HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA NEONATAL:KERNICTERUS, AINDA UM DESAFIOCURSO DE ATUALIZAÇÃO EM NEONATOLOGIA

COPANEOMANAUS

29/9 A 2/10/2004Paulo R. Margotto

Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde/SES/DF

HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA NEONATAL:KERNICTERUS, AINDA UM DESAFIO

Paulo R. MargottoProf. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da

Saúde/SES/DF

Kernicterus, ainda um Desafio

  Autor (s): Paulo R. Margotto

                           

- Exsanguineotransfusão -

• Toxicidade da bilirrubina às células dos gânglios da base e diversos núcleos do tronco cerebral

– Gânglia Basal– Núcleos Talâmicos– Córtex Hipocampal

• Fatores que predispõem:– Hipoglicemia - Acidose – Hipotermia - Hipoxia– Infecção Bacteriana - Hipoalbuminemia– Drogas: Benzoatos, ceftriaxona, sulfixazol, ibuprofeno

(competição da alb/bil)

Maisels (2002), Hallamek (1997), Volpe (1995)Margotto, www.medico.org.br

Áreas de maior uso de O2

- Exsanguineotransfusão -

• Encefalopatia Hiperbilirrubínica ou Kernicterus

Prevenivel Lesão cerebral Severa pela hiperbilirrubinemia

Margotto, www.medico.org.br

- Exsanguineotransfusão -

• Anos 40 e 50: Alta freqüência/associada a eritroblastose e ocasionalmente a Doença Hemolítica ABO• Uso de Exsanguineotransfusão (ET) – Redução significativa do Kernicterus

-Uso de Imunoglobulinas Rh: prevenção da sensibilização

-Uso de fototerapias mais potentes• Significativa da realização da ET: RN a termo e RN pré-termo

-1957 – 1961/1980 – 92: 43/10000 – 5/10000 -< 1500g: 1983 (Holanda): ET - 2,8%

1985 – 1989 (Carolina): ET – 0,24% 1988 – 1997 (Michigan): ET – 0%

Margotto, www.medico.org.brMaisels (2002), Maisels (2001), Valaes (1996), Keenan (1983)

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus• Com a publicação das Normas da AAP ( p/RN termo saudáveis)

ET: 0,2% 0,03% (p< 0,001)• A tendência da da ET – Tanto para o RN a termo, como RN

pré-termo• EUA (1984 – 2001): 90 Casos de Kernicterus em RN

Problema de saúde pública nos EUA• Dinamarca (1994 – 1998): 6 Casos de Kernicterus

Não havia registro há 20 anos !• Características: - RN a termo

- RN próximo do termo

- Níveis elevados de bilirrubina (39 a 49,7 mg%)

Margotto, www.medico.org.brMaisels (2002), Seidman (2001),Ebessen (2000), Bhutani e Johnson (2003)

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus• Causas da volta do Kernicterus

– Ocorre mais icterícia severa hoje do que nos anos 60 e 70

– 1960: 0,8% - BT > 20 mg%

– 1999: 2% - BT > 20 mg%

– Percentil 95% para BT RN normais > 72 – 96 h: 15 e 17,5 mg%

– Amamentação ao seio: 3 a 6 X p/ icterícia moderada a severa

1/3 destes RN – hiperbilirrubinemia entre 6º - 14 º dia (12 a 20 mg%)

Icterícia pela amamentação (inadequada amamentação)

Icterícia pelo leite humano (prolongamento da icterícia fisiológica)

Margotto, www.medico.org.brMaisels (2002), Osborn (1984), Schineider (1986), Gartner (2001)

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus

• Amamentação ao Seio: Alterou a História Natural da Icterícia

– O pico da bilirrubina é atingido com 96 h (não mais com 72h)

– Os níveis de risco: não antes de 7 dias

– 59 de 61 RN c/ Kernicterus (Johson e Butani): amamentavam

– Inadequada ingesta – Circulação enterohepática da bilirrubina

RN próximo ao termo: - Alta nas 1ª 48 h de vida

(nos anos 60- 70: 3 a 4 dias)

Margotto, www.medico.org.br

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus

– Maior atenção:

– Bilirrubina entre 6-8 mg%: 20 – 40% não vêem icterícia

(o olho é relativamente insensível ao amarelo)

-TcB (Bil transcutãnea):-BiliChek (menor acurácia >15mg%e

<35sem); -JM-103: sobrestima; menor acurácia <35sem)

– Estimativa Bilirrubina: Extensão Caudal

• Face: 5mg%

• Tórax: 10 mg%

• Abdômen: 12mg%

• Palmar e Solar: > 15 mg%Margotto, www.medico.org.br Maisels (2002), Gartner (2001),

Poland (2002), Porter (2002),Stevenson,2004

ICTERÔMETRO

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus

• RN próximo do termo:

–35, 36, 37 semanas

• Sistema de Conjugação de bilirrubina imatura

• Não se alimentam/vigorosamente

(ingerem menos calorias)

• Risco de 5% para bilirrubinas > 20mg% x 1% (RN 40 sem)

• Se receberam alta com 48h: Revisão com 2 – 3 dias

e não com 1 – 2 semanas

Margotto, www.medico.org.br Newman (1999), Maisels (2002)

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus• Poland (2002): 2 publicações influenciaram o modo de pensar

dos Pediatras sobre icterícia– 1983 (Watchko e Oski): Bil > 20mg% - vigintifobia

Bilirrubina > 20 mg% - em RN a termo saudável – sem fundamento

• 1992 (Newman e Maisels): Bil entre 0 – 29,2mg% semcorrelação com o desenvolvimento neurocomportamental no RN a termo- ET > 25 mg%• 1994 – AAP – ET > 25 mg% a 30 mg% para RN a termo

saudáveis s/ hemólise Aparente desvio do Pediatra - RN com hemólise oculta - RN prematuro - RN não se alimentando

adequadamenteMargotto, www.medico.org.br

Tratados como iguais

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus

• Buthani e cl (1999): 2840 RN normais a termo/próximo do termo

CD negativo – Bili-mapa risco de hiperbilirrubinemia

• Zona de alto risco: > P95: Risco: 14

• Zona Intermediaria: P75 – P95

– P 75 – P95 – Alto Risco : Risco: 3,2

– P40 – P75 – Baixo Risco : Risco: 0,48

• Zona de Baixo Risco: < P40 : Risco: 0

O Bili-mapa permite a individualização do segmento do RN

Margotto, www.medico.org.br

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus

Margotto, www.medico.org.br

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

• Fase inicial:– Leve estupor ( letargia, sonolência).

– Leve hipotonia, pobreza de movimentos.

– Sucção pobre, leve choro estridente.

– Apnéia com bradicardia (1ª semana de vida)

resposta auditiva evocada: medida neurofisiológica não invasiva da neurotoxicidade da bilirrubina; proximidade do sistema neural auditivo com o centro respiratório ( a disfunção do tronco cerebral explicando a apnéia)

KERNICTERUSKERNICTERUS

Encefalopatia bilirrubínica e apnéia no recém-nascido prematuro

  Autor (s): Amin SF, et al. Resumido:Dr. Paulo R. Margotto

                           

• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

• Fase intermediária:– Estupor moderado: irritável.– Tônus variável, geralmente aumentado, alguns

com retrocolo-opistótono.– Alimentação mínima e choro estridente.

KERNICTERUSKERNICTERUS

Giselle Ma Araújo Felix e Vivian Gabrielle B. Amorim/ESCS/SES/DFGiselle Ma Araújo Felix e Vivian Gabrielle B. Amorim/ESCS/SES/DF

• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

• Fase avançada:– Estupor profundo a coma.– Tônus geralmente aumentado; retrocolo-

opistótono pronunciado.– Sem alimentação, choro histérico.

KERNICTERUSKERNICTERUS

Giselle Ma Araújo Felix e Vivian Gabrielle B. Amorim/ESCS/SES/DFGiselle Ma Araújo Felix e Vivian Gabrielle B. Amorim/ESCS/SES/DF

• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

• Fase crônica:– Anormalidades extrapiramidais: atetose(acometimento do globo

pálido)– Anormalidades no olhar: olhar fixo para cima.– Distúrbios intelectuais: retardo mental.– Após período de aparente melhora– Paralisia cerebral: -grupo globo pálido e núcleos subtalâmicos (severa

hiperbilirrubinemia):espasticidade,movimentos atetóticos -grupo tálamo-putamen (asfixia):menor habilidade mental,convulsões

intratáveis

KERNICTERUSKERNICTERUS

Giselle Ma Araújo Felix e Vivian Gabrielle B. Amorim/ESCS/SES/DFGiselle Ma Araújo Felix e Vivian Gabrielle B. Amorim/ESCS/SES/DF

Em (A), hemorragia subependimal. Em (B), com 50 dias de vida, hiperecogenicidade bilateral e simétrica em ambos globos

pálidos (setas) (Govaert e cl. Pediatrics. 2003 Dec;112(6 Pt 1):1256-63)

A

B

KERNICTERUS Ultra-sonografia cerebral

KERNICTERUS Ultra-sonografia cerebral

KERNICTERUS Ressonância Magnética

KERNICTERUS Ressonância Magnética

Lesão nos núcleos subtalâmicos. (A) Paciente 8 aos 12 dias evidenciando sinal de alta intensidade anormal no globo pálido (seta horizontal) e subtálamo (seta vertical). (B): RM (fluid attenuated inversion recovery-FLAIR-) no paciente 3, aos 22 meses, evidenciando sinal de alta intensidade anormal subtalâmico (seta vertical) e globo pálido (seta horizontal) (Govaert e cl. Pediatrics. 2003 Dec;112(6 Pt 1):1256-63)

Neuroimagem no Kernicterus

  Autor (s): Paulo R. Margotto

                           

KERNICTERUS Ressonância Magnética

KERNICTERUS Ressonância Magnética

RN a termo (39semanas, 5dias);84 hs de vida. Deu entrada na EM de Pediatria com 84 hs-Bilirrubina de 57mg%-Opístótono

Hipertonia. Exsanguineo (2)-Deficiência de glicose 6 fosfato? (PauloR. Margotto/HRAS-junho de 2006)

- Causas da Redução do nº de ET• Fototerapia de alta intensidade: Reduz a bilirrubina 1 –2 mg%

dentro de 4 – 6 h – A molécula de bilirrubina absorve luz visível entre 350nm e 520nm (pico: 450 a 475nm)

– Luz branca: Amplo espectro de emissão (380-770nm)– Luz Azul (special blue): Possui 45% a mais de energia na faixa de onda entre 400 – 490 nm do que as lâmpadas fluorescentes brancas: mais eficaz

• Cor cianosada no RN (Manter sob oximetria de pulso)• Náuseas, vertigens, visão ofuscada

– Irradiância: Dose mínima: 4 w/cm2/nm

Margotto, www.medico.org.br De Carvalho (2001), Maisels (2001), Stevenson,2004

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus

• Causas de Redução do nº de ET

Fototerapia de Alta Intensidade

• Fototerapia bilispot:Irradiância: 25 – 35 w/cm2/nm

• RN < 2500 g

• RN maiores duas fototerapia

(halos tangenciais)

• 40 – 50 cm do RN

Margotto, www.medico.org.br

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus• Causas de Redução do nº de ET

Fotorerapia de Alta Intensidade

Margotto, www.medico.org.br

Fototerapia bilibranket (fototerapia de fibra ótica)

- Colchão luminoso

- Irradiância: 25 e 60 w/cm2/nm

- Usado como coadjuvante

- Biliberço: Irradiância: 19 w/cm2/nm - D Carvalho: Luz fluorescente branca

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus

• Indicação de Fototerapia

• RN a termo, saudáveis, sem Doença Hemolítica

• RN < 2500g ao nascer c/ 24 h de vida não são saudáveis

Margotto, www.medico.org.br

Horas de Vida BI

24 – 48 h > 15

> 48 h > 18

Campelo, (2004)

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus• Indicação de Fototerapia

• RN < 2500 g ao nascer

• Fototerapia Precoce: RN < 1000g – BI de 5 – 6 mg%

Margotto, www.medico.org.br

Peso (g) 24-48h 72-96h > 96 h

< 1500g 6 8 8

15001-2000 8 10 10

2001-2500 12 14 14

Campelo, (2004)

A fototerapia profilática previne a hiperbilirrubinemia em neonatos com incompatibilidade ABO e teste de Coombs

positivo?( Does Prophylactic Phototherapy Prevent Hyperbilirubinemia in Neonates

with ABO Incompatibility and Positive Coomb´s Test?)

Yaseen H, Khalaf M, et al. ( Al Qassimi Hospital, Sharjab, United Arab Emirates)

Journal of Perinatology 2005; 25: 590-594

Larissa Rocha Reis – 01/0045Mariana Regis Jansen – 01/0058Internas ESCS/FEPECS/SES/DF

Brasília, 06 de setembro de 2005

Icterícia no recém-nascido:A fototerapia profilática previne a hiperbilirrubinemia em neonatos com incompatibilidade ABO e teste de Coombs positivo?

  Autor (s): Larissa Rocha Reis, Mariana Regis Jansen, Paulo R. Margotto

                           

Conclusão

• Fototerapia profilática, quando aplicada nas 1ªs 24 horas de vida em neonatos com Coombs + e incompatibilidade ABO, está associada a um significante decréscimo na TSB nas 24 e 48 horas de vida. No entanto, esse resultado não possui benefício clínico sustentável;

• Verifica-se, portanto que nossos resultados não dão suporte para o uso da fototerapia profilática com Coombs + e incompatibilidade ABO. A freqüente monitorização do TSB e a fototerapia de resgate precoce são uma estratégia de manejo adequado para esses pacientes.

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus• Exsanguineotransfusão

• Objetivos:– Substituição de eritrócitos sensibilizados

(2 volemias: removam 85% das hemácias)

– Remover o excesso de Bilirrubinas ( 50%)

– Duração: 1 – 2 h

– Mortalidade: < 1% (nos anos 60: 8%)

– Complicações: Arritmias, assistolias, tromboses, embolias,

(12%) septicemias, hemorragias, hipoglicemia,

hipocalcemia, ECN, anemia tardia

Antes da ET – Usar fototerapia de alta intensidade

Margotto, www.medico.org.brHalameK (1997), Facchini(2000), Jackson (1997), Porter (2002)

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus• Indicação de Exsanguineotransfusão

• Muito precoce até 12h:– Hg < 12,5g% - Htc < 40%– CD + - Bil indireta > 5 mg% (cordão)– Bil Indireta > 0,5 mg%/h

• Hidrópico:• ET parcial com conc hemácias (Htc = 65%) (estabilização: VM (parâmetros mais elevados);drogas vasoativas)

• ET com 1 volemia com sangue total mais tarde

ICC ; não hipovolêmicos

Não utilizamos albumina antes da ET o transitório da bilirrubina pode risco de Kernicterus

Margotto, www.medico.org.br Campello (2004), Resende (2004)

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus

• Indicação de Exsanguineotransfusão• Precoce: - Nascidos até 24 h de vida:

– Bilirrubina Indireta > 0,5 mg%/h

Margotto, www.medico.org.br Campello (2004)

Horas de Vida BI

< 12 h > 10

< 18 h > 12

< 24 h > 14

-Indicação de ET Tardia

• RN com peso ao nascer < 2500g

Margotto, www.medico.org.br De Carvalho (2001), Maisels (2001)

Peso ao Nascer Sem Complicação Com complicação

Gramas Bilirrubina Indireta (mg%) Bilirrubina Indireta (mg%)*

< 1000 g 10 10

1000 – 1249 g 13 10

1250 – 1499 g 15 13

1500 – 1999 g 17 15

2000 – 2499 g 18 17

> 2500 g 22 20

De forma geral, para os RN pré-termos, a ET deve ser realizada quando a bilirrubina sérica atingir a metade da idade gestacional (Não realizamos ET com nível de bilirrubina abaixo de 10 mg%* Complicação: Sepses, hipoxemia, acidose

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus• Indicação de Exsanguineotransfusão

• Tardia:– RN a termo avaliar

• Idade Gestacional / Peso ao nascer• BI > 22 mg% ( AAP: >25 mg%)• Se hemólise ou doença, o nível é 20 mg%

• RN a termo saudável que chega a Unidade com BI > 20 mg% – Fototerapia de Alta intensidade– 2 bilispot

• Repetir o nível sérico de bilirrubina 6 h após

RN com Kernicterus: Remover bilirrubina do cérebro minimizar a SEVERIDADE da lesão cerebral irreversível

Margotto, www.medico.org.br Campello (2004), Johson e cl,2001

Outras Intervenções• Gamaglobulina endovenosa:

• Bloqueio de receptores Fc do Sistema reticuloendotelial - veloc hemólise

• Associar com fototerapia eficaz• 1g EV (única): * ET (RR = 0,23 – Rh / 0,38 – ABO)

* Fototerapia• Usamos no RN com doença hemolítica com CD +

– Fenobarbital: • Sem valor• Com a fototerapia: não mais eficaz que a fototerapia isolada

– Metaloporfirina:• Inibição competitiva da hemo-oxigenase• 6 μmol/Kg/dose: Elimina a necessidade de foto em RN de risco

Margotto, www.medico.org.brErgaz eArad (1993), De Carvalho (2001)Gottstein e Cooke (2003), Kappsa (2001)

Conclusões

• A volta do Kernicterus : alta precoce do RN próximo ao termo (35, 36 semanas) e RN de 37 sem

• Icterícia pelo leite Materno X Icterícia pela amamentação• ET – para RN c/ hiperbilirrubinemia extrema que não respondem a

fototerapia intensiva• Vigintofobia:deve ser mantida para os seguintes grupos

– Doença hemolítica– RN de baixo Peso– RN doentes– RN com fatores de risco: Bil – neurotoxina

• Avaliar 1 – 2 dias após a alta precoce de RN próximo ao termo

O Kernicterus é devastador, porém, evitável

Muito Obrigado pela Atenção Os Recém-Nascidos Agradecem !!!