientes de forma a provocar sintomasde abstinência quando ocorre sua interrupção. Não obstante, se estes sintomas nãodesempenharem qualquer papel na administração da droga, os pacientes atravessarão sem seesforçarem para conseguir mais droga. Para que aconteça uma atitude de busca da droga,

precisam estar condicionados de forma comportamental.Para se entender os mecanismos da dependência química e do abuso de drogas, é precisofamiliarizar-se com os conceitos de tolerância, dependência física e síndrome de abstinência.A tolerância é a maneira mais comum do organismo ao uso repetido de uma substância,ocorrem independentemente de condições sociais e psicológicas e pode ser definida como aredução na resposta a uma substância após administrações repetidas, isso implica que ascélulas sejam capazes de se adaptar à presença do agente farmacológico em seu ambientepara assumir uma função relativamente normal (Fig 01). O diazepam, por exemplo,tipicamente produz sedação em doses de 5 a 10 mg em uma pessoa que usa pela primeiravez, mas aqueles que já utilizaram o fármaco repetidas vezes podem tornar-se tolerantes adoses de mais de 100mg, chegando até alguns usuários crônicos a serem tolerantes a dosesmaiores que 1000 mg/dia. A tolerância pode ser dividida em alguns subtipos dependendo deseu mecanismo de ação. A tolerância inata refere-se à sensibilidade (ou melhor, à falta desensibilidade) geneticamente determinada a uma substância que é observada na primeira vezque ela é tomada. Temos como exemplos estudos realizados comprovando que filhos de paisalcoólatras já nascem tolerantes ao álcool.Ao contrário da tolerância inata, existe também a tolerância adquirida, a qual pode serdividida em três grupos: tolerância farmacocinética, farmacodinâmica e tolerância aprendida.A tolerância farmacocinética consiste nas alterações na distribuição ou metabolismo de umasubstância após administração repetida da mesma, de modo que, com a mesma doseadministrada, as concentrações no sangue e no local de ação do fármaco estejam cada vezmenores. Por exemplo, os barbitúricos estimulam a produção de níveis mais elevados deenzimas hepáticas e, como eles são degradados no fígado, ocorre uma remoção mais rápidadessa sustância do organismo. A tolerância farmacodinâmica se dá pelas alteraçõesadaptativas que acontecem no local de ação do fármaco, diminuindo então a resposta a essefármaco. As alterações nos receptores são as mais comuns, como a dessensibilização (downregulation) dos receptores em presença prolongada do fármaco.

A tolerância adquirida consiste na diminuição dos efeitos da substância devido a mecanismoscompensatórios que são aprendidos. A tolerância adquirida comportamental é aquela em queo indivíduo desenvolve habilidades por experiência, como um ébrio que aprende a andar emlinha reta caminhando mais cuidadosamente. A do tipo condicionada é aquela em que oindivíduo desenvolve "dicas" ambientais como cheiros ou imagens, por exemplo, um indivíduoque faz uso contínuo de um fármaco, quando ele sente o cheiro do fármaco ou visualiza aseringa, ele prevê o aparecimento da substância e a resposta adaptativa será aprendida.Tolerância cruzada consiste no fato de que o uso repetido de uma substância conferetolerância a outras substâncias da mesma categoria estrutural e mecanicista. Asensibilização, também chamada de tolerância reversa no aumento da resposta com arepetição da mesma dose da substância, desviando para a esquerda a curva dose-resposta(Fig 01).

Fig 01. Desvios em uma curva dose-resposta com tolerância e sensibilização.

A dependência física é um estado que se desenvolve como resultado da adaptação(tolerância) provocada por um reajuste dos mecanismos homeostáticos em resposta ao usorepetido de uma certa substância. Ela implica uma adaptação de células isoladas à presençada droga em seu ambiente, mas nesse caso a adaptação é tão severa que a célula não podefuncionar normalmente na ausência da droga. A substância consegue afetar numerosossistemas que estavam em equilíbrio, sendo assim esses sistemas precisam encontrar um novoequilíbrio na presença dessa substância. Uma pessoa assim adaptada (ou fisicamentedependente) precisa de administração contínua dessa substância para manter a funçãonormal. Se a administração dessa substância for interrompida abruptamente, há outrodesequilíbrio e os sistemas afetados precisam novamente sofrer um processo de reajuste aum novo equilíbrio sem a substância.A síndrome de abstinência aparece quando a administração de uma substância é interrompidaabruptamente e é a única evidência real de dependência física. No caso dos alcoólatras, essasíndrome causa tremores em usuários de opiáceos ela geralmente causa desconforto e doresabdominais.Muitas variáveis operam simultaneamente para influenciar a probabilidade de uma determinadapessoa tornar-se uma pessoa que abusa de determinada substância ou um viciado. Estasvariáveis podem ser organizadas em três categorias: ambiente, hospedeiro (usuário) e agente(substância).Em relação aos usuários, sabe-se que os efeitos das substâncias variam entre os indivíduos.Sabe-se também que há uma grande participação genética nessas variáveis. Como já foidescrito anteriormente, temos o exemplo da tolerância inata ao álcool, em que estudosmostram que filhos de alcoólatras já nascem tolerantes ao álcool, estando assim maispropensos a se tornarem dependentes químicos.As variáveis ambientais influem na formação de um viciado, pois o início e o uso contínuo desubstâncias psicoativas ilícitas, por exemplo, são influenciados por problemas sociais epressão do grupo. Usar droga pode ser no início encarado como uma forma de rebelião oupara se adequar às normas do grupo em que se vive. O uso de drogas é também,principalmente em países pobres, uma forma de escapar dos problemas sociais vividos.As substâncias variam na sua capacidade de produzir boas sensações imediatas no usuário.Aquelas que provocam de forma previsível sensações agradáveis muito intensas (euforia),têm maior probabilidade de serem tomadas repetidamente. A possibilidade de uso abusivo deuma substância é aumentada pela rapidez do início de sua ação, já que os efeitos que

ocorrem logo após a sua administração mais provavelmente desencadearão a série deeventos que levam à perda de controle sobre a tomada da substância. O aspecto comum aosvários tipos de sustâncias capazes de gerar dependência é o fato de todas produzirem umefeito de gratificação, o qual foi demonstrado em animais que se manifesta como umapropriedade de reforço. Como comprovam estudos experimentais realizados por psicólogoscomportamentalistas, todos os comportamentos que são reforçados por uma recompensa(gratificação) tendem a ser repetidos e aprendidos. E as sucessivas repetições tendem afixar não só o comportamento que conduz à recompensa, mas também, estímulos, sensaçõese situações indiferentes eventualmente associados a esse comportamento. Os usuários dedrogas referem, por exemplo, que ao ver certos lugares ou pessoas, ou ouvir certas músicas,é desencadeada neles a vontade de usar sua droga preferencial.Em estudos utilizando-se de tomografia com emissão de pósitrons (PET), foram obtidasimagens mostrando que em pessoas que haviam usado cocaína, deixas associadas ao uso dacocaína, disparavam aumento no metabolismo da glicose em regiões cerebrais associadascom a memória e o aprendizado (córtex pré-frontal lateral, amídala e cerebelo) (Fig 02).Reforço refere-se à capacidade das substâncias de provocarem efeitos que levam o usuário adesejar tomá-las. Quanto mais fortemente a droga é, maior a probabilidade de que haveráabuso e dependência dessa droga. As propriedades reforçantes de uma substância podem sermedidas em animais. Em experimentos realizados em macacos é implantado um catetervenoso no animal conectado por uma bomba de infusão a um reservatório contendo umasubstância que provoca sensação de prazer no animal. Doses da substância são liberadasperiodicamente por um equipamento previamente programado, mas quando ele pressiona aalavanca, o circuito é fechado e a substância é liberada. Quanto mais vezes o macacopressionar a alavanca para auto administrar a substância e saciar seu desejo, maior é apropriedade reforçante dessa substância.O foco do mecanismo neurobiológico dos efeitos de reforço positivo de drogas capazes degerar consumo abusivo tem sido o sistema mesocorticolímbico dopaminérgico, em que osneurônios (fibras A10) trafegam via feixe medial do cérebro anterior do mesencéfalo ventralaté o nucleus accumbens e região límbica. Devido às suas conexões aferentes e eferentes onucleus accumbens desempenha importante papel na regulação da emoção, motivação ecognição. No caso da cocaína, das anfetaminas e da nicotina, a facilitação daneurotransmissão da dopamina no sistema mesocorticolímbico parece ser essencial para asações de reforço agudo dessas drogas. Vários receptores dopaminérgicos, como o D-1, D-2 eD-3, têm sido associados a essa ação de reforço. Esta via dopaminérgica não é a única viareforçadora envolvida na dependência de drogas, estudos neurofarmacológicos sustentamtanto a noção de uma contribuição dopamina-dependente e dopamina-independente para osefeitos de reforço positivo dos opiáceos, como a heroína. O etanol parece interagir comelementos sensíveis em vários sistemas de receptores de neurotransmissores, e essasinterações podem contribuir para as ações de reforço positivo do etanol. Estudos verificaramque a administração repetida de anfetaminas em ratos produzia alterações morfológicas nonucleus accumbens e no córtex pré-frontal que duravam mais de um mês. A exposição àanfetamina produzia aumento no comprimento dos dendritos, na densidade das espinhasdendríticas e no número de espinhas ramificadas dos neurônios espinhosos médios do nucluesaccumbens e efeitos semelhantes nos dendritos apicais da camada III de neurônios piramidaisno córtex pré-frontal. Sabe-se que há a participação de outros mediadores na via degratificação, como o ácido y-aminobutírico (GABA), o glutamato, a serotonina e os peptídeosopióides, entretanto, não se sabe se atuam por modulação da via dopaminérgica mesolímbicaou por mecanismos independentes. Evidências mostram que o aumento da atividade da

serotonina reduz o comportamento de busca da droga. Os inibidores da captação de 5-HT ouos agonistas da 5-HT reduzem discretamente o consumo de álcool em alcoólatras, mas essesefeitos em longo prazo ainda não foram definidos (Fig 02).

Fig 02. Via dopaminérgica no cérebroSabe-se que os receptores dopaminérgicos pertencem à família dos receptorestransmembrana acoplados à proteína G, por isso modulam as ações da adenilato-ciclasecontrolando as concentrações intracelulares de AMPc. Em estudo dos mecanismos celularesna dependência de cocaína e opióides, constatou-se que ambas as classes de drogasproduzem, ao serem administradas cronicamente, uma diminuição na atividade daadenilato-ciclase em regiões do cérebro como o nucleus accumbens, que compensa seuefeito inibitório agudo sobre a formação de AMPc e produz um aumento rebote de AMPcquando a droga é suspensa. No exemplo da Fig 03 vemos a morfina inibindo aadenilato-ciclase (linha cinzenta), posteriormente ocorre uma elevação secundária naprodução de adenilato-ciclase (linha vermelha), de forma que a produção de AMPcrecupera-se na presença de morfina (manifesta-se tolerância) e, após a cessação dotratamento com morfina, ocorre uma produção excessiva de AMPc, acarretando sintomas deabstinência (equilíbrio desviado), até que o alto nível de adenilato-ciclase diminua com novaadministração de morfina. O tratamento crônico com opióides aumenta a quantidade não sóda própria adenilato-ciclase como também de outros componentes da via de sinalização,inclusive da proteína G e de diversas proteínas-cinase. Esse aumento de AMPc afeta muitasfunções celulares mediante o aumento da atividade de várias proteínas-cinase dependentesde AMPc que controlam a atividade dos canais iônicos, tornando assim as células maisexcitáveis. Aumentam ainda a atividade de várias enzimas e fatores de transcrição. Efeitossemelhantes ocorrem com a cocaína, entretanto, não se sabe muito sobre as demais drogascapazes de desenvolver dependência em usuários crônicos. Portanto não se tem certeza seesse mecanismo de regulação do AMPc é uma propriedade geral para todas essas drogas.

Fig 03. tolerância e dependência à morfina3. ConclusãoOs conceitos de dependência química (vício) e uso abusivo de substâncias ainda apresentammuitas controvérsias, sendo ainda muito confundidos com outras síndromes comodependência física e tolerância. Deve-se lembrar que a dependência química é, além de tudo,uma "síndrome comportamental", em que os efeitos da droga devem ser experimentados comoconseqüência de um comportamento ativo do uso de drogas. A dependência física e atolerância são distúrbios fisiológicos que qualquer indivíduo que faz uso de medicação emdoses repetidas pode vir a sofrer e, se essa medicação for retirada abruptamente, esseindivíduo realizar grande esforço para tê-la e nem irá usa-la de modo compulsivo a fim deaumentar seus efeitos prazerosos.Vários mecanismos foram provados e outros estão sendo estudados para tentar explicar omecanismo celular que leva à dependência. A teoria do reforço da droga é uma teoria quecondiz muito com o mecanismo da dependência a substâncias. Em estudos em animais foramtestadas as capacidades reforçadoras de vários agentes farmacológicos, observando-se emquais experimentos o animal se esforçava mais para conseguir a droga, tendo então esta umagrande capacidade reforçadora. Não se sabe muito como esse mecanismo de reforço é capazde causar o vício, entretanto acredita-se que a via dopaminérgica no sistema mesolímbico.Através de experimentos em animais descobriu-se o envolvimento da via dopaminérgica e donucleus accumbens em animais previamente viciados. Além disso descobriu-se a participaçãode outras substâncias intermediárias, como a serotonina e o GABA. Sabe-se também que atolerância induzida no nucleus accumbens no mecanismo de dependência se dá poralterações no sistema de adenilato-ciclase e AMPc, causando uma espécie de "up regulation"que irá gerar o vício. Todos esses achados são de extrema importância, pois além deajudarem no diagnóstico, podem ser desenvolvidos métodos de tratamento que agem emcada local ou mecanismo citados acima.

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