Imunoterapia em Carcinoma de Pequenas Célulasdo Pulmão

1

Felipe Roitberg

Medico Oncologista – Divisão de Neoplasia Torácica e Cabeça e Pescoço- ICESP- Hospital Sírio Libanês

Cenário Atual e Perspectivas Futuras

Possíveis Conflitos de Interesse

- Clinical Trials: Boehringer Ingelheim, Bristol Meyers Squibb, AstraZeneca, Roche

‒ Speaker: Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, Bayer, Bristol Meyers Squibb, Merck Sharp Dohme, Roche

‒ Advisory Board: Boehringer Ingelhein

‒ Não possuo ações desta companhias

‒ Afiliações : ESMO, IALSC, SBOC, REPATS, UICC ESMO MCBS Extended Group Committee

Câncer de Pulmão no Brasil

INCA. Incidência de Câncer no Brasil, 2018

- 10 a 15% dos casos de câncer de pulmão SCLC: 1.870 casos/ano Subnotificada?

4

J. I'ATH. 13ACT.-YOL 78 (1959)Science Mag 2016

Câncer de Pulmão Pequenas Células

- Crescimento rápido e metástases precoces

- Progressão/recorrência no primeiro ano

- 80% na doença limitada

- Quase 100% na doença extensa

- Doença extensa(ED): SGm ~ 10 meses

Van Meerbeek et al. Lancet, 2011. Chan et al. J Thorac Dis, 2013.

“Most SCLC pts present with ED-SCLC. Initial response rates are high, but

disease often rapidly recurs or progresses. Outcomes with second-line treatment are poor.”

Survival Gain/CureQuality of Life/Toxicity

Survival Gain/Cure

PFS“Toxicity”

Hazard Ratio

Statistically significant

Cost-Effectiveness (QALY, DALY, ICER)

Budget Impact

Evolução do Tratamento

1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015

Cisplatina + Etoposídeo

1985

Topotecano1996

Carboplatina + Etoposídeo

1999

20 anos: Jejum de novas terapias

8

The Lancet, 385(9962), 36–42.

The Lancet Oncology, 18(5), 663–671.

Maiores Avanços – Radioterapia ?

Porquê Imunoterapia em CPPC?

Alexandrov et al. Nature. 2013.

Racional – Inibidores de Checkpoint

Ribas al. N Engl J Med 2012

Atezolizumab: anti-PD-L1

Nivolumab :anti-PD-1Pembrolizumab

Ipilimumab: anti-CTLA4

Durvalumab: anti-PD-L1

Nivolumabe - 2ª linha

Antonia et al. Lancet Oncol, 2016

Fase 1/2216 pacientesLS e ES-SCLC≥ 1 linha de tratamentoIndependente PD-L1

Nivolumabe 3mg/Kg q15d até PD ou toxicidade limitante

Nivolumabe + ipilimumabe q21d x4(1 +1 ou 1 + 3 ou 3 + 1 mg/Kg)

Nivolumabe3mg/Kg q15d

Taxa de Resposta

Sobrevida GlobalSegurancaSLP

SG 1a: 30% ( 2a: 17%) SAE: 45%SLP: 14,9m

TR: 12%

Nivolumabe em 2/3ª linha

Antonia SJ, Lopez-Martin JA, Bendell JC, et al. Lancet Oncol. 2016:17.

N TR Tox limitante Óbitos

Nivo 98 11% 6% 0

Nivo + Ipi (1/1) 3 33% 0 0

Nivo + Ipi (1/3) 61 23% 11% 2

Nivo + Ipi (3/1) 54 19% 7% 1

August 2018

TR 11%

DOR: 17,9meses (37% 18m)

Pembrolizumabe - 2ª linha

Fase 1b24 ptsES-SCLC≥ 1 linha de tratamentoPD-L1 ≥ 1%

Pembrolizumabe 10mg/Kg q15d por 24 meses ou até PD ou

toxicidade limitante

ENDPOITS:1º: segurança, tolerabilidade e TR

2º: SLP, SG e duração de resposta

• TR 33%• SLPm: 1.9 meses• SGm: 9.8 meses • Mediana para início de resposta: 2 meses• Mediana de duração de resposta: 19 meses

Ott PA, Elez E, Hiret S, et al. KEYNOTE-028 study. J Clin Oncol. 2017;35(34):3823-3829.

15

CheckMate-451 NIVOLUMAB + IPILIMUMAB

16

Raising the bar...

Terapia Combinada - Quimio + Imunoterapia

Bracci et al. Cell Death Differ, 2014

- Aumenta apresentação de antígenos

- Upregulation do MHC 1

- Estimula ativação de células dendríticas

- Altera receptores regulatórios imunes e citocinasfavoravelmente.

- Ativação do sistema imune inato- Reduz células regulatórias

Promoção da ação antitumoral do sistema imune

Prejuízo da função antitumoral do sistema imune

- Feedback negativo pelo IFN gama

- Inibição do linfócito T efetor

- Linfopenia

Expert OpinBiolTher2019;19:225

19

Efeitos Imunomodulatórios de Quimio

Annals of Oncology, Volume 30, Issue 2, 1 February 2019

20

ID: M.A.B., 63anos, Tabagista 120anos/maço

Dez/16: Dispnéia e dor em hemitórax esquerdo

Internação HC/FMUSP: TC de tórax

Broncoscopia: Carcinoma de pequenas células dePulmão (AE1/A3+, Sinaptofisina +, Cromogranina+, Ki 67-60%) PD-L1 ?

Ca de pequenas células Doença Extensa, ECOG 1 TCLE IMPOWER 133

Pacientes com:

• Doença mensurável

(RECIST v1.1)

• ECOG PS 0 ou 1

• Sem tratamento

sistêmico prévio

Estratificação:

• Sexo

• ECOG PS (0 X 1)

• Presença de metástase

cerebral

Indução (4 ciclos q21d) Manutenção

Desfechos primários:

• Sobrevida Global

• Sobrevida Livre de Progressão

Desfechos secundários:

• Taxa de Resposta Objetiva

• Duração da Resposta

• Segurança

R

1:1

Atezolizumabe

Até PD ou

perda de

benefício

clínico

Placebo

Atezolizumabe (1200 mg IV,

D1)

+ carboplatina

+ etoposideo

Placebo

+ carboplatina

+ etoposideo

Seg

uim

en

to

Carboplatina: AUC 5mg/mL/min IV, D1

Etoposideo: 100 mg/m2 IV, D1-3PCI a critério do médico assistente

ImPower133

Adaptado de Horn. Et al. N Engl J Med 2018;379:2220-9.

2221/03/1710/02/17

SOMA: 8,7 SOMA: 4,7

6 Semanas

23

SOMA: 4,7 SOMA: 1,5

10 Meses

24

SOMA: 1,5SOMA: 3,0

13 Meses

O QUE FAZER ?

25

SOMA: 3,0 SOMA: 1,0

Segue com doença controlada >2 anos

26

Anemia Grau 2 desde Fev/17 Provavelmente relacionada ao PI

Alopecia Grau 2 desde Fev/17 Provavelmente relacinada ao PI

Hipotireoidismo G2 desde Jan/19 Provavelmente realcioada ao PI Ação: Levotiroxina 50mcg/d

Elevaçao de ALT G2 desde Jan/19 a Fev/19 Redução Grau 1 Possivelmente relacionada ao PI

Elevação de AST G1 desde Jan/19 Possivelmente relacionada ao PI

Eventos Adversos

ImPower133- Eventos Adversos Imunorelacionados G3/4

Eventos adversos Imuno-

relacionados

G3-4

(%)

Combinação com

Atezolizumabe

(N=198)

Combinação com Placebo

(N=196)

Rash 2,0% 0%

Hepatite 1,5% 0%

Pneumonite 0,5% 1,0%

Colite 1,0% 0%

Pancreatite 0,5% 1,0%

Adaptado de Horn. Et al. N Engl J Med 2018;379:2220-9.

ImPower133- Perfil dos Pacientes

Características Combinação com

Atezolizumabe

(N=201)

Combinação com Placebo

(N=202)

Idade mediana - anos 64 (28-90) 64 (26-87)

Número de pacientes <65a 111 (55,2%) 106 (52,5%)

Número de pacientes >= 65 a 90 (44,8%) 96 (47,5%)

Sexo –n (%)

Masculino 129 (64,2%) 132 (65,3%)

ECOG-OS

0

1

73 (36,3%)

128 (63,7%)

67 (33,2%)

135 (66,8%)

Tabagismo

Nunca fumou

Tabagista

Ex-tabagista

9 (4,5%)

74 (36,8%)

17 (58,7%)

3 (1,5%)

75 (37,1%)

124 (61,4%)

Mestástase SNC 17 (8,5%) 18 (8,9%)

Características Combinação com

Atezolizumabe

(N=201)

Combinação com

Placebo

(N=202)

Carga mutacional

< 10 mutações/Mb

> = 10 mutações/Mb

< 16 mutações/Mb

>= 16 mutações/Mb

41%

59,0%

76,9%

23,1%

38,2%

61,8%

77,5%

22,5%

Tamanho mediano do

maior diâmetro

113,0 (12,0-325) 105,5 (15,0-353,0)

Adaptado de Horn. Et al. N Engl J Med 2018;379:2220-9.

ImPower133- Resultados

SGm

12,3 m vs 10,3 m

HR 0,70 (0,54 – 0,91)

p = 0,007

Taxa SG em 1 ano

51,7% vs 38,2%

SLPm

5,2 m vs 4,3 m

HR 0,77 (0,62 – 0,96)

p = 0,02

Taxa SLP em 1 ano:

22,4% vs 5,4%

Adaptado de Horn. Et al. N Engl J Med 2018;379:2220-9.

TR: 60%

31

Onde estamos ? (Brasil)

1a Linha de Tratamento:- Doublet de Platina (Irinotecano/Etoposideo)- Carboplatina + Etoposideo + Atezolizumabe (IMPOWER133)

2ª Linha de Tratamento:- <6 meses: Topotecano, Taxanos, etc- >6 meses: Reexposição à Doublet Platina- Imunoterapia ? (ANVISA)

O Quê mais no Horizonte?

Paz Ares, L, et al, WCLC 2019

Paz Ares, L, et al, WCLC 2019

Resposta Objetiva e SLP - CASPIAN

Paz Ares, L, et al, WCLC 2019

Sobrevida Global (Desfecho 1º)- CASPIAN

Proced. WCLC 2019

Dados de Segurança

Adaptado de Myung-JuAhn, WCLC 2019

Adaptado de Myung-JuAhn, WCLC 2019

Raising the bar...

40Adaptado de Horn. Et al. N Engl J Med 2018;379:2220-9.

Sobrevida Global – IMPOWER 133

41

Expressão de PD-L1

Adaptado de: Lancet Oncology , vol. 17 , no. 7 , pp. 883-895

Expressão Dinâmica (tratamento e evolução da doença)

Modulada (IFN,ࠂTNFࠂ, TIL, TMB, MAP-K, PARP inh.)

Heterogênea- intratumoral e entre lesões

Prediz resposta isoladamente? Por ora...Não em SCLC

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Microambiente:

1.CTL

2.Treg

3.Células Dendriticas

4.MDSC

5.Célula Tumoral

6.Celula NK

7.Fibroblasto

8.Pericito

9 Mesenquima

10. Plaquetas

11.Eosinófilos

12.Granulócitos

13.Mastócitos

15.Linfócitos B

http://www.aacr.org

Interação com microambiente

44

45

Origem da célula e diferenciação

Govindan at el. N Eng J Med 374;19, 2016

46

Pietanza et al. Nature Genetics, 2012

Govindan at el. N Eng J Med 374;19, 2016

Molecular Landscape

Caracterização Molecular X

Alvos Terapêuticos

New Approaches to SCLC Therapy, JTO Feb 2020

48

New Approaches to SCLC Therapy, JTO Feb 2020

Potenciais Alvos e Drogas

49Nature Immunology volume 19, pages723–732(2018)

Nature Immunology | VOL 20 | NOVEMBER 2019 | 1425–1434

• Novas Combinações:

- Radioterapia

- PARP Inhibitors

- TIGT (Tiragolumab)

- Quimio + anti-VEGF + Inibidores de Checkpoint?

- Estudos Funcionais de Imagem (Labeled drugs)

- CRISPR-CAS9 (Edição genômica)

- AI / Machine Learning / NPL 51

I had eyes but didn’t see...

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CLINICAL TRIALS em andamento

Recrutamento, intervenção: > 120 trials (USA)

No Brasil:

Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Participants With Advanced Solid Tumors (MK-3475-158/KEYNOTE-158)

A Study of Atezolizumab Plus Carboplatin and Etoposide With or Without Tiragolumab in Patients With Untreated Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer. Skyscraper-02: Tecentriq + chemo combo in 1L SCLC (Phase III)

Study of Irinotecan Liposome Injection (ONIVYDE®) in Patients With Small Cell Lung Cancer

Fonte: www.clinicaltrials.govAcessado em 14/Mar/20

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Perguntas a serem respondidas...

Preditores de Resposta ?- PD-L1? TMB + PD-L1 + Infiltrado Linfocitário (TIL)?- Estudos Funcionais (Labeled Tracers)

Radioterapia era da imunoterapia devemos olhar para TR ou DoR ?- WBRT vs Surveillance + SBRT vs Surveillance + WBRT- Consolidação em Mediastino?

Recidiva após IMPOWER 133 Atezolizumabe: reexposição VS Quimioterapia 1ª Linha < 6 meses vs > 6 meses ?

ANVISA APROVAÇÃO DE DURVALUMABE?

Pela atenção, muito obrigado!

Survival Gain/CureQuality of Life/Toxicity

Survival Gain/CureQuality of Life

Hazard Ratio

Statistically significant

Cost-Effectiveness (QALY, DALY, ICER)

Budget Impact

Pela atenção, muito obrigado!

feliperoit@gmail.com