Localización del primario frente a estatus de RAS:

impacto en la decisión terapéutica

Dra E. González-Flores

H. “Virgen de las Nieves”

Granada

¿ACTITUD TERAPÉUTICA ?- Mujer de 41 años

intervenida de Adenocamucinoso de colon derecho pT4N2MO

- PRO a los 2 años de FOLFOX adyuvante con carcinomatosisperitoneal irresecable

-RAS MUTADO

-BRAF NATIVO

-Ausencia de MSI

Tumor Patient TherapyRAS status

ResectabilitySymptoms

Bulk

Age PS

ComorbiditiesAttitude

EfficacySide-effect profile

LogisticsCost

Factores que influyen en la decisión del tratamiento. Hacia un tratamiento personalizado

¿Localización?

¿ACTITUD TERAPÉUTICA ?- Mujer de 41 años

intervenida de Adenocamucinoso de colon derecho pT4N2MO

- PRO a los 2 años de FOLFOX adyuvante con carcinomatosisperitoneal irresecable

-RAS MUTADO

-BRAF NATIVO

-Ausencia de MSI

Folfoxiri+ bevacizumab

◆ “El lado”….. DEFINICIÓN, DIFERENCIAS…….

• Síntomas más precoces

(rectorragia, obstrucción…)

•Mayor incidencia

•Más frecuente en hombres

•Patrón clínico (frente a derecho)

• Menor TNM

• Tumores más pequeños

• Metacrónicos

• Diferente patrón mts

• Menor proporción de

factores de mal pronóstico

• Inmunológicamente menos

activos

•Predomina la inestabilidad

cromosómica (CIN)

• Mejor supervivencia

• Síntomas larvados (anemia, pérdida de peso)

•Menor incidencia

•Más frecuente en mujeres

•Edad superior

•Patrón clínico (frente a izquierdo)

• Mayor TNM

• Tumores más largos

• Sincrónicos

• Diferente patrón mts

• Invasion vascular

• Mucinosos

• Alto grado

• Bordes tumorales invasivos

• Inmunológicamente activos

•CIMP / MIS / BRAF

• Peor supervivencia

DERECHO IZQUIERDO

Benedix F, et al. Dis Colon Rectum 2010;53:57–64

◆ “El lado”….. DEFINICIÓN, DIFERENCIAS…….DERECHO IZQUIERDO

Yamauchi M, et al. Gut 2012;61: 847-54 Dienstmann R, et al. WCGIC 2014 (Abstract No. O-0025)

¿ACTITUD TERAPÉUTICA ?-Mujer de 41 años intervenida de Adenoca mucinoso de colon derechopT4N2MO

-PRO a los 2 años de FOLFOX adyuvante con carcinomatosis peritoneal.

-Ausencia de MSI

¿Y SI FUERA RAS y B RAF NATIVO?

¿ACTITUD TERAPÉUTICA ?

-Varón de 50 años intervenido de Adenoca de colon izquierdopT3N0Mo

- No recibió adyuvancia

-PRO a los 5 años con met hepáticas bilobares

-RAS Y BRAF NATIVO

EJEMPLOSINTRODUCCIÓN

RAS MUTADO

CITORREDUCCIÓN

CONTROL ENFERMEDAD

RAS NATIVO

BRAF nativo

CITORREDUCCIÓN

CONTROL ENFERMEDAD

• Khattak et al. Clin Colorectal Cancer 2015

Head-to-Head: Anti-VEGF vs Anti-EGFR

Head to Head: Tasa de respuesta

LOCALIZACIÓNPRONÓSTICO PREDICTIVO

INTRODUCCIÓN

LOCALIZACIÓN TUMORAL: Factor pronóstico

66 estudios con un total de 1.437.846 pts JAMA Oncol. 2017;3(2):211-219.

LOCALIZACION como

“Factor predictivo de respuesta”primera línea de CCRm RAS nativo:

• Estudios QT +/- anti EGFR

• Estudios QT +/- Bevacizumab

• Estudios QT/anti EGFR frente QT/Bevacizumab

• Metanálisis

INTRODUCCIÓN EJEMPLOS

- ANÁLISIS RETROSPECTIVOS- NO PLANEADOS

- ESCASOS PACIENTES EN ALGUNOS ANÁLISIS

A tener en cuenta ...

Tumores lado izquierdo(n=280)

Tumores lado derecho(n=84)

Erbitux + FOLFIRI (n=142)FOLFIRI (n=138)

Erbitux + FOLFIRI (n=33)FOLFIRI (n=51)

SLP(mediana, meses)

(1o objetivo)

12.0 8.9 8.1 7.1

HR (95% CI) 0.50 (0.34–0.72) 0.87 (0.47–1.62)

p 0.0001 0.66

TR, % 72.5 40.6 42.4 33.3

HR (95% CI) 3.99 (2.40–6.62) 1.45 (0.58–3.64)

p <0.001 0.43

SG (mediana, meses) 28.7 21.7 18.5 15.0

HR (95% CI) 0.65 (0.50–0.86) 1.08 (0.65–1.81)

p 0.002 0.76

Valor predictivo relevante de la localización del tumor primario (RAS wt)

Estudio CRYSTAL: FOLFIRI + Erbitux o QT (análisis retrospectivo);

Eric Van Cutsem

Van Cutsem et al. Oral presentation at ESMO 2016, slides available on ESMO Conference platform and Tejpar et al, JAMA Oncol2016 online Oct 10

24

• Estudios QT +/- anti EGFR

◆ Estudios QT +/- anti EGFR: CETUXIMAB

JAMA Oncol. 2017;3(2):194-201

+ 30% + 16,2%

+ 3,9 m + 3,1m

+10,2m +20m

Ensayo(línea)

TratamientosLocalización

tumoralPacientes

n

SLP SG

TR, %Mediana, meses

HR (95% CI)

Mediana, mesesHR

(95% CI)

Fase III PRIME(1ª línea)

panitumumab + FOLFOX4 vs FOLFOX4

Izquierdo 156 vs 148 12.9 vs 9.30.69

(0.54–0.88)32.5 vs 23.6

0.67 (0.56–0.86)

70.3 vs 54.8

Derecho 26 vs 32 8.9 vs 7.30.71

(0.40–1.27)22.5 vs 21.5

0.94 (0.53–1.67)

52.0 vs 41.2

Fase II PEAK (1ª línea)

panitumumab + mFOLFOX6 vs bevacizumab + mFOLFOX6

Izquierdo 52 vs 53 14.6 vs 11.50.67

(0.44–1.02)43.4 vs 32.0

0.77 (0.46–1.28)

63.5 vs 58.5

Derecho 13 vs 13 10.3 vs 12.60.88

(0.39–2.02)22.5 vs 23.3

0.63 (0.26–1.54)

69.2 vs 46.2

Fase III Estudio 181 (2ª línea)

panitumumab + FOLFIRI vs FOLFIRI

Izquierdo 143 vs 144 8.0 vs 6.60.89

(0.69–1.13)20.1 vs 16.9

0.97 (0.76–1.26)

50.7 vs 13.5

Derecho 22 vs 26 6.8 vs 3.70.62

(0.34–1.13)11.9 vs 10.9

0.84 (0.46–1.54)

19.0 vs 3.8

PRIME y PEAK 1L y 181 2L (estudios de panitumumab); Marc Peeters

1. Peeters M, et al. Oral presentation at ESMO 2016 , slides available on ESMO Conference platform;2. Boeckx C, et al. ESMO 2016 (Abstract No. 89P)

Objetivos primario y secundarios (población RAS/BRAF wt)1,2

23

26

Quimioterapia+/-AntiEGFR

Quimioterapia+/- Bevacizumab

◆ Estudios QT +/- anti EGFR VS QT/Bevacizumab

Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1. Schwartzberg L, et al. J Clin Oncol 2014; 32/:2240-47 ;Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

CALGB 80405

Estudio FIRE-3: FOLFIRI + Erbitux o bevacizumab; Volker Heinemann

Heinemann V, et al. Oral presentation at ESMO 2016, slides available on ESMO Conference platform and Tejpar et al, JAMA Oncol2016 online Oct 10

Lado izquierdo (n=282) Lado derecho (n=65)

Erb + QT(n=143)

bev + QT(n=139)

Erb + QT(n=28)

bev + QT(n=37)

67.8 62.6 47.4 42.0

1.26 1.37

0.38 0.61

11.1 11.1 8.0 10.5

0.89 1.70

0.37 0.046

38.7 28.6 18.9 23.6

0.62 1.31

0.002 0.34

Lado izquierdo (n=306) Lado derecho (n=88)

Erb + QT(n=157)

bev + QT(n=149)

Erb + QT(n=38)

bev + QT(n=50)

TR(1o objetivo)

% 68.8 61.7 52.6 50.0

OR (95% CI) 1.37 1.11

p 0.23 0.83

SLP

Mediana, meses 10.7 10.7 7.6 9.0

HR (95% CI) 0.90 1.44

p 0.38 0.11

SG

Mediana, meses 38.3 28.0 18.3 23.0

HR (95% CI) 0.63 1.31

p 0.002 0.28

RAS/BRAF wtRAS wt

Resultados de objetivos primario y secundarios en pacientes RAS wt y RAS/BRAF wt

FIRE-3 no alcanzó su objetivo primario de mejorar significativamente la TR en pacientes con CCRm KRAS (exón 2) wt basado en la lectura del investigador

30

CALGB SWOG 80405; Alan Venook (presentado por H-J Lenz)1

1. Venook AP, et al. Oral presentation at ESMO 2016, slides available on ESMO Conference platform;2. Venook AP, et al. ASCO 2014 (Abstract No. LBA3)

RAS wt (N=474)

Lado izquierdo Lado derecho

Erb + QT(n=173)

bev + QT(n=152)

Erb + QT(n=71)

bev + QT(n=78)

SG(1o objetivo)

Mediana, meses 39.3 32.6 13.7 29.2

HR (95% CI) 0.77 (0.59–0.99) 1.36 (0.93–1.99)

p 0.04 0.10

Tratamiento por interacción de la loc.tumoral (p)

0.009

SLP

HR (95% CI) 0.84 (0.66–1.06) 1.64 (1.15–2.36)

p 0.15 0.006

Tratamiento por interacción de la loc.tumoral (p)

0.001

Valor predictivo relevante de la localización del tumor primario (RAS wt)

CALGB/SWOG 80405 no alcanzó su objetivo primario de mejora significativa de SG en el brazo de Erbitux + FOLFOX/FOLFIRI vs bevacizumab + FOLFOX/FOLFIRI en pacientes con CCRm KRAS wt (exón 2)131

QT+antiEGFR vs QT+ BEVA

A Venook et al. ASCO 2017

◆ Estudios QT +/- anti EGFR VS QT/Bevacizumab

◆ Metanálisis

COLON DERECHO

COLON IZQUIERDO

QT+ ANTI-EGFRRAMA CONTROL: QT

QT/BEVACIZUMABArnold et al. ESMO 2016

◆ Metanálisis

J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87- 98

◆ Metanálisis

SG SLP

J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87- 98

LATERALIDAD:

PRONÓSTICO

◆ Metanálisis

J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87- 98

SG LATERALIDAD: PREDICTIVO: QT/anti EGFR VS QT

IZQUIERDO DERECHO

◆ Metanálisis

J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87- 98

SG

DERECHOANTI-VEGF

IZQUIERDO

ANTI-EGFR

LATERALIDAD: PREDICTIVO: QT/anti EGFR VS QT/anti VEGF

◆ Metanálisis

J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87- 98

DERECHOIZQUIERDO

TASA DE RESPUESTA

ANTI-EGFR

LATERALIDAD: PREDICTIVO: QT/anti EGFR VS QT/anti VEGF

¿ACTITUD TERAPÉUTICA ?-Mujer de 41 años intervenida de Adenoca mucinoso de colon derechopT4N2MO

-PRO a los 2 años de FOLFOX adyuvante con carcinomatosis peritoneal.

-Ausencia de MSI

¿Y SI FUERA RAS y B RAF NATIVO?

FOLFOXIRI+ BEVACIZUMAB

¿ACTITUD TERAPÉUTICA ?

-Varón de 50 años intervenido de Adenoca de colon izquierdopT3N0Mo

- No recibió adyuvancia

-PRO a los 5 años con met hepáticas bilobares

-RAS Y BRAF NATIVO

FOLFOX+ antiEGFR

❑ La localización tumoral primaria, en cáncer de colon metastásico, es un factor pronósticoindependiente

❑ En ensayos clínicos randomizados en cáncer colorrectal metastásico la localización del tumorprimario debe de ser un factor de estratificación

❑ Análisis retrospectivos, no planificados, de estudios con distribución aleatorizada de tumoressegún localización primaria, en CCRm y RAS nativo, de forma reiterada y consistente, inciden en:

✓ Mayor actividad de los fármacos anti-EGFR en tumores de colon izquierdo frente a colonderecho.

✓ En lateralidad primaria izquierda el tratamiento con fármacos anti-EGFR/QT obtiene unbeneficio superior y significativo respecto a QT sola y a combinaciones de QT yBevacizumab

✓ En lateralidad primaria derecha el tratamiento con QT Bevacizumab obtiene un beneficiosuperior, no siempre significativo, respecto a QT y a combinaciones de QT y anti-EGFR

MENSAJES A RECORDAR………

- Retrospectivos- No planeados- Solo incluidos el 40% de los pacientes- Pérdida de RAS o no datos de

localización- Se excluyen RAS mutados- Algunos no analizan BRAF- Algunos excluyen colon transverso- Definición derecho/izquierdo no

homogénea- Fase II y III- 1ª y 2ª línea- QT vs QT-AntiEFGR y Head to Head

A TENER EN CUENTA...

Localización y potenciales tratamientos