Manual de Orientação Osteoporose - Febrasgo · É uma doença silenciosa até que ocorra uma...

Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia

Manual de OrientaçãoOsteoporose

2010

FEBRASGO - Manual de Orientação Osteoporose

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2010

Manual de Orientação

Osteoporose

Comissões Nacionais EspecializadasGinecologia e Obstetrícia

Osteoporose


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DIRETORIATRIÊNIO 2009 - 2011

Presidente

Nilson Roberto de Melo

Secretario ExecutivoFrancisco Eduardo ProtaSecretaria Executiva AdjuntaVera Lúcia Mota da FonsecaTesoureiroRicardo José Oliveira e SilvaTesoureira AdjuntaMariângela Badalotti

Vice-Presidente Região NortePedro Celeste Noleto e SilvaVice-Presidente Região NordesteFrancisco Edson de Lucena FeitosaVice-Presidente Região Centro-OesteHitomi Miura NakagavaVice-Presidente Região SudesteClaudia Navarro Carvalho Duarte LemosVice-Presidente Região SulAlmir Antônio Urbanetz

Osteoporose


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2010

Manual de OrientaçãoOsteoporose


Osteoporose

Presidente: Ben Hur Albergaria (ES) Vice-Presidente: Bruno Muzzi Camargos (MG)

Secretario: Estephan José Moana (ES)

MEMBROS

Célia Regina da Silva (RJ)João Sabino Pinho Neto (PE)

Karen Oppermann Lisboa (RS)Lúcia Helena Simões da Costa Paiva (SP)

Lúcia Helena de Azevedo (SP)Marcelo Luis Steiner (SP)

Marta Curado Carvalho Franco Finotti (GO)Rodolfo Strufaldi (SP)

COLABORADORES

José Arnaldo de Souza Ferreira (SP)


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FEBRASGO - Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia.

Presidência

Rua Dr. Diogo de Faria, 1087 - cj. 1103/1105Vila Clementino - São Paulo / SP - CEP: 04037-003Tel: (11) 5573.4919 Fax: (11) 5082.1473e-mal: [email protected]

Secretaria Executiva

Avenida das Américas, 8445 - sala 711Barra da Tijuca - Rio de Janeiro / RJ - CEP: 22793-081Tel: (21) 2487.6336 Fax: (21) 2429.5133e-mail: [email protected]


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OsteoporoseÍNDICE


Declaração de conflitos de interesses 7Apresetação 9Conceito de Osteoporose 11Epidemiologia da Osteoporose 23Fisiopatologia da Osteoporose 37Diagnósticos da Osteoporose 47Tratamento não medicamentoso da Osteoporose 73Tratamento farmacológico da Osteoporose 89Osteoporose secundária em Ginecologia 107Perspectivas futuras na abordagem da Osteoporose 117


Osteoporose


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Ben-Hur Albergaria1.

Participo/ei de estudos clínicos subvencionados por Merck & Co, Novartis, Organon, Amgen, Roche, Sanofi-Aventis Sou conferencista convidado por Novartis ,Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme, Sanofi-Aventis, Roche, Servier

Bruno Muzzi Camargos2.

Sou conferencista convidado por Novartis ,Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme, Sanofi-Aventis, Roche, Servier

Estephan Jose Moana3.

Declara ausência de conflito de interesses

Célia Regina da Silva4.

Elaboro/ei textos cientificos em periodicos patrocinados pela Novartis, Nikko e Eurofarma

João Sabino Pinho Neto5.


Karen Opperman Lisboa6.


Lucia Costa Paiva7.

Declara auseêcia de conflito de interesses

Lucia Helena de Azevedo8.


DECLARAÇÃO DE CONFLITOS DE INTERESSES


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Marta Franco Finoti9.


Marcelo Luis Steiner10.


Rodolfo Strufaldi11.


José Arnaldo de Souza Ferreira12.

Declara ausência de conflito de interes


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Queridos colegas,

A osteoporose se constitue hoje em um importante problema de saúde publica em todo o mundo , predispondo a um risco aumentado de fraturas, sendo, portanto, uma causa importante de morbidade, mortalidade e prejuízo da qualidade de vida entre as mulheres na pós-menopausa. O ginecologista, por sua conduta de assistencia integral à saude da mulher em todas as fases da vida, tem a oportunidade única de intervir preventivamente na promoção da saúde óssea , alem de atuar terapeuticamente nas situações em que perda de massa óssea já ocorreu ,

O Manual de Osteoporose da FEBRASGO tem como proposta oferecer informações atualizadas que instrumentalizem o ginecologista para a prevençao, diagnóstico e tratamento da osteoporose, alem de torná-lo capaz de aumentar a consciencia e entendimento do publico feminino sobre esta enfermidade.Espera-se, então, que possamos prover nossas pacientes acometidas por esta doença com suporte e orientações para uma tomada de decisões positivas.

Cremos sinceramente que o esforço e empenho de todos os membros da Comissão Nacional Especializada de Osteoporose, com o apoio irrestrito da Diretoria da FEBRASGO, produziu um Manual de orientações práticas, atuais, baseado nas melhores evidencias que realmente auxilie os ginecologistas brasileiraa na sua luta contra a osteoporose.

APRESENTAÇÃO


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CONCEITO DE OSTEOPOROSE

Osteoporose

Impacto e visão geral

A osteoporose é a doença óssea mais comum em humanos e representa o maior problema de saúde pública a nível mundial1. Atinge ambos os sexos, com predominância no sexo feminino, sem distinção de raça e a sua prevalência aumenta com a idade.

É uma doença silenciosa até que ocorra uma fratura, geralmente, ocasionada por um trauma mínimo. As fraturas têm grande importância, considerando o envelhecimento populacional progressivo com graves consequências físicas, financeiras e psicossociais, afetando o indivíduo, a família e a comunidade 2.

É importante ressaltar que mesmo após ocorrer uma fratura o tratamento efetivo reduz o risco de fraturas futuras. A prevenção, identificação dos fatores de risco, o diagnóstico precoce e o tratamento, fazem parte da atenção primária à saúde.

Definições e aspectos conceituais

A osteoporose é um distúrbio osteometabólico caracterizado pela diminuição da densidade mineral óssea (DMO), com deterioração da microarquitetura óssea, levando a um aumento da fragilidade esquelética e do risco de fraturas.

Pode ser definida também de maneira mais didática, como uma doença do esqueleto caracterizada pelo comprometimento da resistência e da qualidade óssea, com deterioração da microarquitetura óssea, predispondo a aumento do risco de fraturas 3,4,5,6,7.

A definição de osteoporose está também relacionada à alteração dos valores da densitometria óssea devido à perda de massa óssea.

A Organização Mundial da Saúde, em19948 propôs uma estratificação da osteoporose. De acordo com esta classificação, uma mulher pode ser diagnosticada como portadora de osteoporose se apresentar DMO, em relação ao adulto jovem, menor que 2,5


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desvios-padrões, independente da ocorrência de uma fratura. Densidade mineral óssea entre -1 e -2,5 desvios padrões é classificada como osteopenia, sendo as mulheres nesta condição consideradas de risco para fraturas.

No momento não há métodos que avaliam especificamente a qualidade óssea. As avaliações da qualidade óssea (determinação da sua arquitetura, grau de mineralização, porosidade, geometria, estrutura do colágeno, entre outros fatores) estão sendo usadas em pesquisas clínicas9, porém não estão disponíveis para aplicação em massa.

Estudos prospectivos indicam que o risco de fratura aumenta à medida que a DMO diminui. Para cada queda de um desvio padrão (DP) à densitometria óssea, o risco de fratura aumenta em 1.5 a 3 vezes10. A densidade mineral óssea reflete a quantidade de mineral numa área do esqueleto, expressa em gramas pela área ou volume medidos.

Para mulheres na pré-menopausa, com idade inferior a 50 anos, o uso do Z-escore é a melhor maneira de expressar a DMO. O Z-escore é baseado na diferença entre a DMO do individuo e a media da densidade da população de referência do mesmo sexo, idade e etinia.

Resultados exibindo Z-Scores -2,0 DP ou abaixo podem sugerir causas secundárias de osteoporose. Em crianças utiliza-se o Z-Score para avaliação de massa óssea.

A osteoporose é uma doença insidiosa que pode evoluir durante muitos anos sem ocorrer qualquer sintoma; a doença é assintomática, a não ser que ocorra uma fratura. As fraturas mais comuns na osteoporose são: fratura por compressão vertebral, fratura do punho, da bacia – ramos pubianos – e da extremidade proximal do fêmur.

Classificação da Osteoporose

A osteoporose classifica-se, clinicamente, em primária e secundária.

A primária é dividida em Idiopática (juvenil ou do adulto jovem) ou involucional (Tipo I - pós-menopáusica e a Tipo II - senil) que é o tipo mais comum.

A osteoporose secundária é decorrente de outras doenças e drogas tais como:


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Osteoporose secundária

Causas de Osteoporose Secundária

Causas básicas Situações clínicas

Doença do aparelho digestivo Gastrites, pancreatites, doenças hepáticas,

enterocolopatias crônicas, etilismo.

Cirurgias Gastrectomia, gastroplastia, derivação

jejuno-ileal.

Doenças inflamatórias crônicas Espondialoartropatias soronegativas, artrite

reumatóide, esclerose sistêmica, lúpus

eritematoso sistêmico, psoríase

disseminada, epidermólise bolhosa, pênfigo

foliáceo, grande queimado.

Endocrinopatias Hipogonadismo, síndrome de Turner,

disgenesia gonadal, distúrbios da hipófise,

tereoidopatias, hiperparatireoidismo

primário ou secundário, diabetes, síndrome

de Cushing, doença de Adison.

Doenças hematológicas Mastocitose, anemia crônica, talassemias,

leucoses.

Doenças infecciosas Osteomielites, hanseníase, lues,

paracoccioidomicose.

Osteoporose por desuso ou imobilização

prolongada

Recolhimento ao leito por períodos

crônicos, imobilizações ortopédicas.

Osteoporose induzida por fármacos Glicocorticóides intramuscular ou oral por

mais de 3 meses, heparina, lítio,

anticonvulsivantes, agonistas da morfina,

retinóides, agentes citostáticos, inibidores

da aromatase, alumínio,

medroxiprogesterona intramuscular


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Nos homens, a presença de uma causa secundária de osteoporose é mais frequente (30% a 60%), sendo o uso de glicocorticóide, hipogonadismo e o alcoolismo, as mais prevalentes13.

Remodelação óssea

A osteoporose se desenvolve como decorrência de uma desordem do processo de remodelação óssea conforme visto anteriormente. O esqueleto adulto é composto de osso cortical (compacto) e trabecular (esponjoso), e é continuamente reparado e reformado por um processo denominado remodelação óssea.

Este processo é essencial para a manutenção da integridade do esqueleto. O osso cortical é denso e representa 85% do tecido ósseo total; predomina no esqueleto apendicular, com uma distribuição concêntrica em volta de canais centrais que contêm o sistema harvesiano, formado por vasos sanguíneos, linfáticos, nervos e tecido conjuntivo. O osso trabecular, apesar de representar somente 15% do esqueleto adulto, é relativamente proeminente na extremidade distal dos ossos longos, e na parte interna dos ossos chatos. É composto de trabéculas que se conectam entrepostas por medula óssea. Na coluna vertebral, aproximadamente 65% do tecido ósseo são do tipo trabecular.

O processo de remodelação ocorre nas unidades de remodelação, localizadas nas superfícies tanto do osso cortical quanto do trabecular. Basicamente, o processo consta da retirada do osso mineralizado e sua substituição por osteóides mineralizados. O centro do processo é a ativação dos osteoclastos e dos osteoblastos. Os osteoclastos, derivados de precursores hemopoiéticos da linha dos monócitos macrófagos, realizam a reabsorção do osso mineralizado por acidificação e digestão proteolítica; os osteoblastos, derivados de células medulares totipotentes, são responsáveis pela formação e a subsequente mineralização da matriz óssea. O processo de remodelação ocorre de maneira sequencial, ou seja, inicia-se pela reabsorção seguida pela formação, e todo o processo dura, em média, três a quatro meses para se completar.

No desenvolvimento da osteoporose ocorre um desequilíbrio no processo, com a reabsorção predominando sobre a formação, resultando em diminuição da massa óssea.

As influências mais importantes para a ocorrência deste desequilíbrio em mulheres são a idade e o hipoestrogenismo que ocorre na pós-menopausa. O processo é controlado por uma complexa interrelação de hormônios sistêmicos, força mecânica, citocinas, prostaglandinas e fatores locais de crescimento. Em indivíduos adultos a remodelação


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óssea é de aproximadamente 25% para o osso trabecular, e de 3% para o osso cortical. O osso trabecular apresenta a maior relação superfície/volume é metabolicamente mais ativo.

O osso vivo nunca esta metabolicamente em repouso. Sua matriz e reservas minerais estão constantemente sendo remodeladas ao longo das linhas de esforço mecânico. Sob condições normais de remodelação, a formação óssea e a reabsorção no esqueleto adulto são formidavelmente acopladas, de maneira que a formação final óssea equivale à sua reabsorção final.

A formação do osso é estimulada por influências hormonais (estrógeno, andrógeno, hormônio de crescimento e hormônios tireoidianos) e por atividades de sustentação de peso. Por outro lado, a reabsorção pode exceder a formação, em resposta a corticosteróides em excesso (exógenos ou endógenos), baixos níveis de cálcio sérico, altos níveis de hormônio tireoidiano e falta de exercícios de sustentação de pesos.

O estrógeno tem influência essencial no osso e inibe diretamente a secreção citoquina interleucina 1 (IL-1) de monócitos periféricos e outras citoquinas de osteoblastos pela ação do receptor estrogênico, um fator de transcrição nuclear. As citoquinas são peptídeos endógenos com efeito poderoso na remodelação óssea.

As outras citoquinas que controlam o metabolismo de turnover ósseo incluem o fator de necrose tumoral α (TNF-α), o fator estimulante das colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) e o IL-6. A falta de estrógeno leva à produção aumentada dessas citoquinas, promovendo a formação de osteoclastos de reabsorção óssea e acarretando aumento final na reabsorção óssea em relação à formação óssea.

O estrógeno pode também, indiretamente, afetar o controle renal do cálcio, reduzindo sua excreção. O osso é remodelado por células ósseas nas superfícies do periósteo, no sistema haversiano, no endósteo e na trabécula. O osso trabecular tem grande atividade metabólica durante toda a vida, e muitas das doenças causadoras de osteoporose resultam da perda desproporcional do osso trabecular.

O processo de remodelação óssea começa durante o período fetal, acelera-se durante a infância e continua por toda a vida. Na criança de 2 anos, a taxa de remodelação do osso cortical é de 50% ao ano. O diâmetro do canal medular, na altura média da diáfise do fêmur, é igual ao diâmetro de toda a diáfise do osso ao nascer.

Muitas atividades anabólicas do esqueleto ocorrem durante o estirão de crescimento


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da adolescência. No início da adolescência, a extensão e massa do esqueleto começam a aumentar em diferentes taxas, com somente um aumento moderado no conteúdo mineral, mas com crescimento longitudinal rápido. O aumento da porosidade cortical compensa o aumento da aposição periostal e endostal. O aumento do metabolismo de turnover ósseo supre alguns dos minerais necessários nas zonas de mineralização da placa de crescimento.

No final da adolescência, quando o crescimento longitudinal diminui, a densidade óssea aumenta rapidamente. A densidade óssea atinge seu pico após a maturação esquelética, ao redor dos 30 anos. O volume final da reserva de minerais ósseos é afetado por hereditariedade, raça, nutrição e exercício. O volume dessa reserva permanece praticamente constante por toda a vida adulta, uma vez que o corpo redistribui suas reservas de acordo com as necessidades estruturais.

Pico de massa óssea e mudanças da DMO com a idade

O pico de massa óssea em homens e mulheres é atingido ao final ou logo após o termino do crescimento linear do esqueleto, entre 18-30 anos. O pico de massa óssea é determinado predominantemente, por fatores genéticos, com a contribuição da nutrição, estado endócrino, atividade física e saúde durante o crescimento11. Após atingir o pico de massa óssea, os indivíduos iniciam uma perda que varia de 0,3% a 0,5% de sua massa óssea a cada ano. Em mulheres durante e imediatamente após a menopausa, a taxa de perda óssea se acelera devido à deficiência de estrogênio. A diminuição acelerada da massa óssea, após a última menstruação, pode ser até 10 vezes maior do que a observada no período de pré-menopausa, sendo que nos primeiros 5 a 10 anos que seguem a última menstruação essa perda pode ser de 2% a 4% ao ano para osso trabecular e de 1% ao ano para osso cortical12.

Influência do sexo e etinia na DMO

Em todas as idades, as mulheres apresentam menos massa óssea por unidade de volume de osso do que os homens: na época da menopausa elas apresentam cerca de 15% a menos de osso compacto corrigido para o tamanho ósseo.Com o envelhecimento esta diferença torna-se mais pronunciada. Além do determinante hormonal, outros fatores estão envolvidos. Condições genéticas, estruturais e funcionais explicam a distribuição racial da osteoporose 12.

A incidência de osteoporose varia de acordo com a raça. Mulheres orientais têm mais osteoporose que as caucasóides e estas mais que as negroides. Tais fatos se devem à


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maior massa óssea e muscular bem como a maiores níveis circulantes de calcitonina.

As variações na incidência por raça provavelmente refletem diferenças na massa óssea de pico, mas não nas taxas de perda óssea, as quais são muito constantes em todos os grupos raciais de idades comparáveis. Embora a atividade das células ósseas seja controlada e influenciada por muitos fatores endócrinos, as células são dotadas de um código genético que determina sua capacidade de formar, reabsorver ou manter o osso. A interrelação entre a hereditariedade e outros fatores determinantes da fisiologia do osso é ainda pouco entendida.

Composição do Osso

Anatomia e ultraestrutura ósseas

Osso é um tecido conectivo especializado que forma, juntamente com a cartilagem, o sistema esquelético. Esses tecidos cumprem três funções: (a) mecânica, de sustentação e como local de inserção muscular para a locomoção; (b) protetora, de órgãos vitais e medula óssea; e (c) metabólica, como reserva de íons, principalmente cálcio e fósforo, para a manutenção da homeostase sérica, essencial à vida.

Como em todos os tecidos conectivos, os componentes fundamentais do osso são as células e a matriz extracelular. Esta última é particularmente abundante e está constituída por fibras colágenas e proteínas não colágenas. Diferentemente de outros tecidos conectivos, a matriz do osso, a cartilagem e os tecidos dentários tem a capacidade singular de calcificar-se (ou, ao contrario, perderam a capacidade de impedir a calcificação).

O osso como órgão: organização macroscópica

Anatomicamente, pode-se distinguir dois tipos de ossos no esqueleto: planos (ossos do crânio, escapula, mandíbula e esterno) e longos (tíbia, fêmur, úmero, etc). Esses dois tipos derivam de duas classes diferentes durante o desenvolvimento, intramembranoso e endocondral, respectivamente, embora durante o desenvolvimento e crescimento dos ossos longos intervenham, na realidade, ambos os processos.

Ao exame externo, o osso longo apresenta duas extremidades mais largas (as epífises), uma porção mais ou menos cilíndrica (o eixo médio ou diáfise) e uma zona de crescimento interposta (a metáfise). Em um osso longo em crescimento as epífises e as metáfises, originadas em dois centros de ossificação independentes, estão separadas


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por um revestimento cartilaginoso, a cartilagem epifisária (também chamada placa de crescimento). Desse revestimento de células proliferativas e matriz cartilaginosa em expansão provem o crescimento, calcifica-se por completo, sendo remodelado e substituído por osso.

A parte externa dos ossos é formada por um revestimento grosso e denso de tecido calcificado, a cortical (osso compacto) que, na diáfise, contém a cavidade medular, onde se aloja a medula óssea hematopoiética. Em direção à metáfise e epífise, a cortical se adelgaça progressivamente e o espaço interno é ocupado por uma rede de trabéculas calcificadas, finas, denominada osso esponjoso ou trabecular. Os espaços limitados por essas finas trabéculas também contém medula óssea hematopoiética e estão em continuidade com a cavidade medular da diáfise. As superfícies ósseas das epífises que formam parte da articulação estão recobertas por uma camada de cartilagem articular que não se calcifica.

Consequentemente, o osso apresenta duas superfícies ósseas em contato com os tecidos moles: uma externa (a superfície periostal) e uma interna (a superfície endostal).

Ambas são revestidas de células osteogênicas organizadas em camadas, o perósteo e o endósteno. O osso cortical e o trabecular são compostos pelas mesmas células e elementos da matriz, porem mostram diferenças estruturais e funcionais. A principal diferença estrutural e quantitativa: de 80% a 90% do volume do osso compacto é calcificado enquanto que, no osso trabecular, apenas 12-25% é calcificado (o restante é ocupado por medula óssea, vasos sanguíneos e tecido conectivo). O resultado é que de 70% a 85% da zona de contato com tecidos moles corresponde à superfície endostal e isso determina a diferença funcional: a função principal do osso cortical é mecânica e protetora e, do osso trabecular, metabólica.

O Osso como Tecido

Organização microscópica

Matriz óssea e mineral

O osso é formado por fibras colágenas (tipo I, 90% do total de proteínas), orientadas habitualmente em uma direção preferencial, e por proteínas não colágenas. Observam-se cristais fusiformes ou laminares de hidroxiapatita, sobre as fibras colágenas, dentro delas e na substância fundamental. Tendem a estar orientados na mesma direção


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que as fibras colágenas. A substância fundamental é composta principalmente por glicoproteínas e proteoglicanos, que são complexos aniônicos com alta capacidade de ligação a íons; considera-se que tenham participação importante no processo de calcificação e na fixação de cristais de hidroxiapatita às fibras colágenas.

Recentemente, diversas proteínas não colágenas da matriz óssea, foram purificadas e sequenciadas, porém sua função somente foi parcialmente definida. A maioria dessas proteínas é sintetizada por células osteogênicas, embora nem todas: a matriz óssea absorve preferencialmente uma série de proteínas plasmáticas, como a α2-HS-glicoproteína, sintetizada no fígado.

No osso adulto, a orientação preferencial das fibras colágenas se alterna de uma camada para outra, o que lhe confere uma típica estrutura laminar, que é visualizada de forma ideal sob luz polarizada ou por microscopia eletrônica. Essa organização das fibras permite a máxima densidade de colágeno por unidade de volume de tecido. As lâminas podem ser paralelas entre si, quando se depositam ao longo da superfície plana (osso trabecular e periósteo), ou concêntricas, quando se depositam em uma superfície que rodeia um conduto centrado em um vaso sanguíneo (sistema de Havers). Entretanto, quando a osteogênese é muito rápida (durante o crescimento e consolidação de fraturas ou no caso de tumores e algumas patologias metabólicas ósseas), não ocorre nenhuma organização preferencial das fibras colágenas. Então, não se encontram tão condensadas e se observa que elas se orientam um tanto aleatoriamente: esse tipo de osso é chamado de entrelaçado, em oposição ao osso laminar13.

Organizações celulares dentro da matriz óssea: Osteócitos

A matriz óssea calcificada não é metabolicamente inerte e se observam células (osteócitos) incluídas na profundidade do osso em pequenas lacunas osteocíticas (25.000/mm3 de osso). Estas eram originalmente células osteogênicas (osteoblastos), que ficaram presas à matriz óssea que produziram e que, mais tarde, se calcificou. Apeasr disso expressam algumas proteínas de membrana específicas. Essas células possuem numerosos prolongamentos celulares longos e ricos em microfilamentos, que estão em contato com prolongamentos celulares de outros osteócitos ou com prolongamentos das células que revestem a superfície óssea (osteoblastos ou células de revestimento planas do endósteo ou periósteo). Esses prolongamentos se organizam durante a formação da matriz e antes de sua calcificação; constituem uma rede de canalículos delgados que atravessam toda a matriz óssea.Entre a membrana plasmática do osteócito e a matriz óssea propriamente dita, encontra-se o espaço periosteocítico. Esse espaço existe tanto nas lacunas como nos canalículos,


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sendo ocupado por líquido extracelular (LEC).

A morfologia dos osteócitos varia de acordo com sua idade e atividade funcional. Um osteócito jovem apresenta a maioria das características ultraestruturais do osteoblasto que lhe deu origem, exceto pela redução do volume celular e da importância das organelas envolvidas na síntese protéica (retículo endoplasmático rugoso, aparelho de Golgi). Em um osteócito velho, localizado nos planos mais profundos do osso calcificado, essas reduções são mais marcantes e o acúmulo de glicogênio no citoplasma é maior. Observou-se que essas células podem sintetizar nova matriz óssea na superfície das lacunas osteocíticas que posteriormente podem se calcificar. Tradicionalmente, considera-se que podem reabsorver osso calcificado da mesma superfície, porém, recentemente, tem-se questionado esse aspecto. O destino dos osteócitos é ser fagocitado e digerido, juntamente com outros componentes do osso, durante a reabsorção óssea osteoclástica. Essas células também podem participar na ativação local de substituição óssea (remodelamento).

A superfície óssea

Grande parte da substituição do tecido ósseo ocorre na superfície óssea, principalmente endostal, em sua interface com a medula óssea. Essa superfície é morfologicamente heterogênea, o que reflete as diversas atividades celulares específicas envolvidas no remodelamento e na substituição.

Osteoblasto e osteogênese

O osteoblasto é a célula de revestimento ósseo produtora dos componentes da matriz (colágeno e substância fundamental). Origina-se de uma célula-mãe mesenquimatosa local (célula-mãe do estroma da medula óssea ou célula-mãe mesenquimática do tecido conectivo). Esses precursores, quando adequadamente estimulados, proliferam-se e diferenciam-se em pré-osteoblastos e, posteriormente, a osteoblastos maduros. Os osteoblastos nunca aparecem nem funcionam de maneira individual, mas sempre os encontramos em grupos de células cubóides ao longo da superfície óssea (~100-400 células por local osteogênico). Os osteoblastos sempre revestem a camada de matriz óssea que estão produzindo, antes que se calcifique (denominada, nesse ponto, de tecido osteóide). O tecido osteóide aparece pela demora entre a formação de matriz e sua calcificação posterior (período de maturação osteoide), que é de cerca de 10 dias. No geral, pode-se observar uma ou duas camadas de células por trás do osteoblasto: células mesenquimatosas ativadas e pré-osteoblastos.


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No nível ultraestrutural, o osteoblasto caracteriza-se por (a) reticulo endoplasmático rugoso bem desenvolvido com cisternas dilatadas e conteudo de grânulos densos e (b) um complexo de Golgi grande, circular, que compreende multiplas cisternas empilhadas. Os prolongamentos citoplastmaticos do lado secretor da célula se estendem ate a profundidade da matriz osteoide e estão em contato com os prolongamentos dos osteócitos em seus canalículos. Pode-se observar complexos de união (uniões “gap”) entre os osteoblastos. Tipicamente, a membrana plasmática do osteoblasto é rica em fosfatase alcalina (cuja concentração sérica é empregada como indicador de osteogênese) e apresenta receptores para o paratormônio, porém não para a calcitonina.

Os osteoblastos também expressam receptores para estrógenos e vitamina D3 em seus núcleos, assim como várias moléculas de adesão (integrinas) e receptores de citocinas. Até o final do período secretor, o osteoblasto se converte em uma célula de revestimento plana ou em um osteócito.

Osteoclasto e reabsorção óssea

O osteoclasto é a célula de revestimento ósseo responsável pela reabsorção óssea.

Morfologia.

O osteoclasto é uma célula gigante multinucleada, que contém de 4 a 20 núcleos. Está em contato com uma superfície óssea calcificada e dentro de lacunas (lacunas de Howship), que são resultados de sua própria atividade reabsortiva. Pode haver até 4-5 osteoclastos no mesmo sítio de reabsorção, porém habitualmente apenas existe um ou dois14.

Por microscopia ótica, os núcleos parecem variar dentro da mesma célula: alguns são redondos e eucromáticos, enquanto outros possuem contornos irregulares e heterocromáticos, o que possivelmente reflete a fusão assincrônica de precursores mononucleares. O citoplasma é “espumoso”, com diversos vacúolos. A zona de contato com o osso caracteriza-se por uma borda ondulada com placas em ambos os lados (zona de seladura ou borda em escova).

As características ultraestruturais dessa célula são os abundantes complexos de Golgi dispostos tipicamente ao redor do núcleo, as mitocôndrias e as vesículas de transporte carregadas de enzimas lisossômicas. Entretanto, as características mais proeminantes do osteoclasto são as profundas pregas da membrana plasmática na região que faz face à matriz óssea: a borda ondulada central está cercada por um anel de proteínas


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contráteis (zona de seladura ou borda em escova), que serve para fixar a célula à superfície óssea, isolando o compartimento subosteoclástico da reabsorção óssea. A fixação dessa célula à matriz é mediada por receptores de integrinas, que se combinam com sequências específicas das proteínas da matriz. A membrana plasmática da região da borda ondulada contém proteínas que também estão presentes na membrana limitante dos lisossomas e organelas relacionadas, e um tipo específico de bomba de prótons/trifosfato de adenosina eletrogênica (ATPase) envolvido na acidificação. A membrana plasmática basal lateral do osteoclasto é elevada e especificamente rica em (Na+, K+) ATPase (bomba de sódio-potássio), intercambiadores HCO3

-/CI- e intercambiadores Na+/H+.

Referências Bibliográficas

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Noções de Epidemiologia e de Medidas Epidemiológicas

A Epidemiologia estuda a frequência como ocorrem as doenças em populações humanas e porque ocorrem; é necessário ressaltar que os dados epidemiológicos são componentes básicos da descrição das doenças, ao lado do quadro clínico, resultados laboratoriais, diagnóstico e tratamento1.

As informações epidemiológicas permitem planejar e avaliar estratégias de prevenção de doenças, identificando e controlando eventos mórbidos, assim como orientar condutas em indivíduos portadores de doença facilitando, relevantemente, que políticas públicas de saúde sejam adequadamente implantadas1.

A osteoporose, por sua vez, é doença que apresenta alta prevalência e incidência o que é forte motivo de preocupação em saúde pública, pois causam pesado ônus, pessoal, familiar e sócio-econômico pelos desfechos clínicos que determina o principal deles sendo as fraturas osteoporóticas (também chamadas de fraturas por fragilidade).

Assim, os dados epidemiológicos têm inestimável valor nos estudos sobre fraturas osteoporóticas; por exemplo, as tendências demográficas são de envelhecimento e as fraturas osteoporóticas ocorrem muito mais frequentemente entre as mulheres (71% de todos os casos) do que nos homens e o grupo de mulheres de 65 anos ou mais foram as mais afetadas (74%) na população feminina2; estes dados, o envelhecimento populacional e a maior frequência de fraturas osteoporóticas entre as mulheres mais idosas são aspectos epidemiológicos importantes desta doença que, obtidos, facilitam os formuladores de políticas de saúde decidir pelo mais adequado planejamento de intervenções visando reduzir o grande impacto que esta condição musculoesquelética produz na saúde pública e na qualidade de vida; para tal, são utilizadas intervenções dirigidas para estimular atitudes preventivas antifraturas, em todas as idades, e incentivar o aperfeiçoamento dos métodos diagnósticos e dos tratamentos2.

Como ilustração da relação entre osteoporose, envelhecimento populacional (mais acentuada entre as mulheres) e incapacitações é sabido que o crescimento da população idosa - em curso e o projetado – provavelmente tem a qualidade de vida deteriorada pelas elevadas taxas de limitações físicas e incapacitações destas pessoas.

EPIDEMIOLOGIA DA OSTEOPOROSE


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Aqui no Brasil, o perfil demográfico mostra tendências cada vez mais de envelheci-mento rápido, sendo que a vida média do brasileiro atingirá em 2050 o patamar de 81 anos e mais. A população idosa do Brasil evoluiu de 10722705 em 1991 (7,3% da população) para 14536029 (8,3% da população) de pessoas em 2000. Outro dado é que a proporção de idosos, claramente, vem aumentando em velocidade maior do que a proporção de crianças; comparativamente, em 1980 havia aproximadamente 16 idosos para cada 100 crianças que em 2000 alcançou cerca de 30 idosos por 100 crianças3, 4.

Outro fato marcante é que as razões dos sexos vêm mudando entre nós; assim, em 1980, havia 98,7 homens para cada 100 mulheres, que em 2000 decresceu para 97 homens/100 mulheres e, que em 2050 é projetado ser de 94/100. E como as mulheres brasileiras vivem, em média, oito anos a mais que os homens, esta relação de desigualdade é maior entre os idosos; em 2000, a proporção era de 100 mulheres idosas para 81,6 homens idosos o que nitidamente mostra um excedente da população feminina maior na população idosa; por outro lado, as projeções mostram que em 2050 haverá 7 milhões de mulheres mais do que homens3,4.

Quanto a relação entre envelhecimento e incapacitação, nos EUA, embora tenha havido a redução percentual de pessoas incapacitadas de 65 anos ou mais nos EUA entre 1982 (24,9%) e 1994 (21,3%) o número absoluto aumentou de 26,9 milhões para 34,1 milhões exatamente porque esta faixa populacional cresce mais rapidamente e necessita de programas e serviços específicos para a promoção de boas condições físicas, emocional e social; ali, com incapacitações, são dispendidos bilhões de dólares por ano5.

Tendo em vista que a osteoporose tem altas prevalência e incidência, conforme farto número de prospectivos e retrospectivos demonstra6, 7, algumas noções destas medidas serão apreciadas a seguir.

Prevalência

A prevalência mede a proporção de indivíduos com uma doença em um dado momento de observação em relação à população total em risco para esta doença; a prevalência geralmente é expressa em porcentagem8. Como exemplo, a prevalência de DMO do fêmur proximal menor do que 2 DP (em relação a média da população adulta jovem) em mulheres brancas com 50 anos ou mais, ajustada para a população norte-americana de 1990, foi estimada em 28,8% a partir de dados de estudo populacional em osteoporose


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e fraturas entre mulheres e homens residentes em Rochester, EUA 6.

A formulação matemática para a prevalência é

Onde: P é prevalência, C o número de casos existentes e N o número total de pessoas a população total em risco para esta doença em um ponto do tempo.

Incidência

A incidência mede a proporção de novos casos de uma doença que ocorrem em um específico intervalo de tempo de observação em relação ao número médio de pessoas em risco para esta doença, multiplicado pela extensão do tempo de observação1. Por exemplo, a incidência da primeira fratura no femur proximal (1950-1982) em mulheres de 60 a 64 anos foi de 169,6 por 100000 pessoas-ano enquanto nos homens foi de 58 por 100000 pessoas-ano6.

A formulação matemática para a incidência é

Onde: I é a incidência, Cn o número novos casos e Nr o número total de pessoas da população sob-risco, em um intervalo de tempo de observação.

Risco em Tempo de Vida (lifetime risk)

Outro elemento epidemiológico muito citado é o risco em tempo de vida (RTV), que nos casos de fraturas, é a probabilidade que um indivíduo tem de experimentar fraturas durante o tempo de vida; também pode ser definido como a estimativa da proporção da população que poderá experimentar fraturas durante o tempo de vida. Existem modelos estatísticos utilizados para avaliar esta probabilidade do desenvolvimento de doenças desde o nascimento, ou a partir de determinada idade; em relação a fraturas estas técnicas estatísticas podem modelar o risco (probabilidade) de fraturas antecipadamente em relação a idades vindouras.


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Estudos Epidemiológicos sobre Osteoporose – Descrição Sumária

Alguns estudos foram desenvolvidos para a pesquisa da osteoporose, incluindo a epidemiologia desta doença, suas consequências e sequelas. O primeiro significativo levantamento epidemiológico sobre fraturas osteoporóticas foi efetuado por Melton e cols., ressaltando que havia pouco conhecimento epidemiológico sobre fraturas vertebrais até então; a prevalência de fraturas em relação à idade e massa óssea não havia sido ainda determinada na população geral, somente em ambiente hospitalar. Este estudo de corte transversal utilizou a amostra do sistema de registros do Rochester Epidemiology Project para avaliar a prevalência de fraturas vertebrais em mulheres de 50 anos ou mais (n=300) e, por técnicas estatísticas apropriadas, verificaram a incidência destas fraturas a partir da prevalência6.

O estudo The European Vertebral Osteoporosis Study (EVOS) é um estudo epidemiológico descritivo internacional, populacional de corte transversal, para avaliar a deformidade vertebral de diversas populações brancas. As amostras foram obtidas em 36 centros de 19 países europeus com o total de 15570 mulheres e homens de 50 a 79 anos. A deformidade vertebral, avaliada por morfometria radiográfica, demonstru que em ambos os sexos o aumento da prevalência transcorria paralelamente com o aumento das idades, sendo maior entre as mulheres e nos países do norte da Europa9.

O NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey ) é um estudo com corte transversal de amostragem probabilística nacional de pessoas não-institucionali-zadas (com autonomia preservada), conduzido pelo National Center for Health Statis-tic (NCHS) e Centers of Disease Control and Prevention (CDC) e objetiva avaliar o es-tado de saúde e nutrição da população dos EUA. O NHANES III foi desenvolvido entre 1988 e 1994, e neste foi realizada a mensuração da DMO fêmur proximal pelo DXA em 14646 pessoas, mulheres e homens, com idade igual ou superior a 20 anos com os dados sido separados por idade, sexo e por raça/etnia (brancos não hispânicos, negros não hispânicos e mexicanos-americanos). A análise dos dados da DMO do fêmur total coletados permitiu estimar a prevalência da osteoporose entre idosos norte-americanos utilizando a definição da OMS; assim, a DMO das mulheres brancas com 50 ou mais anos foi comparado a das mulheres de 20 a 29 anos brancas não hispânicas; os dados gerados são os mais representativos sobre a DMO do fêmur proximal, realizados com DXA10.


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Através dos dados dos estudos NHANES III e SOF, e outros, que demonstraram que a região anatômica densitométrica fêmur total é tão diagnóstica como a do colo do fêmur, mas com precisão (melhor reprodutibilidade) a Comissão Internacional para a Padronização das Mensurações Ósseas (The International Committee for Standards in BoneMeasurement) aprovou em dezembro de 1996 o Fêmur Total como a região de interesse para a avaliação densitométrica do fêmur. Os dados utilizados para formar a base de referência da medida da DMO do fêmur proximal pelo DXA foram coletados pelo NHANES III (1988–1994) e a DMO média e desvio-padrão são de 409 mulheres brancas de 20 a 29 anos de idade; existem também outras medidas idades-específicas11.

Looker et cols., utilizaram os dados do NHANES 2005-2006 para atualizar as estimativas de prevalência da osteoporose fundamentados na mensuração da DMO do colo do fêmur e do fêmur total. Os objetivos específicos deste estudo foi o de avaliar a prevalência da baixa densidade óssea do colo do fêmur e do fêmur total em pessoas adultas norte-americanas de 50 anos ou mais, comparar a prevalência da baixa DMO do fêmur total em 2005-2006 com as metas de prevalência estabelecidas pelo Health People 2010 e, finalmente, confrontar a prevalência da baixa densidade óssea do colo do fêmur e do fêmur total do NHANES 2005-2006 com a encontrada no NHANES III. Os dados de interesse coletados pelo NHANES 2005-2006 foi a DMO do fêmur proximal de 1614 pessoas de 50 anos ou mais, cujos resultados foram considerados consistentes12.

O Study of Osteoporotic Fractures (SOF) é um estudo multicêntrico prospectivo sobre osteoporose de mulheres brancas com idade igual ou maior de 65 anos com a amostra inicial de 9704 indivíduos, realizado nos Estados Unidos, iniciado em 1986; são, tam-bém, coletados os dados sobre câncer de mamas incidentes (novos), acidente vascular encefálico e mortalidade total e causa específica; os desfechos do SOF são as fraturas incidentes e mortalidade13.

Na América Latina foi efetuado um estudo descritivo transversal com dados de 20 pa-íses da região para avaliar a prevalência, incidência, mortalidade e custos assim como dos fatores de risco da osteoporose; os autores consideraram que a epidemiologia da osteoporose e fraturas em pessoas idosas latino-americanas era incompleto, fracionado. Este estudo foi realizado utilizando questionário estruturado de 43 quesitos (preparado por consenso, por cinco especialistas mexicanos) abrangendo as áreas como demogra-fia, morbidade, mortalidade, custos diretos associadas a osteoporose. Os questioná-rios foram enviados para 32 especialistas de 18 países, tendo sido respondidos por 15 profissionais de 11 países; a informação dos demais países foi obtido na literatura; os


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dados coletados variaram de país para país de acordo com as diferenças populacionais e recursos destinados a saúde14.

Também na América Latina foi realizado outro estudo conhecido como LAVOS (the Latin American Vertebral Osteoporosis Study) de corte transversal, com amostra ale-atorizada, idade estratificada por faixa etária de 10 anos, que incluiu mulheres de 50 anos ou mais de cinco países latino-americanos (Argentina, Brasil, Colômbia, México e Porto Rico); a pesquisa foi desenvolvida utilizando questionário padronizado e exa-mes radiográficos da coluna torácica e lombar e o intuito foi de avaliar a prevalência de fraturas vertebrais assintomáticas, em população de 1902 mulheres com idade média de 68,4 anos15.

No Brasil, um estudo transversal quantitativo de amostragem probabilística utilizando questionário, para investigar a prevalência e os principais fatores de risco associados com fraturas por fragilidade foi efetuado; a população pesquisada tinha 40 anos ou mais e o total de 2420 de pessoas selecionadas (1695 mulheres e 725 homens) abrangia diversificadas classes socio-econômicas de 150 cidades de todas as regiões brasilei-ras16.

Alguns Outros Estudos Citados na LiteraturaO Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study é um estudo epidemiológico prospectivo iniciado em 1989 que objetiva avaliar a incidência de fraturas osteoporóticas relacionadas com fatores de risco e modificações da DMO de mulheres (n=2095) e homens (n=1581) de 60 anos ou mais da cidade de Dubbo, Austrália sendo que 98,6% eram pessoas brancas e o restante aborígenes17.

O Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMos) incluiu entre 1995 e 1997 mulheres (n=6539) e homens (n=2884) com 25 anos ou mais, tendo sido recrutado um grupo de mulheres (n=531 e homens (n=446) de 16a 24 anos entre 2004 e 2006. O estudo foi realizado por meio de questionário inicial e anuais, mensuração da DMO da coluna lombar e do fêmur e por ultrasonografia do antebraço e da tíbia; estas medidas foram repetidas a cada 5 anos. O propósito deste estudo é investigar a distribuição e padrão evolutivo da massa óssea e das fraturas osteoporóticas prospectivamente tendo em conta as características sócio-demográficas (sexo, idade, raça/etnia), o estilo de vida (atividade física, alimentação) assim como o impacto destas situações (osteoporose e fraturas osteoporóticas) sobre o estado de saúde e a ônus econômico decorrente.


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A Fase 1 findou em in 2002, a fase iniciada em 2005 está em curso e o estudo com jovens (Youth Cohort Study) iniciado em 2004 também prossegue18.

Epidemiologia e incidência das fraturas osteoporóticas (vertebrais, fêmur e antebraço)Melton et cols., em 1992, investigando a ocorrência de fraturas osteoporóticas entre as mulheres de Rochester, EUA verificaram que a taxa de incidência da primeira fratura por 100000 pessoas-anos cresceu de modo enfático com a idade; a tabela abaixo contem alguns dados publicados pelos autores6.

Os autores também registraram que o percentual de risco estimado de fraturas de coluna vertebral no tempo de vida avaliado na população de Rochester (15,6% para as mulheres e 5,0% para os homens) é somente dos casos em que existe alguma manifestação clínica; como estas fraturas em sua maioria são assintomáticas e não são diagnosticada, a prevalência é muito mais elevada6.


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Looker et cols. estimaram a baixa DMO do fêmur proximal obtidos de 3090 homens e 3311 mulheres com 50 anos ou mais a partir da definição da OMS e tendo como base referencial a DMO de mulheres brancas não-hispânicas (n= 409) e de homens brancos não-hispânicos (n=382) de 20 a 29 anos do NHANES III. , foi possível calcular que 13 a 18% (4 a 6 milhões) das mulheres idosas com 50 ou mais têm osteoporose e 37 a 50% (13 a 17 milhões) tem baixa massa óssea (osteopenia); entre os homens idosos foi estimado que 3 a 6% (1 a 2 milhões) de casos de osteoporose e 28 a 47% baixa massa óssea (osteopenia). Acresce-se que o fêmur total (densitométrico), uma das região de interesse do fêmur proximal, de mulheres brancas não-hispânicas foi selecionado como banco de dados referencial para a medida da DMO pelo DXA pelo International Com-mittee on Standards in Bone Measure10.

Mais recentemente, Looker et cols. mostraram que a prevalência de osteoporose, avaliada pela baixa DMO do fêmur proximal, aparenta estar sendo reduzida na população de idosos norte-americanos quando comparados os dados do NHANES 2005-2006 com o do NHANES III (1988-1994); esta redução atingiu as metas proposta pelo Health People 2010 quanto a osteoporose. Embora este decréscimo da prevalência da osteoporose do fêmur proximal estimule as intervenções já utilizadas, o aprimoramento destas é desejado uma vez que o número de idosos norte-americanos com baixa DMO do fêmur proximal é muito elevado e, ainda mais, está em curso o envelhecimento populacional no qual ocorre maior número de baixa massa óssea. Os autores notaram que o aumento do índice de massa corporal da população ou pela presença de novos medicamentos para a prevenção e tratamento da osteoporose não explica a menor prevalência desta doença encontrada no estudo; assim, é necessário que os fatores determinantes desta redução da prevalência da osteoporose do fêmur proximal sejam 12.

No estudo LAVOS, o resultado conjunto dos dados dos cinco países que participaram do revelam, como era esperado, mostrou que a prevalência de fraturas vertebrais assintomáticas cresce, constantemente, das faixas de 50 a 59 anos (6,9%) às de 80 anos ou mais (27,8%). A análise estatística mostrou que a prevalência da maioria dos fatores de risco clínicos associados a osteoporose e fraturas por fragilidade é semelhante em todos os países incluídos no estudo, mas somente a história de fraturas e a perda de altura foram significantes. Estes dados do LAVOS permitem afirmar que as fraturas vertebrais em mulheres latino-americanas, além de serem comuns, ocorrem nas mesmas proporções registradas em estudos semelhantes de mulheres de Beijin, China e de países mediterrâneos e do sul da Europa, robustecendo o ponto de vista de que a prevalência destas fraturas tem pequena variação de região para região15.


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Morales-Torres et cols. chamam a atenção ao fato de que o número de idosos é o que mais cresce e exatamente nesta a população é que ocorre maiormente a baixa massa óssea; assim, no ano de 2000 a população com 65 anos ou mais constituía em 5,57% população total (n = 524 milhões de diversas etnias). Os dados registrados neste estudo mostram que na América Latina 12% a 18% das mulheres de 50 anos ou mais apre-sentaram fraturas vertebrais e de 8% a 22% eram portadoras de osteoporose do fêmur proximal segundo os critérios da OMS. O levantamento mostrou que em sete países pesquisados em pessoas com idade de 50 anos ou mais houve de 40 a 362 fraturas de fêmur por 100000 pessoas-ano hospitalizadas. Os autores chamam a atenção para a heterogeneidade étnica da população estudada e para a necessidade de pesquisas epi-demiológicas e econômicas relacionadas com a osteoporose para reduzir a carga sócio-econômica acarretada por esta doença14.

No Brasil, a prevalência de fraturas por fragilidade encontrada no BRAZOS foi 15,1% das mulheres e 12,8% dos homens. Entre as mulheres, os principais fatores de risco encontrados foram a idade avançada, história familiar de fratura do fêmur, menopausa precoce, quedas recorrentes, sedentarismo, diabetes tipo II, qualidade de vida precária e alta ingesta de fósforo; entre os homens, além da qualidade de vida precária e a diabetes tipo II, o tabagismo e o sedentarismo foram os achados mais comuns. A prevalência de osteoporose neste estudo foi de 6%, provavelmente menor do realmente esperado, pois fraturas por fragilidade têm percentuais mais elevados; não foram feitas a avaliação da DMO da população estudada e finalmente é discordante da prevalência de osteoporose observada na literatura16.

Morbidade e Mortalidade por OsteoporoseAs fraturas vertebrais determinam sequelas agudas e crônicas e dificultam a rotina de vida; os simples movimentos de curvar-se, levantar-se, esticar-se, andar, subir e des-cer escadas, entrar e sair do carro assim como e atividades diárias comuns de colocar meia, cozinhar, fazer compras e trabalhos domésticos mais pesados tornam-se tarefas árduas19.

Apresenta sintomatologia variada e compreende a dor costolombar (aguda e crôni-ca), distúrbios do sono, ansiedade, depressão, autoimagem ruim com autoestima baixa, medo de fraturas vindouras e de quedas, diminuição da qualidade de vida. Sobrevém a perda de altura, protuberância abdominal, perda de peso e função pulmonar prejudica-da. Estes sintomas e sinais dificultam as atividades cotidianas mínimas como cozinhar, tomar banhar-se, vestir-se, curvar-se, subir e descer escadas20.


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No Study of Osteoporotic Fractures, a amostra de 9575 de mulheres com idade igual ou maior de 65 anos a avaliação morfométrica vertebral (coluna lombar e torácica), foi utilizada para pesquisar a intensidade de associação entre as fraturas vertebrais e alguns tipos de causas de mortes. Este estudo revelou que em 20,0% (n=1915) delas foram de-tectadas fraturas; a maioria, 11,7% (n=1118), tinha 1 fratura e em 1,3% (n=120) foram encontradas 5 ou mais fraturas; em 1255 mulheres (n=1255) as fraturas eram graves. Kado et cols. registraram que as mulheres com fraturas eram mais velhas, apresenta-vam mais comumente hipertensão e mais precárias condições de saúde, o número de tabagista era maior, praticavam menos exercícios e tinham menor IMC e menor DMO de calcâneo do que as mulheres sem fraturas. A mortalidade nestas 9575 mulheres após 8,3 anos de seguimento foi de 17,5% (n=1679); o risco de morte foi 1,23 maior em mulheres com 1 ou mais fraturas e aumentava com o número de fraturas vertebrais atingindo 1,34 vezes entre as mulheres com fraturas graves. A mortalidade foi maior significativamente nas que apresentavam fraturas clínicas, múltiplas ou graves, com a importante ressalva que a maioria das fraturas não apresentava sinais e sintomas e mui-tas destas, sem manifestações clínicas, tinham caráter grave. Foi notado também que mulheres com fraturas tinham maior probabilidade de morte por causas pulmonares (2 a 3 vezes mais) sendo a cifose grave robusta preditora de morte de causa pulmonar; também foi notado o risco excessivo de morte por neoplasias malignas (risco 35% a 40% maior, idade-ajustada) em relação às sem fraturas13.

Os dados do Rochester Epidemiology Project mostram que o acompanhamento de 335 pessoas com o diagnóstico de uma ou mais fraturas vertebrais, a maioria mulheres (n=256), no período de 1985 a1989 houve a observação de 809 pessoas-anos com 76 mortes. O declínio da sobrevivência pós-fratura após 5 anos de seguimento foi gradual e significativo quando comparado com a sobrevivência esperada para as pessoas da mesma idade e mesmo sexo; esta sobrevivência relativa (proporção de sobreviventes em um grupo de pessoas com fraturas em relação a proporção estimada de sobreviven-tes de pessoas sem fraturas) foi de 0,81 (mulheres 0,84; homens 0,72). A sobrevivência relativa foi influenciada negativamente pelas idades mais avançadas e quando a fratura vertebral ocorreu por traumas leves a moderados; não houve excesso de mortalidade nos casos de trauma grave. Quanto à fratura do femur proximal, a sobrevivência rela-tiva foi de 0,82, mas diferentemente da fratura vertebral, grande parte da mortalidade ocorreu nos 6 meses iniciais de seguimento; nas fraturas do antebraço a sobrevivência relativa foi de 1,00. A maioria das causas de morte nos casos de fratura vertebral por traumas leves a moderados foram doenças cardiovasculares (43%, a maioria doença arterial coronariana - DAC) e malignidades (18%) sendo que a osteoporose ou a pró-pria fratura participaram em somente 8% dos casos. Além disto, mortalidade por DAC ou AVE esteve dentro das taxas esperadas para a população em geral, enquanto para os


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casos de câncer houve excesso de mortes21.

Morales-Torres et cols., na América Latina, notaram que as fraturas foram a causa de morte em 17% a 37% dos casos no ano seguinte ao da ocorrência da fratura14 .

Custos Nos Estados Unidos somente com incapacitações, são dispendidos globalmente mais de 300 bilhões de dólares por ano dos quais 160 bilhões de dólares são custos médicos diretos e 155 bilhões de dólares são pela perda de produtividade; este valor equivale a 4% do produto interno bruto norte-americano5.

Todas as estimativas afirmam os elevados custos devidos a fraturas osteoporóticas.

As análises financeiras sobre as fraturas osteoporóticas mais comuns (fêmur, coluna lombar e antebraço) indicam que a fratura do fêmur tem os mais altos custos sendo que o tipo de tratamento adotado, o tempo de hospitalização e principalmente aos cuidados posteriores são fatores relevantes na formação destes custos19.

Ao calcular os custos totais relativos a osteoporose é necessário considerar os custos dos cuidados hospitalares imediatos, da perda de dias de trabalho dos familiares, dos cuidados a longo prazo e das medicações; é difícil ou mesmo impossível fazer comparações dos custos entre países. Há estimativas de que os gastos correntes com a fratura do fêmur (hip) mundialmente com homens são de 3,6 bilhões de dólares e entre as mulheres é de 19,3 bilhões de dólares; a projeção para 2050 é de que estes valores sejam de 14 bilhões de dólares para os homens e de 73 bilhões de dólares para as mulheres19.

Em 1995, nos EUA, foram dispendidos 13 800 bilhões de dólares no tratamento de fraturas osteoporóticas em pessoas com 45 anos ou mais; deste total, 75% foram destinados à mulher branca, 18% ao homem branco, 5% a mulher não branca e 2% ao homem não branco. Despesas médicas diretas em 1995 com fraturas osteoporóticas do fêmur foi de 8,7 bilhões de dólares (32425 mil dólares/pessoa) sendo estimado que as fraturas de osteoporóticas do fêmur fossem de 267733 pessoas de 45 anos ou mais2.

O uso de modelo estatístico para osteoporose municiado com dados recentes epidemiológicos e de custos foi possível estimar a incidência de fraturas e os respectivos custos para a população com 50 ou mais anos dos EUA de 2005 a 2025.


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O modelo prediz que o número de fratura ultrapassará 2 milhões sendo que a incidência maior será das fraturas menos comuns (33%), as vertebrais (27%), do antebraço (19%), do fêmur(14%); A fratura do fêmur acarreta, nitidamente, o maior custo, cerca de 72% do total do 16,9 bilhões de dólares dispendidos; as fraturas vertebrais e do antebraço participam com menor volume nestes custos 6% e 3% respectivamente. A grande maioria ds fraturas atinge a mulher (71%) O grupo etário com maior número de fraturas está entre os 50 e 64 anos (26%) e 75 e 84 anos (31%). Cerca de 75% dos custo total das fraturas incidentes (12,8 bilhões de dólares) são dispendidos coma s mulheres em 2005; estes custos são maiores com o avançar da idade(11% a 13% entre 50 e 74 anos comparados com 36% a 40% entre 75 anos ou mais) (11% a 13% entre 50 e 74 anos comparados com 36% a 40% entre 75 anos). O custo total com os homens é de 4,1 bilhões de dólares (24%)2.

As projeções para 2025 afirmam que o número de fraturas aumentará mais que 48% (n=3 milhões) com os custos de 25,3 bilhões de dólares; os custos acumulados entre 2006 a 2015 serão de 209 biulhões de dólares que atingirá 228 bilkhões entre 2016 a 2025. As transformações demográficas previstas mostram que o percentual de fraturas e de custos na população norte-americana não branca aumentará, respectivamente, de 14% e 12% de 2005 para 21% e 19% em 20252.

Na América Latina, Morales-Torres et cols. os custos diretos estimados variaram de 4500 a 6000 dólares 14.

Em estudo transversal, retrospectivo sobre a estimativa de custos para o tratamento agudo da fratura osteoporótica do fêmur proximal - e as complicações ocorridas durante a internação - a amostra de 798687 pacientes (404295 mulheres) com cinquenta anos ou mais de ambos os sexos atendidos no Sistema Suplementar de Saúde Brasileiro, houve o diagnóstico de osteoporose (excluídos os casos de osteoporose secundária) para atendimento clínico ou cirúrgico 129.611 (16,23%) das pessoas desta amostra pesquisada entre julho de 2003 e junho de 200422.

A prevalência idade estratificada da fratura osteoporótica aguda do fêmur proximal em mulheres (total de ocorrências= 20191) no Sistema Suplementar de Saúde do Brasil, pesquisada entre julho 2003 e junho 2004, foi crescente indo de 1,13% para a faixa de 50-59 anos, 6,86% para a de 60-69 anos e 14,32% para aquelas de 70 anos ou mais. O dispêndio médio total para o tratamento cirúrgico da esta fratura foi de R$ 24051,17. A hospitalização durou, em média, 9,21 dias (incluídos 2,13 dias na unidade de tratamento intensivo); além disso, no período de 12 meses, houve ainda 8,17 consultas para diagnóstico e tratamento22.


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ConclusãoTodos os dados levantados da literatura mostram que o risco de fraturas osteoporóticas aumenta com a idade, sendo que o RTV o risco é maior na mulher branca embora mulheres de outras etnias sejam também afetadas assim como as pessoas do sexo masculino. Existe um custo pessoal, familiar, social e financeiro elevado associado a osteoporose e as fraturas osteoporóticas; para a redução destes custos há a necessidade urgente de programas de prevenção que incluem adequados hábitos alimentares e de vida assim como pesquisas que visem estratégias efetivas que possam localizar e tratar indivíduos com alto risco. Estas ações e intervenções têm alto custo, mas com a relação custo-benefício apropriada.

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IntroduçãoDentre os impactos causados no tecido ósseo pela osteoporose está a diminuição da resistência óssea e a maior susceptibilidade para fraturas 1. Dessa forma, o entendimento global da fisiopatologia da osteoporose passa pelo conhecimento dos determinantes da resistência óssea.

Determinantes da Resistência óssea

Remodelação Óssea

O tecido ósseo é uma estrutura orgânica ativa que está em constante remodelação através de processos inter-relacionados de reabsorção e formação óssea 2, 3. Cerca de 3 a 25% do esqueleto passa pelo processo de remodelação todo ano.

A importância da remodelação óssea está na necessidade de modelação e adaptação óssea em resposta a forças biomecânicas. Na renovação do osso velho por osso novo e mais resistente e na consolidação de microfraturas. Além disso, tem importância na manutenção da homeostasia do cálcio e do fosfato 3.

O desequilíbrio entre a reabsorção e a formação óssea determina uma deteriorização principalmente do osso trabecular. O aumento da atividade osteoclastica e a consequentemente reabsorção óssea leva a um decréscimo do número de trabéculas ou a uma descontinuidade das mesmas, que por sua vez diminui a capacidade de resistir a forças impostas.

Os ossos trabeculares são mais susceptíveis a remodelação óssea por apresentarem aspecto em favo de mel e possuirem uma relação superfície/volume maior. Como a remodelação óssea ocorre na superfície, os ossos trabeculares ficam mais sujeitos a alteração e têm em torno de 25% de seu total remodelado anualmente 2, 3.

Na mulher a massa óssea pouco se altera até os 40 anos, quando temos um equilíbrio entre a formação e a reabsorção. A partir dessa idade, a reabsorção óssea começa a superar a formação, acarretando uma perda óssea em torno de 0,5% ao ano. Já após a

FISIOPATOLOGIA DA OSTEOPOROSE


38

menopausa, esse desequilíbrio fica exacerbado levando a uma perda óssea em torno de 5% ao ano nos ossos trabeculares 2-4.

O desequilíbrio na remodelação óssea é um dos principais mecanismos de diminuição da resistência óssea determinados pela osteoporose.

Microarquitetura

O entendimento atual da terapêutica medicamentosa para osteoporose está na avaliação do risco absoluto de fratura. Neste, utiliza-se os fatores de risco para fratura associado à densidade mineral óssea para compor o risco de fratura futuro.

Considerar fator de risco para fratura significa avaliar a qualidade óssea que junto com a densidade determinam a composição óssea e por fim a resistência óssea. A microarquitetura óssea é um dos aspectos envolvidos na qualidade óssea que determinam a sua resistência.

A resistência óssea do osso trabecular funciona de acordo com o princípio de Euler que diz: a força de uma coluna é inversamente proporcional ao quadrado do comprimento da parcela não suportada pela coluna 5.

A resistência do osso trabecular depende de sua composição estrutural: uma rede de trabéculas espessas verticais e horizontais interligadas. A interrupção, o maior espaçamento entre elas, o seu afinamento ou a sua ausência como observado em pessoas acometidas pela osteoporose afeta a sua estrutura e diminui sua resistência 6, 7.

No desenvolvimento do tecido ósseo ao longo da vida há necessidade da formação de traves trabeculares fortes através de dieta adequada e exercícios físicos, caso contrário, a qualidade óssea estará comprometida. O uso de medicamentos, principalmente corticóides também possui efeito negativo sobre a rede de trabéculas8.

Geometria Óssea

O tamanho do osso, a sua espessura e a sua disposição espacial (geometria) são importantes fatores na determinação da força que o osso pode resistir em condições de sobrecarga9.

Nos ossos corticais a diminuição da densidade mineral óssea ocorrida com a idade


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costuma ser compensada pelo aumento no seu diâmetro, permitindo a manutenção de sua resistência global 10.

A geometria do colo do fêmur também possui importante papel na resistência óssea. Observam-se em mulheres pós-menopausadas um maior risco de fraturas naquelas com colo de fêmur longo, região cortical fina e eixo fêmur/quadril alongado 11, 12.

Microfraturas

Microfraturas ósseas são consequências da exposição continua ao longo dos anos de forças excessivas sobre os ossos. Fisiologicamente o mecanismo de remodelação óssea deveria corrigir essas pequenas fraturas prevenindo a ocorrência de acumulo patológico das mesmas e evitando a ocorrência de uma fratura óssea13, 14.

Na osteoporose a capacidade de remodelação óssea está deficitária propiciando uma maior ocorrência de microfraturas e, portando, aumentando o risco de fraturas. 14,15

Colágeno e Cristal de Hidroxiapatita

A trama de colágeno (principalmente do tipo 1) e a estrutura mineral que compõe o osso são responsáveis pela sua resistência 16.

O tamanho e a disposição dos cristais de hidroxiapatita presentes na matrix mineral determinam a rigidez óssea e o colágeno contribui para a flexibilidade óssea, o que contribui para a absorção de energia frente a um impacto16, 17. O equilíbrio entre a rigidez óssea (componente mineral) e a sua flexibilidade (permitido pelo colágeno) é fundamental para a resistência óssea.

Estudo demonstra que a disposição irregular da trama de colágeno diminue sua capacidade de resistir impactos18. Outros estudos observaram que o acometimento pela osteoporose leva a uma disposição dos cristais de Hidroxiapatita diferente dos não acometidos pela doença 19, 20.

Mecanismos celulares e moleculares da Remodelação Óssea

No processo de formação óssea há a participação de 4 tipos celulares que possuem origem em linhagens diferentes. Os osteoblastos, osteocitos e células de superfície


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óssea pertencentes ao sistema de células fixas, derivam da linhagem das células de revestimento (células pluripotentes originadas do mesenquima – conhecidas como osteoprogenitoras). E os osteoclastos, pertencentes ao sistema de células móveis, provêm das unidades formadoras comuns de granulócitos e macrófagos que recebe a denominação de UFC-GM (linhagem linfocito-monócito-macrófago-ostoclasto) 2, 3.

Os osteoblastos são responsáveis pela formação do osso e dará origem ao osteocitos e celulas de superfície no osso quiescente. Já os osteoclasto respondem pela reabsorção óssea. Enquanto a ação dessas duas células está equilibrada, a quantidade de massa óssea no início e no final da remodelação permanece homeostaticamente inalterada.

Ciclo de Remodelação

O ciclo de remodelação óssea é composto por quatro etapas: ativação, reabsorção, reversão e formação 21.

Na primeira fase ocorre o recrutamento na corrente sanguínea e ativação do precursor mononuclear monócito-macrofago do osteoclasto 22. Essas células se dispõem na superfície óssea, abaixo das células de superfície, e começam a se fundir formando múltiplos preosteoclastos polinucleares. Estes se ligam a matrix óssea através da interação de receptores de integrinas existentes em sua membrana a peptídeos contendo RGD (arginina, glicina, asparagina) existente em proteínas da matrix e formam zonas circulares de osteoclastos no local em que ocorrerá a reabsorção 23.

A etapa da reabsorção inicia-se com estimulo bioquímico aos osteoclastos que liberam enzimas e criam um ambiente para a destruição da matriz óssea e para a mobilização dos componentes minerais. Ao final do processo de reabsorção criam-se cavidades chamadas de lacunas de Howship nos ossos trabeculares e canal de Haversian nos ossos corticais 23.

A fase reversa é a transição entre a reabsorção e formação óssea. Após a reabsorção as cavidades são preenchidas por uma série de células mononucleares incluindo monócitos, osteocitos liberados da matrix óssea e preosteoblastos recrutados.

A formação óssea, última fase do ciclo, inicia-se por estimulo bioquímico da via canônica de sinalização Wnt. A Wnt é uma ampla família de proteínas que participam de vários processos bioquímicos entre eles a osteoblastogênese24. O osteoblasto sintetiza novos colágenos e regula a mineralização da matrix liberando pequenas vesículas com alta concentração de cálcio e fosfato que, por ação enzimática, destroem inibidores da


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mineralização como proteoglicanos e pirofosfato 25.

No final do processo de formação óssea os osteoblastos responsáveis pela mineralização e formação da nova matrix acabam ficando envoltos pela mesma. Neste momento eles transformam-se em osteocitos ou células de superfície óssea ou sofrem apoptose e o osso entra num período de quiescência26.

Os osteocitos envolvidos pela matrix óssea mantêm uma comunicação entre eles, com células de superfície e até com osteoblastos da superfície através de uma rede de canais. Essa rede de comunicação intercelular permite a atividade orgânica do osso. Frente a um estimulo hormonal ou mecânico os osteocitos e as células de superfície têm a capacidade de diferenciarem-se em osteoblasto novamente e permitir uma nova resposta26.

Controle celular e molecular

A ação dos osteoblastos e dos osteoclastos no metabolismo ósseo é complexa, envolvendo sinais bioquímicos, ações hormonais e enzimáticas que não estão totalmente esclarecidas 4, 27.

No final do século passado foi descoberta uma molécula que agia como um inibidor solúvel da maturação e ativação do osteoclasto 28. Essa molécula recebeu o nome de osteoprotegerina – OPG (protetor do osso, também chamada de fator inibidor da osteoclastogênese – OCIF). Ela é expressa pelas células estromais ST2 e por células estromais da medula óssea 29,30.

Baseados nessa descoberta foram pesquisados os locais de ligação dessa nova molécula. Dessa forma foi identificada outra citocina a qual a OPG se ligava chamada de ligador do protetor ósseo – OPGL (citocina ativadora e indutora relacionada ao TNF [TRANCE] ou ligante do receptor ativador de NFKβ, também chamado de RANKL) 28,30, 31.

A RANKL é expressa pelos osteoblastos e por linfócitos T. A sua principal ação ocorre quando se liga ao seu receptor localizado nos osteoclastos. Esses recebem o nome de RANK (receptor ativador do NFKβ ou receptor-TRANCE). Esse receptor é um membro da grande família de receptores dos fatores de necrose tumorais (TNF) e estão expressos nos progenitores hematopoiéticos, nos precursores de osteoclastos, em osteoclastos maduros, condrócitos e nas células endoteliais de grandes artérias 31, 32, 33.

A indução desses receptores pelo RANKL desencadeia sinais bioquímicos intracelulares


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associados ao receptor do TNF (TRAF – fatores associados aos receptores do TNF), principalmente ao TRAF 6 que leva a uma alteração na morfologia do osteoclasto permitindo a sua adaptação adequada a área de reabsorção óssea 31,34, 35,36.

O osteoblasto estimulado por fatores de reabsorção óssea como glicocorticoides, vitamina D, interleucinas (IL-1, IL-6, IL-11, IL-17), fator de necrose tumoral alfa (TNFα), prostaglandina E2 e hormônio paratiroideano (PTH) aumenta a expressão do RANKL 37.

O RANKL liga-se ao seu receptor próprio RANK localizado nos osteoclastos, formando o complexo RANKL-RANk e desencadeia a sinalização para a osteoclastogênese (ou fase de reabsorção da remodelação óssea) na superfície óssea4, 36,38.

A ligação do RANKL com o RANK é controlada pela molécula OPG que através dos fatores inibidores da osteoclastogênese como interleucinas (IL-4, IL-10, IL-12, IL-13), fator de crescimento tumoral β (TGFbeta), interferons e calcitonina, impede a ação daquele complexo 38.

No metabolismo ósseo o desenvolvimento e a ativação dos osteoclastos são regulados pelo balanço da sinalização do complexo RANKL-RANK e pelos níveis biologicamente ativos da OPG.

Controle Hormonal

A participação do hormônio estrogênio no metabolismo ósseo não está totalmente clara. Sabe-se que ele age em diferentes locais e tem grande importância na remodelagem óssea. O hipoestrogênismo é o principal responsável pela perda de massa óssea na osteoporose pós-menopausa 2.

Segundo Hofbauer e col. (1999), o estrogênio tem a capacidade de estimular a OPG e assim diminuir a osteoclastogênese 39. Ele também parece ter função de inibição dos fatores estimuladores da reabsorção óssea como as interleucinas, prostaglandinas, TNFα e fator estimulador de colônia de monócito-macrofago, não permitindo assim a formação do RANKL-RANK40. Funciona também como antagonista do PTH e da vitamina D e como estimulador dos inibidores da osteoclastogênese como interleucinas, TGFβ, interferon e calcitocina 39.

O estrogênio tem alguma participação neste intrincado metabolismo ósseo, agindo tanto na formação óssea como na inibição de sua reabsorção. Há tanta importância na


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sua ação que César e cols sentenciaram “a massa óssea é geneticamente determinada e após a menopausa é hormonalmente controlada” 2 .

Os hormonios PTH, vitamina D e Calcitonina também participam do controle hormonal do metabolismo ósseo.

O PTH responsável pela manutenção da homeostase sérica do cálcio atua de forma local no osso estimulando preosteoclastos, aumentando o número de osteoclastos ativos e retraindo as células de superfície óssea o que facilita a entrada de preosteoclastos 41.

A vitamina D tem importante papel no metabolismo ósseo e na homeostase mineral. Age aumentando a absorção de cálcio no intestino e inibindo por feed-back negativo o PTH. A sua ação local no osso não esta esclarecida e ela parece exercer ações que podem tanto diminuir ou aumentar a atividade do osteoblasto dependendo do momento de sua ação. A diminuição do nível sérico de vitamina D leva a um maior risco de osteoporose 42.

Finalmente a Calcitonina tem como principal ação a inibição direta ou auxiliada por estimulo estrogênico no osteoclasto, diminuindo a osteoclastogênese 41.

Conclusão

O entendimento da fisiopatologia da osteoporose é a base para a compreensão de todas as variáveis diagnósticas e terapêuticas que existem na assistência a essa doença.

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IntroduçãoA osteoporose é uma doença do esqueleto caracterizada por redução da força e deterioração da microarquitetura ósseas aumentando o risco de fraturas 1 (A).

Novas terapias, disponibilizadas para o tratamento da osteoporose, são capazes de alterar o curso natural da doença, reduzido significativamente o risco de fraturas 2 (A).

A doença pode cursar sobforma assintomática ou se manifestar-se como doença grave e incapacitante. Por esta razão, diferentes organizações internacionais recomendam a densitometria óssea no diagnóstico e monitoramento da osteoporose 3,4 (B).

Irregularidade menstrual e menopausa são condições frequentemente encontradas na prática ginecológica.

Elas são exemplos de situações nas quais a adoção de medidas preventivas da osteoporose se mostraram eficazes. O estudo WHI é um exemplo do papel da terapia hormonal na prevenção da osteoporose 5 (A).

O presente capítulo abordará questões sobre diagnóstico da osteoporose, monitoramento da conduta terapêutica e estimativa do risco de fraturas.

1) AVALIAÇÃO DO RISCO DE FRATURA

1.1) Expressão do Risco de Fratura

O risco de fraturas osteoporóticas pode ser expresso em termos absolutos ou relativos. Além disso, pode ser estimado em relação a um determinado período de tempo ou em relação a toda a vida, quando recebe a denominação de Lifetime Risk.

1.1.1) Risco Absoluto

A estimativa do Risco Absoluto depende da incidência de fraturas. Incidência representa

DIAGNÓSTICO DA OSTEOPOROSE


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a ocorrência de novos casos ao longo do tempo. O Risco Absoluto de fraturas é expresso em termos percentuais e o período mais utilizado para fraturas osteoporóticas é dez anos. Portanto, esta medida é expressa em: % em dez anos. Como exemplo, utilizaremos uma população de 100 indivíduos, acompanhados por dez anos. Se ocorrerem seis novos casos de fratura de fêmur neste período, o risco absoluto de fraturas em 10 anos será de 6% para a população estudada. O estudo de Rotterdam6 (A) avaliou uma população de 2.227 homens e 3.078 mulheres com idade superior a 55 anos. Os indivíduos foram acompanhados por 3,8 anos totalizando 26.771 pacientes-ano.

O estudo avaliou o risco absoluto de fraturas em um ano e concluiu que o risco absoluto de fratura de quadril pode ser estimado a partir da idade e densidade mineral óssea (DMO), tanto em homens quanto em mulheres.

Recentemente, a estratégia de se utilizar o Risco Absoluto (%) em dez anos para selecionar pacientes candidatos ao tratamento farmacológico foi avaliada pela National Osteoporosis Foundation - NOF. Concluiu-se que, para a população norte americana, o tratamento farmacológico é custo-efetivo em pacientes com Risco Absoluto de fratura de fêmur igual ou superior à 3% em dez anos7 (B).

1.1.2) RiscoRelativo

O Risco Relativo compara o risco avaliado entre populações de alto e baixo risco de fratura, frente à presença ou ausência de uma determinada condição.

Como exemplo, tomemos uma população de tabagistas com Risco Absoluto de fratura igual à 12% e uma população de não tabagistas na qual o risco absoluto de fraturas seja igual à 4%. O Risco Relativo de fraturas - inerente ao tabagismo - será igual à razão entre o Risco Absoluto de ambas as populações. Ou seja, 12% dividido por 4%, equivalente a 3 (três) . Logo, pode-se afirmar que, para as populações comparadas, a presença de tabagismo representou um Risco Relativo de fraturas três vezes maior do que a ausência de tabagismo. Uma forma comum de se expressar o Risco Relativo de fraturas é relatar quanto este risco aumenta frente à redução de um desvio-padrão na densidade mineral óssea (DMO) avaliada pela densitometria.

O aparelho de densitometria mede os resultados do paciente em gramas por centímetro quadrado e os compara aos valores médios de massa óssea esperada para um grupo de indivíduos considerados normais. A metanálise, realizada por Marshall e colaboradores 8 (A), avaliou a relação entre DMO e risco de fratura. Onze coortes prospectivas foram


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avaliadas totalizando 90.000 pessoas-ano. Mais de duas mil fraturas foram relatadas no período de observação. O estudo concluiu que, quanto menor o valor da DMO - no fêmur, antebraço e coluna lombar - maior o Risco Relativo de fraturas osteoporóticas. Os autores também concluíram que cada desvio-padrão de déficit na DMO em relação à média implica em aumento de duas vezes no risco densitométrico de fraturas.

Exemplo: se o paciente apresentar uma DMO de 4,0 desvios-padrão abaixo da média, seu risco densitométrico de fraturas será 16 vezes maior (duplica a cada desvio), se comparado a um paciente que apresente 0,0 desvios-padrão de diferença em relação a esta mesma média. 1.1.3) Lifetime Risk

O risco de fraturas por tempo remanescente de vida - Lifetime Risk - baseia-se em modelos epidemiológicos que consideram a DMO, a expectativa de vida e a taxa de perda óssea esperada na ausência de tratamento9 (B) .

O Lifetime Risk tende a reduzir com o avançar da idade. Este fenômeno acontece porque o tempo de exposição ao risco depende, em parte, do número de anos de vida ainda restantes ao indivíduo. Com o avançar da idade, a expectativa de vida é declinante. Por esta razão, o Lifetime Risk não deve ser utilizado em populações muito idosas.

Contudo, esta forma de se avaliar o risco de fraturas pode ser empregada em populações entre 40 e 60 anos de idade. O Lifetime Risk foi utilizado na determinação dos pontos de corte para diagnóstico e classificação da osteoporose recomendados pela Organização Mundial de Saúde em 199410 (B). O ponto de corte recomendado para o diagnóstico de osteoporose foi aquele capaz de identificar a doença em 30% das mulheres menopausadas submetidas à densitometria óssea da coluna, fêmur ou antebraço.

Este percentual equivale ao Lifetime Risk de fraturas estimado para os sítios estudados nesta mesma população e por isso foi recomendado como estratégia para a seleção de pacientes de risco11 (B) .

1.2) Componentes do Risco de Fratura

Os componentes do risco de fratura podem ser divididos em três categorias: fatores ligados à densidade mineral óssea (DMO), fatores não dependentes da DMO e fatores de risco clínicos (FRC).


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1.2.1) Força Óssea

A definição mais recente de osteoporose atribui o conceito de Força Óssea. Ela resulta da interação entre densidade mineral óssea (DMO) e outras propriedades do osso 12 (A). .

Como exemplo das propriedades ósseas independentes da DMO, podemos citar: tamanho, microarquitetura, remodelação (turnover ósseo), grau de mineralização e acúmulo de microdanos (ou microfraturas).

1.2.2) Fatores de Risco Clínicos

Além das condições estruturais, bioquímicas e densitométricas, há fatores de risco identificáveis à anamnese ou exame físico. Dentre os diversos fatores de risco clínicos (FRC), aqueles de maior importância são: história pessoal de fratura osteoporótica, história familiar de osteoporose, idade avançada, tabagismo, baixo peso, uso prolongado de glicocorticóide e tendência a quedas 3 (B) Cada fator de risco possui um “peso” específico e contribui de forma diferenciada para a estimativa final do risco de fraturas 4 (B). Dentre os fatores de risco enumerados acima, a história pessoal de fratura osteoporótica é o fator que, isoladamente, mais contribui para o aumento do risco de uma nova fratura no indivíduo 13 (A).

1.2.3) Densitometria Óssea

Como visto acima, no item 1.1.2, a medida da densidade mineral óssea realizada por aparelho de densitometria duo energética (DXA) se correlaciona de forma inversamente proporcional ao risco de fratura. Ou seja, quanto menor a densidade, maior o risco de fraturas osteoporóticas. Por esta razão, a DXA tem sido considerada padrão-ouro na seleção de pacientes de alto risco para fraturas osteoporóticas5, 8,12 (A).

Nesta seção, vimos que diferentes informações contribuem para a estimativa do risco de fraturas. A associção entre FRC e DXA mostrou-se superior a qualquer uma das estratégias para diagnóstico da osteoporose se aplicada isoladamente14 (B).

Estratégia para se individualizar este risco são recomendadas por diversas organizações internacionais e serão detalhadas adiante 15, 16 (B).


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2) DIAGNÓSTICO CLÍNICO

Anamnese e exame físico podem levantar dados suficientes para que se estabeleça o diagnóstico clínico da osteoporose. Alguns aspectos relevantes da sua semiologia são apresentados a seguir.

2.1) História de Fraturas Osteoporóticas

O estudo denominado Study of Osteoporotic Fractures - SOF - é o primeiro e maior levantamento prospectivo realizado nos Estados Unidos dedicado às fraturas em mulheres idosas. A credibilidade dos dados levantados pelo estudo se deve à alta qualidade do acompanhamento realizado. Mesmo após 20 anos, um follow-up da ordem de 95% dos pacientes foi completado. Dentre suas relevantes contribuições citamos uma análise a partir da qual se concluiu que, em mulheres idosas, os locais onde as fraturas se correlacionam mais fortemente com osteoporose são: punho, úmero, quadril, costela, perna, clavícula e corpos vertebrais 17,18 (A).

Outro grande estudo prospectivo, realizado no Reino Unido, acompanhou prospectivamente 222.369 indivíduos com idade igual ou superior à 20 anos que apresentaram fraturas ósseas entre 1988 e 1998. Os dados compilados permitiram a análise de nada menos que 665.000 pessoas-ano. Verificou-se que, a partir da ocorrência de uma fratura vertebral, homens e mulheres, com 65 anos ou mais, apresentavam um risco em 5 anos de desenvolverem quaiquer outras fraturas de 18,1% para homnes e 33,3% para mulheres. Esta conclusão indica claramente que fraturas em qualquer sítio constituem um forte indicador para novas fraturas tanto pata homens quanto para mulheres 19, 20,21 (A).

2.1.1) Fraturas Vertebrais

São as fraturas osteoporóticas mais comuns. Estima-se que aproximadamente 750 mil novas fraturas vertebrais osteoporóticas ocorram a cada ano nos Estados Unidos22. (B)

Através de um acompanhamento prospectivo que envolveu 6.459 mulheres de 55 a 81 anos, arroladas no Fracture Intervention Trial - FIT, verificou-se que a presença de fraturas vertebrais clínicas é capaz de aumentar em 8,6 vezes o risco de morte em indivíduos saudáveis23 (A). Não bastasse a alta incidência, aproximadamente dois terços das fraturas vertebrais ocorrem de forma absolutamente assintomática (subclínica), tornando esta fratura uma verdadeira ameaça silenciosa24 (A).


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Portanto, na suspeita ou constatação de osteoporose, uma investigação imaginológica complementar em busca de fraturas vertebrais assintomáticas, além de recomendável, é absolutamente necessária.

O estudo da coluna tóraco-lombar por radiografia convencional é suficiente para este fim, embora outros métodos radiológicos mais apurados possam ser empregados.

2.1.2) Fraturas de Antebraço

Fraturas de antebraço distal (punho) são menos letais que as fraturas de colo. Contudo, acarretam imobilização e perda em graus variados da destreza e da força muscular do membro afetado. Tais fraturas ocorrem com frequencia em indivíduos adultos mais jovens do que aqueles usualmente vitimados pelas fraturas de fêmur proximal. A ocorrência dessas fraturas denota preservação do reflexo de estiramento dos membros superiores 17, 18 (A).

2.1.3) Fraturas de Fêmur

Fêmur proximal é a região onde se situam o colo femoral, o grande e o pequeno trocânter. As fraturas de colo ou trocânter são popularmente chamadas de fraturas de quadril. Nos Estados Unidos, e Europa, algo em torno de 350 mil fraturas de fêmur ocorrem anualmente 25 (A). Uma fratura de fêmur por trauma de baixa energia praticamente sela o diagnóstico de osteoporose. Um exemplo de trauma de baixa energia é a queda da própria altura.

No fêmur proximal, as fraturas da região intertrocantérica (ou transtrocanteriana) ocorrem com maior frequência do que as fraturas de colo femoral 17 (A). A explicação reside no fato de haver áreas ricas em osso trabecular em ambos os trocânteres, criando uma linha de fragilidade, o que torna a região mais susceptível a fraturas.

Fraturas do fêmur proximal representam uma mortalidade excedente de 20% para o indivíduo fraturado no ano seguinte à fratura e, por esta razão, tais fraturas são consideradas as fraturas osteoporóticas de maior mortalidade 17, 25, 26 (A).

2.1.4) Outras Fraturas

Outras fraturas ósseas por baixo impacto são capazes de produzir graus variáveis de disfunção e merecem abordagem diagnóstica e terapêutica tão minunciosas quanto àquelas sugeridas para as fraturas de vértebras, fêmur ou punho.


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Úmero proximal, arcos costais e patela são os sítios mais comuns dessas outras fraturas osteoporóticas. Como visto anteriormente, as fraturas de extremidades como dedos e fraturas da face usualmente não são sugestivas de osteoporose, embora possam ser consideradas como indicativas de risco para fraturas osteoporóticas 17 (A).

As fraturas associadas às neoplasias apresentam, em sua maioria, aspecto lítico e/ou infiltrativo. Elas são chamadas de fraturas patológicas e o diagnóstico diferencial com fraturas não neoplásicas pode demandar recursos imaginológicos avançados como tomografia ou ressonância, com biópsia aspirativa dirigida.

2.2) Redução de Estatura

A presença de cifose torácica, especialmente no paciente idoso, deve levantar a suspeita de osteoporose com fratura da coluna vertebral. A cifose torácica, vulgarmente conhecida como “corcunda de viúva”, ocorre em virtude do acunhamento anterior ou achatamento (colapso) de corpos vertebrais 27 (A). Tais alterações, visíveis à inspecção, cursam com diminuição da estatura, redução da capacidade ventilatória, compressão de vísceras abdominais (constipação intestinal), deslocamento anterior do centro de gravidade e maior propensão a quedas.

Quando a redução histórica da estatura relatada pelo paciente superar quatro centímetros, a existência de fraturas vertebrais deve ser investigada. Por estatura histórica, entende-se o a medida da altura do indivídio aferida aos 25 anos de idade 28 (A). Se a estatura estiver documentada por aferições confiáveis, deve-se pesquisar a existência de fraturas vertebrais a partir dos dois centímetros de redução. Redução documentadada estatura, de três centímetros ou mais e no intervalo de um ano, sugere a ocorrência de fraturas vertebrais.

Usualmente, realiza-se a aferição da estatura do paciente no mesmo instrumento (balança) em que é aferido o peso. Porém, recomenda-se empregar o estadiômetro para medir a estatura do paciente. Este instrumento assemelha-se a uma fita métrica que se extende junto à parede a partir do piso da sala de exame e apresenta precisão superior 29 (B) .

2.3) Fatores de Risco Clínicos

Diversos fatores de risco clínico foram descritos na literatura médica. Como visto anteriormente, os exemplos incluem: idade, fratura prévia após os 50 anos de idade,


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história familiar de osteoporose, tabagismo, uso de glicocorticóides, consumo diário de bebida alcólica e artrite reumatoide 30, 31 (B) (A).

Em 2008, a National Osteoporosis Foundation (NOF) definiu um Guideline para a prevenção e tratamento da osteoporose. Este Guideline enumera uma série de condições clínicas associadas à baixa massa óssea e fraturas. Combinando informações como DMO e fatores de risco clínicos, scores para a intervenção farmacológica foram sugeridos 2 (A). Preocupada em reunir tanta informação, a Organização Mundial de Saúde - OMS - viabilizou a validação científica de fatores de risco clínicos que, utilizados de forma combinada à densitometria óssea, permitem individualizar o risco de fraturas osteoporóticas. Esta iniciativa recebeu o nome de FRAX 32(A).

2.3.1) FRAX / OMS

Idealizada por Kanis e cols., esta forma de avaliação de risco de fratura permite o screening populacional da osteoporose 32 (A). A iniciativa foi batizada de FRAX® que, em inglês, significa: Fracture Risk Assessment Tool. Na verdade, trata-se de uma fórmula matemática (também chamada de algoritmo FRAX®/OMS), que traduz o “peso” de diferentes fatores de risco clínicos sobre o risco de fraturas. O acesso ao FRAX® é disponibilizado gratuitamente no endereço eletrônico http://www.shef.ac.uk/FRAX.

Ao acessar este site, o usuário deverá informar dados demográficos (idade, sexo, data de nascimento, peso e altura) além de optar pela seleção de certos fatores de risco como: história pessoal de fratura por fragilidade, história de fratura de fêmur em parente de primeiro grau, tabagismo, uso de glicocorticóide, artrite reumatóide e consumo regular de bebidas alcólicas.

A iniciativa de se elaborar uma ferramenta estatística disponibilizada gratuitamente na internet é uma idéia inovadora e impactante, que confere à ferramenta, um alcance globalizado. Esta forma de estimativa de risco sde fratura permite a inclusão facultativa de resultados densitométricos. Em casos onde não haja resultados densitométricos disponíveis, o índice de massa corporal poderá ser empregado em seu lugar33, 34 (A).

O algoritmo matemático que fornece o cálculo do risco foi concebido a partir de dados de aproximadamente 250.000 pacientes / ano, recrutados a partir de diversos estudos clínicos prospectivos 32 (A).

Além dos fatores de risco, dos resultados densitométricos e da incidência de fraturas ,


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esta ferramementa de cálculo leva em consideração informações como custo de reparo de uma fratura, custo do medicamento utilizado para prevení-la e também a renda média da população estudada 35,36 (B) (B) .

Mais complexo do que aparenta, o FRAX® pode ser aplicado exclusivamente em homens e mulheres, de 40 a 90 anos que nunca tenham se submetido a qualquer tratamento farmacológico da osteoporose. Além disso, é necessário que estes indivíduos façam parte dos países nos quais as populações já tenham sido avaliadas de forma prospectiva.

Uma comparação realizada entre populações de coortes brasileiras e internacionais (SOF e EVOS) concluiu que, no monento, a utilização de qualquer um dos bancos de dados disponibilizado pelo FRAX®, não é recomendada no Brasil 37 (B).

Sendo assim, apesar de constituir uma idéia brilhante, o FRAX® depende de uma validação populacional prospectiva para ser aplicado em nosso país até que dados prospectivos consistentes sejam levantados.

3) MARCADORES DE REMODELAÇÃO ÓSSEA O esqueleto é como uma estrutura metálica exposta ao ambiente: necessita de reparo continuamente. O mecanismo através do qual a matriz óssea se renova é denominado remodelação óssea. Para que ocorra a remodelação, processos opostos como formação e reabsorção ósseas coexistem em harmonia em meio a um equilíbrio dinâmico.

Certas substâncias, por serem específicas da formação ou da reabsorção óssea, são utilizadas como marcadores bioquímicos da remodelação óssea (MRO). Elas podem ser divididas em dois grupos, conforme sua associação com a formação ou com a reabsorção ósseas.

Estudos prospectivos de longa duração avaliaram a associação entre MRO e perda óssea em mulheres após a menopausa. Os dados obtidos indicam que, na pós-menopausa, há elevação do turnover ósseo (tanto da formação quanto da reabsorção óssea). Esta elevação constitui fator de risco para a perda óssea e também para fraturas 38, 39 (B) (A).


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3.1) MRO e Risco de Fratura

Dados provenientes de coortes prospectivas também evidenciaram a associação entre elevação dos MRO e fraturas. Contudo, esta relação não é linear, sendo necessárias alterações muito significativas dos MRO para a estimativa de risco de fraturas corresponderem à realidade 40 (A).

3.2) Marcadores de Formação Óssea

Fosfatase Alcalina Óssea (FAO) é uma enzima presente na superfície externa dos osteoblastos - as células formadoras de osso. Diferente de sua “prima”, a Fosfatase Alcalina Hepática, a FAO é sensível, específica, e mostra-se especialmente útil na identificação de situações onde o turnover ósseo esteja elevado, como na menopausa 41. (C). Osteocalcina é uma proteína da matriz óssea sintetizada pelos osteoblastos. Os níveis séricos de osteocalcina também se elevam na vigência de alto turnover ósseo. Apesar de ter sido descoberta há 30 anos, seu papel na prática clíica ainda não é bem estabelecido 42 (C).

Pró-peptídeos de colágeno tipo 1 - o tipo de colágeno mais abundante no tecido ósseo - constituem fragmentos protéicos clivados no processo de formação da matriz óssea. Embora seja considerado de pouca utilidade na pós-menopausa, os níveis séricos de pró-peptídeos de colágeno tipo 1, indicam formação óssea em atividade e se elevam especialmente nos casos de pacientes jovens tratados com hormônio do crescimento 43 (C).

3.3) Marcadores de Reabsorção Óssea

3.3.1) Hidroxiprolina

A Hidroxiprolina urinária foi, durante algum tempo, o principal marcador bioquímico de reabsorção óssea a ser avaliado. Ela é produto da hidroxilação da prolina uma proteína colágena. A hidroxiprolina urinária representa apenas 10% do colágeno envolvido na reabsorção óssea. Os 90% restantes são metabolizados no rim e no fígado e finalmente degradados à dióxido de carbono e uréia. A principal desvantagem da hidroxiprolina é de não haver ensaio bioquímico ideal disponibilizado na prática clínica.


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3.3.2) Fosfatase Ácida Tartarato Resistente

Fosfatase Ácida é uma enzima lisossômica. Presente nos osteoclastos é resistente ao tartarato. A sua principal vantagem é ser capaz de medir a atividade dos osteoclastos. Contudo, as plaquetas também liberarm esta substância, conferindo limitações de interpretação ao método analítico.

3.3.3) Telopeptídeos de Colágeno

Telopeptídeos terminais da cadeia de colágeno são fragmentos degradados do colágeno reabsorvido. Derivados das cadeias C ou N do colágeno tipo 1 (ósseo), tais fragmentos constituem os melhores indicadores de reabsorção óssea.

Podem ser dosados no sangue ou na urina. Tanto o CTX-1, quanto o NTX-1 sofrem interferência do ritmo circadiano, razão pela qual se recomenda que as amostras sejam colhidas em jejum, pela manhã.

Do exposto acima, pode-se concluir que, apesar de todas as evidências do papel dos MRO na patofisiologia da perda óssea, a utilização dos mesmos na individualização do risco de fraturas não é recomendada 44 (B).

A estimativa de risco de fraturas é aprimorada pela associação entre MRO e densitometria óssea. Além disso, o uso de MRO mostrou-se útil para avaliação da resposta precoce ao tratamento farmacológico. Contudo, sua aplicação é válida apenas para composição do cenário metabólico 45 (A).

Os MRO não devem ser utilizados para quantificação do ganho ou da perda de massa óssea, papel desempenhado pela densitometria óssea 46 (A) .

4) DIAGNÓSTICO IMAGINOLÓGICOÉ fundamental destacar a importância da investigação imaginológica complementar. A busca de fraturas através de diferentes métodos radiológicos é necessária quando se avalia a extensão da doença no paciente.


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4.1) Radiografia Convencional

Antes da introdução dos densitômetros na prática clínica, a masa óssea era inferida a partir da radiografia convencional. Entretanto, estima-se ser necessária uma perda de massa óssea de 30% até que a alteração visual seja perceptível à radiografia convencional 47 (C).

A radiografia é um exame qualitativo e não foi desenvolvido com o objetivo de se quantificar a massa óssea. Esta característica levou à criação de outros métodos mais sensíveis e eficazes para a mensuração da massa óssea 48 (C).

O termo “osteopenia difusa” é um achado radiográfico comum que denota rarefação do trabeculado horizontal. Este termo, empregado usualmente por radiologistas, não define o grau de comprometimento do trabeculado ósseo e, por esta razão, não é capaz de quantificar o risco de fratura. Contudo, sempre que houver evidência de “osteopenia difusa”, recomenda-se a complementação diagnóstica pela densitometria óssea 49 (B).

O estudo radiográfico da coluna vertebral permite avaliar a altura dos corpos das vértebras, um dado qualitativo de grande significado. Quando visto de perfil, o corpo vertebral assemelha-se a um retângulo onde há um “envelope” de osso compacto (ou cortical) e um “miolo”, onde predomina o osso esponjoso (ou trabecular).

À medida que deslocamos no sentido caudal da coluna vertebral, o formato retangular dos corpos vertebrais torna-se progressiva e fisiologicamente menor em altura e maior em largura. Isto ocorre, pois quanto mais caudal, sustentabilidade de carga é necessária.

No sentido transversal, os corpos vertebrais são limitados acima e abaixo pelos platôs vertebrais, superior e inferior. No sentido longitudinal, a altura dos corpos vertebrais é aferida nas suas porções anterior, média e posterior. Na prática clínca, estas porções se traduzem nos pilares anterior, médio e posterior das vértebras.

A discrepância na medida dos pilares anterior, médio e posterior de uma vértebra; quando esta discrepância é igual ou inferior à vinte por cento (ou quatro milímetros) em relação às demais medidas, diz-se que há uma fratura vertebral de leve intensidade. Quando a discrepância entre as alturas dos pilares é de vinte a quarenta por cento, as fraturas são consideradas de moderada intensidade. Discrepâncias superiores à quarenta por cento denotam intensidade grave (50).


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A aferição da altura do corpo vertebral em perfil, além de proporcionar uma noção de gravidade, permite a classificação das fraturas em três tipos básicos:

Fraturas em acunhamento anterior - aquelas onde a altura do corpo vertebral •apresenta-se reduzida apenas na porção anterior da vértebra. Fraturas bicôncavas - aquelas onde a altura da porção média dos corpos •vertebrais é menor que a altura aferida nas extremidades anterior e posterior. Por consequência, a vértebra apresenta concavidade nos platôs vertebrais, superior e inferior assumindo uma configuração bicôncava.Fraturas por achatamento (ou colapso) - aquelas onde há redução de altura •vertebral nos três pontos: anterior, médio e posterior. Neste caso, comparam-se às medidas das vértebras achatadas à média aritmética das alturas das vértebras vizinhas, superior e inferior.

Observação: as fraturas podem assumir tipos mistos e, sempre que se extenderem ao platô posterior, suscitam a exclusão de neoplasia primária ou secundária da coluna.

Esta classificação foi originalmente proposta por Genant que, associando tipos e graus de intensidade, idealizou uma escala de classificação para todas as fraturas vertebrais. Esta metodologia recebeu o nome de Morfometria Vertebral 51 (B).

A morfometria pode ser acessada através de diferentes tecnologias como Radiografia, Densitometria, Tomografia ou Ressonância e será detalhada mais adiante, no item Vertebral Fracture Assessment ou VFA.

4.2) Tomografia Computadorizada (TC) e Ressonância Nuclear Magnética (RNM)

Métodos de imagem como TC e RNM são capazes de fornecer informações tridimensionais da estrutura óssea. A TC, quando empregada na investigação da osteoporose, permite a avaliação tridimensional dos componentes ósseos trabecular e cortical em separado52 (C) .

A RNM de alta resolução auxiliada por software específico permite o estudo da conectividade trabecular ao mensurar o diâmetro médio das trabéculas ósseas.

Apesar de fascinantes, ambas as tecnologias apresentam uma relação custo benefício, duvidosa para rastreamento populacional da osteoporose.


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A restrita acssibilidade da TC e da RNM limita a aplicabilidade dos métodos enquanto instrumentos de rastreamento populacional.

Apesar de limitados para rastreamento populacional, a TC e a RNM são muito úteis na investigação de neoplasias. Além de evidenciarem detalhes das lesões, podem guiar a biópsia óssea percutânea dos locais suspeitos de fraturas patológicas53 (C).

4.3) Densitometria Óssea

Até chegarmos à densitometria atual, métodos intermediários como a Absorciometria Radiográfica e a Radiogrametria foram propostos 54 (C).

Apesar de mais sensíveis do que a radiografia, eles ainda apresentavam alguma subjetividade na interpretação e sua aplicação era restrita aos sítios anatômicos com pouca interferência de tecidos moles como dedos e mãos.

A Densitometria Óssea, também denominada Absorciometria, é um método não invasivo capaz de quantificar a atenuação dos raios-X que atravessam o corpo.

Esta atenuação (ou absorbância) reflete a densidade dos tecidos atravessados pelo feixe de radiação 55 (C). O tecido mais frequentemente avaliado apela densitometria é o osso. Contudo, avaliações do percentual de gordura e da massa muscular também podem ser realizadas nos aparelhos atuais 56 (B).

Os sistemas de densitometria medem a densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, fêmur proximal, antebraço e corpo inteiro. O método, disponibilizado em 1987, tem sido empregado em inúmeros ensaios clínicos como marcador intermediário para a estimativa do risco de fratura.

4.3.1) Dose de Radiação

Cada exame de densitometria óssea representa, para o paciente, uma dose de radiação de 1 a 5 micros Sievert. Esta dose é 150 vezes inferior à dose de uma mamografia bilateral convencional, equivale à radiação background (de fundo) que uma pessoa recebe anualmente e é muitas vezes inferior à dose de radiação recebida em vôos de avião 57, 58 (C) (C) .


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4.3.2) Interpretação dos Resultados

Para que a medida da massa óssea seja clinicamente útil, os resultados devem ser expressos em relação à curva de distribuição normal (ou Gaussiana), comum a todas as variáveis biológicas. Com esta finalidade, bancos de dados de referência foram desenvolvidosa partir da avaliação de grandes grupos populacionais de ambos os sexos, em todo o mundo. Conforme recomendações internacionais, a base de dados NHANES III - National Health and Nutrition Examination Survey III - deve ser utilizada para derivação do T-escore (número de desvios-padrão da média de adultos jovens), especialmente para o fêmur proximal 12 (A).

4.3.3) T-score e Z-score

O resultado de densidade óssea do paciente, aferido em gramas por centímetro quadrado, é plotado de forma gráfica na curva de normalidade sob duas formas distintas: Z-score e T-score. O Z-score, reflete a “posição” do resultado do paciente em relação a um grupo de pessoas normais ajustado para a idade, sexo e raça.

A outra forma de se avaliar o valor da massa óssea é comparando a “posição” do resultado aferido no paciente à massa óssea de um adulto jovem normal. Esta última forma de interpretação é denominada T-score.

Ambas as comparações são expressas em termos percentuais ou em desvios-padrão, sendo a segunda, a forma preconizada pela OMS para o diagnóstico da osteoporose.

Segundo esta definição, caso haja alteração em qualquer um dos sítios válidos o diagnóstico de osteoporose deve ser estabelecido. Abaixo, a tabela de classificação proposta pela OMS a partir de 1994.

Classificação T-score (Desvio-Padrão)

Normal Maior ou igual a -1,1

Osteopenia De -1,0 a -2,4

Osteoporose Menor ou igual a -2,5

Osteoporose Estabelecida Menor ou igual a -2.5 , associado à

fratura(s) por fragilidade


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Dentre os locais passíveis de investigação, aquele que apresentar o resultado mais baixo em T-score deve ser considerado para o diagnóstico. Os sítios anatômicos considerados válidos para diagnóstico são: coluna lombar (segmento L1-L4), fêmur proximal (regiões do colo e total) e antebraço não dominante (região do rádio a 33%).

4.3.4) Monitoramento Evolutivo da Massa Óssea

O acompanhamento evolutivo das variações da massa óssea não deve ser realizado com base nos valores de T-score e sim pelo valor absoluto de massa óssea. Por ser um método não invasivo capaz de quantificar de forma indireta a massa óssea, a densitometria está sujeita a erros de precisão. Cada aparelho, de densitometria óssea, possui um erro de precisão que, ajustado ao nível de significância estatística de 95%, fornece um valor a partir do qual as variações observadas serão consideradas significativas. Este valor recebe o nome de Menor Variação Significativa (MVS). Em geral, a MVS é da ordem de 2%. Ela deve ser estimada através de cálculos específicos e determinados individualmente para cada aparelho. São consideradas significativas as variações que excedam a Menor Variação Significativa.

Exemplo: se a densidade mineral óssea (DMO) do paciente variou 3% entre dois eames consecutivos e a MVS daquele aparelho foi estimada previamente em 2%, pode-se dizer que a variação foi significativa com 95% de confiança. Por outro lado, se a variação da DMO constatada entre dois exames mostrou-se inferior a 2%, a conclusão é de que não houve variação significativa entre os exames.

4.3.5) Calibração Cruzada

Devido ao fato do erro de precisão ser específico para cada instrumento, a comparação de resultados entre diferentes aparelhos não deve ser relizada a menos que um procedimento denominado Calibração Cruzada seja feito. Este procedimento nada mais é do que a elaboração de uma constante matemática capaz de converter os resultados de dois aparelhos entre si. Para elaboração da constante é necessário que ao memos 30 pacientes tenham sido submetidos à densitometria óssea em ambos os aparelhos, dentro de um curto intervalo de tempo, inferior à trinta dias. Para que o exame comparativo seja possível, o mesmo posicionamento e análise devem ser respeitados. Para isso, os densitômetros dispõem de recursos nos quais os exames prévios são resgatados e superpostos ao exame atual, minimizando falhas decorrentes da intervenção humana na execução do exame.


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4.3.6) Qualidade

O conjunto de procedimentos que garantem qualidade na comparação de exames pode ser avaliado pelo PROQuad - Programa de Qualidade em Densitometria Óssea - desenvolvido e mantido pela SBDens. Através deste programa, pioneiro no mundo, são emitidos certificados de qualidade que atestam o comprometimento do serviço avaliado com as recomendações técnicas preconizadas pela SBDens - Sociedade Brasileira de Densitometria Clínica.

4.3.7) Indicação

Como vimos, densitometria óssea se presta basicamente para: diagnosticar osteoporose, estimar o risco de fratura e monitorar a terapia. No intuito de aperfeiçoar a eficácia do método, constantes revisões técnicas são realizadas periodicamente. Estas revisões constituem Posições Oficiais e podem ser acessadas nos sites da ISCD (www.iscd.org) e da SBDens (www.sbdens.org.br).

Segundo tais Consensos, a densitometria óssea está formalmente indicada nas seguintes situações:

• Mulheres com idade ≥ a 65 anos e homens com idade igual ou superior a 70 anos.• Mulheres acima de 40 anos, na transição menopausal e homens acima de 50 anos de idade, com fatores de risco.• Adultos, com antecedentes de fratura por fragilidade, condição clínica ou uso de medicamentos associados à baixa massa óssea ou perda óssea.• Indivíduos para os quais sejam consideradas intervenções farmacológicas para osteoporose.• Indivíduos em tratamento para osteoporose, para monitoramento de sua eficácia.• Indivíduos que não estejam sobtratamento, porém nos quais a identificação de perda de massa óssea possa determinar a indicação do tratamento.• Mulheres interrompendo terapia hormonal (TH). Tais indicações podem ser sumarizadas da seguinte forma:

Pessoas para as quais sejam consideradas intervenções farmacológicas para osteoporose.

Iindivíduos em tratamento para osteoporose, para monitorar a eficácia do tratamento.

Pessoas que não estejam realizando tratamento, nas quais a identificação de perda de massa óssea possa determinar o início de uma intervenção terapêutica.


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4.3.8) Recomendação Técnica

A realização do exame de densitometria óssea deve respeitar alguns limites para sua interpretação. Abaixo, seguem observações pertinentes aos principais sítios avaliados:

FÊMUR

• As regiões do fêmur proximal - Wards, Trocânter e Diáfise - não devem ser utilizadas para diagnóstico ou acompanhamento. • O fêmur total (ou inteiro) é uma a região recomendada tanto para diagnóstico quanto acompanhamento.• O colo femoral deve ser utilizado somente para o diagnóstico e não para o acompanhamento. • Não há diferença clinicamente significativa entre se avaliar um ou ambos os fêmures.• O Brasil adotou o fêmur direito, por convenção.

ANTEBRAÇO

• O antebraço é um sítio alternativo, útil para casos de obesidade extrema, distúrbios das paratiróides e nos casos onde coluna ou fêmur não sejam adequados para o exame (ex: presença de próteses ou artrose avançada). • O antebraço não é recomendado para o acompanhamento evolutivo das variações da massa óssea.• A única região válida no antebraço é aquela chamada Rádio à 33%. O rádio ultradistal não deve ser empregado na avaliação densitométrica.

COLUNA

• As vértebras de L1 a L4 constituem o segmento padrão a ser avaliado. • na presença de alterações degenerativas, uma ou duas vértebras podem ser excluídas da análise, observados critérios específicos e preconizados pelas Sociedades de referência.

4.3.9) Avaliação das Fraturas Vertebrais (VFA)

Modernos aparelhos de densitometria são capazes de realizar ama avaliação morfológica dos corpos vertebrais em perfil. Esta avaliação recebe o nome de Morfometria Vertebral e constitui um recurso bastante útil, especialmente para o paciente idoso, no qual as


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fraturas vertebrais são altamente prevalentes. O recurso, disponível no próprio aparelho, acrescenta informação valiosa com baixa exposição à radiação e custo acessível. Os achados podem ser graduados conforme uma escala preconizada por Genant e cols. Tornando possível até o acompanhamento prospectivo dos achados morfométricos (46) (47).

4.3.10) Risco de Fratura - Considerações Densitométricas

O risco de fratura é um gradiente, não um limiar (8). Isto quer dizer que determinado indivíduo pode reunir condições que contribuem de forma contínua e progressiva para a ocorrência de fraturas osteoporóticas. Contudo, algumas considerações são necessárias:

a) Um paciente que apresente T-score de -2,4 desvios-padrão e outro paciente com resultados de T-score igual a -2,6 desvios-padrão possuem semelhante risco densitométrico de fratura, mesmo que estejam em categorias diagnósticas distintas segundo a classificação da OMS.

b) Um paciente que apresente T-score de -2,6 desvios-padrão e outro paciente com resultado de T-score igual a -5,0 desvios-padrão possuem riscos de fratura significativamente distintos, embora esteja na mesma categoria conforme a classificação diagnóstica sugerida pela OMS.

c) O exame de densitometria óssea não é capaz de identificar a causa da baixa massa óssea do indivíduo. Isto é, um paciente com T-score de -2,3 desvios-padrão pode ser apresentar osteoporose pós-menopáusica, osteoporose induzida por corticóide ou osteomalácea. Nestes casos, exames complementares são imprescindíveis para a determinação da causa.

4.3.11) Conclusão

A densitometria óssea é um parâmetro quantitativo preciso e reprodutível, capaz de identificar pacientes em risco para fraturas e acompanhar as variações da massa óssea ao longo do tempo. O método, como todos os outros, apresenta imperfeições que podem ser contornadas total ou parcialmente desde a sua realização até a forma de interpretação, uma vez observados rigorosos critérios de posicionamento e análise da aquisição. Até o momento, a densitometria óssea constitui padrão ouro para o diagnóstico e acompanhamento da osteoporose, bem como para avaliação da composição corporal 59, 60,61 (B) (B) (A).


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Além dos recursos descritos anteriormente, os densitômetros modernos são capazes de avaliar a morfologia das vértebras, identificando e graduando eventuais fraturas, tão prevalentes quanto assintomáticas e indicativas de pior prognóstico da osteoporose.

4.4) Ultrassonometria Óssea

O ultrassom é uma onda de energia com frequências situadas acima do limite audível para o ser humano (acima de 16 KHz). Para propósitos de obtenção de imagens (ultrassonografia), as frequências entre 1 e 10 MHz são usadas. As ondas ultrasônicas são geradas por transdutores construídos a partir de materiais piezoelétricos.

O ultrassom se propaga através de líquidos, tecidos e sólidos e apresenta diferentes velocidades de propagação, nos mais diferentes meios, sendo essa característica inerente ao processo de interação das ondas ultrasônicas (mecânicas) com o meio em particular.

O ultrassom sofre reflexão e refração nas interfaces onde ocorre uma mudança na densidade. Ao se propagar em um meio e ao passar de um meio para outro, sofre atenuação da intensidade do sinal, devido aos efeitos de absorção, reflexão e espalhamento 62 (D).

Ele oferece a possibilidade de medir propriedades diferentes da densidade e tem sido utilizado na investigação de propriedades mecânicas de diversos materiais.

Alguns aparelhos de ultrassom foram desenvolvidos especificamente para avaliar propriedades do tecido ósseo. A tecnologia, quando aplicada para este fim, recebe o nome de Ultrassonometria Óssea e é designado pela sigla QUS (do inglês, quantitative ultrasound).

Os aparelhos de ultrassonometria óssea não emitem radiação ionizante e possuem maior portabilidade que a densitometria óssea central. Entretanto, a tecnologia é restrita aos sítios com mínima interferência de tecidos moles, como as extremidades.

Embora tenha sido validada prospectivamente para avaliação do risco de farturas, a ultrassonometria óssea não pode ser utilizada para diagnóstico de acordo com os critérios da Organização Mundial de Saúde. Em mulheres na pós-menopausa, a ultrassonometria óssea é capaz de estimar o risco global de fraturas, o risco de fraturas vertebrais e fraturas de fêmur. Contudo, para homens com idade superior a 65 anos, a ultrassonometria se mostrou eficaz apenas para estimar o risco de fraturas não vertebrais.


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A associação entre QUS e fatores de risco clínicos pode ser utilizada para identificar uma população de baixo risco, até mesmo dispensando avaliação complementar. A ultrassonometria óssea não deve se utilizada no monitoramento de variações da massa óssea63 (B) .

5) BIÓPSIA ÓSSEA A biópsia óssea é um recurso utilizado quando se deseja conhecer a etiologia de uma doença óssea ou o efeito do tratamento sobre do tecido ósseo. O tecido ósseo é avaliado por histomorfometria e há diversos parâmetros quantitativos utilizados para este fim64. (B). O paciente deve receber duas doses de tatraciclina oral em intervalo de quinze dias previamente. Este recurso visa “marcar” duplamente a matriz óssea e, da diferença entre as linhas de marcação, depreender a velocidade de remodelação óssea.

Apesar da osteoporose ser tratável sem a necessidade da biópsia, há algumas situações onde a aplicação da mesma se faz necessária. Em tais situações, a biópsia óssea pode subsidiar informações úteis 65 (C) . São elas:

- Fragilidade óssea não usual - Suspeita de defeito de mineralização - Caracterizar a lesão óssea na osteodistrofia renal - Avaliar a resposta ao tratamento da osteomalácia - Suspeita de doença óssea rara

O material a ser examinado é retirado da crista ilíaca com utilização de uma trefina (ou trépano). O procedimento é de caráter ambulatorial e o paciente não deve estar em uso de aspirina ou anticoagulante. O local a ser biopsiado é, na maioria das vezes, a crista ilíaca.

A amostra óssea retirada deve ser fixada em etanol 70% por dois dias antes do processamento. Em uma população de 9131 biópsias transilíacas, os efeitos adversos relatados após o procedimento ocorreram em 0,7% dos casos e foram, principalmente, hematomas, dor, neuropatia, infecção do sítio operatório e osteomielite. Nenhum caso de óbito foi ralatado 66 (C).

Resumindo, os casos atípicos de fragilidade óssea ou de má resposta ao tratamento são melhor avaliados pela biópsia óssea. Este método permite o estudo da microestrutura


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através dos parâmetros de histomorfometria e requer um conjunto de profissionais treinados especificamente para tal avaliação.

GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA:

A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência (metanálises ou ensaios clínicos randomizados).

B. Estudos experimentais ou observacionais de menos consistência (outros ensaios clínicos não randomizados ou estudos observacionais ou estudos caso-controle).

C. Relatos ou séries de casos (estudos não controlados).

D. Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.

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1-Orientação dietética

A nutrição adequada é essencial para o desenvolvimento e manutenção da saúde óssea. Portanto, as estratégias preventivas visam prevenir fraturas, retardando ou prevenindo a perda óssea, a manutenção da força óssea, e minimizar ou eliminar fatores que podem contribuir para as quedas. As estratégias preventivas tentativa de conseguir e manter o pico de massa óssea através de dieta, exercícios, terapia hormonal,e evitar comportamentos tais como o fumo que tem efeitos adversos sobre o osso.

A nutrição cresce em importância na prevenção e no tratamento da osteoporose, pois é uma medida de menor complexidade, que, para ser implementada, precisa da difusão e da adoção dos preceitos da alimentação adequada pela população em geral.

Embora a contribuição dos fatores individuais modificáveis sobre a massa óssea seja de apenas 20%, estudos epidemiológicos sugerem que variações na ingestão de alimentos fontes de cálcio durante a infância podem concorrer com uma diferença de 5 a 10% no pico da massa óssea do adulto. Esta diferença determina um risco de fratura óssea do quadril 50% maior em indivíduos com idade mais avançada. Existe consenso na literatura de que aumentos na ingestão de alimentos fontes de cálcio durante a infância e adolescência estão associados com incrementos no pico de massa óssea 1,2 (D).

A nutrição pode prevenir ou minimizar o desenvolvimento da osteoporose por meio do consumo adequado de nutrientes durante o ciclo vital. A alimentação usual deve ter uma grande quantidade de alimentos fontes de cálcio, vitamina D e vitamina K associada a menor quantidade de alimentos fontes de proteínas, fosfatos e sódio, a fim de se prevenir o surgimento da osteoporose 3 (C) .

A suplementação de cálcio retarda a taxa de perda óssea na pós-menopausa em 30% a 50% 4 (C). Uma revisão de mais de 20 estudos indica uma perda óssea de 0,014% por ano na pós-menopausa em mulheres que receberam suplementação de cálcio comparado com uma perda óssea de 1,0% por ano, nas mulheres não suplementadas 5 (D).

TRATAMENTO NÃO MEDICAMENTOSO DA OSTEOPOROSE


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2- Fatores dietéticos inibidores da formação da massa óssea

- Relação cálciio-proteína

O consumo excessivo de proteína pode ter efeito deletério, seja por estimular as perdas de cálcio ou por acelerar a diminuição da função renal vinculada à idade. Com o propósito de evitar este tipo de problema e, consequentemente, proteger os ossos, alguns autores preconizam que a relação cálcio/proteína da dieta seja 20mg/1g, sendo mais coerente calcular o cálcio da dieta para depois adequar a quantidade de proteína no manejo nutricional com o paciente 6 (A).

- Cafeína

A ingestão de cafeína causa o aumento em curto prazo, de 1 a 3 horas, da excreção urinária de cálcio. O consumo de duas oumais xícaras de café, que possui em torno de 450 mg de cafeína,por dia, está associado com baixa densidade mineral óssea em mulheres pós-menopausa cuja ingestão de cálcio diária seja abaixo da RDA de 800 mg/dia 7 (D).

Um estudo prospectivo de três anos realizado por Rapuri et al 8 (A), em 2001,demonstraram que, a cafeína foi associada com a perda de massa óssea somente em mulheres com o genótipo do gene receptor de vitamina D (tt VDR genótipo). Este subgrupo estava presente em 5 das 33 mulheres com alto consumo de cafeína, as quais tiveram perda óssea acima de 3% ao ano em todos os locais examinados (coluna vertebral, corporal total e fêmur). No grupo total, somente 11 das 96 mulheres tinham o tt VDR, e 6 destas 11 foram aparentemente protegidas pela baixa ingestãode cafeína. Somente 5 das 96 mulheres tiveram significante perda óssea com altas ingestões de cafeína, e esta pequena percentagem não poderia ser detectável em estudos que não levassem o genótipo em consideração.

- Sal

Sódio provoca um aumento na excreção renal de cálcio. A perda urinária significativa de cálcio é de 1 mmol por 100 mmol de sódio 9(D) .

Se a absorção de cálcio for menor do que o montante necessário para compensar


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estas perdas de cálcio que são relacionados à ingestão de sódio, a massa óssea será negativamente impactada. Em estudos observacionais, maior ingestão de sal leva a maiores níveis de PTH e maiores taxas de da reabsorção óssea em mulheres na pós-menopausa e homens 10 (A). Além disso, o teor baixo de cálcio e dieta rica em sal induziu a menor densidade mineral óssea (DMO) 11 (A).

A dose ideal de sódio a ser ingerido para a preservação de cálcio e para atender a American Heart Association (AHA) 12 é de 2400 mg por dia (D). O aumento da ingestão de sódio leva ao aumento da excreção de cálcio renal. No entanto, se as orientações da AHA forem seguidas (sódio 2400 mg/d) não haverá impacto negativo na saúde óssea.

- Lipídio

Os lipídeos dietéticos, particularmente triglicerídeos e ácidos graxos saturados de baixo peso molecular, formam sabões insolúveis com o cálcio dietético, aumentando sua excreção fecal e consequentemente reduzindo sua absorção 13 (D).

- Ácido Oxálico

O inibidor mais potente da absorção de cálcio é o ácido oxálico, presente em alimentos como: beterraba, espinafre, ameixa seca, goiaba, mortadela e feijões, semente de tomate, aspargo e também no cacau, chocolate, gérmen de trigo e nozes E este ácido oxálico forma complexos com o cálcio dietético, os quais precipitam no lúmen intestinal em consequência do meio alcalino e são excretados pelas fezes 13(D). Quando dois alimentos de biodisponibilidade diferentes são ingeridos na mesma refeição, a absorção de algum nutriente sai prejudicada, como no caso do espinafre e o leite quando presentes na mesma refeição, resultando numa redução da absorção de cálcio na ordem de 30% 14(D).

Lanzillotti et al 15,(A),em 2003,analisaram os principais fatores de risco associados ao desenvolvimento de osteoporose primária em mulheres na pós-menopausa com osteopenia. Setenta e seis pacientes entre 46 e 85 anos foram selecionadas; 56,6% apresentaram diagnóstico de osteopenia e 43,4%, de osteoporose Dentre os fatores avaliados, dos alimentos ricos em ácido oxálico, o tomate liderou o hábito de consumo para ambos os grupos; as frequências atingiram valores em torno de 60%. A retirada da semente do tomate, uma medida dietética simples, reduzira a possibilidade de perda de cálcio.


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- Ácido Fítico

O ácido fítico, um composto de fósforo encontrado nas cascas externas secas dos grãos de cereais, nas cascas de leguminosas e em sementes oleaginosas, se combina com o cálcio formando fitato de cálcio, que não pode ser absorvido por ser insolúvel.

Os fitatos representam compostos formados durante o processo de maturação de sementes e grãos de cereais integrais e feijões, podendo se complexar com minerais como o cálcio, o ferro, o zinco e com as proteínas. Em virtude da presença de fitato, o balanço de cálcio tem sido alterado por dietas ricas em fibras 16 ( D).

- Fibras Dietéticas

A ingestão de fibras dietéticas também pode interferir na absorção do cálcio, quando consumidas em grandes quantidades diárias, como 40 a 50 gramas, valores facilmente atingidos em vegetarianos. A fibra dietética tem leve efeito inibidor na absorção intestinal de cálcio 17 (D).

- Fósforo

Uma ingestão de fósforo ou de fosfato em excesso pode alterar a proporção cálcio/fosfato, estimulando o PTH, levando consequentemente à perda de cálcio. Os fosfatos estão presentes em quase todos os alimentos, principalmente em alguns tipos de refrigerantes. O simples fato de ingerir alimentos propicia uma quantidade diária de fosfato de aproximadamente 1000 a 1200 mg/dia para mulheres. Se não houver um esforço consciente no sentido de selecionar alimentos ricos em cálcio, pode haver uma desproporção entre fosfato e cálcio, levando à perda de cálcio 17 (D).

Os refrigerantes tipo cola contêm concentração de fosfato de até 18 mg/dL e praticamente ausência de cálcio, o que facilita a absorção do fosfato. A ingestão de bebidas dessa natureza pode contribuir para a hiperfosfatemia, ocasionando inibição da diidroxivitamina D, gerando hipocalcemia, pelo grande aporte de fosfato e hidrogênio em sua composição 18 (B). Segundo Dietary Reference Intakes (DRIs) 19(D), de 1998, a ingestão recomendada para fósforo em adultos e idosos, de ambos os sexos, é de 700 mg/dia.


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3- Atividade FísicaCom o envelhecimento, ocorre perda de massa muscular e de força, situação esta conhecida como sarcopenia, que pode causar uma desordem no equilíbrio, fraturas por pequenas quedas, velocidade lenta ao andar e dependência funcional de idosos. Genaro et al 20(A) ,em 2006, mostram que mulheres idosas, após realizarem um programa de exercício com duração de 36 meses, três dias por semana, aumentaram a densidade mineral óssea do rádio em 3,29%, enquanto que os controles diminuíram em 2,29%.

Tem-se, atualmente, questionado qual, dentre tantos exercícios físicos, é o mais eficiente para a prevenção e o possível tratamento da osteoporose. Os exercícios com pesos constituem o mais eficiente estímulo conhecido para o aumento da massa óssea, trazendo ainda outros efeitos positivos sobre a ação da insulina, metabolismo energético e estado funcional.

Durante a atividade física, com a contração da musculatura, ocorre deformação e o osso interpreta esta deformação como um estímulo à formação. O pico de massa óssea é atingido entre a adolescência e os 35 anos de idade. Uma das maneiras de evitar a osteoporose é aumentando a massa óssea na infância e na adolescência.

No idoso, o maior objetivo da prevenção é minimizar as perdas de massa óssea e evitar as quedas. Os benefícios da atividade física para a massa óssea estão associados diretamente à tensão muscular (estresse mecânico), envolvendo a musculatura acionada. Essa deformidade momentânea acarreta uma cascata de eventos osteoblásticos em resposta às modificações na tensão do osso, refletindo uma adaptação à sobrecarga imposta pelo meio ambiente 21 (B).

Os exercícios, nesta idade, têm também como objetivo a melhora do equilíbrio, do padrão da marcha, das reações de defesa e da propriocepção de uma maneira geral. Isto melhora a independência e contribui para uma melhor qualidade de vida. Apesar do osso responder tanto ao aumento quanto à diminuição da carga mecânica, é mais fácil perder osso pela inatividade do que ganhar através de aumento da carga.

A World Health Organization (WHO) 22 (D), em 2003, preconizou que os exercícios simples como andar podem fortalecer os ossos e músculos. A caminhada, como exercício aeróbico, atuaria como importante estratégia de promoção da saúde e prevenção dessas doenças; é uma modalidade de exercício facilmente incorporada nas atividades diárias, inclusive nas atividades domésticas, devendo, portanto, ser adotada como hábito de vida saudável.


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Segundo National Osteoporosis Foundation (NOF) Guideline 2009 23 (D) as recomendações básicas sobre atividade física são:

Tipo de Atividade:•Contra a gravidade: caminhada, Tai-Chi, dança tenis, etc…De resistência: musculação, hidroginástica, pilates. Tempo:•Pelo menos 30 minutos 3x/semana Qualquer atividade física é melhor que nenhumaEvitar sedentarismo

4- CÁLCIO E VITAMINA D

- Cálcio

Uma alimentação rica em cálcio ou a suplementação com cálcio pode levar a uma redução de perda óssea na ordem de 10 a 15% e também das taxas de fraturas 4 (D).

A absorção do cálcio é cerca de 20% a 40% da ingestão oral do mineral. Ocorre principalmente no duodeno e jejuno e é dependente da vitamina D e da proteína de ligação de cálcio. A maioria do mineral permanece circulante na forma iônica (50% a 65%) ou ligada à albumina. Sua principal forma de excreção é urinária (150 mg/dia a 250 mg/dia), ocorrendo também pelas fezes (100 mg/dia a 150 mg/dia), suor (15 mg/dia) e pela bile, suco pancreático e saliva (<1%). A quantidade de absorção de cálcio depende do aporte dietético do mineral e de sua interação com outros nutrientes 15( A).

Quando a suplementação de cálcio é utilizada, o organismo recebe uma grande dose do mineral e deve-se atentar para algumas interações que podem diminuir sua biodisponibilidade assim como a dos demais nutrientes daquela refeição.

Experiências clínicas provaram que quando o cálcio é ingerido em grandes quantidades (com o uso de suplementação) em uma refeição, há redução na absorção do ferro não heme, do fósforo e do zinco. Por isso, acredita-se que a suplementação deve ser oferecida nos intervalos das refeições 24(A).

A necessidade de cálcio varia com a idade. Na infância, a quantidade real de cálcio


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necessária depende, além da idade da criança, das taxas individuais de absorção e de outros fatores dietéticos. Na gestação, a taxa de absorção intestinal é aumentada, principalmente a partir do 2º trimestre, de 27% (em mulheres não gestantes) para 54% no 5º ou 6º mês de gestação. Segundo o estudo de Lerner et al 25(A), em 2000, o consumo de cálcio dos adolescentes está muito abaixo das recomendações atuais, refletindo-se na baixa dosagem do mineral na dieta diária. Seria desejável uma dose de pelo menos 550 mgCa/1000 Kcal para alcançar os 1200 mg diários recomendados. É necessário um esforço, no sentido de estimular o aumento do consumo de alimentos ricos em cálcio ( Tabela 1 ) visando a prevenção da osteoporose e suas consequências26.

Tabela 1 - Franco, G.: Tabela de composição química dos alimentos.


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Já os idosos possuem uma taxa de absorção de cálcio menor, devido os seguintes fatores: baixo consumo dietético, diminuição endógena na produção de vitamina D e atrofia gástrica, que aumenta o pH gástrico diminuindo a acidificação, etapa vital para a melhor absorção de cálcio dietético 5,6 (C ,D) .

A principal fonte de cálcio dietético com melhor biodisponibilidade é o leite e seus derivados, como queijo e iogurte. Outros alimentos como peixe, brócolis e ovo possuem cálcio em menor quantidade e biodisponibilidade.

A quantidade de cálcio ingerido está diretamente relacionada com a eficiência na absorção de cálcio. A baixa ingestão de cálcio ativa um receptor cálcio sensível na glândula paratireóide, o qual modula a secreção do hormônio da paratireóide (PTH). O PTH estimula a conversão renal da 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) ou calcidiol para a forma ativa 1,25 dihidroxivitamina D (1,25 (OH)2D). Este hormônio esteróide regula o gene responsável pelo transporte de cálcio nos enterócitos, mantendo assim o equilíbrio do cálcio por longo período 27 (D).

Segundo o Consenso Brasileiro de Osteoporose,em 200228 (D), os suplementos de cálcio são disponíveis empregando-se vários tipos de sal: carbonato, citrato, lactato e gluconato. Sendo a absorção do carbonato de cálcio mais dependente do ácido gástrico, enquanto o citrato de cálcio é menos dependente. Sintomas como náuseas, constipação intestinal e dispepsia podem ocorrer em alguns pacientes suplementados, neste caso recomenda-se ingestão de cálcio dietético.

Ainda não há um consenso, porém a maioria pesquisadores sugere que o suplemento de cálcio seja administrado entre as grandes refeições, para que os efeitos das interações entre nutrientes sejam minimizados e o objetivo da suplementação alcançado.

As interações entre os minerais podem alterar a biodisponibilidade do cálcio, interferindo em sua absorção, transporte e armazenamento. Estas interações podem ocorrer de forma direta ou indireta. As diretas são geralmente fenômenos competitivos que ocorrem durante a absorção intestinal ou utilização tecidual, enquanto as indiretas ocorrem quando um mineral está envolvido no metabolismo do outro, de modo que a deficiência de um acarreta num prejuízo de função do outro.

- Vitamina D

A maior fonte de vitamina D do organismo é sua síntese realizada na pele, catalisada pelas irradiações ultravioletas, sendo que as fontes alimentares contribuem apenas com


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uma pequena parcela das necessidades diárias. A vitamina D proveniente da síntese em animais é denominada de colecalciferol ou Vitamina D3 e a de origem vegetal é o ergocalciferol ou Vitamina D2. Ambas participam dos mesmos processos biológicos e das mesmas vias de metabolização, com potências biológicas equivalentes.

A partir da exposição aos raios ultravioleta B (UVB), o 7-dehidrocolesterol presente na derme e epiderme é transformado em vitamina D3. Esta forma não metabolicamente ativa é transportada pela corrente sanguínea até o fígado, onde sofre uma hidroxilação no carbono 25, tornando-se a 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] ou calcidiol.

A maioria da 25(OH)D produzida é depositada no tecido gorduroso, seu principal reservatório. A produção da 25(OH)D no fígado, além de rápida, sofre pouca regulação.Deste modo, seus níveis plasmáticos refletem a reserva corporal de vitamina D. Para se tornar ativa, a vitamina D necessita ainda de uma última hidroxilação na posição 1, que ocorre nas mitocôndrias dos túbulos contornados proximais do rim, sob ação da enzima 1- α hidroxilase, transformando-se em 1,25 dihidroxivitaminaD [1,25(OH)2D] ou calcitriol.

Esta passagem renal, ao contrário da hepática, é estreitamente regulada por vários fatores. A elevação plasmática do PTH e a diminuição do fosfato estimulam a atividade da 1-α hidroxilase. A 1,25(OH)2D retroregula sua produção, inibindo a atividade da 1-α hidroxilase, o mesmo ocorrendo com a redução do PTH e a elevação do fosfato17 (D). O calcitriol é um hormônio bastante potente que circula em concentrações cerca de 1000 vezes inferiores ao seu precursor, o calcidiol. A figura 1 sumariza a sequência de eventos envolvidos na síntese da 1,25 dihidroxivitamina D3.


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A vitamina D é essencial para a homeostase. Classicamente, sabe-se que ela é necessária para a absorção do cálcio e do fósforo no intestino grosso, para a sua mobilização a partir dos ossos e a para a sua reabsorção nos rins. Através destas três funções, a vitamina D tem um papel importante em assegurar o funcionamento correto dos músculos, nervos, coagulação do sangue, crescimento celular e utilização de energia29 (D).

Meta-análises de ensaios comparativos de cálcio, vitamina D, ou ambos com placebo ou nenhum tratamento, relataram uma redução benéfica na fratura 30 (D), e de cálcio e vitamina D 31,33 (B,D), mas não com vitamina D sozinho 32,33. Reduções do risco relativo variaram de 0,81 a 0,87 para cálcio combinadas com suplementação D 31,33. Quando uma análise foi restrita a estudos com 700 a 800 UI, em vez de 400 UI de vitamina D, a redução do risco foi um pouco maior (RR 0,79, 95% CI 0.64-0.97) 32 (B). Estes resultados sugerem que a suplementação com cálcio e vitamina D reduz o risco de fratura.

Há carência de estudos de qualidade que definam a questão da eficácia da associação cálcio e vitamina D na prevenção de fraturas. Futuras investigações são necessárias nesse cenário, com mais estrita seleção de estudos e mais detalhada análise nas revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados.

À luz do conhecimento atual, algumas recomendações parecem racionais. Em prevenção primária de pessoas com baixo risco, deve-se insistir na adoção de medidas não medicamentosas.

Existem várias evidências de que a vitamina D participa de dois aspectos importantes da função neuromuscular: a força muscular e o equilíbrio. Especialmente no que se refere à célula muscular esquelética, sabe-se que a vitamina D atua através de um receptor específico, exercendo ações que envolvem desde a síntese protéica até a cinética de contração muscular, que repercutem na capacidade de realizar movimentos rápidos que evitam uma queda.

A dose recomendada para indivíduos adultos é de 1000 a 1500mg por dia na forma de suplementação ou dieta. Apesar das evidências mostrarem que a eficácia do uso de cálcio associado à vitamina D ser modesta, revisão sistemática em mulheres com osteoporose induzida por corticóide sugeriu que essa terapêutica deve ser considerada por ser uma combinação relativamente inócua34(D). A vitamina D pode ser administrada na dose de 400-800 UI/vo/dia, especialmente em mulheres acima de 65 anos ou com osteoporose estabelecida 35, 36,37(D).


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Segundo National Osteoporosis Foundation (NOF) Guideline 2009 23(D), as doses recomendadas de Cálcio e Vitamina D são:

Pré-menopausa: 1.000 mg/dia de cálcio •Pós-menopausa: 1.200 mg/dia de cálcio •Complementar ou suplementar dieta até dose recomendada •Complementação ou Suplementação de Vitamina D•

Doses que ajustem os níveis séricos de vit D para >30 ng/dl

Recomenda-se 800 – 1.000 UI/dia

5- Medidas práticas para prevenção de quedas

A prevenção de quedas é importante na redução do risco de fraturas e inclui medidas que interferem em algumas incapacitações como alterações visuais; hipotensão postural e tonturas; fraqueza muscular; e o excesso de medicamentos que podem alterar o estado cognitivo e o equilíbrio. A adequação dos ambientes com iluminação adequada, a instalação de corrimões em escadas e banheiros e o uso de calçados adequados auxiliam o tratamento preventivo 38, 39,40.

Frente ao risco de quedas, medidas básicas devem ser adotadas, tais como:

Condições Médicas• : Corrigir distúrbios de acuidade visual e auditiva Idenficar e corrigir quando possível Alterações neurológias e de equilíbrio (ex. Labirintopatias, Parkinson, etc)Medicações que inteferem no equilíbrio (ex. Hipotensores, Hipoglicemiantes, etc)Orientações Gerais:•Aumentar força e equilíbrio através de exercícios físicos •Usar sapatos seguros (alça posterior e não escorregadios)•Utilizar corrimão para subir rampas e escadas •Utilizar barras de apoio especialmente em lugares escorregadios •(banheiros)Utilizar tapete antiderrapante em banheiros •


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Retirar tapetes escorregadios •Cuidado com animais de estimação e objetos baixos •Manter boa iluminação •Evitar carregar peso, subir em cadeiras ou escadas móveis. •

Considerar uso de protetores em pacientes de risco

6- Outros fatores de estilo de vida

• Fumo: Fumantes perdem massa óssea mais rapidamente do que os não fumantes. Aos 80 anos de idade, fumantes têm densidade mineral óssea até 10% menor, que se traduz em duas vezes o risco de fraturas de coluna vertebral e um aumento de 50% no risco de fratura de quadril. Fraturas curam mais lenta em fumantes, e são mais aptas para curar indevidamente.

• Álcool com moderação: Excessivo consumo de álcool tem sido associado com a osteoporose, devido aos efeitos degenerativos do metabolismo do álcool. Excesso de álcool pode inibir a absorção de cálcio e formação óssea.

• Medicação: O uso de alguns medicamentos, como corticóides (geralmente usados para a asma, artrite e doença renal) e anticonvulsivantes, pode acelerar o aparecimento da osteoporose.

• Peso corporal saudável: Baixo peso é um fator de risco para osteoporose (IMC≤ 19). Permanecer dentro de um peso saudável para sua altura.

• Distúrbios alimentares: O início da anorexia nervosa ocorre frequentemente durante a puberdade, justamente no período de vida, quando o pico de massa óssea máxima ocorre, assim, as meninas adolescentes com anorexia nervosa são de alto risco para redução do pico de massa óssea.

• Luz solar: A exposição ao sol recomendado de 15 minutos por dia para as mãos e o rosto vai ajudar seu corpo a produzir vitamina D. Evite a exposição excessiva ao sol. • Evitar exercícios excessivos: mulheres e adolescentes que praticam esportes a um grau extremo podem desenvolver amenorréia, devido à deficiência de estrogênio. Deficiência de estrogênio em mulheres mais jovens contribui para a perda óssea, da mesma forma que a deficiência de estrogênio após a menopausa faz.


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INTRODUÇÃOO tratamento farmacológico da osteoporose apresentou uma evolução vertiginosa nas ultimas duas décadas, com intensa atividade de pesquisa clinica produzindo grandes ensaios clínicos que demonstraram a eficácia de várias opções para a prevenção e tratamento da osteoporose. Estes medicamentos podem ser classificados em Anti-catabólicos (antireabsortivos), Anabólicos (pró-formadores) e de Ação Mista 1.

Os agentes anti-catabólicos inibem a atividade osteoclástica e reduzem a remodelação óssea. As várias drogas desta categoria apresentam diferentes mecanismos de ação e incluem a Terapia Hormonal (Terapia Hormonal Estrogênica [THE] ou Terapia Hormonal Estroprogestativa [THEP] ),Moduladores Seletivos dos Receptores do Estrogenio (SERMs), Calcitonina e Bisfosfonatos.

A característica de uma droga anabólica é aumentar a produção da matriz óssea através da estimulação da função osteoblástica. O agente anabólico atualmente aprovado para o tratamento da osteoporose é a Teriparatida (fragmento 1-34 recombinante humano do Hormônio da Paratireóide [PTH 1-34]).

O Ranelato de Estrôncio, com efeitos antireabsortivos e pró-formadores e é a droga de Ação Mista aprovada para o tratamento da Osteoporose.

GRAU DE RECOMENDAÇÃO E A FORÇA DE EVIDÊNCIA 2

A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.

B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.

C: Relatos de casos (estudos não controlados).

D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA OSTEOPOROSE


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INDICAÇÕES PARA TRATAMENTO FARMACOLÓGICOHouve uma grande evolução das diretrizes que norteam as indicações de tratamento farmacológico da osteoporose. A National Osteoporosis Foundation (NOF) em 2003 recomendava intervenção terapêutica medicamentosa em todas as pacientes com T score menores do que -2 DP (mesmo na ausência de outros fatores de risco para fraturas) e naquelas com T score inferior a -1,5 DP que apresentem fatores de risco associados3. Já em 2008, a NOF 4, baseada no algoritmo da Organização de Saúde Mundial (FRAX- Fracture Risk Assessment Tool 5) , recomenda tratamento farmacológico nas seguintes condições:

Mulheres pós-menopausadas que tenham tido uma fratura osteoporótica (vér-1- tebras, quadril, antebraço)

Mulheres pós-menopausadas com valores de Densidade Mineral Óssea 2- (DMO) consistentes com osteoporose (T-score ≤ -2,5 DP) na coluna lombar, colo femoral ou fêmur total.

Mulheres pós-menopausadas com T-score entre -1 e -2,5 DP e que apresentem 3- um risco absoluto em 10 anos, baseado nos cálculos do FRAX, de fratura de quadril ≥3% ou de fraturas osteoporóticas maiores ≥20%10.

O algoritmo FRAX ainda não foi validado para o Brasil, onde o Consenso Brasileiro de Osteoporose de 2002 recomenda o tratamento de pacientes osteopênicas com T score abaixo de -1,5 DP se fatores de risco estão presentes 6.

TERAPIA HORMONALMais de 60 anos se passaram desde que Fuller Albright estabeleceu a relação entre deficiência de estrogênio e osteoporose, demonstrando que o tratamento com estrogênio revertia o balanço negativo de cálcio visto na osteoporose 7. Desde então, um sólido corpo de evidências tem se acumulado, demonstrando que a Terapia Hornonal (TH)


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exerce importante ação anti-reabsortiva; Dados recentes apóiam o conceito de que a ação de estrogênio no osso é mediada por sua modulação em várias citocinas locais, das quais o sistema de RANK-RANKL parece ser crucial. Esta ação modulatória controla a secreção de interleucinas (IL-1,IL-6) TNF-α, linfotoxinas, fator estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) e de macrófagos-granulócitos (GM-CSF) 8. Estrogênio também pode estimular a secreção de TGF-β que inibe a reabsorção e estimula formação óssea. Os hormônios sexuais também estimula a secreção da proteína morfogenética óssea do tipo 6 (BMP-6) em linhagens celulares de osteoblastos humanos 9.

Do ponto de vista clínico, vários ensaios clínicos randomizados (ECRs) avaliaram o efeito da Terapia Hormonal sistêmica na densidade mineral óssea (DMO) e na redução do risco de fraturas em mulheres menopausadas.

Os efeitos benéficos de Terapia Hormonal Estrogênica (THE) ou Terapia Hormonal Estroprogestativa (THEP) sistêmica oral ou transdérmica nas doses convencionais na preservação de DMO estão bem estabelecidos. Uma metanálise, de 57 ECRs, publicada em 2002, comparou THE/THEP versus placebo em mulheres pós-menopausadas demonstrou aumento consistente de DMO com a terapia hormonal em todos os sítios ósseos avaliados Em ECRs de THE e THEP de 2 anos de duração,o ganho médio de DMO foi de 6.8% na coluna lombar e 4.1% no colo femoral 10(A).

No estudo PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention) , com 875 participantes, dose diárias de 0.625 mg de estrógenos conjugados (CE), com ou sem um progestógeno (acetato de medroxiprogesterona[AMP] ou progesterna micronizada), durante 3 anos aumentou significativamente a DMO da coluna lombar entre 3.5% a 5.0%, com um aumento de 1.7% no quadril 11(A).No estudo WHI(Women´s Health Initiative), um ECR de 5 anos de duração e com inclusão de 16608 nulheres pós-menopausadas (idade 50 a 79 anos), as doses diárias convencionais de THEP ( 0,625mg de CE + 10mg de AMP) aumentaram significativamente a DMO de coluna lombar e fêmur total em 4,5% e 3,7%, respectivamente, em relação ao placebo 12(A).

Novas evidências vêm se acumulando com a utilização de baixas ou ultrabaixas doses de TH e seus efeitos na DMO 13, 14,15 (A). Doses de 0,3mg/dia de EC, estradiol micronizado de 0,25mg/dia e 0,014mg/dia de estradiol transdérmico , em ECRs, resultam em aumentos modestos, mas estatisticamente significativos, da DMO na coluna e quadril em relação ao placebo.

Com relação á redução do risco de fraturas, evidências provenientes tanto de estudos observacionais e ECRs são unânimes em demonstrar o efeito benéfico da TH. Dois


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grandes estudos observacionais, o estudo NORA (National Osteoporosis Risk Assessment) 16(B). e o Million Women Study 17(B)., evidenciaram que o uso corrente de TH reduzia o risco de fraturas osteoporóticas. Estes resultados foram confirmados no WHI, o maior ECR delineado para avaliar o balanço de risco e benefícios da TH em mulheres na pós-menopausa. Em ambos os braços do estudo, houve redução do risco de fraturas. No braço de THE, demonstrou-se uma redução de 30% a 39% nas taxas de fraturas. O braço de THEP apresentou resultados similares, reduzindo o risco de fraturas vertebrais clinicas em 35%, de fraturas de quadril de 33% e de 24% nas fraturas totais 12(A).

A indicação primária da TH continua sendo o tratamento da sintomatologia menopausal (em geral, sintomas vasomotores e atrofia urogenital). Os benefícios confirmados da TH sobre a DMO e na redução de fraturas osteoporóticas devem ser colocados em perspectiva adequada com os eventos adversos do uso prolongado desta terapia, em especial em mulheres que iniciam a TH distante do inicio da menopausa. Há diretrizes de sociedades dedicadas ao estudo do climatério/menopausa preconizando atualmente o uso da TH nas menores doses efetivas e compatíveis com os objetivos do tratamento. Deve-se ressaltar, no entanto, que não há evidencia para redução de fraturas com a utilização das chamadas baixa e ultrabaixa dose. Além disso, o uso prolongado, da TH, não mais visto como um imperativo do tratamento deve ser indicado apenas em situações especiais quando as demais terapias alternativas não forem apropriadas ou quando se conclua que o uso estendido da TH, naquelas situações específicas, produza um perfil de risco/benefício favorável.

Sumário

Terapia Hormonal (THE e TUEP) é eficaz na prevenção da osteoporose em mulheres na perimenopausa (A) e ,como demonstrado no estudo WHI, na redução do risco de fraturas osteoporóticas (A).Sua indicação neste contexto demanda que o ginecologista individualize o perfil clinico da paciente, em especial com uma rigorosa avaliação de risco/beneficio, utilizando nos casos selecionados a menor dose efetiva, pelo tempo compatível com objetivos clínicos estabelecidos


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MODULADORES SELETIVOS DOS RECEPTORES ESTROGÊNICOSEstas drogas não-esteroidais exercem sua ação farmacológica através da ligação com os receptores estrogênicos, agindo como agonistas/antagonistas estrogênico18. O Raloxifeno (RLX) é ainda o único SERM aprovado para a prevenção e tratamento da osteoporose, embora, com a conclusão recente de estudos clinicos de fase III, teremos em breve a disponibilidade de novos SERMs (veja a seção de Perspectivas futuras no tratamento da osteoporose neste manual).

O Raloxifene tem efeitos benéficos na DMO e diminui a remodelação óssea. Em um ECR que combinou dois protocolos idênticos 19,20(A), um conduzido na Europa e o outro nos Estados Unidos, com a inclusão de um total de 1.145 mulheres pós-menopausadas saudáveis com uma idade média de 55 anos, avaliou-se o impacto do Raloxifeno na DMO. As pacientes foram randomizadas para uma de 3 doses (30,60 e 120mg) diárias de RLX ou placebo. Tratamento com o RLX produziu aumentos na densidade mineral óssea (medidas por absorciometria de dupla emissão de RX- DXA) na coluna lombar, quadril e corpo total, comparado com o placebo, houve aumento médio de DMO da ordem de 2%, que se mantiveram ao longo do estudo (seguimento de 3 anos). No estudo MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) 21(A), que incluiu 7.705 mulheres pós-menopausadas com osteoporose, idade média de 67 anos, randomizadas para 2 doses de RLX (60 e 120mg) ou placebo, houve um aumento da DMO de 2,6% e 2,1% na coluna lombar e no quadril, respectivamente.

A capacidade do Raloxifeno em reduzir fraturas osteoporóticas também foi demonstrada no estudo. Neste ECR, o Raloxifeno reduziu o risco de fraturas vertebrais, após 3 anos, em 55% em mulheres com osteoporose sem fraturas prévias e em 30% naquelas com fratura vertebral prevalente. Uma extensão de 1 ano do estudo MORE demonstrou que este efeito na redução do risco de fraturas vertebrais persistiam em ambos os grupos , com reduções de 50% e 38%, respectivamente 22(A). Em uma análise pós-hoc, demonstrou-se redução de 68% no risco de fraturas vertebrais clinicas 23(A). Não se evidenciou, neste estudo primário, capacidade de redução de fraturas do fêmur ou não-vertebrais.

Em adição aos efeitos ósseos, o Raloxifeno tem sido associado com a redução de do risco de câncer invasivo de mama em mulheres pós-menopausadas com osteoporose. No estudo MORE MORE 21 (A), a incidência geral de câncer de mama invasivo foi reduzida em 76% em 3 anos. Em uma extensão de 4 anos do MORE – o estudo


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Continuing Outcomes Relevant to Evista (CORE) MORE – o risco depois de 8 anos era 59% mais baixo nas pacientes em uso de raloxifeno; o risco de câncer invasivo de mama positivo para receptores de estrogênio era 66% mais baixo 24 (A). No estudo STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene), em cerca de 19.000 pacientes com alto risco de câncer de mama, o raloxifeno demonstrou a mesma redução no risco de ocorrência de câncer invasivo que o tamoxifeno 25 (A).

Um aumento no risco de doença trombo-embólica, comparável com aquele presente com a utilização da TH, foi identificado nos ECRs com o Raloxifeno 21,24 (A). Nos estudos MORE-CORE não se detectou efeitos cardiovasculares (coronarianos e cerebrovasculares) nem benéficos nem maléficos 21,24(A). O mesmo foi observado no estudo RUTH (Raloxifene Use for the Heart); neste estudo, o raro risco acidente cerebrovascular fatal reportado parece estar confinado a mulheres com risco aumentando para acidente vascular cerebral já no início do estudo (Framingham Stroke Risk Score ≥13) 26 (A).

A terapia com raloxifeno pode estar associada com um aumento de sintomas vasomotores ( fogachos) e câimbras 21,24 (A).

Sumário

O raloxifeno é uma terapisa aprovada para a prevenção e tratamento da osteoporose (A). Promove aumento discreto da DMO da coluna lombar e fêmur proximal , diminuindo o risco de fraturas vertebrais. Também está indicado para a prevenção de câncer invasivo de mama em mulheres menopausadas com osteoporose (A).

CALCITONINACalcitonina esta aprovada apenas para tratamento de osteoporose da pós-menopausa, mas não para prevenção (A).É disponível como um spray nasal (apresentação mais utilizada) e injeção subcutânea. Esta droga é um inibidor da reabsorção óssea. Na prática clínica, porém, a redução da remodelação óssea por ela produzida é inferior àquela promovida pelos outros anti-reabsortivos.

No estudo clínico Prevenção de Recorrencia de Fraturas Osteoporóticas (PROOF study- Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures) 27 (A), doses de calcitonina spray intranasal de 200 UI/dia, durante 5 anos, reduziram o risco de uma nova fratura


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vertebral em 33% ,quando comparado com placebo, em 1,255 mulheres com osteoporose estabelecida. Nenhum efeito foi demonstrado na ocorrência de fraturas de quadril ou não vertebrais. Porém, não foram observadas reduções de fratura, estatisticamente significativas, com as doses de 100 UI/dia ou 400 UI/dia. Após 5 anos de tratamento, um aumento significante de DMO da coluna lombar só foi observado para recipientes das dose de 400 UI/dia; nenhum efeito foi demonstrado na DMO do quadril com qualquer dose. A ausência de um claro efeito de dose/ resposta, assim como um taxa de descontinuação dos pacientes do estudo em torno de 60% conduziram a duvidas em relação à confiabilidade destes dados

A calcitonina demonstrou ser capaz de reduzir dor originada das fraturas vertebrais osteoporóticas; porem, não há evidencia de redução da dor óssea em outras situações 28(A). Os efeitos adversos relacionados à sua utilização incluem náuseas, irritação local (quando administrada por via nasal), rubor facial ou de mãos quando da administração injetável 29(A).

Sumário

A calcitonina é uma opção válida, aprovada para o tratamento da osteoporose estabelecida, pois promove aumento da DMO da coluna lombar e pode diminuir o risco de fraturas vertebrais. (A) Seu uso é especialmente interessante quando a dorsalgia ocorre pós-fraturas vertebrais (A).Usualmente a calcitonina não é considerada como um terapia de primeira linha em função da disponibilidade de drogas mais efetivas em termos de prevenção da perda óssesa e redução do risco de fraturas.Alem disso, a relativa inconveniência do uso nasal ou parenteral, eventos colaterais relativamente frequentes e o possível desenvolvimento de resistência.

BISFOSFONATOSOs bisfosfonatos são potentes inibidores da reabsorção óssea com relativamente poucos efeitos colaterais. Consequentemente, esta classe terapêutica é amplamente utilizada para a prevenção e tratamento da osteoporose (A).

Existem importantes princípios gerais para a utilização dos bisfosfonatos:

- Regimes orais: os bisfosfonatos são pobremente absorvidos pela via oral ( menos de 1% da dose administrada é absorvida), e, então, devem ser ingeridos com estomago


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vazio para maximizar a absorção. Os seguintes cuidados são recomendados para aumentar a absorção e minimizar o risco de eventos adversos esofagianos:

Bisfosfonatos não são recomendados para pacientes que apresentem doença •gastrointestinal alta ativa

Bisfosfonatos devem ser descontinuados quando da ocorrência de sintomas •de esofagite

Bisfosfonatos devem ser ingeridos isoladamente, pela manha em jejum com •pelo menos 240 ml de água. Após a administração, o paciente não deve ser alimentar ou tomar medicamentos/suplementos por pelo menos meia hora (alendronato,risedronato) ou uma hora( ibandronato)

Os pacientes devem permanecer na posição vertical (não devem deitar) após •a administração da medicação para evitar refluxo.

Regimes intravenosos (zoledronato e ibandronato) possibilitam uma opção alternativa para pacientes que não podem tolerar bisfosfonatos orais ou que apresentem dificuldades com os requerimentos da administração oral mencionados acima. O zoledronato é administrado uma vez por ano como uma infusão endovenosa em um período mínimo de 15 minutos, enquanto o ibandronato é administrado a cada 3 meses como uma injeção intravenosa (15-30 segundos) .A utilização de bisfosfonatos endovenosos pode estar associada com sintomas semelhantes a syndrome gripal (flu-like symptoms) e hipocalcemia. O acetaminofem pode ser administrado para prevenir ou tratar estes sintomas. A hipocalcemia tem mais possibilidade de ocorrer em pacientes com deficiência de vitamina D e, portanto, pode ser minimizada pela suplementação de vitamina D e cálcio. Em relação ao zoledronato, deve-se enfatizar a importância do tempo de infusão (pelo menos 15 minutos) para se evitar dano renal. Para otimizar a proteção renal, sugere-se a medida da creatinina antes de cada infusão e a garantia de que os pacientes estejam adequadamente hidratados. Estes cuidados são importantes em pacientes em uso de diurésticos ou outras drogas nefrotóxica.

- ALENDRONATO

O alendronato tem aprovação para prevenção e tratamento da osteoporose pós-menopausal (A).

Em um ECR com 477 mulheres na menopausa inicial (6-36 meses de amenorréia),


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alendronato nas doses de 5,10 e 20mg diários, por 3 anos, aumentou a DMO na coluna lombar, colo femoral e trocanter entre 1 a 4 porcento nestes sítios 30(A).

Com relação ao tratamento da osteoporose, vários ECRs têm demonstrado que o alendronato aumenta a massa óssea e diminui o risco de fraturas. No Fracture Intervention Trial (FIT study), um dos maiores ECRs em osteoporose pós-menopausal, havia dois braços comparando alendronato diário versus placebo 31,32(A).No braço de fratura vertebral (FIT I), com 2027 pacientes com T-score < -2,1 no colo femural e pelo menos uma fratura vertebral prevalente, a terapia com alendronato aumentou a DMO do colo femoral e coluna lombar em 4.1 e 6.2 por cento, respectivamente.Alem disso, reduziu o risco de fratura vertebral em aproximadamente 50% , e de fraturas do quadril e antebraço em cerca de 30% 32(A). No braço de fraturas clínicas, que incluiu 4432 mulheres menopausadas com T-score <-1,6 no colo femoral, mas sem fraturas vertebrais prevalentes, o tratamento com o alendronato ( 5mg/dia por 2 anos , seguindo por 10mg/dia pelo restante do estudo) aumentou a densidade mineral e reduziu o risco de fratura vertebral morfométrica em 44%, mas não reduziu significantemente o risco de fraturas de quadril, antebraço ou de fraturas não-vertebrais. Entretanto, em um subgrupo de pacientes que tinham osteoporose (T-score ≤ -2,5 no colo femoral), o alendronato reduziu o risco de fraturas de quadril e de todas as fraturas clínicas em 56% e 36%, respectivamente 31(A).

- RISEDRONATO

O risedronato também é aprovado para prevenção e tratamento da osteoporose (A) Como exemplo do papel deste bisfosfonato na prevenção da osteoporose,, em um ECR de 2 anos com risedronato (versus placebo) envolvendo 111 pacientes com DMO normal, houve um aumento da densidade mineral na coluna lombar(1,4%) no grupo do risedronato versus um declínio (-4,3%) no grupo placebo 33(A).

O risedronato também aumenta a DMO, reduz o risco de fraturas e é bem tolerado em mulheres menopausadas com osteoporose. Isto foi demonstrado no Vertebral Efficacy with Risedronate study (VERT- norte americano), um estudo com 2458 mulheres menopausadas com osteoporose ( com 2 fraturas vertebrais prevalentes ou com T-score ≤ -2,0 DP e uma fratura vertebral prevalente) que foram randomicamente alocadas para risedronato (5mg) ou placebo por 3 anos com os seguintes resultados: a DMO na coluna lombar, colo femoral e trocanter aumentaram em 5,4%, 1,65 e 3,3%, respectivamente, no grupo do risedronato, enquanto houve decréscimo no grupo placebo. O risco de fraturas vertebrais e não-vertebrais foi reduzido em 41% e 39%, respectivamente com o risedronato 34(A) . Em um segundo ECR de 3 anos (Vertebral


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Efficacy with Risedronate study VERT- multinacional), um similar perfil de redução de fraturas vertebrais e não-vertebrais foi observada, inclusive com redução do risco de fraturas vertebrais já observada no primeiro ano do estudo 35(A).Análises pós-hoc dos estudos VERTs sugeriram redução de fraturas vertebrais clínicas já com 6 meses de tratamento .

O risedronato também demonstrou capacidade de redução de fratura de quadril entre mulheres idosas com osteoporose confirmada, mas não entre aquelas selecionadas primariamente com base em fatores de risco. Isto foi evidenciado em um ECR (HIP Study) com 5445 mulheres de 75-79 anos com osteoporose (grupo 1), e 3886 mulheres com idade ≥ 80 anos selecionadas primariamente com base em fatores de risco não-esqueléticos (fumo, propensão a quedas, distúrbio da marcha)(grupo 2). Embora o risedronato tenha reduzido o risco de fraturas de quadril, de maneira geral no estudo, em torno de 30%, a taxa de redução de fraturas de quadril foi reduzida apenas no grupo 1, mas não no grupo 2 36(A).

As doses semanais de 35mg e mensais de 150mg demonstraram eficácia similar à dose diária de 5mg com relação ao aumento da DMO na coluna lombar e no quadril, sendo, então, utlizadas com as mesmas indicações (prevenção e tratamento) (A).

- IBANDRONATO

O ibandronato é mais um bisfosfonato que tem aprovação para prevenção e tratamento da osteoporose (A). Em um importante ECR (Bone Study), um regime de 2,5mg e um intermitente (20mg em dias alternados por 12 dias a cada 3 meses) foram equivalentes para aumentar a DMO e reduzir o risco de fraturas vertebrais quando comparada com placebo. Entretanto, não foi observado redução de fraturas de quadril, sendo que, em um subgrupo de pacientes com T-score de -3DP, observou-se redução de fraturas não vertebrais 37(A). A formulação diária foi aprovada para uso em 2003, mas nunca foi comercializada.

A formulação oral de 150mg mensal é comercialmente disponível para prevenção e tratamento da osteoporose (A). Em um ECR com 1609 mullheres menopausadas que foram randomicamente alocadas para receber ibandronato 2,5mg/dia, ibandronato 50+50mg uma vez ao mês(dose única em 2 dias consecutivos ao mês), 100mg mensal ou 150mg mensal, os seguintes resultados foram observados: aumentos de DMO em todos os grupos de tratamento ativo,sendo que o grupo de 150mg teve aumento de DMO significativamente superior aos outros grupos. Resultados similares foram observados no quadril. Não houve diferenças na ocorrência de eventos adversos entre


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os grupos ativos 38(A).

Recentemente se tornou disponível uma apresentação intravenosa do ibandronato (3mg IV a cada três meses), que demonstrou em um ECR (DIVA study) a capacidade aumentar a DMO em grau similar ao ibandronato oral 2,5mg/dia; o estudo não apresentava poder para detectar redução de fraturas 39(A). Portanto, esta apresentação fornece uma alternativa para pacientes que não toleram o uso oral dos bisfosfonatos ou que não podem aderir aos requerimentos da via oral para estes medicamentos.

- ZOLEDRONATO

Como os demais bisfosfonatos mencionados até aqui, o zoledronato também está aprovado para prevenção e tratamento da osteoporose pós-menopausal (A). Este é um bisfosfonato intravenoso, o qual é administrado como uma infusão endovenosa durante pelo menos 15 minutos, uma vez ao ano.

O estudo que chancelou a aprovação do zoledronato para a prevenção foi um ECR de 2 anos de duração ( zoledronato IV uma dose única na linha de base ou anualmente por 2 anos) versus placebo em 561 mulheres menopausadas com osteopenia (T-score ≤-1,0 e > -2,5 DP). As pacientes randomicamente arroladas para ambos os grupos de droga ativa apresentaram aumento de DMO na coluna lombar e no fêmur total (aproximadamente 3%) 40(A). Não houve diferença significativa entre o efeito na DMO dos dois regimes de zoledronato, o que demonstra a possibilidade de prevenção da osteoporose com apenas uma aplicação do zoledronato a cada 2 anos.

A eficácia do zoledronato no tratamento da osteoporose foi demonstrado em um extenso programa de ECRs que compõem o projeto HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly). Em síntese, os principais achados são:

- no HORIZON Pivotal Fracture Trial, 7765 mulheres com osteoporose pós-menopausal foram randomizadas para 5mg de zoledronato ou placebo, administrados por via endovenosa, uma vez ao ano por 3 anos consecutivos.A DMO aumentou na coluna lombar, colo femoral e fêmur total , e os marcadores da remodelação óssea reduziram, no grupo do zoledronato em comparação como o placebo. Em adição, houve significante redução na ocorrência de fraturas osteoporóticas: a incidência de fraturas vertebrais, ao longo dos 3 anos,foi de 10,9% no grupo placebo e de 3,3% no grupo do zoledronato, com uma redução de 70% no risco relativo. Com relação às fraturas de quadril e não vertebral, a redução do risco relativo foi de 41% e 20%, respectivamente 41(A).


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- no HORIZON Recurrent Fracture Trial, 2127 homens e mulheres com fratura de quadril foram alocadas para receber zoledronato 5mg anual ou placebo, dentro de 3 meses da ocorrência da fratura. Os pacientes também receberam vitamina D e cálcio. Após uma média de 1,9 anos de acompanhamento, demonstrou-se uma redução de 35%, 27% e 46% no risco de fraturas clínicas, não vertebrais e vertebrais clínicas, respectivamente. A mortalidade global também foi reduzida em 28% 42(A).

Embora não houvesse diferenças em termos de eventos adversos sérios ou de descontinuação da participação do estudo devido eventos adversos, o zoledronato esteve associado a um esperado aumento de sintomas semelhantes a gripe pós-infusionais em ambos os estudos HORIZON . Adicionalmente, no HORIZON Pivotal Fracture Trial, houve um aumento inesperado de fibrilação atrial como evento adverso sério, o que não foi observado quer no HORIZON Recurrent Fracture Trial, quer em outros estudos do zoledronato com indicações diversas, caracterizando que este possa ter sido um achado aleatório.

Sumário

Os bisfofonatos são aprovados para a prevenção e tratamento da osteoporose, pois promovem aumento da DMO da coluna lombar e fêmur proximal, reduzem os biomarcadores da remodelação óssea e diminuem o risco de fraturas vertebrais (todos os bisfosfonatos), não vertebrais (todos) e de quadril ( alendronato, risedronato e zoledronato) (A). Apresentam associada à sua ação antifratura, uma variedade de regimes terapêuticos e efeitos uma grande gama de situações clínicas.

PARATORMÕNIOO paratormônio (PTH) e seus análogos, administrados através de injeção subcutânea diária, são agentes que estimulam diretamente a formação óssea promovida pelos osteoblastos, resultando em substancial aumento na densidade e conectividade trabecular óssea em mulheres com osteoporose menopausal. Este mecanismo é diametralmente oposto ao daquele dos agentes anticatabólicos, que reduzem a reabsorção óssea.

A teriparatida (PTH 1-34 recombinante humano) tem aprovação para tratamento da osteoporose em mulheres menopausadas com alto risco de fratura (A). O principal estudo que suporta esta indicação é o The Fracture Prevention Trial of PTH 1-34; neste estudo, 1637 mulheres menopausadas com fratura vertebral prévia foram randomicamente


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arroladas para receber teriparatida (20 ou 40 mcg/dia, por via subcutânea) ou placebo 43 (A). Após um seguimento médio de 18 meses de tratamento, no grupo de 20mcg (dose comercializada), um aumento da DMO, em relação ao placebo, de 9% e 3% na coluna lombar e colo femoral, respectivamente. Demonstrou-se também redução do risco de fraturas vertebrais em 65% e de fraturas não vertebrais em 53%. O estudo não teve poder para detectar redução nas fraturas de quadril especificamente.

Com relação à molécula completa (PTH 1-84), o estudo pivotal foi o Treatment of Osteoporosis with Parathyroid Hormone (TOP), no qual 2532 mulheres com osteoporose pós-menopausal, com ou sem fraturas previas, foi designadas para receber 100mcg de PTH 1-84 ou placebo através de injeção subcutânea diária 44(A). Demonstrou-se ganhos similares de DMO na coluna lombar e no quadril aos observados com a teriparatida. Observou-se também redução do risco de fraturas vertebrais em 68% (em pacientes sem fraturas prévias) e em 53% (naquelas com fraturas prévias).

Os eventos adversos relacionados ao uso do PTH nesses ensaios clínicos mencionados incluem câimbras musculares, náuseas e infrequente hipercalcemia. Altas doses de tratamento com teriparatida (muito superiores - até 60 vezes maior - às administradas em humanos e com exposição prolongada) promoveram tumores ósseos (osteosarcomas) em modelos experimentais com ratos, embora o significado em humanos seja incerto. Teriparatida não deveria ser administrada para pacientes com hipercalcemia, metástases ósseas, doença de Paget e naquelas submetidas a radiação esquelética prévia.Seu uso máximo aprovado são de 24 meses.

Sumário

Teriparatida é aprovada para tratamento da osteporose em mulheres menopausadas com alto risco de fraturas (A), caracterizadas, em principio, por: presença de T-score de -3,5 ( mesmo na ausência de fraturas) ou T-score ≤ -2,5DP e com fratura previa; pacientes com osteoporose estabelecida que tenha contra-indicações ou que não tolere os bisfosfonatos; pacientes que não respondem a outras terapias para osteoporose.

RANELATO DE ESTRÔNCIOO ranelato de estrôncio (RE) é um agente oralmente ativo, consistindo em 2 átomos de estrôncio associados ao ácido ranélico. Seu mecanismo de ação de ação, demonstrado em estudos experimentais e evidenciado em humanos, consiste em um simultâneo


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estímulo da formação e inibição da reabsorção óssea, desacoplando, desta maneira, a remodelação óssea 45 . Sua atuação parece ser dar, nos osteoblastos, através dos receptores sensíveis de Cálcio (CaSR) 46 e, nos osteoclastos, pela modulação no sistema RANK-RANKL 47.

A administração envolve a dissolução de 2g de ranelato de estrôncio em água e tomada antes de deitar. Embora outros sais de estrôncio estejam disponíveis como suplementos, não há estudos que demonstrem sua eficácia e segurança, não sendo portanto, recomendável sua utilizaçãoSua aprovação para o tratamento e prevenção da osteoporose pós-menopausal (A)se fundamenta em uma extenso programa de ECRs em que se destacam:

- O estudo SOTI (Study of Osteoporosis Treatment Intervention) 48 (A), que avaliou o efeito do ranelato de estrôncio na redução do risco de fraturas vertebrais, 1649 pacientes foram randomicamente arroladas para receber 2g/dia de RE ou placebo.Observou-se aumento dos marcadores de formação óssea (fostase alcalina especifica do osso) e diminuição dos marcadores de reabsorção óssea ( C-telopeptideo); demonstrou-se também aumento significativo da DMO na coluna lombar (14%) e no fêmur total (8%). Comparado ao placebo, o RE reduziu o risco de fratura vertebral em 49% já no primeiro ano de tratamento e em 41% com 3 anos.

- O estudo TROPOs (Treatment of Peripheral Osteoporosis) 49 (A), um grande ensaio clinico com 5091 mulheres com osteoporose pós-menopausal comparando RE versus placebo no efeito em fraturas não-vertebrais, demonstrou redução no risco de fraturas não-vertebrais em 16%, em 19% das principais fraturas não-vertebrais (úmero, pelve, quadril, costelas,úmero) e em 34% da fratura de quadril (pacientes com idade ≥ 74 anos e T-score < -2,4).

- Uma metánalise 50 (A) ( que incluiu também os estudos mencionados acima) conclui que há evidência de que o RE é efetivo na redução do risco de fraturas vertebrais e não-veretebrais.Mais pacientes no grupo do RE apresentaram diarréia e não houve diferença na incidencia de eventos adversos sérios.

Em analises de subgrupos dos estudos mencionados, demonstrou-se com o RE a redução de fraturas vertebrais em pacientes com osteopenia (sem fraturas prevalentes) 51 (A), de fraturas vetebrais e não vertebrais em pacientes com idade > 80 anos 52 (A). Há dados recentes de acompanhamento por 8 anos com manutenção dos efeitos 53 (A).


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Sumário

O ranelato de estrôncio tem aprovação para a prevenção e tratamento da osteoporose (A); apresenta evidencias de uma mecanismo ação misto (pró-formador e antireabsortivo), com demonstração de redução de fraturas vertebrais e não vertebrais em um amplo espectro de situações clínicas (A).

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IntroduçãoA densidade mineral óssea frequentemente pode ser afetada de forma negativa por diversas doenças e por drogas utilizadas no seu tratamento. A perda de massa óssea e a deterioração de sua arquitetura associadas a estas condições é denominada osteoporose secundária. A identificação de fatores de risco para prevenção de fraturas por osteoporose secundária torna-se importante, a partir do momento que a maioria destas doenças são crônicas e o uso de drogas que interferem no metabolismo ósseo se faz por longos períodos de tempo.

A droga com mais reconhecido efeito com a diminuição da densidade mineral óssea e consequentemente à fragilidade óssea são os glicocorticóides, contudo outros medicamentos também podem estar envolvidos e devem ser rigorosamente investigados e avaliados durante a anamnese para permitir e individualizar a determinação da melhor estratégia terapêutica.

Em ginecologia algumas situações fisiológicas ou drogas de uso comum e rotineiro podem exercer este papel, sendo as mais importantes delas a saber:

A - AÇÃO TERAPÊUTICA DE DEPRIVAÇÃO HORMONAL

1. AGOniSTAS DO HORMôniO LiBERADOR DE GOnADOTROFinAS (GnRH )

Os agonistas do GnRH são frequentemente usadas para o tratamento de condições benígnas como a endometriose, mioma uterino e ainda em neoplasias de mama dependentes de hormônio. O uso de análogos no tratamento de endometriose por período de tempo superior a seis meses exige monitorização da densidade mineral óssea (DMO) em avaliações densitométricas, pois a intensa supressão plasmática dos hormônios esteroidianos e o severo estado de hipoestrogenismo possibilitam importante desequilibrio no mecanismo de remodelação óssea, com consequente aceleração na reabsorção óssea e rápida diminuição da massa óssea em pacientes jovens ainda em

OSTEOPOROSE SECUNDÁRIA EM GINECOLOGIA


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período reprodutivo1. Estudo com a utilização de Acetato de Leuprolide subcutâneo por 24 meses, mostrou diminuição significativa da DMO (- 4,9% ± 2,5%DP ) p<0,01, e que se manteve baixa (-3,4% ± 2,7%DP) p<0,01 ainda 12 meses após suspensão da droga quando comparado com o período inicial do estudo2 (A). Recomendações recentes incluem avaliação da DMO em todos os pacientes com câncer de próstata e mama tratados com agonistas de GnRH, assim como a adequação da ingestão de cálcio, vitamina D e a utilização de drogas antireabsortivas como os bisfosfonatos em pacientes com acentuada diminuição da densidade mineral óssea ou fraturas comprovadas 3-4 (B).

2. iniBiDORES DE AROMATASE

São compostos que impedem a ação da enzima aromatase na conversão de androgênios em estrogênios, reduzindo os níveis de estrogênios circulantes. Na atualidade utiliza-se 3 inibidores de aromatase na prática clínica, o anastrozole e letrozole que não possuem estrutura esteroidal e o exemestane, com estrutura esteroidal. Estas drogas são usadas como terapia adjuvante em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama associado à positividade para receptor estrogênico. Apesar de excelentes resultados na terapêutica antineoplásica, estes compostos promovem profunda supressão dos estrogênios biologicamente disponíveis causando um efeito deletério sobre a massa óssea, acarretando aumento da reabsorção óssea, diminuição na densidade mineral óssea e elevação do risco de fraturas. No estudo ATAC, a incidência de fraturas em pacientes recebendo anastrozole ou tamoxifeno foi de 11% e 7,7% respectivamente, com significância estatística (p <0,001)5 (A). A análise de estudos mostra que o uso prévio de tamoxifeno ou não antes dos inibidores de aromatase, não interferiu no aumento da incidência de fraturas em pacientes que fizeram uso de anastrozole, letrozole ou exemestane. Em contrapartida, como a perda média de massa óssea com o uso destas drogas é de 6% num período de 5 anos de tratamento, é muito baixa a possibilidade de ocorrer osteoporose em uma mulher com massa óssea normal antes do tratamento. Por este motivo, é de fundamental importancia o conhecimento prévio da DMO das mulheres candidatas ao uso destas medicações. Não existem estudos conclusivos sobre a prevenção ou o tratamento da perda óssea induzida pelos inibidores de aromatase, entretanto a eficácia preventiva do ácido zolendrônico foi demonstrada em um estudo de perda de massa óssea induzida pelo letrozole 6 (B).


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B - ANTICONCEPCIONAIS HORMONAISO uso de contraceptivos hormonais tem atualmente sido associados à mudanças na Densidade Mineral Óssea (DMO), apesar que o aumento do risco de fraturas a longo prazo ainda não foi claramente demonstrado. Preocupações sob este aspecto da saúde óssea em usuárias principalmente de contraceptivos contendo isoladamente proges-terona são frequentes. Revisão sistemática da Cochrane avaliou vários estudos con-trolados e randomizados de risco de fratura em mulheres menopausadas que tinham feito uso de contraceptivos hormonais no passado, encontrando que o uso de contra-ceptivos combinados estroprogestativos orais ou injetáveis não promovem interferên-cias na massa óssea. Entretanto, o uso exclusivo de progesterona, através do acetato de medroxiprogesterona (AMP) injetável de depósito, associou-se com diminuição da massa óssea, fato este não observado nos implantes de progesterona. Estudo placebo controlado com a adição de estrogênio à AMP, demonstrou aumento da DMO quando comparado à adição de placebo à AMP7(A). Em adolescentes usuárias de AMP por período de tempo superior a 2 anos, os efeitos na DMO é uma preocupação recente, sendo recomendado a suplementação de 1300 mg de Cálcio e 400 UI de vitamina D durante o tempo de tomada da referida medicação em jovens8 (B). Apesar disto, não se recomenda atualmente a monitorização da DMO nas mulheres adultas usuárias de AMP, porque outros fatores de risco que não só a progesterona podem estar associados à diminuição da massa óssea 9. Os efeitos do AMP e dos anticoncepcionais de baixa dose estrogênica na densidade mineral óssea são completamente reversíveis tão logo ou até 24 semanas da descontinuação dos mesmos 10-11 (B). Estudo randomizado, duplo cego utilizando AMP subcutâneo (SC) e intramuscular (IM) em mulheres por período mínimo de 2 anos, mostrou menor percentual de baixa da DMO na apresentação SC (-3,3%) quando comparado com a IM (-3,6%) na bacia, assim como na coluna lombar (-4,3% e -5,0) nas apresentações SC e IM respectivamente12 (A). Não existem evidên-cias atuais que o uso de DIU de levonorgestrel ou implantes de etonorgestrel promo-vam alterações na DMO13.

C - GRAVIDEZ E LACTAÇÃOO comprometimento da densidade mineral óssea (DMO) associada à gravidez e à lactação é uma situação incomum e transitória que parece estar muito mais relacionada às condições de saúde óssea pré-existente, ou ainda, insuficiente ingestão de cálcio durante a gestação14. A baixa incidência de osteoporose no período gestacional, limita os estudos publicados na literatura médica neste aspecto na maioria das vezes à descrições


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de casos clínicos. Durante a gravidez, a osteoporose se manifesta com a instalação de dores na coluna ou região femural sem relação com quedas ou trauma local, mais frequentemente no último trimestre e que se acentua poucas semanas ou meses após o parto. Relato de caso em primigesta de 35 anos sem história familiar ou fatores de risco associados, confirmou fratura osteoporótica de cabeça de fêmur ao final da gestação, sendo a paciente submetida à artroplastia 15 dias após o parto e mantida com o uso de alendronato de sódio 70 mg/sem e vitamina D por período de 3 meses. A avaliação de controle demonstrou melhora significativa na densitometria de controle (T-score -1,5), cessação do quadro doloroso e o retorno gradual às suas atividades diárias15 (C).

As mudanças no metabolismo do cálcio em gestantes e recém-nascidos, foi avaliada em estudo com marcadores de formação e reabsorção óssea, observando-se significante correlação com os níveis de cálcio sérico, osteocalcina e do PTH no sangue materno e de cordão umbelical, reforçando ainda mais a importância e a necessidade da suplementação de cálcio durante a gestação16. Estudos longitudinais tem sugerido que tanto a gravidez como a lactação possam acarretar a diminuição igual ou superior a 5% da DMO, sendo esta taxa recuperada ao final deste período. Por outro lado, estudos transversais e caso-controle têm indicado que a multiparidade e longos períodos de amamentação não promovem alterações na DMO e nem aumentam o risco de fraturas quando comparado com mulheres nulíparas, sugerindo fortemente o envolvimento de outros fatores de risco 17-18-19. A determinação de níveis séricos elevados de cálcio e fósforo ionizados possibilita correlacionar o aumento da reabsorção óssea e a diminuição da excreção urinária destes minerais durante a gestação20-21. Se por um lado, estudos mostram que os níveis de calcitonina aumentam na gestação e comprovadamente diminuem na lactação, ainda não está bem elucidado se há alguma influência da interleucina 6, da osteoprotegerina e do fator de necrose tumoral (TNF) neste período22(D).

A diminuição da densidade mineral óssea no período de lactação parece estar apoiada na manutenção da mesma por tempo superior a 6 meses e se restaura completamente se interrompida até 9 meses após o parto21. Alguns estudos têm reportado, que após o período gestacional algumas drogas tem se mostrado eficazes no tratamento da DMO baixa quando associada ao binômio gravidez-lactação, como da classe dos bisfosfonatos, entre eles o alendronato e risedronato de sódio, e mais recentemente o ranelato de estrôncio14-15-23(B) .


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D - ANOREXIA NERVOSAA prevalência de anorexia nervosa (AN) tem aumentado nos últimos anos em todo mundo, com larga proporção em adolescentes e adultos, determinando distúrbios na densidade óssea e consequentemente aumento do risco de fraturas. AN frequentemente se inicia na adolescência, momento no qual está ocorrendo o ganho e o acúmulo que determinarão o pico de massa óssea do adulto jovem. Este é o principal motivo pelo qual a intervenção nos casos de AN deve ser o mais precoce possível, tentando impedir a interferência na DMO futura24-25.

A osteopenia é uma complicação frequente e preocupante da AN, e uma vez estabe-lecida, torna-se dificilmente tratada e em alguns casos parcialmente reversível24. A diminuição da DMO em mulheres com quadro de AN são facilmente detectadas em avaliações densitométricas e devem fazer parte da investigação em casos crônicos. Es-tudo com 59 mulheres com história de pelo menos 12 meses de AN, identificou 31% de osteoporose, 51% de osteopenia e apenas 18% sem alterações de saúde óssea. A coluna lombar frequentemente é o sítio de maior comprometimento, com observação evidente no T-score densitométrico destas pacientes, sendo o baixo índice de massa corpórea (IMC) considerado o fator preditivo mais forte relacionado à baixa da DMO26(B) .

Estudo clínico avaliou 60 meninas adolescentes com média etária de 15,8 anos com quadro de AN comparativamente com 58 adolescentes saudáveis com 15,2 anos sob diversos parâmetros clínicos. Sob o aspecto ósseo, todas as meninas com AN apre-sentaram menores medidas de DMO (Z-score) do que as pacientes do grupo contro-le. Além de menores IMC, 41% das adolescentes com AN apresentaram Z-score<-1, e 11% delas tinham Z-score<-2.27 (B). Outro estudo caso controle com 42 mulheres adultas anoréticas e 221 saudáveis do grupo controle, tiveram avaliadas suas DMO de coluna lombar e femural. A regressão linear mostrou alta associação de positividade entre a DMO e o IMC (p<0,001) e baixa associação entre a DMO e o tempo de duração do quadro de AN (p=0,04), sendo maior o comprometimento observado na bacia28(B).

Nos casos de AN a suplementação de cálcio e vitamina D estão indicadas, evitando exercícios físicos exagerados. Algumas pesquisas sugerem novas modalidades de tra-tamento como IGF-1, DHEA e bisfosfonatos, mas as evidências ainda são pobres a este respeito, e até que haja regimes de tratamento com evidências comprovadas, a principal orientação é a recuperação gradativa do peso corporal e a reabilitação nutricional24-29-

(D) .


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E - AMENORRÉIA HIPOTALÂMICAApesar de ser um quadro clínico infrequente, a amenorréia hipotalâmica (AH) funcional pode determinar alterações no pico de massa óssea e com isso aumentar o risco de fraturas ao longo da vida30.

É reconhecido que a mineralização óssea nas mulheres jovens ocorre até a segunda década de vida. A desmineralização em atletas do sexo feminino com carga excessiva de exercícios físicos, dançarinas ou com disfunções alimentares se manifesta por quadro de oligoamenorréia ou amenorréia, por disfunção hipotalâmica. Em mulheres jovens a amenorréia está relacionada a baixo peso corporal e IMC, e a diminuição da densidade mineral óssea se faz tão logo a determinação da ausência menstrual, sendo indicado o tratamento para prevenção da perda da DMO nestes casos em período de tempo não superior a 6 meses da instalação da amenorréia. Quadros relacionado à anorexia nervosa em adolescentes determinando amenorréia hipotalâmica, não raramente observa-se valores normais de DMO de corpo total, mas valores de DMO regionalmente baixa em coluna lombar e bacia. Existem evidências que o uso de estrogênio conjugado tem benefício no aumento no grau de mineralização óssea, resposta esta não observada quando se associa progesterona ao tratamento31(C) .

Revisão sistemática com estudos randomizados, caso-controle e de corte transversal, mostrou diferentes estratégias de tratamento farmacológico ou não medicamentoso da baixa DMO nos casos de AH. Terapias contendo estrogênio em baixas doses entre 8 e 24 meses resultou em melhora de 1 a 19% na DMO. Outras investigações mostraram resposta significativa ao aumento da DMO em usuárias de DHEA e testosterona gel. Três estudos com o uso de bisfosfonatos entre 3 e 12 meses em mulheres com AH por anorexia nervosa, não demonstrou diferença estatísticamente significativa quando comparado com tratamentos de recuperação nutricional. Entretanto, 9 estudos descreveram que o aumento da ingestão calórica se mostrou a melhor estratégia para aumento do peso e da massa corporal, e na restauração dos ciclos menstruais, com consequente aumento variável de 1,1 a 16,9% da DMO, assim como o aumento dos marcadores de formação e redução dos marcadores de reabsorção óssea30(B) .

Se por um lado a prática de exercícios físicos promovem inúmeros benefícios à saúde em geral, quando realizados intensamente, podem determinar amenorréia, baixa densidade mineral óssea e distúrbios alimentares. Entre as alterações hormonais observadas nas mulheres atletas, inclue-se a diminuição dos pulsos hipotalâmicos de GnRH, que resulta na diminuição da secreção pulsátil de LH e FSH e a determinação do bloqueio na estimulação ovariana.32


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A participação de jovens adolescentes em atividades esportivas pode determinar variações metabólicas e psicológicas com envolvimento clínico e endocrinológico relevante. A mais comum manifestação desta prática é amenorréia primária ou secundária por diminuição endógena da secreção de GnRH com redução da DMO e aparecimento de distúrbios nutricionais, por deficiência de leptina, sendo conhecida como tríade das atletas. Entre as alterações relacionadas à amenorréia hipotalâmica, encontra-se a curto prazo as disfunções reprodutivas como a infertilidade, a osteopenia e a osteoporose como consequência a longo prazo33.

Estudo com mulheres portadoras de AH isolada comparadas com grupo de mulheres com AH associadas à síndrome dos ovários policísticos (SOP), demonstrou riscos similares de desenvolvimento de osteopenia e osteoporose em ambos os grupos, apesar de reconhecidamente as mulheres do grupo de SOP apresentarem maiores índices de IMC e hiperandrogenismo clínico e laboratorial que poderiam ser considerados fatores de proteção à diminuição da DMO34(B) .

Os estados de hiperprolactinemia não fisiológica, associada à disfunção gonadal relaciona-se frequentemente à infertilidade e ao aumento do risco de baixa DMO a longo prazo35.

Durante o período reprodutivo, o hipogonadismo pode determinar efeitos deletérios à saúde óssea reduzindo o pico de massa óssea ou induzindo a perda óssea precoce. A amenorréia hipotalâmica em mulheres jovens, causada por desregulação pulsátil das gonadotrofinas está frequentemente associada à perda óssea. Apesar da relação entre a AH e a DMO não estar completamente estabelecida, e de não haver estudos controlados, duplo cego e randomizados na literatura atual, existe plausabilidade biológica no uso contínuo em mulheres jovens de contraceptivo hormonal oral na intervenção terapêutica da AH31-36.

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Sumário

1- Novos modelos para avaliação de risco de fratura (FRAX)

2- Terapias futuras para o tratamento da osteoporose pós-menopausal

A. Denosumab

B. Novos SERMs

C. Inibidores da Catepsina K

D. Agentes anabólicos (anticorpos anti-esclerostina)

1. Avaliação do risco de fraturas

A Organização Mundial da saúde (OMS) desenvolveu um instrumento para avaliação do risco de fraturas, o FRAX –Fracture Risk Assessment TooL, que permite avaliar a osteoporose em nível de cuidados de saúde primaria, auxiliando os profissionais de saúde a melhorar a identificação de pacientes com alto risco de fratura. Essa ferramenta prática, disponível na Web, avalia o risco de fratura por osteoporose em dez anos, em homens e mulheres (www.shef.ac.uk/FRAX). É de considerável utilidade para os profissionais de saúde em todo o mundo, particularmente nos locais onde existem poucas máquinas DXA. O instrumento FRAX foi construído utilizando-se dados de nove grandes estudos prospectivos populacionais, incluindo mais de 10000 indivíduos, baseado na identificação de fatores de risco e no autorelato e/ou dados hospitalares de fraturas. Através de metanálises, foram construídos quatro modelos matemáticos que permitem através da identificação de fatores de risco, estabelecer a probabilidade de ocorrência de fraturas em 10 anos1.

Para se obter o risco de fraturas de um determinado paciente, deve-se informar no questionário on line, a resposta sobre 11 fatores de risco. Esses fatores se referem a fatores de risco do indivíduo, tais como idade, sexo, peso, altura seguido por fatores

PERSPECTIVAS FUTURAS NA ABORDAGEM DA OSTEOPOROSE


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de risco clínicos, que incluem presença de fratura prévia, história familiar de fratura de quadril, tabagismo atual, uso prolongado de glicocorticóides, artrite reumatóide, outras causas de osteoporose secundária, consumo de álcool e densidade mineral óssea do colo femoral, se disponível. Em seguida, o FRAX fornece um numero em porcentagem que indica a probabilidade em dez anos de fratura do quadril e de outras fraturas osteoporóticas maiores (vértebras, antebraço e úmero proximal) com e sem o valor da densidade mineral óssea (BMD). De acordo com o risco de fratura calculado, juntamente com uma avaliação clinica, o instrumento fornece uma orientação sobre a necessidade de se instituir o tratamento medicamentoso2. Baseado nos dados do FRAX, recomenda-se iniciar tratamento para mulheres com baixa massa óssea e probabilidade de fratura em 10 anos de quadril ³ 3% ou de outras fraturas osteoporóticas maiores ³ 20% (coluna, quadril, ombro e punho) 3.

FIGURA 1. Página do questionário FRAX disponível on line


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Limitações do FRAX2

• Não se aplica a densidade mineral óssea da coluna, apenas do fêmur.

• Não se aplica a pacientes com tratamento prévio (superestima o risco)

• Pode fornecer recomendações inconsistentes sobre tratamento: O calculo da probabilidade de fratura pelo FRAX melhorou a estimativa do risco de fratura, entretanto, as indicações de tratamento baseadas nesta probabilidade podem, em alguns casos, divergir das indicações de tratamento fornecidas pelos principais consensos sobre osteoporose que se baseiam apenas nos valores do T-score podendo resultar em indicações que são inconsitentes com a de outras recomendações.

• Falta de detalhes de alguns fatores de risco: Alguns fatores de risco não são claramente definidos como dose e duração da terapia com corticosteróides que influenciam diretamente o risco de fratura, definição de fratura previa, causas de osteoporose secundaria etc.

• Não inclui todos os fatores de risco para fraturas, como quedas, uso de medicamentos, marcadores ósseos, etc.

• Aplicabilidade limitada a alguns países: o limiar de intervenção é definido como a probabilidade de fratura na qual o tratamento deve ser recomendado. Decisões sobre a necessidade de tratamento dependem não somente da probabilidade de fratura, mas também da eficácia, custos e efeitos adversos do tratamento. Todos esses aspectos diferem entre os diversos países, assim, o limiar de intervenção consequentemente também difere entre populações. As recomendações de tratamento baseadas na porcentagem expressa no FRAX foram validadas em 11 países e precisam ser claramente estabelecidas para serem aplicadas a outras populações. No Brasil, ainda não dispomos destas informações para estabelecer qual o limiar de intervenção adequado a nossa população.

Recomendações finais para aplicabilidade do FRAX 4

• O FRAX foi planejado para mulheres e homens com 50 anos ou mais e não para ser usado em crianças e adultos jovens.

• O FRAX se aplica apenas a pacientes não tratados previamente.


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• Na ausência do BMD do colo femoral, o BMD do fêmur total pode ser usado, entretanto, o uso do BMD de outros locais não é recomendado, pois ainda não foi validado.

• O FRAX é mais útil em pacientes com baixa massa óssea do fêmur. O uso do FRAX em pacientes com baixa massa óssea na coluna e fêmur relativamente normal requer considerações especiais pois o FRAX pode subestimar o risco de fraturas nestes casos baseado exclusivamente no uso do BMD do colo do fêmur.

• São necessários maiores refinamentos do FRAX e atualização dos consensos quando a indicação de tratamento baseados nestas probabilidades para melhorar a aplicabilidade clinica

• Pode ser utilizada em locais onde a densitometria óssea não esta disponível.

• O FRAX em combinação com DXA melhora o diagnostico e decisão terapêutica, entretanto, a decisão final quando a instituir o tratamento deve ser baseada no julgamento clinico.

2- Terapias futuras para o tratamento da osteoporose pós-menopausal

DenosumabA-

O Denosumab é um anticorpo monoclonal humano com alta afinidade e especificidade pelo ativador do receptor do fator-B nuclear Kappa ligante, o RANK ligante (RANKL). O RANKL é secretado pelos osteoblastos e é responsável por estimular a reabsorção óssea pelos osteoclastos. Este anticorpo bloqueia a ligação do RANK, inibindo a ativação, diferenciação, função e sobrevida dos osteoclastos, reduzindo a reabsorção óssea e aumentando a densidade do osso. È administrado por via subcutânea a cada 3 a 6 meses.

A droga, na dose de 60 mg via SC a cada 6 meses, foi avaliada em 7868 mulheres entre 60-90 anos com osteoporose pós-menopausa que apresentavam T-score entre –2.5 e –4.0 na coluna lombar ou quadril. O estudo foi controlado com placebo e teve duração de 36 meses. O denosumab reduziu em 68% o risco de nova fratura radiográfica vertebral. Similarmente, houve redução de 40% do risco de fratura de quadril e de 20% no risco


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de fraturas não-vertebrais. Não foi observado aumento no risco de câncer, infecção, doença cardiovascular, atraso na consolidação de fraturas, ou hipocalcemia, e nenhum caso de osteonecrose de mandíbula. Os autores concluíram que a administração de denosumab por via SC duas vezes ao ano durante 36 meses se associou com redução no risco de fraturas vertebrais, não vertebrais, e de quadril em mulheres com osteoporose. A redução no risco de fraturas vertebrais com desnosumab parece ser maior que a observada com drogas por via oral. Para fraturas não vertebrais, a redução do risco é similar a observada com alendronato, risedronato e acido zoledronico 5

Por outro lado, metanálise incluindo 9 ensaios clínicos envolvendo 10329 participantes mostrou que embora denosumab diminuiu os marcadores ósseos e aumentou a BMD da coluna lombar e quadril, não houve redução significativa no risco de fraturas OR (95%IC) de 0.74 (0.33 a 1.64) p=0.45. Houve um aumento de efeitos adversos OR (95%IC) de 1.84 (1.10 a 3.04) p=0.02 e do risco de infeções sérias OR (95%IC) de 4.45 (1.15 a 17.14) p=0.03. Os autores da metanálise concluíram que apesar da eficácia anti-reabsortiva, o denosumab ainda não apresenta eficácia comprovada na redução do risco de fraturas6.

O denosumanb é um agente terapêutico promissor para o tratamento da osteoporose e atualmente pesquisas para prevenção e tratamento da osteoporose pos-menopausa e outras doenças associadas com perda de massa óssea como metástases (Ca de Próstata) e tratamento do Mieloma Múltiplo utilizando-se o Denosumab encontram-se em fase III- fase pré-comercialização para confirmar efetividade, comparar com tratamentos, monitorar efeitos adversos e segurança.

Grau de recomendação e força de evidência: A

Novos SERMSB-

Os Moduladores Seletivos do Receptor de Estrógeno - sigla em inglês SERMs - pertencem a uma classe de medicação que age no receptor de estrógeno. Como os SERMS apresentam tanto função agonista no receptor de estrogeno como antagonista dependendo do tecido alvo, eles podem apresentar efeitos beneficos no ósso com limitada estimulação de outros tecidos como mama e endométrio. Investigações clínicas com estes agentes estão sendo realizadas para avaliar a eficacia e segurança, com objetivo de desenvolver estrategias efetivas para maximizar a tolerancia e aderencia ao tratamento em longo prazo.


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B.1. Bazedoxifeno

É um SERM de terceira geração, que atua seletivamente como um agonista estrogênico sobre o esqueleto e sistema cardiovascular e como antiestrogênico sobre o tecido mamário e o útero, desenvolvido para ser usado isoladamente ou em associação com estrogênio para prevenção e tratamento da osteoporose pos-menopausa. Dados preliminares de ensaios clínicos mostram resultados encorajadores. O Basedoxifeno tem demonstrado ser eficaz em reduzir o turnover ósseo7. Ensaio clinico randomizado com duração de 3 anos envolvendo 6874 mulheres pos-menopausa com osteoporose que receberam bazedoxifeno na doses de 20 ou 40 mg/dia mostraram redução na incidência de fratura vertebral de 42% e 37 % respectivamente. Não foi demosntrada redução de fraturas não vertebrais8. Estudos sobre segurança tem mostrado que este SERM não causa estimulação endometrial e mostra um efeito favorável a nível endometrial, ovariano, e segurança a nível mamário em mulheres pos-menopausa 9, entretanto, podem aumentar a incidência de sintomas vasomotores e de tromboembolismo venoso quando comparado ao placebo 3,8. A literatura atual sugere ser uma droga segura, bem tolerada e efetiva no tratamento da osteoporose e a finalização de ensaios clínicos em fase III, irá elucidar sua segurança e eficácia, bem como vantagens em comparação a outros moduladores seletivos de receptores de estrógeno.


B.2 Lasofoxifeno

É outro SERM muito encorajador que tem mostrado efeitos positivos sobre os ossos e metabolismo lipídico e ausência de efeitos sobre o útero. Estudos mostram que o lazofoxifeno aumenta a BMD da coluna lombar e reduz os marcadores ósseos em mulheres com osteoporose pos-menopausa10. Estudo fase III com 8556 mulheres com osteoporose que receberam lasofoxifeno na dose de 0,25 e 0,5 mg/dia mostrou uma redução na incidência de fratura vertebral de 31% e 42% respectivamente comparado ao placebo. A dose maior de 0,5 mg/dia também mostrou redução de 22% no risco de fratura não vertebral. A incidência de tromboembolismo venoso foi similar a observado com outros SERMS11.



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Inibidores da catepsina KC-

Somente recentemente a catepsina K foi reconhecida como uma enzima da reabsorção óssea com expressividade seletiva no osteoclasto. Na última década imprimiu-se intenso esforço para o desenvolvimento de inibidores da catepsina K para o tratamento da osteoporose e outras desordens esqueléticas associadas à perda óssea. Novas evidências sugerem que além do envolvimento na reabsorção óssea, a catepsina K está envolvida no “turnover” das proteínas da matriz extracelular em órgãos como pulmões, tireóide e pele, exercendo papel importante na doença cardiovascular, inflamação e obesidade.

A catepsina K é a única protease capaz de degradar tanto a região helicoidal quanto a não helicoidal do colágeno. Esta protease pode digerir o colágeno insolúvel do osso cortical adulto na ausência de outras enzimas proteolíticas. Este processo ocorre no compartimento extracelular entre a superfície óssea e o osteoclasto, como também intracelularmente, dentro dos seus lisossomas12. Estudo experimental em ratos transgênicos, com expressão exacerbada desta protease, ocorre aceleração da remodelação óssea13. Em mulheres osteoporóticas, o N-telopeptídeo, fragmentos do colágeno, típicos produtos da clivagem da catepsina K, têm sido detectados na urina e no plasma. Existem evidências de redução acima de 60% do N-telopeptídeo com o tratamento com um inibidor seletivo da catepsina K 14. Em contraste aos bifosfonatos, os inibidores da catepsina K não interferem com a sobrevivência ou função do osteoclasto, mas inibe a proteólise dos componentes orgânicos da matriz óssea 22. Especificamente, osteoclastos, catepsina K deficientes, são capazes de remover o mineral ósseo sem digerir a matriz do colágeno22. Estudos recentes identificaram um inibidor, composto reversível e potente, que apresenta mais de 1100 ligações seletivas para a catepsina K, com excelente eficácia em modelos de macacas rhesus ooforecomizadas e osteoporóticas. Se este inibidor vai atingir efeitos redutores satisfatórios da remodelação óssea em estudos humanos é uma questão que continua em aberto15.Grau de recomendação e força de evidência: D

Agentes anabolizantes / anticorpo anti-esclerostinaD-

A esclerostina é uma glicoproteína secretada pelos osteócitos e que exerce importante papel no controle da formação óssea. Recentemente, pacientes apresentando uma desordem óssea hereditária (esclerosteose) caracterizada por excepcional densidade mineral óssea mostraram ser homozigotos para um gene esclerostina-defeituoso. A esclerosteose não está relacionada à formação óssea ectópica e o osso formado é de boa qualidade. Este fato tem estimulado o interesse na esclerostina como um alvo terapêutico para o tratamento de numerosas condições que cursam com perda de massa


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óssea como a osteoporose.

A localização no osso e o mecanismo de ação da esclorostina não é bem conhecido, mas tem sido sugerido que ela possa agir como um proteína morfogenética antagonista óssea. Um dos importantes mecanismos do controle da esclerostina sobre a formação óssea é a modulação negativa da via de sinalização Wnt/B-catenina que parece exercer papel central no crescimento e remodelação óssea. A ativação desta via resulta em proliferação e diferenciação das células precursoras dos osteoblastos bem como redução do apoptose dos osteoblastos maduros, favorecendo o depósito do novo osso e aumentando a DMO. A esclerostina bloqueia este processo, o que é evidenciado pela redução da produção de vários marcadores da formação óssea pelas células osteogênicas. Estudos animais têm mostrado que a administração de anticorpos esclerostina-específicos resulta em importante aumento da formação óssea, densidade mineral óssea e força muscular. Em ratas ooforectomizadas, a administração destes anticorpos antiesclerotina levou a aumento dose-dependente da massa óssea e da formação óssea, sem um aumento do número de osteoclastos16. Recentemente, um estudo em humanos mostrou aumento, dose-dependente, dos marcadores da formação óssea após a administração de um anticorpo antiesclerostina17.

Grau de recomendação e força de evidência: B

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