Manual de Mastologia (1)

Federao Brasileira das Associaes de Ginecologia e Obstetrcia

Manual de Orientao Mastologia

2010

FEBRASGO - Manual de Orientao Mastologia

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Mastologia

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DIRETORIATRINIO 2009 - 2011

Presidente Nilson Roberto de MeloSecretario Executivo Francisco Eduardo Prota Secretaria Executiva Adjunta Vera Lcia Mota da Fonseca Tesoureiro Ricardo Jos Oliveira e Silva Tesoureira Adjunta Maringela Badalotti Vice-Presidente Regio Norte Pedro Celeste Noleto e Silva Vice-Presidente Regio Nordeste Francisco Edson de Lucena Feitosa Vice-Presidente Regio Centro-Oeste Hitomi Miura Nakagava Vice-Presidente Regio Sudeste Claudia Navarro Carvalho Duarte Lemos Vice-Presidente Regio Sul Almir Antnio Urbanetz

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Comisses Nacionais Especializadas Ginecologia e Obstetrcia MastologiaPresidente: Joo Bosco Machado da Silveira (GO) Vice-Presidente: Alfredo Carlos Dornellas de Barros (SP) Secretario: Csar Cabello dos Santos (SP)

MEMBROS Afonso Celso Pinto Nazario (SP) Ana Leide Guerra dos Santos (PE) Joo Bosco de Barros Wanderley (MS) Jorge Villanova Biazus (RS) Jos Mauro Secco (AP) Jos Roberto Filassi (SP) Juarez Antonio de Souza (GO) Luiz Henrique Gebrim (SP) Mac Gontei (CE) Paulo Mauricio Soares Pereira (RJ) Thais Paiva Moraes (MG) Vinicius Milani Budel (PR)3

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EDITORES Alfredo Carlos S. D. Barros Luciano de Melo Pompei Joo Bosco Machado da Silveira COLABORADORES Adriana de Freitas Torres Ana Paula Reis de Arajo Dias Gomes Arcia Helena Galvo Giribela Bruna Salani Mota Felipe Zanol Sauer Fernanda Philadelpho Arantes Pereira Franscisco Alberto Rgio de Oliveira Gabriela Martins Gerson Mouro Henrique Morais Salvador Silva Juvenal Mottola Junior Luciano de Melo Pompei Marcos Desidrio Ricci Maurcio Magalhes Costa Nilson Roberto de Melo Ricardo Antnio Boff Sergio Zerbini Borges Simone Elias Thiers Deda Gonalves4



FEBRASGO Presidncia

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Manual de Orientao

MastologiaNDICEEpidemiologia e Fatores de Risco do Cncer de Mama Formao e Desenvolvimento do Carcinoma de Mama Identificao de Mulheres de Alto Risco para Cncer de Mama Estratgias para Preveno Primria e Secundria do Cncer de Mama Hbitos e Estilo de Vida para Reduo de Risco Uso de Medicamentos para Reduo de Risco Cirurgia Profiltica Redutora de Risco Autoexame das Mamas Mamografia Ultrassonografia Ressonncia Magntica das Mamas Bipsia Percutnea de Fragmento (Core-Biopsy) Mamotomia Bipsia Cirrgica de Ndulos Palpveis Bipsia Cirrgica de Leses No Palpveis 7 23 45 57 69 79 95 105 111 133 143 167 179 185 195


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Mastologia6


EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO DO CNCER DE MAMA IntroduoRicardo A. Boff, Felipe Z. Sauer

Epidemiologia, por definio, o estudo da ocorrncia de eventos relativos sade em populaes humanas (1). O reconhecimento dos fatores de risco de uma patologia e seu adequado manejo quanto ao rastreio, tratamento e preveno, so de essencial importncia em termos de sade pblica, visando uma diminuio de sua incidncia e, por conseguinte, de sua prevalncia. O cncer de mama a forma de cncer mais comum entre mulheres de pases industrializados, perfazendo aproximadamente, 18% de todos os tumores femininos. Embora a mortalidade esteja diminuindo em alguns pases o cncer de mama ainda representa a causa mais frequente de mortes em mulheres entre 35 55 anos. O amplo entendimento dos fatores de risco para cncer de mama que afetam as mulheres resulta numa melhor compreenso daqueles processos biomoleculares que levam doena e permite aos profissionais da sade oferecer informao, respostas objetivas e aconselhamento aos questionamentos suscitados pelas pacientes. O objetivo final dessas estratgias reduzir a ansiedade das pacientes e melhorar consideravelmente a abordagem e o manejo de uma mulher de risco ou no, facilitando a implementao, o planejamento e a adoo de estratgias preventivas para o cncer de mama.

Conceitos Bsicos (1):Coorte: Um grupo de pessoas que possuem algum fator em comum. Incidncia: Taxa de ocorrncia de novos casos de uma doena ou distrbio em um perodo especfico de tempo. Prevalncia: Nmero existente de casos em um momento especfico.7


Sobrevivncia: Tempo entre o diagnstico de uma doena e o bito. Mortalidade: Nmero total de bitos, em local e perodos determinados, pelo nmero total de pessoas no mesmo local, na metade do tempo. Risco Relativo: Ocorrncia de um evento na coorte exposta a um fator de risco, dividida pela ocorrncia na coorte no exposta ao mesmo fator. O aumento na incidncia do cncer de mama um fenmeno observado em escala mundial. A utilizao cada vez mais frequente de mtodos de screening, principalmente a mamografia e os seus refinamentos, tem proporcionado a deteco de um nmero maior de casos em fase inicial. Paralelamente, observa-se um aumento real na incidncia da doena, na ordem de 1% ao ano, refletindo, provavelmente, mudanas nos padres hormonais, reprodutivos e nutricionais das mulheres. Conforme anteriormente mencionado, o cncer de mama o segundo tipo de cncer em frequncia no mundo, sendo, exceo do cncer de pele no melanoma, o primeiro em ocorrncia entre as mulheres (2). De acordo com a Organizao Mundial de Sade, o cncer foi responsvel por 7,9 milhes de mortes no mundo todo (13% das causas de bito), sendo, destas, 548 mil atribudas ao cncer de mama (3). No Brasil, as estimativas para o ano de 2008, vlidas tambm para o ano de 2009, apontam que ocorrero 466.730 casos novos de cncer, sendo, desses, 234.870 em mulheres (tabela 1). Os tipos mais incidentes, exceo do cncer de pele do tipo no melanoma, sero os cnceres de prstata e de pulmo, no sexo masculino, e os cnceres de mama e de colo do tero, no sexo feminino, acompanhando, em parte, o mesmo perfil da magnitude observada no mundo (4).

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Tabela 1 Estimativa de novos casos e taxa bruta de incidncia de cncer em mulheres de acordo com sua localizao primria no Brasil (4).Localizao Primria Neoplasia Maligna Mama Feminina Colo do tero Clon e Reto Traquia, Pulmo Estmago Leucemias Cavidade Oral Pele Melanoma Esfago Outros Subtotal Pele No Melanoma Total 7.720 4.320 3.780 2.970 2.650 62.270 175.750 59.120 234.870 7,93 4,44 3,88 3,03 2,72 63,93 180,43 60,70 241,09 Brnquio e Estimativa Casos 49.800 18.680 14.500 9.460 de Novos Taxa 50,71 19,18 14,88 9,72 bruta por 100.000 mulheres

Fonte: Ministrio da Sade (Brasil) - INCA (Estimativa 2008) De acordo com os dados apresentados na tabela 1, o nmero de casos novos de cncer de mama esperados para o Brasil, no ano de 2008, de 49.400, com um risco estimado de 51 casos a cada 100 mil mulheres/ano. A tabela 2 mostra a incidncia de cncer de mama feminina dividida por regies brasileiras, evidenciando as maiores taxas brutas nas regies Sudeste e Sul. Nas regies Centro-Oeste e Nordeste este tumor representa, tambm, a localizao primria mais frequente em mulheres, no considerando os tumores de pele no melanoma. Na regio Norte este o segundo tumor mais incidente, sendo superado pelo cncer de colo uterino. Acredita-se que uma das razes para a menor frequncia nas regies Norte e Nordeste seja a subnotificao dos novos casos.

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Tabela 2 - Estimativa de novos casos e taxa bruta de incidncia de cncer de mama em mulheres de acordo com sua localizao primria por regies brasileiras (4).Regio Sudeste Sul Centro-Oeste Nordeste Norte Estimativa de Novos Casos 28.430 9.500 2.630 7.630 1.210 Taxa 68,12 67,09 38,17 28,38 15,62 bruta por 100.000

mulheres

Fonte: Ministrio da Sade (Brasil) - INCA (Estimativa 2008) Apesar da elevada incidncia demonstrada, as taxas de sobrevivncia tm aumentado e o ndice de mortalidade diminudo, em decorrncia de diagnsticos cada vez mais iniciais e tratamentos mais efetivos. A tabela 3 mostra as taxas de sobrevida global da doena de acordo com o tempo transcorrido desde o diagnstico inicial. Tabela 3 Tempo de sobrevida global (5).Tempo 5 anos 10 anos 15 anos Taxa de Sobrevida 89% 81% 73%

Fonte: American Cancer Society - Breast Cancer Facts & Figures 2007-2008 Alguns fatores, porm, interferem na sobrevida global em cinco anos, conforme dados da American Cancer Society. O fator prognstico isolado de maior importncia o comprometimento, ou no, dos linfonodos axilares. A presena de metstases axilares um fator independente e mostra uma maior agressividade do tumor. O nmero de linfonodos comprometidos tem uma relao direta com o prognstico da paciente. O tamanho da leso est diretamente relacionado sobrevida global, conforme demonstrado na tabela 4. A anlise do tamanho tumoral ainda mais importante em mulheres com axila negativa.10


Tabela 4 Sobrevida em cinco anos de acordo com o tamanho do tumor (5).Tamanho do tumor 2,0 cm 2,0 5,0 cm 5,0 cm Sobrevida em cinco anos 94,0% 80,0% 66,0%

Fonte: American Cancer Society - Breast Cancer Facts & Figures 2007-2008 Na tabela a seguir (tabela 5), observa-se um aumento da sobrevida relacionado ao aumento da idade no momento do diagnstico. Isso pode ser explicado pelo fato de que as leses de mama apresentam maior agressividade biolgica quando presentes em pacientes jovens (abaixo dos 40 anos). Tabela 5 Sobrevida em cinco anos de acordo com a idade ao diagnstico (5).Idade ao diagnstico 40 anos Sobrevida 82% 89%

Fonte: American Cancer Society - Breast Cancer Facts & Figures 2007-2008 A tabela 6, a seguir, mostra taxa de sobrevida mais elevada na raa branca, comparativamente raa negra. A procura por atendimento especializado tardiamente, assim como, pertencerem a grupos scio-econmicos baixos poderiam explicar a maior mortalidade em mulheres da raa negra. Tabela 6 Sobrevida em cinco anos de acordo com a raa (5).Raa Negra Branca Sobrevida 77% 90%

Fonte: American Cancer Society - Breast Cancer Facts & Figures 2007-2008

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O cncer de mama, em 2007, foi responsvel por 40.460 mortes nos Estados Unidos. A comparao com dados de anos anteriores revela diminuio do ndice de mortalidade, o que pode ser atribudo igualmente, aos avanos na teraputica e diagnsticos precoces. As taxas de mortalidade encontram-se na tabela 7. Tabela 7 Mortalidade por cncer de mama nos EUA em 2007(5).Faixa Etria 45 a 55 a 65 Mortalidade 2007 2.830 37.630 9.140 31.320 16.950 23.510

Fonte: American Cancer Society - Breast Cancer Facts & Figures 2007-2008

Fatores de Risco para desenvolver Cncer de Mama:O cncer de mama uma patologia de origem multifatorial provocada por mutaes nas clulas mamrias, sem uma etiologia definida. Entretanto, podem-se relacionar fatores de risco ligados a aumento na incidncia. Fator de risco qualquer fator que modifica a chance para adquirir uma determinada patologia. Esses fatores podem ser modificados, ou no, por hbitos de vida.

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Fatores de Risco No Modificveis:Gnero: O cncer de mama manifesta-se principalmente em mulheres, numa proporo de aproximadamente 100:1. No Brasil em 2000, foram a bito, segundo dados da OMS, 8308 mulheres e 82 homens pela doena (3). Idade: A incidncia de cncer de mama aumenta com a idade (6), sendo que menos de 1% de todos os cnceres de mama ocorrem em idade inferior a 25 anos (7). Aproximadamente 50% dos cnceres de mama ocorrem em mulheres entre 50 64 anos, e 30% ocorrem em mulheres acima dos 70 anos. A tabela 8 mostra o percentual de mulheres americanas de diferentes faixas etrias com seus riscos de apresentar diagnstico de cncer de mama em diferentes intervalos de tempo (8) entre 2002-2004. Tabela 8 Risco de apresentar diagnstico de cncer de mama por faixa etriaIdade Atual 30 anos 40 anos 50 anos 60 anos 70 anos 10 anos 0,4 1,4 2,5 3,5 3,9 20 anos 1,8 3,9 5,8 6,9 6,1 30 anos 4,2 7,0 8,9 8,8 N/A

Fonte: American Cancer Society (ACS) Breast Cancer Facts and Figures 2007/8. A tabela 9 mostra o percentual de mulheres americanas de diferentes faixas etrias com seus riscos de bito por cncer de mama em diferentes intervalos de tempo (8) entre 2002-2004.

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Tabela 9. Risco de morte por cncer de mama por faixa etriaIdade Atual 30 anos 40 anos 50 anos 60 anos 70 anos 10 anos 0,1 0,2 0,4 0,7 0,9 20 anos 0,3 0,6 1,1 1,4 1,7 30 anos 0,7 1,2 1,8 2,2 N/A

Fonte: American Cancer Society (ACS) Breast Cancer Facts and Figures 2007/8. Conforme dados da American Cancer Society (ACS), 95% das mulheres diagnosticadas e 97% das que foram a bito por cncer de mama apresentavam 40 anos ou mais. Em contrapartida, entre 2000 2004 mulheres entre 20 e 24 anos tiveram as menores taxas de incidncia, 1,4/100.000 mulheres. Na tabela 10, o risco de apresentar diagnstico de cncer de mama de acordo com a idade. Tabela 10. Risco de apresentar diagnstico de cncer de mama versus idade (9).Idade 30 anos 40 anos 50 anos 60 anos Durante a vida (Lifetime Risk) Probabilidade 1/233 1/69 1/38 1/27 1/8

Fonte: National Cancer Institute (NCI)

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Geografia: Existem variaes geogrficas marcantes na distribuio da doena em nvel mundial. As maiores incidncias esto localizadas nos pases ocidentais, e as menores na sia e nos pases africanos. Esses dados tm importncia na medida em que podem estar relacionados a fatores de risco ambientais. Raa e Etnia: Dados de literatura mostram aumento das taxas de mortalidade (10) para a populao negra em relao branca, com diminuio da sobrevida (5). As mulheres hispnicas que vivem nos Estados Unidos apresentam incidncia entre 40 50% maior em relao s mulheres brancas de origem no hispnica. Mulheres asiticas nascidas na sia tm lifetime risk para cncer de mama extremamente baixo, mas suas filhas, nascidas na Amrica do Norte, tm o mesmo lifetime risk para cncer de mama que as mulheres brancas americanas (11). Histria Familiar: Aproximadamente 20% das mulheres que desenvolvem cncer de mama apresentam histria familiar para a doena. Considera-se histria familiar positiva a manifestao da doena em familiares femininas de 1 grau, sendo que o risco encontra-se aumentado em duas a trs vezes em mulheres que apresentam familiares de 1 grau com cncer de mama. O risco est aumentado, porm, em menor extenso, em mulheres com familiares de 2 grau acometidos pela doena. Ainda, o risco particularmente maior se o familiar afetado pertence ao lado materno da famlia, se dois familiares de 1 grau tm a doena, se o familiar tem cncer de mama bilateral e se o diagnstico de cncer de mama no familiar aconteceu antes dos 50 anos. Cerca de 5 10% dos cnceres de mama apresentam transmisso hereditria, sendo as mutaes mais comuns as delees de BRCA 1 e BRCA 2, genes supressores tumorais( 7,12) . O cncer de mama em mulheres abaixo dos 30 anos apresenta componente gentico em 25% dos casos (13). As principais indicaes para aconselhamento gentico so: - Mais que dois parentes de 1 grau com cncer de ovrio ou de mama; - Duas ou mais geraes afetadas; - Parentes de 1 grau com cncer de mama bilateral; - Mltiplos tumores primrios, de mama ou outros locais; - Cncer de inicio precoce (antes dos 45 anos); - Familiares com sarcomas, carcinomas adrenocorticais, ou outras formas raras;15


- Familiares com ataxia telangiectasia; - Histologia pr-maligna em bipsia mamria; - Familiares com mutao gentica conhecida; - Mulheres buscando mastectomia ou ooforectomia profilticas. Patologia Mamria Prvia: As leses proliferativas sem atipia apresentam risco relativo de 1,5 2,0 vezes enquanto as leses proliferativas com atipias apresentam risco relativo de 4,0 5,0 vezes. As leses no proliferativas no esto associadas a aumento na incidncia da doena (14,15). Fatores Reprodutivos e Hormonais: O risco de cncer est relacionado com a durao da fase reprodutiva da mulher, devido a um aumento no tempo de exposio ao estmulo estrognico (7,11). Dessa maneira, mulheres que comeam a menstruar antes dos 12 anos ou aquelas que entram na menopausa em idade superior aos 55 anos apresentam risco aumentado. Contrariamente, a menopausa precoce artificial por realizao de ooforectomia bilateral na faixa etria anterior aos 35 anos diminui consideravelmente o risco de apresentar a doena, devido reduo do estmulo hormonal. Isso explica, em parte, o efeito protetor de uma primeira gravidez precoce na medida em que ocorre reduo dos ciclos menstruais. Por outro lado, mulheres que nunca gestaram ou tiveram a primeira gestao aps os 30 anos, apresentam risco maior para o desenvolvimento desta patologia (7,12). A amamentao vem sendo estudada como possvel fator protetor, sem, entretanto, nenhuma comprovao cientfica at o momento.

Modificveis:Dieta: H discordncias entre os estudos realizados, no ficando clara a associao da ingesta de gorduras e o aumento do risco de cncer de mama. Contudo, a substituio de gorduras saturadas por gorduras monoinsaturadas pode ajudar a diminuir o risco de cncer de mama, por conter em suas frmulas cidos graxos mega 3 e mega 6. Confirmando isto, uma dieta rica em peixe parece ter efeito protetor sobre o cncer de mama.

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O controle da dieta na idade adulta , tambm, importante fator de proteo contra o cncer de mama relacionado mutao nos genes BRCA 1 e 2 (16). As vitaminas antioxidantes A, C e E agem eliminando radicais livres e bloqueando reaes qumicas de nitrosao, podendo, na teoria, reduzir o risco de cncer. Apesar disso, ainda no se demonstrou relao significativa entre a ingesta de vitaminas C e E, e a reduo do risco de cncer. Existem, porm, dados relacionando alta ingesta de vitamina A com moderado efeito protetor sobre o cncer de mama (17). Recomendao: Incorporar na dieta maior consumo de frutas, vegetais e fibras. Alm disso, preferir leo de oliva para preparar vegetais frescos ou temperar saladas (12 14,18). lcool: H relao entre a ingesta de lcool e o risco de desenvolver cncer de mama, sendo esta relao dose-efeito, ou seja, quanto maior o consumo, maior o risco. A dose inicial de risco de 10 gramas/dia (um a dois copos de vinho ou duas cervejas (7,12,14)). O consumo dirio de aproximadamente 15 gramas ou mais de lcool (2 a 3 copos de vinho ou 2 a 3 doses de destilados) aumenta o risco em aproximadamente 50%. Tabagismo: No h uma clara relao de causalidade nos estudos realizados at o momento, ficando a espera de novos estudos (7,12,14). Recomendao: Restringir o uso de bebidas alcolicas. Embora o tabagismo no esteja diretamente relacionado ao cncer de mama, este deve ser sempre desaconselhado pelas vrias comorbidades associadas a este hbito. Atividade Fsica: A atividade fsica tem sido considerada fator de proteo contra o cncer de mama. Essa associao estaria ligada a reduo dos nveis de estrognio e progesterona, assim como atividade proliferativa das clulas da glndula mamria (12). Mulheres que se exercitam de uma a trs horas por semana reduzem seu risco de cncer de mama em 30% comparativamente s sedentrias e, aquelas que praticam atividade fsica 4 horas por semana reduzem o risco em 50%(19). O efeito foi maior em mulheres que tinham ao menos um filho. Recomendao: A prtica de atividade fsica deve ser estimulada, idealmente na frequncia de trs vezes por semana.17


Obesidade: A obesidade est relacionada a risco aumentado para cncer de mama, principalmente na ps-menopausa (20). A forma mais utilizada para definio de obesidade por meio do ndice de Quetelet, ou ndice de Massa Corprea (IMC), a qual obtida pela relao entre o peso e o quadrado da altura. Considera- se como ideal um valor de 22,4kg/m2 para homens e 22,5 kg/m2 para mulheres. De acordo com a Organizao Mundial de Sade (OMS), por meio dessa relao podemos classificar o individuo em baixo peso ( 4,0 Fator de Risco Sexo feminino Densidade mamria aumentada Dois familiares de 1 grau com cncer de mama antes dos 40 anos Idade > 65 anos Mutaes de BRCA 1 e BRCA 2 Histria pessoal de cncer de mama Hiperplasia com atipias RR = 2,1 4,0 RR = 1,1 2,0 - Fatores Hormonais 1 Gestao aps os 30 anos Menarca precoce e menopausa tardia Nuliparidade Uso recente de ACO ou TH Obesidade - Outros Fatores Uso de lcool Histria pessoal de cncer de clon, endomtrio e ovrio Dieta gordurosa Baixo consumo de vegetais Um familiar de 1 grau com cncer de mama antes dos 40 anos

Fonte: American Cancer Society (ACS) Breast Cancer Facts and Figures 2007/8

Consideraes Finais:O estudo da epidemiologia do cncer de mama tem como objetivo principal identificar e planejar estratgias efetivas para preveno primria da doena. Intervenes potencialmente teis na reduo da incidncia do cncer de mama esto sendo conduzidas em nvel global. Paralelamente a isso, os dados e as informaes oriundas dos estudos epidemiolgicos tm importante papel em nvel de sade pblica por promoverem conscientizao, educao e mudanas saudveis nos hbitos de vida.20


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FORMAO E DESENVOLVIMENTO DO CARCINOMA DE MAMA IntroduoAlfredo Carlos S. D. Barros, Luciano de Melo Pompei

O carcinoma de mama inicia-se em clulas da unidade dctulo-lobular da mama, provavelmente em clulas tronco tumorignicas. A partir da origem unicelular desenvolve-se um clone alterado, com potencial de agressividade e evoluo geneticamente determinado, ao qual se contrape a defesa natural do organismo hospedeiro. Embora as clulas tronco do epitlio mamrio ainda no tenham sido individualizadas, sabe-se de sua existncia, e reconhece-se seu papel na carcinognese mamria. Em 2003, Al-Hajj e col. demonstraram que apenas uma minoria das clulas de carcinoma de mama, tem capacidade de reproduzir o tumor em animais1. Notaram que ao inocular milhares de clulas indistintas de carcinoma de mama humana em ratas imuno-deficientes no logravam obter tumor no animal, porm, se injetassem apenas uma frao de certo tipo delas, que exibiam determinados marcadores de citoqueratina de superfcie celular, separadas por citometria de fluxo, estas clulas conseguiam crescer in vivo, com propriedades de autorenovao. Estas citoqueratinas so tpicas de clulas jovens e as clulas foram reconhecidas como tumorignicas (por hiptese clulas tronco) e as demais no tumorignicas. A injeo, de apenas 100 clulas tronco, permitia a formao de novo tumor de mama em ratas, enquanto que dezenas de milhares das outras, com fentipos variados, no reproduziam o tumor. Tudo indica que as primeiras mutaes que ocorrem nas clulas que vo formar cncer de mama, verificam-se em uma nica clula tronco, nos lbulos tipo I indiferenciados2. Segundo o modelo atual de carcinognese, denominado hierrquico, a clula tronco geneticamente modificada, pode evoluir para duas linhagens de clulas neoplsicas: uma de clulas epiteliais luminais que expressam receptores estrognicos, e outra de clulas basais mioepiteliais, formando tumores basalides (sem receptores estrognicos) ou tumores mioepiteliais3, 4, 5.

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O modelo tradicional de carcinognese, conhecido como estocstico, preconizava que a modificao gentica inicial podia ocorrer em qualquer tipo de clula adulta, epitelial luminal ou basal. Sabe-se que aps a menopausa, tanto em nulparas como em multparas, o tecido mamrio involui, passando a ser representado por lbulos de tipo I, com suscetibilidade diferente carcinognese. Russo e col. relataram que os lbulos tipo I das nulparas so diferentes, nunca sofreram diferenciao e retiveram alta concentrao de clulas epiteliais passveis de transformao neoplsica, que eles denominaram de clulas tronco I2. Nos lbulos tipo III das multparas as clulas so mais refratrias carcinognese e a diferenciao tecidual verificada na gestao, principalmente em primeira gestao em idade precoce, leva a uma mudana da assinatura gentica nas clulas me, denominadas, por eles, clulas tronco II. Russo e Russo tm sido os maiores estudiosos da arquitetura glandular mamria como fator de suscetibilidade para o cncer de mama6, 7. Demonstraram que a diferenciao lobular inicia-se 1-2 anos aps a menarca, quando os brotos terminais se diferenciam em lbulos, os quais podem ser classificados em tipos I, II e III. O lbulo tipo I (ou virginal) corresponde ao ducto terminal, com 4-10 dctulos. A gradual ramificao e formao de novos dctulos determina a passagem para lbulo tipo II, com mdia de 40-50 por lbulo. No lbulo tipo III existem de 80-90 dctulos por lbulo. De maneira decrescente, ao contrrio, a traduzir decrscimo na cintica celular, no tipo I existem aproximadamente 32 clulas em cada corte transversal, no tipo II 15 e no tipo III 10. Atravs da anlise de tecido obtido com peas de mamoplastia redutora estes autores notaram, em trabalho clssico, que as mamas de nulparas tm mais lbulos indiferenciados (tipo I) e as que tiveram gestao de termo exibem padro distinto (predomnio de lbulo tipo III)6. Verificaram, ainda, que mamas de mulheres multparas na pr-menopausa, que desenvolvem cncer de mama apresentam predomnio de lbulos tipo I. Concluram que o cncer de mama origina-se nas estruturas terminais indiferenciadas, brotos terminais e lbulos tipo I, com atividade proliferativa mxima logo depois da adolescncia. Neste stio as clulas alvo (provavelmente as tronco e as progenitoras) so mais sensveis a fatores genotxicos e mutaes.

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A tumorignese em humanos um processo longo, complexo e sequencial, que demora anos ou dcadas. Farber e Cameron, a partir de experimentos com induo de cncer em animais, propuseram a diviso da carcinognese em 3 etapas: iniciao, promoo e progresso8. Esta diviso racional e didtica, ao criar compartimentos, tipo barreiras fisiolgicas, que precisam ser ultrapassadas para a evoluo do tumor (figura 1). Na carcinognese mamria o processo unidirecional, e pode ser contnuo ou intermitente. Contudo a ocorrncia dos eventos biomoleculares no funciona perfeitamente com sistemas estanques, ou seja, podem existir momentos de interseco e simultaneidade entre as etapas da carcinognese.

Iniciao Promoo ProgressoFigura 1. Fases da carcinognese mamria

Fase de IniciaoComo visto, a iniciao neoplsica ocorre em nica clula (provavelmente tronco), que passa a se caracterizar pelo desequilbrio entre seus processos de formao e morte (com predomnio do primeiro) e pelas condies especficas s clulas transformadas de invadir os tecidos adjacentes, embolizar por via linftica ou venosa, impactar em outro rgo distncia, onde pode passar a se multiplicar e sobreviver9.

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A fase de iniciao depende da atuao de fatores carcinogenticos sobre a clula alvo lesando seu contedo de DNA nuclear, promovendo alterao na regulao de seu ciclo celular e gerando um clone celular modificado. A clula, assim iniciada, sofre modificao na sua carga gentica e a transmite s clulas-filhas10. As alteraes estruturais genticas iniciadoras so basicamente de 4 tipos: translocao cromossmica (segmento cromossmico, genes ou parte de genes, aps quebra da molcula do DNA, inserem-se em outros stios do cromossomo), amplificao (em vez da nica no alelo de determinado gene passa a ocorrer mltiplas cpias e consequentemente mais transcrio), deleo (perda completa ou parcial de um gene ou de segmento cromossmico com muitos genes), e mutao pontual (alterao no pareamento das bases nitrogenadas). Alm da alterao inicial, novos danos genticos vm a ocorrer. Estima-se que normalmente ocorra 1 mutao em cada 106 divises de clulas, isto , a mutao um evento raro. Para que um tumor se forme ocorrem inmeras outras mutaes na expanso clonal; este aumento na taxa de mutao denominado instabilidade genmica, que ocorre nas neoplasias malignas nas quais genes mutados inativam vias de reparo do DNA lesado, como p53, ciclina D e ATM. A via das protenas codificadas pelo gene p53 normal no mutado (wild) particularmente importante para evitar a evoluo de clulas com DNA lesado. Atua reparando o DNA (enzima ribonucleotidio redutase), inibindo o ciclo celular bloqueio pr-mittico (fase G2), regulando a apoptose e inibindo a angiognese. Cerca de 20% dos cnceres de mama apresentam p53 mutado. O gene p53 localiza-se no brao curto do cromossomo 17 (17p13. 1) 11. Os cnceres de mama podem ser subdivididos em espordicos, ou no hereditrios (9095% dos casos) e hereditrios ou familiares (5-10%), quando se herda ao nascimento uma predisposio gentica. Todo cncer de mama tem origem gentica e os mecanismos iniciadores so dois: perda de ao de genes supressores (mais frequente) e ativao de proto-oncogenes (figura 2).

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Inativao de genes supressores

Multiplicao normal Mutao germinativa Proliferao celular anormal

Perda de heterozigose BRCA1, BRCA2, p53, CDH1, PTEN, CHEK2

Ativao de oncogenes

Amplificao HER-2, myc, int Mutao somtica ras, bcl Fenmeno epigentico

AmplificaoHER-2 HER-2 HER-2 HER-2

Figura 2. Possibilidades de iniciao gentica Mesmo em cnceres de mama espordicos, a alterao gentica mais prevalente a perda de funo de genes supressores, como CDH1, p53, p16, CHEK-2 e PTEN. O CDH1 o gene mais comumente afetado; localiza-se no cromossomo 16 q 22.1 e codifica a expresso de E-caderina12. Nos tumores hereditrios, os genes supressores mais amide mutados so BRCA-1 e BRCA-2 (aproximadamente 20 a 30% dos casos de cncer de mama hereditrios).13 Os genes supressores exercem funo reguladora, promovendo a sntese de protenas que bloqueiam a multiplicao celular ou a reparao de DNA lesado. Para ser inativados requerem mutao pontual ou deleo, fenmenos que devem ocorrer nos dois genes alelos. A inativao apenas em um dos alelos, herdada ao nascimento ou adquirida, compensada pelo alelo normal. Knudson props a teoria dos dois estgios para o determinismo gentico da carcinognese atravs da perda da ao dos genes supressores. Para que uma alterao tumoral maligna se verifique, necessrio que ocorra mutao gnica nos dois cromossomos homlogos. Assim, nos casos espordicos so precisos dois processos mutagnicos distintos; nos casos hereditrios, preexiste uma mutao gentica ao nascimento e apenas

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mais uma mutao no outro cromossomo necessria14. O mecanismo de invativao da cpia normal de um gene supressor no cromossomo alelo chamado de perda de heterozigose (LOH loss of heterozigosity). Os cnceres hereditrios tendem a ocorrer mais cedo na vida de mulheres e a serem bilaterais, ao passo que os espordicos costumam ocorrer em idade mais avanada. J foi demonstrado outrossim, que os genes supressores podem ser inativados por fenmenos epigenticos, como o silenciamento gentico provocado pela metilao, adio de um grupamento metil (CH3) em base nitrogenada nos nucleotdeos da molcula de DNA. Neste caso no se altera a sequncia de nucleotdeos de um gene, porm a metilao impede a sua expresso protica e a caracterstica passa a ser transmitida nas divises celulares s clulas filhas. Nos casos de cncer hereditrio a primeira mutao germinativa (ocorre em todas as clulas do corpo ao nascimento) e a segunda somtica (s nas clulas tumorais); nos cnceres espordicos as duas mutaes so somticas e so verificadas apenas em clulas do tumor. As protenas produzidas pelos genes BRCA-1 e 2 normais (sem mutao) atuam bloqueando a proliferao celular, especialmente atuando nas fases G 1 e S e colaborando no complexo de reparao do DNA. O gene BRCA-1, quando mutado, favorece a ocorrncia de tumores de mama e ovrio. Nestes casos a menina j nasce com predisposio gentica, decorrente de mutao germinativa em um dos alelos cromossmicos, na regio correspondente a 17q-21, e pode ocorrer durante a vida a perda de heterozigose na regio alela correspondente o que implicaria na modificao necessria para desencadear a alterao no ciclo celular, obedecendo teoria dos dois passos proposta por Knudson para a inativao de genes onco-supressores. Um segundo gene que quando mutado confere alta suscetibilidade ao cncer de mama foi mapeado no cromossomo 13 (13q12) e est relacionado igualmente com aparecimento de cncer de mama precoce, mas no implica tanto em predisposio a cncer de ovrio. Esse gene (BRCA-2) tambm est relacionado ao cncer de mama masculino. Considerando-se apenas os casos de cncer de mama com base hereditria, mutao de BRCA-1 so detectados em 20% de BRCA-2 em 20% de CHEK 2 em 5%, de p53 em 1%, ou seja, em aproximadamente 50% no se conhece ainda quais genes esto mutados. Do total dos casos de cncer de mama (hereditrios mais espordicos) apenas28


2-3% se devem a mutaes de BRCA 1 - 2. Estes genes (BRCA 1 - 2) surgem mutados ao nascimento em mdia em 1 para cada 1000 mulheres, sendo que em judias askenazitas a mutao muito mais frequente, chegando at a 1 para 50. Em mdia, a literatura aponta que mutao de BRCA-1 leva a 65% de risco cumulativo para cncer de mama e 40% de cncer de ovrio, enquanto que a de BRCA-2 leva a 45% de chance de cncer de mama e 10% de ovrio. A ativao dos oncogenes tambm se deve a transtornos genticos. Os oncogenes HER-2, c myc, ciclina D1, EGF, int-2 que estimulam a diviso celular so ativados por amplificao; o ras tambm multiplicador celular por mutao pontual; e o bcl-2, ativado por translocao e inibe a apoptose (morte celular geneticamente programada).9 No caso dos oncogenes basta ocorrer a modificao em um dos cromossomos alelos para o efeito deletrio seja produzido (alterao dominante). Este efeito pode ser de dois tipos, uma vez ativado um oncogene: a) estmulo ao crescimento tumoral, pelo incentivo diviso celular, resgatando clulas latentes em fase G0 do ciclo celular e fazendo-as entrar no ciclo mittico, ou b) inibio da apoptose. A maior parte dos oncogenes, como o HER-2, leva produo de protenas da famlia das tirosinas quinases, que so receptores transmembrana, catalisadores da transferncia de fosfato da molcula de ATP para o agrupamento hidroxila de tirosina nas protenas alvo. As tirosinas quinases so importantes transdutoras intracelulares de sinais relacionados com os mecanismos celulares de proliferao, diferenciao e migrao15. Inibidores das tirosina quinases, como o trastuzumabe, representam eficiente arma de terapia biolgica contra o cncer de mama. Provavelmente, os eventos genticos de ativao de oncogenes e perda de funo de genes supressores no ocorrem de forma isolada, devem interagir entre si. J tm sido descritas associaes entre a perda de heterozigose para genes supressores e a amplificao de oncogenes nas mesmas pacientes.

Fase de PromooUma vez submetidas s alteraes iniciadoras, as clulas geneticamente modificadas passam a se multiplicar, podendo ser estimuladas por fatores promotores. As alteraes genticas dependem dos estmulos promotores para, com efeito, causar um tumor, em processo vagaroso, que pode se estender at por dcadas. Estima-se que por ocasio do diagnstico clnico de um tumor com a dimenso de 1 cm existam 109 clulas, tenham29


havido pelo menos 30 divises mitticas celulares e decorridos pelo menos 10 anos desde a iniciao gentica. Entre os fatores promotores mais importantes da carcinognese mamria esto os hormnios esterides, cuja potncia de ao sobre a mama dependente do estgio de amadurecimento e diferenciao da unidade ductolobular. Existem dois perodos mais vulnerveis para a promoo do cncer de mama. O primeiro, na poca do desenvolvimento mamrio, que corresponde ao intervalo entre os 10 anos de idade e a primeira gestao a termo; o segundo, na poca esperada da involuo mamria, na ps-menopausa, quando fisiologicamente o tecido epitelial se atrofia. Acredita-se que um efeito hormonal desbalanceado nesse perodo possa romper o equilbrio dinmico do rgo, estimulando a atividade proliferativa e promovendo o crescimento tumoral. Esses perodos de janelas de risco correspondem a perodos da vida da mulher em que existe suscetibilidade maior da clula tronco mamria a eventuais agentes iniciadores da carcinognese e logo, mais sensibilidade promoo hormonal. Experimentalmente a carcinognese qumica mais fcil nas ratas adolescentes e inmeras evidncias epidemiolgicas humanas decorrentes de iniciao oncolgica por radiao apontam para a relevncia das janelas de risco.10 Se a mulher herdar a suscetibilidade ao cncer de mama, por alteraes de p53, BRCA-1 ou BRCA-2, por exemplo, as suas clulas da unidade ducto-lobular, na interface entre o sistema ductal e a origem dos lbulos, so predispostas a se malignizar. Na adolescncia, com a estimulao hormonal estrognica, estas clulas passam a se dividir e a existir intensa replicao do DNA. Havendo predisposio gentica, as clulas anormais proliferam-se exageradamente, e desta instabilidade gentica pode resultar tambm a ativao dos proto-oncogenes. Este modelo terico sugere participao endcrina, especialmente de hormnios estrognicos endgenos, na carcinognese mamria. Os estrognios so reconhecidos como sendo os principais agentes estimuladores da proliferao celular mamria. Seu mecanismo de atuao parece ser primordialmente indireto, interagindo com outros hormnios e fatores de crescimento do epitlio e do estroma.16 Pouco se sabe sobre a ao isolada da progesterona. Dados obtidos de bipsias sugerem que a proliferao celular influenciada pelo estrognio maior quando este estmulo ocorre simultaneamente ao estmulo progesternico17. Na primeira fase do ciclo30


menstrual, o volume nuclear das clulas do epitlio ductal bem menor que na segunda fase, e mitoses s ocorrem nesta ltima, quando existe ao sinrgica de estrgenos e progesterona. Na segunda metade do sculo XX, ocorreram acentuadas mudanas no padro reprodutivo das mulheres, que passaram a engravidar tarde e ter reduo do nmero de perodos gestacionais e aleitamento, fazendo com que a mulher experimente longa sucesso de ciclos menstruais. Enquanto no passado a mulher menstruava aproximadamente 50 vezes em toda a sua vida, a mulher moderna menstrua em mdia 350 vezes. E esses numerosos ciclos menstruais elevam o risco de cncer de mama, lembrando que na primeira metade do ciclo menstrual a concentrao de estradiol chega a atingir 500 pg/ ml. Pinotti et al. demonstraram que o nmero de ciclos menstruais ovulatrios (portanto, sob ao tambm da progesterona) tem relao direta com o risco relativo de aparecimento de mama. Um total de 174 casos de cncer de mama foi comparado com 325 casos controle. A mdia de nmero de ciclos menstruais considerados ovulatrios (em toda a vida) foi de 323,6 no grupo cncer de mama e de 279,7 no grupo controle. O risco relativo para cncer de mama foi progressivamente maior, conforme o nmero de ciclos menstruais ovulatrios experimentados pelas pacientes, e, para um nmero de ciclos > 400, o risco relativo foi de 3,3 (IC 95%: 1,7-6,2) 18. Com efeito, contrrio a ocorrncia de gestao entre 15 e 20 anos de idade de maneira indiscutvel o risco de cncer de mama. Os motivos dessa proteo devem estar relacionados ao de hormnios placentrios, como a gonadotrofina corinica e o estriol sobre as clulas tronco. A primeira, experimentalmente, tem ao protetora comprovada, conferindo refratariedade a animais aos estmulos de iniciao carcinogentica qumica. O estriol, cuja concentrao desproporcionalmente multiplicada na gestao, a nica frao estrognica quase desprovida de atividade mitognica, podendo na gestao, ocupar os receptores hormonais, que seriam estimulados pelo estradiol. O estradiol (a frao mais potente dos estrognios) e a progesterona atuam primordialmente mediante interao com protenas receptoras de hormnios intranucleares, atividade genmica, transcrio e produo de fatores de crescimento (figura 3). O estradiol liga-se com receptores estrognicos (RE) e induzem a produo nas clulas epiteliais de TGF (transforming growth factor alpha), IGF-1 (insulin growth factor 1) VEGF (vascular endothelial growth factor) PDGF (platelet derived growth factor) e IRS2 (insulin receptor substrate 1) que depois de liberados, voltam a estimular a diviso celular destas prprias clulas por efeito autcrino. Existem evidncias de31


que o estradiol atue tambm de maneira independente de RE, diminuindo a produo de TGF- (transforming growth factor beta), nos fibroblastos do estroma por efeito parcrino, fator este que, por sua vez, tem ao antagnica e inibidor da multiplicao celular.

ER E2 E2 transcriEREgene responsivo ao estrognio

GGTCAnnnTGACC E2 (estradiolFigura 3. Representao esquemtica do mecanismo promotor do estadiol A maioria dos genes regulados pelos estrognios importante para proliferao celular, inibio de apoptose, estmulo invaso e progresso e favorecimento da angiognese. Os RE so de dois tipos, RE e RE , produto de diferentes genes, localizados nos cromossomos 6 e 14, respectivamente. Existem tambm dois receptores de progesterona, A e B16. Com a regio de domnio central com alta homologia (95%) em relao ao RE , e as demais regies com muitas diferenas, o receptor estrognico no tem sua funo bem conhecida, mas talvez exeram efeito contrrio inibidor do crescimento tumoral.

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Fase de ProgressoO epitlio ducto-alveolar disposto em duas camadas, uma de clulas epiteliais luminais e outra que a circunda, de clulas mioepiteliais. As clulas das duas camadas so conectadas por caderinas, protenas de adeso celular, que exercem ao reguladora de polaridade, turn-over e migrao. As clulas luminais aderem-se uma as outras por E-caderinas, as mioepiteliais entre si por P-caderinas, e as clulas luminais com as mioepiteliais pelas caderinas desmossmicas. O sistema das caderinas protetor contra a progresso tumoral, e o processo da progresso comea com desarranjo neste sistema, ao que tudo indica geneticamente determinado deste o principio, pela perda de heterozigose no alelo CDH 1. A fase de progresso manifesta-se depois que as clulas neoplsicas j se desenvolveram a ponto de formar um tumor inicial e lograram invadir a membrana basal subepitelial e atingir o estroma subjacente. A invaso a passagem de um carcinoma in situ para infiltrativo. Isso depende da interao entre as clulas malignas e a matriz extracelular, com as clulas tendo de atravessar a membrana basal e atingir o estroma intersticial. A partir da, existe condio de acesso aos vasos linfticos e/ou sanguneos e de metastatizar19. A capacidade de invaso influenciada pela atividade enzimtica. Entre as enzimas envolvidas merecem ateno especial a metaloproteinase I, a catepsina D e a colagenase do tipo IV. Essas enzimas tm ao proteoltica e colaboram na degradao da membrana basal. Clulas estromais e macrfagos que circundam os ductos terminais concorrem para a progresso tumoral, produzindo mais fatores de crescimento, como IGF-1, FGF-7 e CSF-1. As enzimas citadas, especialmente as metaloproteinases, e as do sistema uroquinase ativadora de plasminognio (PA) que convertem plasminognio em plasmina, degradam a matriz extracelular estromal e, associadas ao regime de hipoxia local, estimulam a neoangiognese, fundamental para a disseminao neoplsica. Participam, ainda, clulas circulantes progenitoras de clulas endoteliais, que produzem fatores estimulantes de angiognese. Os mais potentes deles so VEGF (vascular endothelial growth factor) e o PDGF (platelet-derived growth factor), que exercem seu efeito atravs de receptores de tirosina quinase presentes nas clulas endoteliais. O33


VEGF estimula tambm, a linfangiognese peritumoral, sendo a via linftica a preferencial para a disseminao do cncer de mama. Alis, os linfticos neoformados so maiores do que os capilares sanguneos e tm membrana basal incompleta, facilitando a disseminao. So protenas marcadoras de linfangiognese: podoplanina e LYVE-1 (lymphatic vessel endothelial receptor-1).20, 21 A figura 4 resume esquematicamente a histria natural do cncer de mama.

Figura 4. Histria natural do cncer de mama.

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Crescimento TumoralO principal fator determinante do ritmo de crescimento tumoral a porcentagem de suas clulas que esto em diviso atravs do ciclo celular (frao de proliferao). Este ciclo tem durao varivel, como mdia de 80-90 horas, e dividido em 4 estgios: G1, S, G2 e mitose; as clulas latentes, fora do ciclo celular esto em estgio G0 (figura 5).

G2

M

G0

S

G1

Figura 5. Esquema do ciclo celular As duas clulas filhas diplides originrias de um ciclo mittico entram em estgio G1, (gap 1), que o intervalo entre o final da diviso celular e o incio da prxima fase de sntese do DNA (S). O estgio G1, dura em mdia 60 horas e corresponde ao perodo de produo de protenas necessrias para a duplicao do DNA, especialmente as ciclinas C, D e E e as quinases dependentes de ciclinas (cdk), que so influenciadas por estmulo estrognico. Existe um ponto no estagio G1, denominado ponto de restrio, a partir do qual as clulas ou se encaminham para o estgio S, ou se destinam latncia (estgio G0).35


No estgio S, que demora em mdia 20 horas, as clulas sintetizam DNA para o incio da replicao cromossmica. No estgio G2 so produzidas protenas relacionadas especificamente com o processo de diviso celular, as ciclinas A e B e diversas cdk, sendo a durao mdia do estgio G2 de 4 horas. A mitose o segmento mais rpido do ciclo, no qual a clula me se divide e distribui s duas clulas filhas conjuntos idnticos de cromossomos. As clulas podem permanecer em G0 por curtos ou longos perodos, at de anos. Neste estgio, se forem estimuladas por fatores de crescimento, induzidos pelos hormnios esterides sexuais, podem retomar novamente o percurso da via do ciclo celular, entrando em G1. O tempo de duplicao do cncer de mama resultado da interao entre durao do ciclo celular, frao de proliferao e frao de perda celular ps-mittica, a qual estimada em no mnimo 50%. Entram em jogo, potencialidades genticas, estmulos hormonais, necrose e apoptose celular e reao imunolgica sistmica e local22, 23. O crescimento do tumor de mama segue o padro de uma funo gompertziana (homenagem ao nome de um matemtico). Neste modelo a taxa de crescimento no constante, no incio maior e medida que a massa tumoral aumenta de tamanho, o tempo de duplicao torna-se cada vez mais longo; sabe-se que as pores centrais dos tumores volumosos param de crescer devido insuficincia circulatria local (figura 6).

Volume tumoral

Figura 6. Funo gompertziana de cresimento tumoral36

Tempo


Deve-se lembrar que com 1 mm de dimetro o tumor passa a ser reconhecido pela mamografia e que com 1 cm passvel de diagnstico por exame fsico. A fase prmamogrfica do crescimento tumoral muito lenta, primeiro plateau da curva gompertziana, e demora em torno de 10 anos; entre 1 mm e 1 cm o crescimento tumoral rpido e leva, em mdia, 3 anos. Com 1012 clulas no organismo, fase de metstases mltiplas, supe-se que exista mais ou menos 1 kg de clulas neoplsicas, o que fica incompatvel com a vida.

Propagao Linftica RegionalA principal via de disseminao das clulas neoplsicas da mama a linftica, sendo que na mama rgo, que j muito rico em capilares linfticos, desenvolve-se, ainda, neolinfangiognese peritumoral. Os mbolos neoplsicos podem ultrapassar o tecido estromal e alcanar os capilares linfticos. Os linfticos podem tocar a periferia do tumor, ou at mesmo infiltr-lo. Os capilares linfticos so maiores que os venosos, apresentam nica camada de clulas endoteliais, membrana basal incompleta e exibem fenestras entre as clulas endoteliais. Oferecem menor resistncia penetrao das clulas cancerosas do que os arterio-venosos. Uma vez dentro dos canalculos linfticos os mbolos neoplsicos so passivamente transportados pela corrente fluida, at atingir o linfonodo sentinela, para onde drena a linfa da regio na mama onde se localiza o tumor. A partir deste, podem afetar os demais linfonodos que atuam como verdadeiras barreiras contra a passagem de clulas estranhas ao organismo (figura 7).

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Linfonodo Sentinela

LS

Figura 7. Disseminao linftica atravs do linfonodo sentinela Ultrapassados os linfonodos regionais, as clulas embolizadas progridem pelo sistema linftico eferente, at chegar por fluxo uridirecional centrpeto s junes das veias jugular interna e subclvia de cada lado, onde desembocam o ducto torcico (a esquerda) e o ducto direto linftico direito (a direita) e, da, para o trio direito, pulmes e, ulteriormente, o corpo inteiro. As cadeias linfonodais para onde drenam os capilares linfticos mamrios so a axilar (a principal), a torcica interna e a supraclavicular24. Clulas tumorais s vezes so identificadas na vnula eferente do linfonodo. Deste modo pode ocorrer um shunt para o sistema venoso de uma metstase linfonodal nos ndulos foliculares corticais internamente nos linfonodos.

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Disseminao Metasttica distnciaA disseminao metasttica distncia compreende vrias etapas: embolizao intravascular, reteno em determinado rgo, extravasamento capilar e infiltrao e reproduo em stio secundrio. Dentro do compartimento circulatrio a eficincia do transporte intravascular vai depender da capacidade das clulas neoplsicas de formarem mbolos associados com clulas do sangue, principalmente plaquetas. As selectinas so glicoprotenas de adeso que facilitam a interao das clulas cancerosas com elementos figurados do sangue, e tornam os mbolos mais estveis e menos reconhecveis por clulas de defesa do organismo. Em principio os mbolos metastticos tendem a ficar retidos no primeiro sistema microcirculatrio que encontrarem no caso o tecido pulmonar, porm, alm do mecanismo de impactao fsica existem fatores moleculares de adeso rgo especficos, que fazem com que para cada tipo de tumor exista predomnio de determinado tecido para foco distncia. No cncer de mama as metstases ocorrem com maior frequncia para ossos (cerca de 60%), depois para pleura e pulmes (20%), fgado (15%) e mais raramente para outros locais, como crebro, ovrios e pele25. O processo de metastatizao considerado ineficiente, uma vez que apenas reduzida frao de clulas neoplsicas circulantes chega a produzir foco de metstase. Sofrem deformaes no turbilho sanguneo, enfrentam clulas de defesa imunitria e a maioria acaba sendo destruda26. Acontecendo a reteno no rgo alvo, o complexo neoplasia-plaquetas forma um grande trombo, que imobilizado induz soluo de continuidade na parede do vaso e posterior infiltrao local. Outra possibilidade o desprendimento direto das clulas tumorais do trombo e ultrapassagem do bloqueio da camada endotelial e da membrana basal e acesso ao estroma intersticial. A migrao pelo estroma envolve os mesmos fatores envolvidos na invaso primria do tumor. Trs possivilidades podem ocorrer com a clula metasttica no stio secundrio: passar a se reproduzir, ser destruda ou ficar dormente at por longos perodos. Durante a latncia a produo intrnseca de fatores de crescimento ou estmulos externos pode provocar a qualquer momento o reincio da reproduo celular. No caso dos ossos, a in39


terao da neoplasia com o microambiente local induz a produo de potente peptdeo de destruio tecidual: o PTHrP (parathyroide hormone-related peptide). O ritmo de formao das metstases no cncer de mama tipicamente heterogneo. Por um lado algumas pacientes (10-15%) desenvolvem metstase sistmica nos primeiros 3 anos aps a deteco do tumor, por outro, as metstases podem surgir at depois de 20 anos, ou seja, a recorrncia pode surgir em qualquer etapa da vida. Conhecimentos obtidos com a tecnologia de microarray sugerem que a capacidade de metastatizar no mera aquisio tardia dos tumores volumosos no tratados e, sim, uma determinante do potencial inerente s leses genticas nas clulas tronco iniciais. Considerando as assinaturas genticas e o microambiente tumoral, Weigelt e col. propuseram um modelo integrado para explicar as metstases sistmicas (figura 8).27 Segundo este modelo os carcinomas de mama com alto potencial metasttico podem ser distinguidos daqueles com baixo potencial pela assinatura gentica. O tumor tipo metasttico, sob influncia de fibroblastos estromais, pode abrigar variantes de clula tronco passveis de acumular uma srie de mutaes que lhes confira capacidade metastatizao, com seletividade especfica para os tecidos alvo, por exemplo, sseo e pulmonar. No stio metasttico, estas clulas tronco induzem a reao fibroblstica e a angiognese. De outra forma mutaes em clulas progenitoras bem diferenciadas determinam a formao de tumores de bom prognstico, com reduzida probabilidade de metstases. 28clula tronco mutao mamria

clula progenitora diferenciada mutao clula tronco de cncer de mama

Figura 8. Modelo de evoluo do cncer de mama conforme a origem clonal proposta 27 por Weigelt e col.40


As Defesas do OrganismoEm todas as etapas da carcinognese e da histria natural do cncer de mama, foras antagnicas ao processo evolutivo entram em atuao. A imensa maioria das clulas mutantes no se reproduz e so bloqueadas por sistema de vigilncia genmica, e o mesmo ocorre com as clulas que logram atingir os canais circulatrios e que, mediante vrios mecanismos de defesa, no conseguem se traduzir em foco metasttico ativo. No incomum, ainda, que as pacientes permaneam assintomticas depois do tratamento inicial por longo perodo at sobrevir uma metstase. Este fenmeno, denominado dormncia tumoral, traduz a presena latente ou bloqueada de doena metasttica mnima residual. As possveis explicaes para a dormncia das clulas tumorais so: a) restrio imunolgica do hospedeiro; b) permanncia em estgio G0, fora de ciclo celular; c) ausncia de estmulo hormonal; d) proliferao muito lenta. O sistema imunolgico detecta e procura remover clulas malignas desde o incio da carcinognese at fase de metstases. As mutaes genticas das clulas malignas codificam a sntese de protenas estranhas, antgenos de superfcie, decorrentes de oncogenes ou da ao defeituosa dos genes supressores, que excitam a imunidade. Normalmente a reao imunitria comea com a mobilizao da resposta imune inata do organismo, qual se segue a resposta imune adaptativa. As clulas inatas que reagem contra o cncer so clulas NK, macrfagos e neutrfilos. As clulas NK (natural killer) so um subtipo de linfcitos que reconhecem alteraes de histocompatibilidade das clulas tumorais, promovem sua lise e secretam citocinas (interleucinas e interferon) que inibem a proliferao destas clulas29. A resposta adaptativa depende de clulas efetoras especificas que reconhecem antgenos tumorais. As clulas dendrticas circulantes, originadas de clulas progenitoras da medula ssea, promovem a apresentao dos antgenos tumorais aos linfcitos T, estimulam estas clulas e fazem a ligao entre as respostas inata e adapitativa. Os linfcitos T desempenham o papel principal na rejeio aos tumores slidos. Apresentam receptores que reconhecem antgenos tumorais e promovem a destruio das clulas neoplsicas, atravs de ao direta citotxica, ou pela secreo de citocinas30. Os linfcitos B contribuem na reao adaptativa atuando na citotoxidade dependente de anticorpos. Anticorpos antitumorais especficos so produzidos pelos linfcitos B que interagem na clula neoplsica, formando um complexo com o sistema de comple41


mento que estimula a fagocitose pelos macrfagos e estimulam a ao de clulas NK e neutrfilos. Estado nutricional adequado, hbito e estilo de vida saudveis e bem estar emocional contribuem para o bom funcionamento da maquinaria de defesa. No incomum metstases eclodirem depois de graves situaes de estresse. Vale citar tambm que existem substncias naturais que levam a quiescncia das clulas em um compartimento metasttico, devido a bloqueio da neoangiognese. Folkman verificou que focos metastticos desenvolvem-se rapidamente depois da remoo de tumores localmente avanados de mama. Explicou o fenmeno com base no fato de que existe produo tumoral das substncias angiostatina e endostatina, que inibem a angiognese em pontos metastticos distantes. A angiostatina e a endostatina interferen com a resposta das clulas endoteliais a protenas angiognicas como VEGF e PDGF31. O uso teraputico de substncias anti-angiognicas, naturais ou sintticas, representam promissora modadlidade teraputica para o futuro.

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IDENTIFICAO DE MULHERES DE ALTO RISCO PARA CNCER DE MAMA IntroduoGerson Mouro Neto

Ao longo do tempo, o cncer de mama tem se tornado uma grande e crescente preocupao para os profissionais de sade pela alta incidncia desse tipo de cncer entre as mulheres. Tal preocupao se justifica quando nos deparamos com os dados estatsticos atuais, cujos nmeros apontam para uma expectativa de 49.400 novos casos para esse ano (INCA, 2008). Levando-se em conta essa realidade, que constitui, sem sombra de dvida, um grande problema de sade pblica, este trabalho pretende discutir os critrios existentes para identificao das mulheres com um perfil mais definido para desenvolver um cncer mamrio. Considera-se alto risco para cncer de mama as mulheres com diagnstico de hiperplasia epitelial atpica ou neoplasia lobular in situ em bipsia prvia, com parente de primeiro grau (me, filha ou irm) com histria de cncer de mama ou com predisposio gentica comprovada (BRCA 1-2 mutados). Assim, dentre os inmeros fatores de risco, podemos agrup-los em: ambientais genticos / familiares, hormonais esteroides, alterao histolgica da mama. E, destes, os que tm isoladamente maior impacto para identificao de mulheres de alto risco so histolgicos e gentico-familiares.

1. Quanto aos critrios histolgicosForam Page e Col. que sistematizaram o risco de cncer de mama em relao ao antecedente de uma enfermidade benigna da mama, cujo estudo est resumido a seguir.

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Bipsia Benigna Enfermidade no proliferativa Enfermidade proliferativa Carcinoma lobular in situ Carcinoma ductal in situ Sem atipia Com atipia

Risco Relativo 0,89 1,50 4,40 10,0 10,0

Fonte: Dupont e Page,1985.

2. No que diz respeito aos critrios genticos / familiarA agregao familiar de cncer de mama foi observada pela primeira vez na literatura mdica romana em 100 d.C. (Lynch,1981). Em 1860, Paul Broca descreveu uma incidncia excessiva de cncer de mama em combinao com cncer do trato gastrintestinal em vrias geraes da famlia de sua esposa, sendo, portanto, a primeira evidncia da heterogeneidade tumoral no cncer de mama hereditrio (Broca,1866, apud Bland). Desde ento se aceitou que o antecedente familiar de cncer de mama constitui um fator de risco de suma importncia. 2.1- Estudos epidemiolgicos Diversos estudos no mbito da epidemiologia demonstram que os riscos de cncer de mama aumentam, progressivamente, com o nmero de familiares afetados, idade em que desenvolveram a neoplasia e com a proximidade do parentesco, conformo exposto na tabela abaixo.Histria familiar e Risco de Cncer de mama Risco vitalcio Risco absoluto Risco relativo Populao geral 1:12 8% 1,0 2 grau 50a. 1:8 12% 1,6 1 grau 30% a indicao do teste se faz relevante quando essa chance for superior a 10%, pode-se considerar a indicao de um teste molecular para a deteco dessa mutao para ajudar a estratificar o risco individual do paciente. 4. Recomenda-se que o teste seja realizado prioritariamente no membro familiar que tem a maior probabilidade de ter a mutao, ou seja, aquele parente j afetado e cujo perfil preenche os requisitos definidos como padro. 5. No um teste de triagem populacional e no momento nem mesmo para a judias Ashkenazi, mas indicao restrita para famlias de alto risco aps aconselhamento com geneticista. 6. Pensando nas repercusses psicossocioeconmicas e nas limitaes de intervenes disponveis o profissional deve considerar: 6.1. Se a paciente deseja a informao. 6.2. Se puder ser adequadamente interpretado. 6.3. Se o resultado tiver influncia no manejo mdico da paciente. 6.4. Proteo privacidade e confidencialidade da informao gentica. Implicaes dos resultados dos testes genticos: 1. AFETADO 1.1 Teste Positivo - Aumenta a sua possibilidade para outros cnceres. - A mutao pode ser transmitida para a prole e outros membros da famlia.54


1.2 Teste Negativo - Os resultados negativos sero negativos apenas para as mutaes testadas, no afasta o risco de outras mutaes que no as especificamente testadas. 2. NO AFETADO 2.1 Teste Negativo - Os resultados sero negativos apenas para as mutaes testadas, no afasta o risco de outras mutaes que no as especificamente testadas. - Existem pessoas que pertencem a famlias com mutao bem definidas, mas no so portadoras dessas mutaes (fenocpia) e se for negativa seu risco vitalcio sai de 80 para 10% igualando-se populao geral, assim como diminuem sua possibilidade para outros tipos de cnceres primitivos. - Existem grupos tnicos com tipos bem definidos de mutao e que so altamente prevalentes (mutaes fundadoras), por exemplo, Judias Ashkenazi onde Hot stop (BRCA1 = 185 del AG e 538 insC; BRCA2 = 6174 delT), porm cerca de 20% destes indivduos so portadores de outras mutaes deletricas que no estas (Frank2002). Estas tambm estariam livres das intervenes utilizadas para as pacientes de alto risco. Devemos entender, todavia, que testes negativos em pessoas de alto risco podem representar: - Limitao do teste atual. - Genes ainda desconhecidos. - Pode ter desenvolvido um cncer espordico. 2.2 Teste Positivo - Apesar da alta penetrncia (2% da pop. geral / 40% hereditrio 1,7% em mulher com mais de 35 anos de idade ou Risco vida maior que 20%, dependente de histria familiar Histria familiar de cncer Predisposio gentica Famlia com > 2 casos de cncer de mama e = 1 de ovrio Famlia com > 3 casos de cncer de mama antes dos 50 anos de idade Carcinoma lobular in situ ou hiperplasia atpica

Idade = 25 anos

Exame clnico semestral ou anual Mamografia anual Considerar ressonncia como adjuvante Considerar estratgias de reduo de risco Auto-exame peridico

Fonte: Adaptado do NCCN8 Diante de um achado ao rastreamento, ao exame clnico ou mesmo presena de sintomatologia, surge a necessidade de proceder ao detalhamento do diagnstico, ainda como parte das estratgias de preveno secundria. Dentre essas estratgias, esto as bipsias percutneas e cirrgicas. Essa etapa preventiva antecede as estratgias de preveno terciria, a qual inclui as rotinas teraputicas e de reabilitao. Convm ressaltar que o controle do cncer apresenta singularidades quando comparado a outras doenas. So aes que vo desde a preveno primria, eliminao de exposies a fatores cancergenos, de grande complexidade, alto custo e com resultados nem sempre satisfatrios, at o tratamento da doena, igualmente de alto custo, com66


resultados s vezes discutveis. A singularidade est em que a incidncia da doena no pode ser reduzida de forma realmente efetiva, com a disponibilidade dos conhecimentos atuais, a no ser a custos altssimos. Isso significa que no h uma forma de baixo custo de controle do cncer, motivo pelo qual os recursos materiais e humanos aplicados no controle do cncer devem ser administrados de forma o mais eficiente possvel, para no redundar em esforo intil. A ampliao da oportunidade de diagnstico precoce tem sido considerada a melhor forma de investimento nesse setor28. O investimento nas estratgias de preveno deve incluir mais do que a educao ou a prescrio do rastreamento oportunstico. H a necessidade de formar a conscincia de um comportamento preventivo, primordial, primrio e secundrio, envolvendo a populao em geral, os profissionais de sade, a sociedade organizada, as sociedades de classe e, principalmente, os rgos governamentais, para que as condutas tercirias sejam cada vez mais eficazes. Todos os profissionais de sade, incluindo mdicos, enfermeiros, socilogos, psiclogos, economistas em sade, ergonometristas, engenheiros sanitaristas, especialistas em controle de poluio e higienistas ocupacionais esto envolvidos nos esforos para preveno das doenas e esse compromisso tem sido reforado principalmente em virtude da reduo de recursos para a sade, da escala de preos da assistncia mdica e do reconhecimento dos limites da medicina curativa.

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HBITOS E ESTILO DE VIDA PARA REDUO DE RISCO IntroduoLuciano de Melo Pompei, Franscisco Alberto Rgio de Oliveira

O cncer de mama, assim como as muitas outras neoplasias, dependente de muitos fatores, tais como genticos, ambientais, hormonais e outros. Os hbitos de vida como fatores para preveno ou propenso tm sido bastante estudados para as diversas doenas, inclusive para o cncer mamrio. A seguir, se discutem os possveis papis dos hbitos e estilo de vida no risco de desenvolver cncer de mama.

PesoO aumento de peso corpreo pode se associar a maior risco de cncer de mama entre mulheres na ps-menopausa. Um estudo caso-controle do final da dcada de 1990 avaliou dados de 109 mulheres antes da menopausa e de 150 na ps-menopausa com cncer de mama, tendo como controle mais de 8.150 mulheres sem a doena. Dentre as mulheres na ps-menopausa, houve associao de aumento de risco com o aumento do ndice de massa corprea (IMC). Essa relao no ocorreu entre as mulheres antes da menopausa, pelo contrrio, quando a relao cintura: quadril era abaixo da mediana, o IMC mais elevado chegou a ser fator protetor1 . Uma metanlise de 2000 mostrou que a partir do sobrepeso, ou seja, acima de 25 para o IMC, mulheres na ps-menopausa apresentam um incremento de 25% em seu risco relativo de desenvolvimento de cncer de mama. Outra anlise dentro deste estudo mostrou que o incremento de 10 kg no peso corpreo se associa a risco relativo de 1,06, ou seja, aumento de 6%, e o aumento de 4 kg/m2 no IMC se associa a risco relativo de 1,07, entre as mulheres na ps-menopausa2 . O Estudo das Enfermeiras (Nurses Health Study) tambm confirmou associao entre aumento de peso aps a menopausa e acrscimo no risco de cncer mamrio. Mulheres com ganho de 25 kg ou mais a partir dos 18 anos, apresentaram risco relativo de 1,45, ou seja, acrscimo de 45% no risco de desenvolverem a neoplasia maligna da mama, tendo essa associao, sido mais forte entre as mulheres que nunca haviam utilizado a teraputica hormonal da ps-menopausa. Alm disso, mulheres que no fizeram uso

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da teraputica hormonal e perderam peso aps a menopausa, apresentaram reduo no risco de cncer de mama. Esses resultados se baseiam em quase 4.400 casos de cncer mamrio a partir de mais de 87.000 mulheres seguidas por 26 anos3 . Outro estudo com mulheres na ps-menopausa, sendo 1.883 casos e 1.628 controles observou forte associao entre IMC ajustado para atividade fsica e risco de cncer de mama em mulheres com histria familiar para a molstia. A associao foi menos forte, embora tambm presente, quando no havia histria familiar4 . Uma possvel explicao para este efeito do IMC no risco do cncer de mama pode ser a maior converso perifrica de estrognios. Isso ficou demonstrado, em parte, no Estudo das Enfermeiras com o achado de forte correlao entre IMC e nveis sricos de estrognio.5 Ao contrrio da ps-menopausa, antes da menopausa, o aumento de peso pode trazer alguma proteo 2,6,7 . Os motivos exatos dessa possvel proteo no so bem conhecidos.

Atividade fsicaA atividade fsica recreacional parece ter efeito protetor ajudando a evitar o cncer de mama. Um estudo envolvendo coorte francesa de mais de 90,5 mil mulheres, dentre as quais, 3.424 casos de cncer de mama, notou reduo linear do risco da neoplasia conforme se aumentava a quantidade de atividade fsica moderada e intensa. Mulheres com mais de cinco horas semanais de atividade fsica recreacional intensa apresentaram um risco relativo de 0,62 em relao s mulheres sem atividade fsica, o que se poderia traduzir por uma reduo de 38% no risco. A atividade fsica tambm se mostrou um fator protetor independente, pois esta reduo de risco tambm se observou em mulheres com sobrepeso, nulparas, usurias de teraputica hormonal da ps-menopausa e mesmo entre aquelas com histria familiar de cncer8 . Um estudo caso-controle tambm observou reduo do risco com a atividade fsica, ajustada para o IMC, porm, esse efeito s esteve presente para mulheres sem risco familiar para a doena4. Dados do Estudo das Enfermeiras (Nurses Health Study) confirmam a reduo do risco com a atividade fsica. Os resultados revelaram risco relativo de 0,82, ou 18% de

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reduo no risco, dentre as mulheres com pelo menos sete horas semanais de atividade fsica quando comparadas quelas com menos de uma hora semanal.9 Por outro lado, o mesmo grupo de investigadores no encontrou associao entre atividade fsica na adolescncia e menor risco de cncer mamrio em mulheres jovens10. Uma publicao recente, tambm com informaes da coorte do Estudo das Enfermeiras (Nurses Health Study) mostrou, por seu turno, reduo do risco pela atividade fsica mesmo em mulheres antes da menopausa. Maiores atividades fsicas nas idades entre 12 e 22 anos foram as que mais contriburam para a reduo do risco observado neste estudo. Os autores relataram risco relativo de 0,77, ou 23% de reduo, para atividade fsica equivalente a 3,25 horas semanais de corrida ou 13 horas semanais de caminhada.11 Um estudo polons tipo caso-controle tambm mostrou que a atividade fsica se associa a proteo mamria, principalmente se iniciada antes dos 20 anos de idade12 .

EtilismoUm grande estudo europeu, o European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), analisou dados de mais de 274 mil mulheres, com 4.285 casos de carcinoma invasivo de mama, e mostrou que a ingesto de lcool aumenta o risco do cncer mamrio.13 Outro grande estudo, este com mais de 66,5 mil mulheres norte-americanas na psmenopausa confirmou a presena da associao entre ingesto alcolica e risco de desenvolver carcinoma mamrio14. Uma breve reviso de 2003 relatava que quela poca, evidncias a partir de 53 estudos que compreendiam 80% dos dados epidemiolgicos existentes at ento, confirmavam a existncia de associao entre a ingesto de bebidas alcolicas e o risco de cncer de mama.15 Esta publicao relatava aumento de 7% no risco a cada aumento de 10g/dia (cerca de um drinque) de ingesto alcolica. Postula-se que o lcool possa alterar os nveis de estrognio circulantes ou de antioxidantes, entre outros possveis mecanismos em estudo.16,17

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TabagismoO cigarro se associa a reduo dos nveis estrognicos e a reduo da densidade mamogrfica.18 Porm, no que tange ao risco de desenvolver o cncer, os resultados dos estudos so controversos quanto ao efeito do tabagismo, diferentemente do etilismo visto acima. Um estudo caso-controle com 1.097 mulheres com cncer e 1.097 controles, todas portadoras dos genes BRCA1 ou BRCA2 mutados, no observou efeito do tabagismo no risco de desenvolver o carcinoma19. Tambm no foi observada associao entre fumar antes do primeiro parto e risco de desenvolver a neoplasia por meio de estudo de metanlise20. Por outro lado, uma metanlise revelou que pode haver associao entre tabagismo passivo e maior risco de desenvolver carcinoma mamrio em mulheres antes da menopausa21. Um estudo confirmou a associao de risco entre tabagismo e cncer para mulheres na ps-menopausa que apresentassem nveis mais elevados de estrognios sricos22. Uma reviso sistemtica sobre o assunto e envolvendo a populao japonesa concluiu que fumar pode aumentar o risco do cncer mamrio23. Resultado similar foi obtido em anlise de dados da populao canadense, com mais 89,8 mil mulheres. Neste estudo, houve associao com durao, intensidade, exposio cumulativa e momento do incio do tabagismo. Tambm se observou risco quando o tabagismo havia sido iniciado antes da primeira gestao a termo. Os autores concluem que o hbito pode ter papel significativo no surgimento deste carcinoma, principalmente quando se inicia a fumar relativamente cedo na vida e por longa durao24. Em contrapartida, um estudo com 1.728 casos e 441 controles, envolvendo mulheres entre 20 e 49 anos no observou associao de risco com o cigarro e os autores concluram no haver relao entre tabagismo de risco de carcinoma mamrio em mulheres com menos de 50 anos.25 O mesmo ocorreu em estudo caso-controle com populao sueca.26 Outro estudo caso-controle observou reduo no risco de carcinoma in situ entre tabagistas27. Para completar, um estudo sugere que o tecido mamrio humano mais suscetvel aos efeitos carcinognicos da fumaa do cigarro durante a adolescncia e a fase de adulto jovem, diminuindo a suscetibilidade com o passar dos anos e aps o primeiro parto a termo28.72


Portanto, as evidncias atuais no permitem afirmar que o tabagismo tem ou no efeito no risco do cncer de mama. possvel que esses resultados conflituosos se devam aos polimorfismos genticos, aspecto que j tem sido estudo nesta questo29,30 .

Fatores dietticosA avaliao dos efeitos dos fatores dietticos no risco de cncer de mama enfrenta, na maioria dos casos, dificuldades metodolgicas, pois difcil avaliar com preciso a exposio a tais fatores e a quantificao dessa exposio, principalmente no longo prazo. Diferenas dietticas entre diferentes povos tambm representam dificuldades, pois as incidncias dos cnceres nesses povos podem ser decorrentes de sua carga gentica e de outros fatores e no apenas de seus hbitos alimentares. Todavia, tem sido procuradas associaes entre os hbitos alimentares e o risco de cncer mamrio. Gorduras, em especial saturadas. Alguns estudos tm demonstrado uma possvel associao entre a ingesto de gorduras, principalmente saturadas, e risco de cn

Manual de Mastologia (1)

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