TOXICOLOGIA DOS CONTAMINANTES QUÍMICOS Isarita Martins Fundamentos de Toxicologia.
INTOXICAÇÃO POR MEDICAMENTOS. 1.º lugar no ranking como agente de intoxicação nos centros de...
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INTOXICAÇÃO POR MEDICAMENTOS
• 1.º lugar no ranking como agente de intoxicação nos centros de controle de toxicologia e farmacovigilância de todo o país;
• No Estado de SP, segundo CEATOX/HC/USP de 07/96 a 06/97 foi de 42%;
• A faixa etária mais atingida é a de 1 a 4 anos, 25% do total de casos;
• Dados da OMS, relatam que 29 % dos óbitos do Brasil são devido a intoxicação medicamentosa;
• Mais de 30% das internações hospitalares em média no mundo;
• Em todo mundo, 30% dos pacientes internados desenvolvem RAMs;
EPIDEMIOLOGIA
< 1
1-4
5-9
10-14
15-19
20-29
30-39
40-49
50-59
≥ 60
Sistema nervoso central Analgésicos/antipiréticos/antiinflamatóriosSistema respiratório Sistema cardiovascularHormonais NutrientesAntimicrobianos Outros
Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Distribuição por idade e ação terapêuticaDistribuição por idade e ação terapêutica
acidente individual
ocupacional
uso terapêutico
prescrição médica
erro de administração
automedicação
abstinência
abuso
tentativa de suicídio
tentativa de aborto
violência/homicídio
outra
ignorada
Sistema nervoso central Analgésicos/antipiréticos/antiinflamatóriosSistema respiratório Sistema cardiovascularHormonais NutrientesAntimicrobianos Outros
Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Distribuição por circunstância e ação terapêuticaDistribuição por circunstância e ação terapêutica
0
100
200
300
400
500
600
700
800 benzodiazepínicos
desconhecido
fenobarbital
antidepressivos cíclicos
hormônio gonadotrófico
fenotiazínicos
carbamazepina
vitaminas
antibacterianos
paracetamol
anti-histamínico
diclofenaco
anti-hipertensivos
dipirona
salicilatos
haloperidol
anti-sépticos
antieméticos
antidepressivos ISRS
antiespasmódicos
nafazolina
estimulantes centrais
salbutamol
outros antiepiléticos
diuréticos
Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Distribuição por grupo farmacológico ou nome genéricoDistribuição por grupo farmacológico ou nome genérico
31,6%
10,8%
10,5%
10,2%
9,4% 5,6%4,7%
4,3%
3,7% 2,5%
1,5%
1,4%
1,3%
1,0%
0,9%
0,3%
0,2%
9,0%
benzodiazepínicos
fenobarbital
antidepressivos cíclicos
fenotiazínicos
carbamazepina
haloperidol
antidepressivos ISRS
cafeína
outros antiepiléticos
antiparkinsonianos
outros antidepressivos
sedativos vegetais / n.e.
outros antipsicóticos
anestésicos locais
outros ansiolíticos / hipnóticos
anestésicos gerais
psicoestimulantes
Intoxicações por psicofármacos – CCI/SP, 2001 Intoxicações por psicofármacos – CCI/SP, 2001 Distribuição por grupo farmacológico ou princípio ativoDistribuição por grupo farmacológico ou princípio ativo
PARACETAMOL USO TERAPÊUTICOUSO TERAPÊUTICO:
Efeitos nocivos raros
DOSES EXCESSIVASDOSES EXCESSIVAS Hepatotóxico e nefrotóxico
DOSES TÓXICASDOSES TÓXICAS:: Adultos: 6 – 7,5 g Dano hepático após consumo diário de 5g Crianças: > 150 mg/kg de peso Óbitos: 15 g
ABSORÇÃO
Gastrintestinal rápida e quase completa Biodisponibilidade oral: 88%
DISTRIBUIÇÃO Distribui-se por todos líquidos corporais - VD = 1 L / kg LP insignificante em doses de até 60 ng/mL Em intoxicações agudas: LP = 20 – 50%
MEIA VIDA
T ½: 1 a 4 h em dose terapêutica 2,9 h na intoxicação sem dano hepático 7,6 h na intoxicação com dano hepático
Tempo até o efeito máximo: 1 a 3 h Tempo de concentração máxima: 0,5 a 2 h
PARACETAMOL - Toxicocinética
Doses tóxicas (2 a 3 X da dose terapêutica), causam hepatoxicidade grave, potencialmente fatal, além de nefrotoxicidade. O metabólico tóxico é a N-acetil-p-benzoquinona imina. O metabólico tóxico acumula-se e reage com componentes nucleofílicos no hepatócito. Isto causa necrose no fígado e também nos túbulos renais.
A maior parte da droga é excretada com facilidade, conjugada com o ácido glicurônico e sulfatos. Mas, cerca de 10% do paracetamol é metabolizado via citocromo P450 gerando certa quantidade de metehemoglobina. O problema é que um acréscimo de apenas 1 a 2% dessa metehemoglobina já é capaz de causar necrose hepática e morte.
Antídoto: N-acetilcisteína (Fluimucil) 1ª. 12 horas VO=140mg/Kg. Horas seguintes 70mg/Kg 4 em 4 horas.
N-acetil benzoquinona
BENZODIAZEPÍNICOS
• INDICAÇÃO TERAPÊUTICA: – Sedativos, hipnóticos, anticonvulsivantes, ansiolíticos, relaxantes
musculares, coadjuvante anestésico, etc
• MECANISMO DE AÇÃO: – Sítio de ação principal: sistema nervoso central – Potencializam a inibição neural mediada pelo ácido -aminobutírico
(GABA), aumentando a freqüência de abertura dos canais de cloro– Uso continuado: tolerância e dependência
• TOXICIDADE:– Relativa segurança no uso oral– Índice terapêutico elevado– Crianças e idosos mais sensíveis– Óbitos: raros - associação com outros depressores do sistema
nervoso central
BENZODIAZEPÍNICOS - Toxicocinética• ABSORÇÃO
– Bem absorvidos no tubo gastrintestinal– Concentração máxima plasma: de 30 min a 2 h
• DISTRIBUIÇÃO– A maioria se liga fortemente a proteínas plasmáticas
(Diazepam - 98 a 99%); podem acumular-se na gordura – Volume de distribuição aproximadamente 1,5 L/kg
• BIOTRANSFORMAÇÃO – Hepática, P450 (oxidação) - subprodutos ativos e
inativos. – Conjugação glicurônica - subprodutos inativos.
• EXCREÇÃO– Principalmente pela via urinária, como subprodutos
conjugados inativos ou livres (cerca de 2% inalterados)
BARBITÚRICOSFármaco T ½ (h)
Duração do efeito (h)
Dose hipnótica adultos (mg)
Nível tóxico mínimo (mg/L)
metohexital 1 - 2 < 0,5 50 - 120 > 5tiopental 6 - 46 < 0,5 50 - 75 > 5
pentobarbital 15 - 48 > 3 - 4 100 - 200 > 10secobarbital 15 - 40 > 3 - 4 100 - 200 > 10
amobarbital 8 - 42 > 4 - 6 65 - 200 > 10aprobarbital 14 - 34 > 4 - 6 40 - 160 > 10butabarbital 34 - 42 > 4 - 6 50 - 100 > 10
mefobarbital 11 - 67 > 6 - 12 50 - 100 > 30fenobarbital 80 - 120 > 6 - 12 100 - 320 > 30
Ação ultra-curta
Ação curta
Ação intermediária
Ação longa
DOSE HIPNÓTICA:– Adultos: 100 – 200 mg (máx. 400-600 mg/dia)– Crianças: 5 a 8 mg/kg
DOSE LETAL ESTIMADA:
– Fenobarbital: 5 a 10 g
DOSE TÓXICA:
– Adultos: 18 – 36 mg/kg– Crianças: 10 mg/kg
FENOBARBITAL
BARBITÚRICOS: DISPOSIÇÃO CINÉTICA
Principalmente no intestino delgado
ABSORÇÃOABSORÇÃOABSORÇÃOABSORÇÃO
Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipídicoLigação protéica variável: 5 a 88% (PhB – 40-60%)
Níveis na circulação fetal ~ plasma materno
DISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃO
Hepática – sistema enzimático microssomal
metabólitos inativos(25% do fenobarbital são eliminados “in natura“)
BIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃO
Principalmente renal
EXCREÇÃOEXCREÇÃOEXCREÇÃOEXCREÇÃO
BARBITÚRICOS
Sonolência – ataxiaconfusão mental – linguagem incompreensível
alterações visuais subjetivas
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
INTOXICAÇÃO LEVEINTOXICAÇÃO LEVE
Sono profundopouca manifestação espontânea
INTOXICAÇÃO MODERADAINTOXICAÇÃO MODERADA
Pupilas: normais, mióticas ou midriáticasfreqüentemente se alteram: miose midríase
reflexo à luz preservado ou pupilas fixas
INTOXICAÇÃO GRAVE
COMA
INTOXICAÇÃO GRAVE
COMA
BARBITÚRICOS – LABORATÓRIO
Nível sérico de fenobarbital guia aproximado da gravidade
• 10 - 20g / mL: nível terapêutico como anticonvulsivante • > 30 g / mL: nível tóxico – ataxia e sonolência (NT)
• 60 - 80 g / mL: intoxicação moderada (T) ou grave (NT)
• > 80 g / mL: intoxicação grave inclusive nos tolerantes
Inibidor da síntese de prostaglandina utilizado como analgésico e antiinflamatório
Nomes comerciais: AAS, ASPIRINA, ALIDOR, BUFFERIN;
AAS
SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO Difusão passiva no estômago e intestino delgado alto Fatores limitantes: pH, alimentos e repleção gástrica
PICO PLASMÁTICO: 0,5 a 2 h (dose única)
MEIA-VIDA AAS: 15 - 20 min (depois é encontrado como salicilato) doses antitérmicas: 2 a 4 h doses antiinflamatórias: até 12 h doses superiores: 12 a 15 h
Dose Ingerida (mg/Kg) Severidade estimada
> 150 Não são esperadas reações tóxicas
150 - 200 Intoxicação leve
200 - 300 Intoxicação moderada
300 - 500 Intoxicação grave
> 500 mg ou 20 a 30 g em adultos
Dose tóxica letal
SALICILATOS – DOSE / CLÍNICASALICILATOS – DOSE / CLÍNICA
SALICILATOS - SALICILATOS - INTOXICAÇÃO AGUDAINTOXICAÇÃO AGUDA
LEVE
45-65 mg/dL
Náusea, vômitos, epigastralgia, zumbido e rubor
DESIDRATAÇÃO
MODERADA
65-90 mg/dL
Hipertermia, hiperventilação, sudorese, cefaléia, ansiedade, surdez, vertigem, irritabilidade e tremores
ACIDOSE METABÓLICA PRECOCE : crianças < de 4 anos
ALCALOSE RESPIRATÓRIA : adultos e crianças maiores
ACIDOSE METABÓLICA : adultos
Alterações bioquímicas leves ou moderadas: Na+, K+, glicemia
SEVERA
90-120 mg/dL
Alterações bioquímicas graves: hipo ou hiperglicemia, TP, uréia e creatinina séricas, hipocalemia, hipo ou hipernatremia
Sistema nervoso central: confusão, sonolência, delírio, convulsões e coma
Insuficiência renal, hepática, edema pulmonar, choque e óbito
Apresentação clínica inespecífica: Confusão, desidratação e acidose metabólica podem
ser atribuídos a septicemia, pneumonia ou gastrenterite
Em idosos: febre, desorientação, diminuição da acuidade auditiva, queda, agitação, alucinação, alteração aguda do estado mental, letargia, déficit de memória, incapacidade de cuidar de si próprio
Edema cerebral e pulmonar são mais comuns na intoxicação aguda
SALICILATOS - SALICILATOS - INTOXICAÇÃO CRÔNICAINTOXICAÇÃO CRÔNICA
SALICILISMO
Dosagem sérica de salicilatos após 6 h da ingestão: Nomograma de DONE
Gasometria arterial e pH urinário
Glicemia
Uréia, creatinina e eletrólitos (Na+, K+, Ca2+, Mg2+ e Cl-)
Hemograma completo com dosagem de plaquetas
Coagulograma completo
SALICILATOS - SALICILATOS - DIAGNÓSTICO LABORATORIALDIAGNÓSTICO LABORATORIAL
NOMOGRAMA DE DONENOMOGRAMA DE DONE
Adaptado de Done A.K -Salicylate intoxication: significance of measurement of salicylate in blood in cases of acute ingestion. Pediatrics, v. 26, p. 800.