Manifestações nefrológicas dos síndromes neurocutâneos

Manifestações nefrológicasdos síndromes neurocutâneos

Telma FranciscoUnidade de Nefrologia PediátricaCentro Hospitalar Universitário de Lisboa [email protected]

▪ Introdução

▪ Manifestações renais de doenças neurocutâneas mais raras

▪ Manifestações renais da esclerose tuberosa

▪ Indicações para tratamento com everolimus

▪ Casuística da consulta de doenças neurocutâneas (ET)

▪ Experiência do HDE na utilização do everolimus

▪ Ideias-chave

SUMÁRIO

▪ Facomatoses (Van der Hoeve, 1932: marca de nascença, lesão mãe)

▪ Grupo heterogéneo de doenças

▪ Raras, de causa genética (diferentes modos de hereditariedade)

▪ Atingimento multissistémico:

▪ Principais órgãos:

▪ Outros:

▪ Equipa multidisciplinar

INTRODUÇÃO

INTRODUÇÃO

Síndromes neurocutâneos/facomatosesNeurofibromatose [NF1, NF2, Schwannomatose]

Esclerose tuberosa (Bourneville-Pringle disease)

Ataxia telangiectasia

Síndrome de Sturge-Weber

Doença de Hippel-Lindau

Incontinentia pigmenti (S. de Bloch-Sulzberger)

Síndrome de nevus de células basais (S. de Gorlin-Goltz)

Síndrome de Wyburn-Mason (S. de Bonnet-Dechaume-Blanc)

Lipomatose encefalocraniocutânea

Hipomelanose de Ito

Síndrome de quebra Nijmegen

S. nevus epidérmicos [S. Schimmelpenning, facomatose pigmentoquerótica, S. nevus comedonicus, S. nevuspêlo angora, S. nevus Becker, S. Proteus, D. Cowden segmentar t.2, S. CHILD, S. nevus epidérmicos FGFR3]

Melanose neurocutânea

Hemiatrofia facial progressiva

Síndrome PHACE

Doença de Cowden (S. COLD)

Síndrome de Gomez-Lopez-Hernandez

SÍNDROMES NEUROCUTÂNEOS

MAIS RAROS

Neurofibromatose tipo 1

OUTRAS D. NEUROCUTÂNEAS

1

Doença de von-Hippel Lindau2

Doença de Cowden3

▪ Carcinoma de células renais

▪ Displasia vascular, com estenose artéria renal e HTA

▪ Angiomiolipomas

▪ Neurofibromas renais

▪ Metástases renais de schwannomas malignos

▪ Tumor de Wilms

▪ Carcinoma renal de células claras

▪ Quistos renais

S. Noonan com lêntigos múltiplos (LEOPARD)

▪ CAKUT, rins em ferradura


4

Síndrome de Birt–Hogg–Dubé5

S. nevus de células basais (S. Gorlin–Goltz)6

▪ Risco 7x superior de tumores renais, benignos emalignos, habitualmente bilaterais e multifocais.

- Carcinoma células renais cromofóbo

- Tumores oncocíticos híbridos

- Carcinomas de células renais

▪ Quistos renais

▪ Agenésia renal

▪ Tumor de Wilms

Seq. nevus sebáceos lineares (S.Schimmelpenning)

▪ CAKUT: duplicidade pielocaliceal, rins em ferradura

▪ Hamartomas renais

▪ Nefroblastoma


7

Melanose neurocutânea8

Síndrome CHILD9

▪ CAKUT: agenésia renal, hipoplasia, hidronefrose

▪ CAKUT

▪ Quistos renais unilaterais

Hipoplasia dérmica focal (Síndrome de Goltz)10

▪ CAKUT: rim em ferradura, hidronefrose

ESCLEROSETUBEROSA

ESCLEROSE TUBEROSA

Manifestações renais: presentes em ~80% dos doentes com ET.

2ª causa de morte

ESCLEROSE TUBEROSA

Pré-natal Lactente Criança Adolescente Adulto

Rabdomiomas

Tuberomas corticais

SEN → SEGA

Lesões cutâneas

Angiomiolipomas

Linfangioleimiomatose

Adaptado de: Tuberous Sclerosis Complex - new criteria for diagnostic work-up and management. Wien Klin Wochenschr. 2015

ET – ANGIOMIOLIPOMAS

▪ Tumores sólidos benignos (tecido adiposo maduro, músculo liso, vasos distróficos)

▪ Relativamente específicos da ET.

▪ Principal manifestação renal da ET→ presentes em 70% dos doentes.

▪ Prevalência ↑ com a idade. Idade mediana ao diagnóstico: 13 anos.

▪ 8.8% nos doentes com <2 anos de idade

▪ 78.9% nos doentes com >40 anos

▪ Detetados mais precocemente na TSC2 que na TSC1 (13 vs 24 anos).

▪ : mais frequentes, numerosos, precoces e volumosos (estrogénios?).

▪ Habitualmente pequenos, múltiplos e bilaterais.

▪ Devem ser avaliados por RM → se pobres em gordura, podem não ser

visualizados por ecografia ou TAC.

▪ Linfangioleiomiomatose pulm.→ disseminação de céls de AML renais.


Bissler JJ, Kingswood JC. Renal manifestation of tuberous sclerosis complex. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2018;178(3):338-47.

Angiomyolipomata. (a) Imaging with fat suppression. (b) Imaging as in a without fat suppression.Both showing significant renal involvement. (c) Right kidney with a fat poor lesion in the lowerpole on fat suppressed image. (d) Angiomyolipoma in a patient with the polycystic variety of TSC.


von Ranke FM et al. Imaging of tuberous sclerosis complex: a pictorial review. Radiol Bras 2017;50(1);48-54.

> lesão pobre em gordura lesão rica em gordura

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

▪ Assintomáticos.

▪ Hemorragia intralesional ou retroperitoneal(S. Wünderlich): dor lombar, hematúria.

▪ HTA.

▪ Doença renal crónica.

▪ >30 mm→ maior probabilidade de crescer,desenvolver micro e macroaneurismas ecausar sintomas.

▪ Vascularização aumentada, aneurismas ≥5mm, gravidez→ > risco de ruptura dos AML.

ET – QUISTOS RENAIS

▪ Simples ou múltiplos.

▪ Presentes em 35-50% dos doentes. Prevalência ↑ com a idade.

▪ Mais comuns no sexo masculino.

▪ TSC1, TSC2 ou síndrome de genes contíguos.

▪ Habitualmente assintomáticos.

▪ Podem causar HTA ou DRC.

▪ 5 padrões de doença quística.

Bissler JJ, Kingswood JC. Renal manifestation of tuberous sclerosis complex. Am J Med Genet 2018


Síndrome degenes contíguos

1

Doençamicroquísticacortical

2

Doença quísticafocal

3

Doençaquísticacortical

4

Doençamultiquística

5

▪ 5 padrões de doença quística

1

2

3

4

5



▪ Deleção de TSC2 e PKD1 (crom 16p13).

▪ Elevada frequência de mosaicismo.

▪ Quistos visíveis na eco prénatal.

▪ Doença grave aos 2 anos de idade.

▪ HTA pode surgir na 2ª semana vida

▪ Disrupção grave do parênquima renal → defeito concentração renal precoce. → enurese (evitar DDAVP).

▪ Rins de grandes dimensões.

▪ Se TA bem controlada: f renal estávelaté adulto jovem.


1. SÍNDROME DE GENES CONTÍGUOS


▪ Cortex renal com aumento do sinal deágua em fast spin echo T2, queprecede quistos.

▪ Declínio rápido da função renal → DRCestadio 2 ou 3 no final da adolescênciaou início 3ª década de vida.

▪ Pirâmides poupadas → manutençãocapacidade concentração renal.

▪ Proteinúria tubular + ↑ creatinina.

▪ HTA só surge em estadios avançadosde DRC.

2. DOENÇA MICROQUÍSTICA CORTICAL



▪ Cluster de quistos: mutação somáticadurante morfogénese → cistogéneseem determinada pirâmide.

▪ In utero → pirâmide isolada comdoença quística grave.

▪ Mutação pode ocorrer durante períodode desenvolvimento crítico e ser sóexpressa fenotipicamente após LRA.

3. DOENÇA QUÍSTICA FOCAL



▪ Quistos limitados ao córtex e colunasde Bertin.

▪ Quistos surgem precocemente.

▪ Quistos de tamanho uniforme nainfância.

4. DOENÇA QUÍSTICA CORTICAL



▪ Quistos no córtex e medula, de tamanhos variáveis, com perda dadiferenciação CM.

▪ TSC1 ou TSC2.

▪ DRC significativa.

▪ Pode confundir-se com SGC.

▪ HTA → tratar com IECA.

5. DOENÇA MULTIQUÍSTICA


OUTRAS LESÕES

▪ 1.1% dos doentes.

▪ Raro em idade pediátrica.

▪ Diagnóstico diferencial entre AML pobres em gordura e carcinoma de células renais.

▪ AML pobres em gordura ou crescimento >0.5 cm/ano

→ TAC ou RM +/- biópsia.

Carcinoma de células renais

Oncocitoma

▪ Tumores benignos.

▪ Células poligonais com citoplasma granular eosinofílico e preenchido com mitocôndrias densamente compactadas.

DIMINUIÇÃO DA TFG

▪ Na 6ª década de vida: 41% dos doentes com ET com TFG <60 mL/min/1.73m2 (vs 3% na população geral).

▪ Mais frequente nos doentes com AML maiores e mais numerosos.

▪ Pode ocorrer mesmo na ausência de hemorragia dos AML.

▪ Em parte devida à doença renal quística.

▪ Hemorragia renal, pós-embolização/cirurgia, HTA, substituição de células renais normais por AML ou quistos.

Bissler, J. J., & Kingswo,od, J. C. TherAdv Urol (2016)

HTA E ALBUMINÚRIA

▪ HTA: correlaciona-se com nº e tamanho dos AML.

▪ Mais comum nos doentes com ET que na população em geral.

▪ Tratamento: IECA e ARA-II.

▪ IECA: poderão inibir crescimento dos AML.Risco de angioedema.

HTA

Albuminúria

▪ Poderá dever-se à HTA.

▪ Na DRC poderá haver proteinúria significativa (subnefrótica).

▪ Efeito adverso de inibidores mTOR (4-30%).

Kingswood JC et al. Nephron 2016;134:51–58.

SEGUIMENTO RENAL NA ET

Ao diagnóstico: exame de imagemEcografia, RM ou TAC.

Angiomiolipoma(s) Sem Angiomiolipoma

Lesão >3.5 cm Lesão <3.5 cm

Everolimusou

Embolização

Reavaliação regular com

ecografia ou RM.

Se sintomático: reavaliar + cedo

- Todas as consultas: avaliar sintomas: dor abd ou lombar, vómitos, febre, hematúria.

- Anualmente: TA + f. renal

- A cada 1-2 anos (se >8 anos idade): ecografia ou RM

Ng, KH, et al. Annual review of children with tuberous sclerosis. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2015;100:114–21.

TERAPÊUTICA – Inibidores mTOR


Ensaio EXIST-1

EXaming everolimus In a Study of Tuberous Sclerosis Complex-1

▪ Avaliou eficácia e tolerabilidade do EVR na dose de 4.5 mg/m2/dia em 117 doentes com SEGA ≥1 cm de diâmetro.

▪ Redução ≥50% do volume do SEGA em 27 (35%) dos doentes sob EVR (n=78) vs0% dos doentes sob placebo (n=78) (p < 0.0001)

Lancet 2013

Análise de subgrupo – avaliação da resposta dos AML renais

▪ Redução 53.3% (34.3% – 71.7%, IC 95) do volume dos AML dos doentes sob EVR vs 0% (0.0% – 23.2%, IC 95) dos doentes com placebo

Nrphrol Dial Transplant 2014


Ensaio EXIST-2


▪ Comparou EVR 10 mg/dia com placebo em adultos com ET e ≥1 AML ≥3 cm diâm

▪ 42% doentes sob EVR e 0% doentes sob placebo (p<0.0001) tiveram redução ≥50% do volume dos AML; tempo mediano de resposta de 2.9 meses.

▪ Follow-up a longo prazo: 97% tiveram uma redução do volume dos AML.

▪ 112 doentes com taxa de resposta de 58% ao fim de 4 anos.Lancet 2013

Ensaio EXIST-3


▪ Avaliação da resposta ao EVR na epilepsia refratária.

▪ Redução de 29.3% (EVR baixa dose, 3–7 ng/mL) e 39.6% (EVR alta dose, 9–15 ng/mL)

no nº convulsões vs redução de 14.9% com placebo.Lancet 2016

CRITÉRIOS EVEROLIMUS

Study EXIST-1, EXIST-2, EXIST-3

Manifest. Adultos Crianças

AML

renais

▪ Lesões com risco de complicações, mas que não

requerem cirurgia imediata:

- Tamanho da lesão

- Presença de aneurisma

- Tumores múltiplos ou bilaterais

▪ AML assintomáticos, em crescimento, ≥3 cm diâmetro

▪ Outras possíveis indicações:

- Envolvimento de outros órgãos (ex: LAM pulmonar);

- AML múltiplos e de crescimento rápido;

- Nefrectomia ou embolização prévias.

- AMLR malignos irressecáveis ou metastáticos

Não licenciado na

criança

NHS de Inglaterra:

recomenda na criança

≥3 anos

Evr 10 mg/dia ou mesmo 5 mg/dia 4.5 mg/m2/dia, ≥3 anos

SEGA - SEGA sintomáticos não acessíveis para cirurgia (SEGA múltiplos

ou infiltrativos ou doença multissistémica e/ou comorbilidades

que possam aumentar o risco da cirurgia).

- SEGA assintomáticos, mas de dimensões crescentes.

Mesmas indicações que nos

adultos

Evr4.5 mg/m2/dia

0.5-1.2m2, 2.5 mg/dia | 1.3-2.1m2, 5 mg/dia | ≥2.2m2, 7.5 mg/dia

4.5 mg/m2/dia.

1 – <3 anos: 7 mg/m2/dia

Epilepsia Epilepsia refractária*

Manif. Adultos Crianças

AML

renais

▪ Lesões com risco de complicações, mas que

não requerem cirurgia imediata:

- Tamanho da lesão

- Presença de aneurisma

- Tumores múltiplos ou bilaterais

▪ AML assintomáticos, em crescimento, ≥3 cm

diâmetro

▪ Outras possíveis indicações:

- Envolvimento de outros órgãos (ex: LAM

pulmonar);

- AML múltiplos e de crescimento rápido;

- Nefrectomia ou embolização prévias.

- AMLR malignos irressecáveis ou metastáticos

Não licenciado na

criança

NHS de Inglaterra:

recomenda na

criança ≥3 anos

Evr 10 mg/dia ou mesmo 5 mg/dia4.5 mg/m2/dia,

≥3 anos


Efeitos adversos frequentes Outros efeitos adversos

▪ Estomatite

▪ Nasofaringite

▪ Lesões acne-like

▪ Tosse

▪ Hipercolesterolémia

▪ Pneumonite não infecciosa

▪ Infeções

▪ Intolerância à glucose

▪ Dislipidémia

▪ Proteinúria

▪ Anemia

▪ Leucopénia

De acordo com a gravidade do efeito adverso poderá:

- não ser necessário ajuste de dose;

- ser necessário ajustar dose;

- ser necessário suspender fármaco


Vigilâncias

Avaliação da resposta

▪ AML renais: RM às 12 semanas de tratamento

Mas... Só para fármaco se não responder até aos 6 meses

▪ Avaliações subsequentes anualmente??

HDE: RM com pelo menos 6 meses de TTO

▪ Semana 1 (<3 anos) ou 2 (≥3 anos);

▪ Semana 6;

▪ Semana 12;

▪ A cada 3-6 meses

▪ Sintomas

▪ TA

▪ Hemograma, F renal, ficha lipídica, glicose, proteinúria

▪ Doseamentos séricos???(5 – 15 ng/mL ???)

Nos AML, mesmo com doseamentos <5 ng/mL pode haver resposta


Indicações para suspender o fármaco

▪ Ø cumprimento dos objetivos do tratamento (se AML não estabilizarem após 6 meses na dose máxima tolerada);

▪ Hemorragia e/ou necessidade de embolização ou intervenção cirúrgica (significam que o tratamento falhou);

▪ Efeitos adversos intoleráveis e intratáveis, apesar do ajuste da dose;

▪ ↓ TFG <30 ml/min/1.73m2 e/ou ↑ proteinúria >3g/L, apesar do ajuste da dose;

NOTAS:

- DRC ou proteinúria não constituem contraindicação para o início do fármaco

- Estas alterações podem dever-se à progressão da doença e não à instituição do fármaco.

OUTROS TRATAMENTOS

▪ AML >4 cm de diâmetro, altamente vascularizados e/ou com aneurisma ≥5 cm;

▪ Sintomas refractários às medidas conservadoras;

▪ Lesões com suspeita de malignidade (necrose intratumoral ou calcificações).

Embolização se tamanho ou localização do AML impossibilita cirurgia conservadora.

Cirurgia profilática

Embolização selectiva

Ablação por radiofrequência ou crioablação

▪ AML ≤3 cm e crescimento lento.

▪ Hemorragia aguda.

Nefrectomia + trombectomia

▪ Tumor + trombo na veia renal, cava anterior ou aurícula direita

Manifestações Renaisda Esclerose Tuberosa

(Casuística da Consultade Doenças Neurocutâneas)

Joana Rosa, Andreia Constante, Rute Baeta Baptista,Ana Isabel Cordeiro, Telma Francisco, Raquel Santos,Gisela Neto, Ana Paula Serrão, Margarida Abranches

MÉTODOS

▪ Estudo retrospetivo.

▪ 2015 – Out/2019.

▪ Doentes pediátricos com diagnóstico definitivo de ET (clínico

e/ou genético).

▪ Excluídos doentes com critérios diagnósticos insuficientes

(n=3).

RESULTADOS

▪ 31 doentes.

▪ Idade mediana aquando do estudo: 13 anos [0.5 – 22].

▪ Idade mediana ao diagnóstico: 1.82 anos [0 – 11].

▪ Predomínio do sexo masculino.

10 (32,3%) 21 (67,7%)

RESULTADOS

INTERNATIONAL TUBEROUS SCLEROSIS COMPLEX CONSENSUS CONFERENCE 2012

Critérios MAJOR n (%)

Máculas hipomelanocíticas(≥3, pelo menos 5 mm diâmetro) 24 (77.4)

Angiofibromas (≥3) ou placa fibrosa cefálica 17 (54.8)

Fibromas ungueais (≥2) 1 (3.2)

Placa de Shagreen 8 (25.8)

Hamartomas da retina múltiplos 2 (6.5)

Displasias corticais 18 (58.1)

Nódulos subependimários 26 (83.9)

Astrocitomas de células gigantes subependimários (SEGA) 2 (6.4)

Rabdominomas cardíacos 15 (48.4)

Linfangioleiomiomatose (LAM) 3 (9.7)

Angiomiolipomas (≥2) 17 (54.8)

RESULTADOS

INTERNATIONAL TUBEROUS SCLEROSIS COMPLEX CONSENSUS CONFERENCE 2012

Critérios MINOR n (%)

Lesões cutâneas do tipo “Confetti” 1 (3.2)

Criptas do esmalte dentário (>3) 1 (3.2)

Fibromas intraorais (≥2) 0 (0)

Manchas acrómicas da retina 0 (0)

Quistos renais múltiplos 18 (58.1)

Hamartomas não renais 4 (12.9)

RESULTADOS

HISTÓRIA FAMILIAR

ESTUDO GENÉTICO

▪ 39% (n=12) com história familiar positiva.

▪ 9 dos quais com pelo menos um dos pais ou irmão com ET.

54.5% (n=12) TSC2

13.6% (n=3) TSC1

9.1% (n=2) PKD1-TSC2

9.1% (n=2) sem mutação

23.6% (n=3) aguardam resultado

Realizado estudo genéticoem 71% (n=22)

RESULTADOS

MANIFESTAÇÕES RENAIS

▪ Envolvimento renal em 23/31 doentes (74%).

▪ 65% do sexo masculino.

▪ 65% com mutação identificada.

▪ TSC2→ n=12

▪ TSC1→ n=1

▪ S. genes contíguos→ n=2

RESULTADOS

DOENÇA RENAL

Angiomiolipoma 16 (52)

Quistos renais 18 (61)

Carcinoma de células renais 0 (0)

Mediana do maior eixon (%)

17 mm [6-62 mm]

11.7mm [5-55mm]

Quisto único 6 (33.3)

Quistos múltiplos 12 (66.6)

RESULTADOS

FATORES DE RISCO PARA INSUFICIÊNCIA RENAL

Hipertensão arterial 4 (12.9)

TFG <60 mL/min/1.73m2 (k=0.413) 1 (3.2)

Albuminúria 1 (3.2)

n (%)

Proteinúria nefrótica 1 (3.2)

Hematúria 0 (0)

>1 fator de risco 4 (12.9)

RESULTADOS

TRATAMENTO

Nefrectomia 1 (3.2)

Inibidor mTOR 8 (26)

n (%)

5 casos devido à doença renal

Efficacy and Safety of Everolimus in Angiomyolipomas

In Pediatric Patients with TSC

Catarina Rúbio, Mafalda Matias, Rita Valério Alves, Rute Baeta Baptista, Lúcia Nascimento, Telma Francisco, Margarida Abranches

OBJETIVOS E MÉTODOS

▪ Avaliar a eficácia e segurança do everolimus (EVR) no

tratamento dos angiomiolipomas (AML) renais nos doentes

pediátricos com ET, após follow-up de 6 meses.

OBJETIVO

MÉTODOS

▪ Estudo longitudinal.

▪ Recolhidos dados demográficos, clínicos, comorbilidades

resultados laboratoriais e imagiológicos (RM e ecografia).

▪ Análise estatística realizada com Microsoft Office Excel®.

RESULTADOS

Sexo/idade

Genética Eixo AML antes EVR Eixo AML após EVR

F/19 TSC2Lesões múltiplas RD 5x5cm. RE 7.3x4.5cm

Redução da lesão no RE para 5.8x4cm (Evr 10 meses)

F/12 TSC2/PKD1 RD 3.4x4.3x3.4 cmRedução para 2.7x1.9x2.8cm (70% redução)(Evr 11 meses)

F/16 TSC2/PKD1Lesões múltiplas.RD (5cm; 3.5cm).RE 2.5cm

RM não realizada (aparelho dentário). Ecogr. com redução de 40% das lesões maiores.

M/18 TSC2Lesões múltiplas.RD (3.6cmx2.9 cm; 3.4cm)RE (5.7x4.3cm; 5.0x3.0cm)

RD - redução do eixo das lesõespara 2.6 cm e 2.7 cmRE – redução p/3.6 cm e 4.0 cm

(Evr 9 meses)

NOTA: 1 doente não incluído por tempo de terapêutica <6 meses

RESULTADOS

Mediana de maior eixo dos AML (RM) antes do EVR5.40 cm

(IQR 4.65;6.55)

Redução mediana do maior eixo dos AML: 39.7% Redução mediana -1.50 cm

(IQR -1.85;-0.15)

RESULTADOS

EFEITOS ADVERSOS

Sexo/idade

Genética Efeitos adversos

F/19 TSC2

EstomatiteDislipidémia

Acne

F/12 TSC2/PKD1Estomatite

Dislipidémia

F/16 TSC2/PKD1Estomatite

Dislipidémia

M/18 TSC2 Dislipidémia

4/4 Dislipidémia

3/4 Estomatite

1/4 Acne

1S. NC: grupo heterogéneo de doenças comalteração de vias de sinalização celular

IDEIAS-CHAVE

2

3

4

5

Atingimento multisistémico → essencialseguimento multidisciplinar

Atingimento renal mais frequente naesclerose tuberosa; fenótipos variáveis

ET: mutação com implicações na gravidadeda doença.

Inibidores mTOR: papel na modificação dahistória natural da doença

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS▪ Northrup H et al. Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recommendations of the 2012

International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol 2013; 49(4):243–54.

▪ Krueger DA et al. Tuberous Sclerosis Complex Surveillance and Management: Recommendations of the 2012International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol 2013; 49(4):255–65.

▪ Bissler JJ, Kingswood JC. Renal manifestation of tuberous sclerosis complex. Am J Med Genet C Semin MedGenet 2018;178(3):338-47.

▪ Janssens P, Van Hoeve K, De Waele L et al. Renal progression factors in young patients with tuberous sclerosiscomplex: a retrospective cohort study. Pediatr Nephrol 2018 Nov;33(11):2085-93;.

▪ Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E et al. Renal manifestations of tuberous sclerosis complex: Incidence,prognosis, and predictive factors. Kidney Int 2006;70(10):1777-82. Epub 2006 Sep 27.

▪ Has C, He Y. Renal-skin syndromes. Cell Tissue Res 2017. DOI 10.1007/s00441-017-2623-y.

▪ Reimer A, He Y, Has C. Update on Genetic Conditions Affecting the Skin and the Kidneys. Front Pediatr2018;6:43. doi: 10.3389/fped.2018.00043.

▪ von Ranke FM et al. Imaging of tuberous sclerosis complex: a pictorial review. Radiol Bras 2017;50(1);48-54.

▪ Ng, KH, Ng, SM, Parker A. Annual review of children with tuberous sclerosis. Arch Dis Child Educ Pract Ed2015;100:114–21.

▪ Kingswood JC et al. Review of the Tuberous Sclerosis Renal Guidelines from the 2012 Consensus Conference:Current Data and Future Study. Nephron 2016;134:51–58.

Obrigada!!

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