IMUNIDADE• A palavra imunidade se refere a todos os mecanismos utilizados pelo organismo para se proteger contra agentes do ambiente estranhos ao corpo.• Esses agentes podem ser microorganismos ou seus produtos, alimentos, drogas, pólem, pêlos e escamas de animais.

IMUNIDADE NO NASCIMENTO• As crianças nascem sem sistema imune completamente desenvolvido assim sofrem de doenças infecciosas quando jovens, isso ocorre porque o sist. Imune leva tempo para construir uma resposta intensa a grande variedade de germes encontrados

ANTÍGENOS X ANTICORPOS• Anticorpo: proteína do soro formada em resposta à imunização, que se liga especificamente ao antígeno imunizante.• Antígeno: qualquer material estranho que se liga especificamente a anticorpos para serem destruídos

Imunidade Natural (Inata) eAdquirida (Específica)• As células e moléculas responsáveis pela imunidade constituem o sistema imune, e a sua resposta coletiva e coordenada à introdução de substâncias estranhas no organismo è chamada resposta imune• A defesa contra os micróbios é mediada pelas reações iniciais da imunidade inata e pelas respostas mais tardias da imunidade adquirida.

Imunidade Inata• Imunidade inata = natural ou nativa– Defesa presente em indivíduos saudáveis, desde o nascimento e preparada para bloquear a entrada de micróbios e eliminar micróbios que têm sucesso entrando em tecidos. EXISTEM ANTES DA INFECÇÃO• Imunidade adaptável = específica ou adquirida– Defesa estimulada por micróbios que invadem tecidos, i.e., adapta à presença de invasores microbianos. DEPOIS DA INFECÇÃO

• Linhas iniciais de defesa contra os micróbios• Consiste de mecanismos inatos ao sistema do indivíduo que existem antes da infecção• São capazes de rápidas respostas aos micróbios e que reagem essencialmente do mesmo modo às infecções repetidas.

IMUNIDADE INATA: componentes• Barreiras físicas e químicas, tais como os epitélios e as substâncias antimicrobianas produzidas nas superfícies epiteliais• Células fagocíticas e células matadoras naturais (natural killer)

• Proteínas do sangue incluindo os membros do sistema complemento e outros mediadores da inflamação• Proteínas chamadas citocinas, que regulam e coordenam muitas das atividades das células da imunidade inata

IMUNIDADE ADQUIRIDA• Os mecanismos de defesa mais altamente evoluídos são estimulados pela exposição aos agentes infecciosos• Aumentam em magnitude e capacidade defensiva em cada exposição sucessiva a um micróbio particular• Esta forma de imunidade desenvolve-se como uma resposta a infecção e se adapta a ela

• Características:• a grande especificidade para as distintas macromoléculas• capacidade de "lembrar" (memória) e responder mais vigorosamente as repetidas exposições ao mesmo micróbio

• Os componentes da imunidade adquirida são os linfócitos e seus produtos.• As substâncias estranhas que induzem respostas específicas ou são alvos dessas respostas, são chamados antígenos.

• Existem dois tipos de respostas imunes adquiridas, designadas imunidade humoral e imunidade mediada por células

IMUNIDADE ADQUIRIDA: imunidade humoral

• É mediada por moléculas do sangue, chamadas anticorpos, que são produzidos pelos linfócitos B.• Os anticorpos reconhecem especificamente os antígenos microbianos, neutralizam a infecciosidade dos micróbios e marcam os micróbios para a eliminação pelos vários mecanismos efetores.• É o principal mecanismo de defesa contra os micróbios extracelulares e suas toxinas.

IMUNIDADE ADQUIRIDA: imunidade celular

• É mediada por células chamadas linfócitos T;• Os microorganismos intracelulares, tais como vírus e algumas bactérias, sobrevivem e proliferam dentro dos fagócitos e de outras células do hospedeiro, onde ficam inacessíveis aos anticorpos circulantes.• A defesa contra essas infecções é uma função da imunidade celular, que promove a destruição dos micróbios que residem nos fagócitos ou a degradação das células infectadas.

Propriedades da Resposta Imune Adaptativa

• Especificidade• Discriminação entre o próprio e o não-próprio• Memória

Especificidade• O SI potencial p/ distinguir um bilhão de ag diferentes ou porções.– Exposição anterior para um antígeno não modifica a resposta para outro.• Especificidade = especificidade de linfócito = “repertório de linfócitos”.

MemóriaPropriedade compartilhada com o Sistema Nervoso, é a capacidade de recordar um contato prévio com uma molécula e responder a este novo contato de forma mais rápida e ampla.

Imunidade Adquirida

Os mecanismos de defesa mais altamente evoluídos são estimulados pela exposição aos agentes infecciosos e aumentam em magnitude e capacidade defensiva em cada exposição sucessiva a um micróbio particular. Pelo fato de que esta forma de imunidade desenvolve-se como uma resposta a infecção e se adapta a ela, é designada imunidade adquirida.

As características que definem a imunidade adquirida são a grande especificidade para as distintas macromoléculas e a capacidade de "lembrar" e responder mais vigorosamente as repetidas exposições ao mesmo micróbio.

Os componentes da imunidade adquirida são os linfócitos e seus produtos. As substâncias estranhas que induzem respostas específicas ou são alvos dessas respostas, são chamados antígenos.

Existem dois tipos de respostas imunes adquiridas, designadas imunidade humoral e imunidade mediada por células,

Imunidade humoral é mediada por moléculas do sangue, chamadas anticorpos, que são produzidos pelos linfócitos B.

Os anticorpos reconhecem especificamente os antígenos microbianos, neutralizam a infecciosidade dos micróbios e marcam os micróbios para a eliminação pelos vários mecanismos efetores. É o principal mecanismo de defesa contra os micróbios extracelulares e suas toxinas.

Imunidade mediada por célula é mediada por células chamadas linfócitos T; os microorganismos intracelulares, tais como vírus e algumas bactérias, sobrevivem e proliferam

dentro dos fagócitos e de outras células do hospedeiro, onde ficam inacessíveis aos anticorpos circulantes. A defesa contra essas infecções é uma função da imunidade celular, que promove a destruição dos micróbios que residem nos fagócitos ou a lise das células infectadas.

A hematopoeiese é o preocesso de geração de células do sangue, incluindo eritrócitos, leucócitos e plaquetas. Após o nascimento, essa função hematopoietica é exercida pela medula óssea, que contém as células progenitoras comprometidas com todas as linhagens sanguineas. Células hematopoiéticas primordiais são definidas como células que possuem a capacidade de se auto-renovar e também são pluripotentes, ou seja, capazes de se diferenciar em várias linhagens ou tipos celulares. Na medula óssea, esta célula primordial, na presença de células do estroma, matriz extracelular e sob a ação de diversos fatores de crescimento e citocinas, irá originar dois grandes progenitores, que são o mielóide e o linfóide, os quais geram todas as células dos sistema imune.

O progenitor mielóide dá origem aos eritrócitos, plaquetas, granulócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos), mastócitos e os monócitos. O progenitor linfóide da origem a linfócitos T e B e células NK (natural killer).

Abaixo um esquema de como interagem citocinas e fatores de crescimento para a formaçao das células sanguíneas:

Os tecidos e órgãos do sistema imunológico podem ser classificados em primários e secundários. Os primeiros são os principais sítios de desenvolvimento dos linfócitos e os segundos fornecem o ambiente no qual os linfócitos podem interagir entre si, com células acessórias e com antígenos.

É nos órgãos chamados primários é o local em que os linfócitos se diferenciam a partir de células pluripotentes, proliferam e amadurecem em células funcionais e é neles que os linfócitos adquirem seu repertório antígeno-específicos, que permitem sua ação contra tais antígenos, com os quais os organismos se defrontam durante a vida. Neles ocorre ainda seleção das células para tolerância aos auto-antígenos (próprios do organismo), tornando-se capazes de reconhecer somente antígenos estranhos.São representados nos mamíferos pelo timo, onde amadurecem as

células T, e pelo fígado e a medula óssea, nos quais amadurecem as células B. O fígado é o local de amadurecimento somente durante a vida fetal.

Os órgãos ditos secundários compreendem o baço, os linfonodos (também denominados nódulos linfáticos), as placas de Peyer, a medula óssea e as tonsilas. As células presentes nesses tecidos secundários tiveram origem nos tecidos primários, migraram pela circulação e atingiram tais tecidos.

O Sistema Imunológico

Os historiadores indicam Thucidides, em Atenas, durante o quinto século antes de Cristo, como o primeiro a relacionar a imunidade a uma infecção, que ele chamou de “peste” (mas que provavelmente não era a peste bubônica que conhecemos atualmente). O conceito de imunidade pode ter existido a muito mais tempo, conforme sugere o antigo hábito chinês de tornar as crianças resistentes à varíola fazendo-as inalar pós obtidos de lesões cutâneas provenientes de pacientes em recuperação dessa doença.

Historicamente, o primeiro exemplo claro de manipulação do sistema imune sob condições controladas, foi o da vacinação bem-sucedida contra a varíola, por Edward Jenner. Esse médico inglês notou que as ordenhadoras que se recuperavam da varíola bovina jamais contraíam a mais grave varíola humana.

Com base nessa observação, ele injetou o material de uma pústula de varíolas no braço de um menino de 8 anos. Quando, mais tarde esse menino foi intencionalmente inoculado com varíola, a doença não se desenvolveu. O tratado de Jenner sobre vacinação (do latim vaccinus, das vacas) foi publicado em 1798.

Este levou a aceitação generalizada desse método para induzir imunidade contra doenças infecciosas, e a vacinação persiste como método mais eficaz para evitar infecções.

Desde 1960 tem havido notável transformação do nosso conhecimento sobre o sistema imune e suas funções. Os avanços nas técnicas de culturas de células (incluindo a produção de anticorpos monoclais), na imunoquímica, na metodologia de DNA recombinante, na cristalografia de raio x , e na criação de animais geneticamente alterados ( especialmente o camundongo transgênico e o nocaute) promoveram a imunologia de uma ciência em grande parte descritiva para outra, na qual os diversos fenômenos imunes podem ser explicados em termos estruturais e bioquímicos.

Historicamente, a imunidade significa proteção contra doenças infecciosas. As células e moléculas responsáveis pela imunidade constituem o sistema imune, e sua resposta coletiva e coordenada à introdução de substâncias estranhas no organismo è chamada resposta imune.

A defesa contra os micróbios é mediada pelas reações iniciais da imunidade inata pelas respostas mais tardias da imunidade adquirida.

Imunidade Inata (Linhas iniciais de defesa contra os micróbios)

Consiste de mecanismos que existem antes da infecção, que são capazes de rápidas respostas aos micróbios e que reagem essencialmente do mesmo modo às infecções repetidas.

Componentes principais:Barreiras físicas e químicas, tais como os epitélios e as substâncias antimicrobianas produzidas nas superfícies epiteliais; células fagocíticas e células matadoras naturais (natural killer); proteínas do sangue incluindo os membros do sistema complemento e outros mediadores da inflamação; e proteínas chamadas citocinas, que regulam e coordenam muitas das atividades das células da imunidade inata.

Imunidade Adquirida

Os mecanismos de defesa mais altamente evoluídos são estimulados pela exposição aos agentes infecciosos e aumentam em magnitude e capacidade defensiva em cada exposição sucessiva a um micróbio particular. Pelo fato de que esta forma de imunidade desenvolve-se como uma resposta a infecção e se adapta a ela, é designada imunidade adquirida.

As características que definem a imunidade adquirida são a grande especificidade para as distintas macromoléculas e a capacidade de “lembrar” e responder mais vigorosamente as repetidas exposições ao mesmo micróbio.

Os componentes da imunidade adquirida são os linfócitos e seus produtos. As substâncias estranhas que induzem respostas específicas ou são alvos dessas respostas, são chamados antígenos.

Existem dois tipos de respostas imunes adquiridas, designadas imunidade humoral e imunidade mediada por células,

Imunidade humoral é mediada por moléculas do sangue, chamadas anticorpos, que são produzidos pelos linfócitos B.

Os anticorpos reconhecem especificamente os antígenos microbianos, neutralizam a infecciosidade dos micróbios e marcam os micróbios para a eliminação pelos vários mecanismos efetores. É o principal mecanismo de defesa contra os micróbios extracelulares e suas toxinas.

Imunidade mediada por célula é mediada por células chamadas linfócitos T; os microorganismos intracelulares, tais como vírus e algumas bactérias, sobrevivem e proliferam dentro dos fagócitos e de outras células do hospedeiro, onde ficam inacessíveis aos anticorpos circulantes. A defesa contra essas infecções é uma função da imunidade celular, que promove a destruição dos micróbios que residem nos fagócitos ou a lise das células infectadas.

A hematopoeiese é o preocesso de geração de células do sangue, incluindo eritrócitos, leucócitos e plaquetas. Após o nascimento, essa função hematopoietica é exercida pela medula óssea, que contém as células progenitoras comprometidas com todas as linhagens sanguineas. Células hematopoiéticas primordiais são definidas como células que possuem a capacidade de se auto-renovar e também são pluripotentes, ou seja, capazes de se diferenciar em várias linhagens ou tipos celulares. Na medula óssea, esta célula primordial, na presença de células do estroma, matriz extracelular e sob a ação de diversos fatores de crescimento e citocinas, irá originar dois grandes progenitores, que são o mielóide e o linfóide, os quais geram todas as células dos sistema imune.

O progenitor mielóide dá origem aos eritrócitos, plaquetas, granulócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos), mastócitos e os monócitos. O progenitor linfóide da origem a linfócitos T e B e células NK (natural killer).

Abaixo um esquema de como interagem citocinas e fatores de crescimento para a formaçao das células sanguíneas:

NEUTRÓFILOS

Os neutrófilos ou polimorfonucleares têm núcleos formados por dois a cinco lóbulos (mais freqüentemente, três lobulos) ligados entre si por finas pontes de cromatina. Constituem importante defesa celular contra a invasão de microorganismos. Os neutrófilos no sangue circulante são esféricos e não fagocitam, mas se tornam amebóides e fagocitários tão logo toquem um substrato sólido sobre o qual possam emitir seus pseudópodos.

A bactéria invasora é rodeada por pseudópodos, que se fundem em torno dela. Assim, a bactéria finalmente ocupa um vacúolo (fagossomo) delimitado por uma membrana derivada da superfície do neutrófilo. Logo a seguir, os grânulos específicos situados nas proximidades fundem suas membranas com a dos fagossomos e esvaziam seu conteúdo no interior destes. Em seguida os grânulos azurófilos (lisossomos) descarregam suas enzimas no fagossomo, onde tem lugar a morte e digestão dos microorganismos. Bombas de prótons localizadas na membrana do fagossomo acidificam o interior deste vacúolo. O pH ácido pode matar bactérias e constitui ambiente adequado à atividade das hidrolases dos lissomos.

Durante a fagocitose há um aumento brusco e acentuado no consumo de oxigênio, devido a produção de peróxido de hidrogênio (H2O2) e ânion (O2-), que é um radical livre, muito reativo, formado pela adição de um elétron ao oxigênio. Os anions superóxido e o peróxido de hidrogênio, ambos oxidantes enérgicos, são provavelmente os principais responsáveis pela morte das bactérias fagocitadas. Morto o microorganismo, as enzimas lisossômicas promovem sua hidrólise em moléculas pquenas que se difundem para fora do vacúolo. Como nem todas as bactérias são digeridas e nem todos os neutrófilos sobrevivem à ação bacteriana, pode aparecer um líquido viscoso, geralmente amarelado, contendo bactérias, neutrófilos mortos, material semidigerido e líquido extracelular, chamado pus.

EOSINÓFILOS

Os eosinófilos são muito menos numerosos do que os neutrófilos, constituindo apenas 2-3% do total de leucócitos. Seu núcleo, em geral, é bilobulado. O citoplasma do eosinófilos é quase inteiramente ocupado por grânulos específicos. O retículo endoplasmático, as mitocôndrias e o aparelho de Golgi são pouco desenvolvidos.

Essas células fagocitam e eliminam complexos de antígenos com anticorpo que aparecem em casos de alergia, como a asma brônquica. Observou-se experimentalmente que o eosinófilo não fagocita antígeno (soroalbumina bovina) nem seu anticorpo (gamaglobulina específica) isoladamente. Todavia, o eosinófilo fagocita o complexo desse antígeno com seu anticorpo. Esses granulócitos são atraídos para as áreas de inflamação alérgica pela histamina, produzida principalmente por basófilos e mastócitos. Há evidências de que os eosinófilos produzam moléculas que inativem leucotrienos e histamina, assim modulando a inflamação.

Através de proteína básica e outras, os eosinófilos participam da defesa contra os parasitas, como, por exemplo, o Schistosoma mansoni e o Trypanosoma cruzi. Tanto nas parasitoses como nos casos de alergia, aumentam o número de eosinófilos no sangue (eosinofilia).

Os eosinófilos não são células especializadas para a fagocitose de microorganismos. Sua atividade defensiva é realizada pela liberação do conteúdo de seus grânulos para o meio extracelular e pela fagocitose de complexo antígeno-anticorpo.

Os corticoesteróides (hormônio da camada cortical da adrenal) induzem uma queda imediata na concentração dos eosinófilos do sangue e nos locais de inflamação. Esses hormonios interferem na passagem dos eosinófilos da medula óssea, onde são produzidos, para a corrente circulatória.

BASÓFILOS

Os basófilos têm núcleo volumoso, com forma retorcida e irregular. A membrana plasmática dos basófilos, como a dos mastócitos, possui receptores para a imunoglobulina E (IgE). Eles liberam seus grânulos para o meio extracelular, sob a ação dos mesmos estímulos que promovem a expulsão dos grânulos dos mastócitos. No entanto, apesar das semelhanças, basófilos e mastócitos não são aspectos diferentes do mesmo tipo celular, pois se originam de precursores diferentes.

LINFÓCITO T

Os linfócitos T são células que tem diversas funções no organismo, e todas são de extrema importância para o sistema imune. O nome linfócito T derivada das células serem dependentes do timo para o seu desenvolvimento, sendo então o T de Timo-dependentes.

Funcionalmente os linfócitos são separados em linfócito T-helper, linfócito T-citotóxico, linfócito T-supressor e linfócito T de memória. Cada um deles possui receptores característicos (além do TCR que é padrão para as células T), que são identificáveis por técnicas imunológicas e que tem funções específicas. Entretanto, todas as células T possuem os receptores TCR e o CD3.

O linfócito T-helper possui receptor CD4 na superfície, que tem a função de reconhecer macrófagos ativados. É o principal alvo do vírus HIV. Esta célula é o mensageiro mais importante do sistema imune. Ele envia mensagens de ataque para diversos leucócitos para realizar a guerra imunológica contra o agente agressor. O linfócito T-helper é a célula que interage com os macrófagos, reconhecendo o epítopo que lhe é apresentado.A IL-1 estimula a expansão clonal de linfócito T-helper monoclonais que vão secretar diversas interleucinas, sendo portanto, dividido em LT helper 1 e LT helper 2. Esses subtipos de LT helper secretam interleucinas distintas, cada uma com uma função específica.

Algumas funções principais dos linfócitos T-helper:

Estimulação do crescimento e proliferação de linfócito T-citotóxicos e supressoras contra o antígeno

Estimulação do crescimento e diferenciação dos Linfócitos B em plasmócitos para produzir anticorpos contra o antígeno

Ativação dos macrófagos Auto estimulação (um linfócito T-helper pode estimular o crescimento da população de

linfócito T- helpers.).

Linfócitos T supressores são linfócitos que tem a função de modular a resposta imune através da inibição da mesma. Ainda não se conhece muito a respeito desta célula, mas sabe-se que ele age através da inativação dos linfócitos T citotóxicos e helpers, limitando a ação deles no organismo numa reação imune. Sabe-se que o linfócito T-helper ativa o linfócito T-supressor

que vai controlar a atividade destes linfócito T- helpers, impedindo que eles exerçam sua atividades excessivamente. Os linfócitos T-supressores também participam da chamada tolerância imunológica, que é o mecanismo por qual o sistema imune usa para impedir que os leucócitos ataquem as próprias células do organismo. Portanto se houver deficiência na produção ou ativação dos linfócitos T supressores, poderá haver um ataque auto-imune ao organismo.

O linfócito T-citotóxico apresenta receptores TCR. Especializado para o reconhecimento de antígenos associados ao complexo MHC-I na superfície de outras células. Produz perforinas e outras proteínas que matam células estranhas, células infectadas por vírus e algumas células cancerosas.

O linfócito T de memória apresenta receptores TCR, e é uma célula preparada para responder mais rapidamente e com maior intensidade, diante de nova exposição ao mesmo antígeno.

LINFÓCITOS B

Os linfócitos B são células que fazem parte de 5 a 15% dos linfócitos circulantes, se originam na medula óssea e se desenvolvem nos órgãos linfóides. O nome linfócito B é devido a sua origem na cloaca das aves na Bursa de Fabricius.

São células de núcleo grande e que possuem o retículo endoplasmático rugoso e o complexo de Golgi extremamente desenvolvidos em seu citoplasma, e especialistas em síntese de gamaglobulinas quando ativadas. Porém em repouso, estas organelas não estão desenvolvidas.

Os linfócitos B têm como função própria, a produção de anticorpos contra um determinado agressor. Anticorpos são proteínas denominadas de imunoglobulinas ou imunoglobulinas que exercem várias atividades de acordo com o seu isotipo (IgG, IgM, IgA) Estes anticorpos realizam diversas funções como : opsoninas, ativadores de complemento, neutralizadores de substâncias tóxicas, aglutinação, neutralização de bactérias, etc…

Os linfócitos B possuem como principal marcador de superfície a IgM monomérica, que participa do complexo receptor de antígenos. Esta imunoglobulina entra em contato com o antígeno quando lhe é apresentado diretamente ou indiretamente pelos macrófagos. A IgM se ligando ao epítopo, internaliza o complexo IgM-epítopo. Este complexo realiza diversas modificações na célula, que tem a finalidade de induzi-la a produção de imunoglobulinas.

Os linfócitos B em repouso não produzem imunoglobulinas, mas quando estimulados por interleucinas (como a IL-4 e a IL-1) vão sofrer expansão clonal e se transformar numa célula ativa denominada de plasmócito. Os plasmócitos possuem na sua ultra-estrutura, o REG e o complexo de Golgi desenvolvido, e o núcleo com aspecto de roda de carroça. Secretam ativamente anticorpos específicos na resposta imune humoral (RIH).

CÉLULAS NK

Os linfócitos NK (Natural Killer) são células matadoras naturais, ou células assassinas e fazem parte de 10-15% dos linfócitos do sangue. Elas lisam (destroem) a células tumorais (estranhas) ou infectadas por vírus sem que estas expressem algum antígeno ativador da resposta imune específica. Este tipo de resposta é chamada de resposta imune inespecífica, pois não há reconhecimento de epítopos e nem formação de células monoclonais específicas ou qualquer memória imunológica (que é sempre específica).

Estas células costumam expressar receptores CD de superfície, não existindo nenhum marcador específico para os NK. O marcador mais encontrado e usado atualmente para detectá-los é o CD16 ou o CD56.

As células NK também lisam células cobertas por IgG. Essa função é denominada de citotoxidade celular dependente de anticorpo.

MACRÓFAGOS

Os macrófagos são células de altíssimo poder fagocitário.O interferon gama produzido por linfócitos T helper estimula a fusão dos lisossomas com o fagossoma para que haja a digestão intracelular. Estes fagócitos possuem diversas enzimas hidrolíticas em seus lisossomas. Não possuem a mieloperoxidase, mas mata bactérias por liberação de radicais derivados do oxigênio, como o superóxido, radical hidroxila e o peróxido de hidrogênio (H2O2). Estes vão oxidar a membrana da célula da bactéria e formar pontes dissulfeto entre os aminoácidos cisteína de diversas proteínas estruturais da bactéria, o que leva a morte da mesma.

Possui funções de extrema importância para o sistema imune:

Apresentador de antígenos

Os macrófagos são células que vão fagocitar a antígeno e digerí-lo no fagolisossoma. Porém os seus epítopos são levados até a superfície da célula e apresentado ao linfócito T ou ao linfócito B. Ao mesmo tempo ele sintetiza o MHC-classe II (MHC é um antígeno produzido pela célula, originado em genes chamados de HLA-D) que se combinará com o linfócito T. Este irá estimular todo o sistema imune do organismo e “convocar” as células para o ataque.

Limpador

Os macrófagos são células que chegam para fazer a limpeza de um tecido que necrosou, ou que inflamou. Eles fagocitam restos celulares, células mortas, proteínas estranhas, calo ósseo que se formou numa fratura, tecido de cicatrização exuberante etc. Após esta limpeza, os fibroblastos ativos (no caso de uma necrose) vão ao local e preenchem o espaço com colágeno.

Produtor de interleucinas

O macrófago é o principal produtor da interleucina I (IL-1). Ele produz a IL-1 quando fagocita organismos invasores (micróbios), que dá o alarme para o sistema imune. Esta citocina estimula linfócitos T helper até o local da infecção, onde serão apresentados aos epítopos nos macrófagos. Além disso a IL-1 estimula a expansão clonal dos linfócito T-helper e dos linfócitos B específicos contra os epítopos (são moléculas específicas dos antígeno que é capaz de criar uma população de células específica para combatê-lo)

A IL-1 é responsável pela febre nas infecções e inflamações que ocorrem no corpo. Ela vai ao hipotálamo e estimula a produção de prostaglandinas, que ativam o sistema de elevação da temperatura. A IL-1 também aumenta a produção de prostaglandinas pelos leucócitos , que vai contribuir para a inflamação e dor. Além disso a IL-1 estimula a síntese de proteínas de adesão leucocitária nos endotélios (como a ICAM-1) e facilita a adesão dos leucócitos para realizar a diapedese.

Os macráfagos são resposáveis pelo sistema monocítico fagocitário (SMF), pois vem da maturação dos monócitos que chegam pelo sangue. Existem células que são morfologicamente diferentes dos macrófagos, mas tem a mesma função, e provém dos monócitos da mesma forma, sendo, então parte do SMF.

São eles:

Monócito sanguïneo - circulante no sangue

Micróglia - SNC

Células de Kuppfer - fígado

Macrófagos alveolares – pulmão

Células dendríticas – região subcortical dos linfonodos

Macrófagos sinusais do baço – polpa vermelha do baço

Macrófagos das serosas – peritônio, pericárdio e pleura

Células de Langerhans – pele

CÉLULAS DENDRÍTICAS

Estas células se originam de precursores provenientes da medula óssea, sendo possível que derivem dos monócitos. Elas estão presentes em muitos órgãos, são abundantes nos órgãos linfóides nos locais ricos em linfócitos T e, na pele recebem o nome de células de Langerhans. São consideradas células imunoestimuladoras pois, além de apresentarem os antígenos às células T, elas são capazes de estimular células T que ainda não entraram em contato com qualquer antígeno (células T- naïve).

Células dendríticas são levadas pelo sangue para muitos órgãos não linfáticos, onde elas se alojam, ainda numa forma imatura. Essas células dendríticas imaturas se caracterizam por sua grande capacidade de capturar e processar antígenos, porém têm pequena capacidade para estimular células T. A inflamação induz a maturação das células dendríticas que, então, migram pelo sangue ou pela linfa, indo para os órgãos linfáticos periférico.

MASTÓCITOS

A principal função dos mastócitos é armazenar potentes mediadores químicos da inflamação, como a histamina, heparina, ECF-A (fator quimiotáxico dos eosinófilos), SRS-A, serotonina e fatores quimiotáxicos dos neutrófilos.

Esta célula não tem significado no sangue, sendo uma célula própria do tecido conjuntivo. Ela participa de reações alérgicas (de hipersensibilidade), na qual chama os leucócitos até o local e cria uma vasodilatação.

É a principal célula responsável pelo choque anafilático. O processo de ativação da degranulação (exocitose) se baseia na sensibilização destas células (mastócitos). Esta sensibilização ocorre da seguinte forma: o primeiro contato com o alérgeno (substância irritante que causa a alergia) estimula a produção de IgE específicas que se unem aos receptores de superfície dos mastócitos, pois estes são rico em receptores de IgE. No segundo contanto, as IgE ligadas ao mastócito se ligam ao alérgeno e desencadeia a liberação de todos os mediadores inflamatórios. Com isso a histamina causa uma vasodilatação, a heparina é anticoagulante, o ECF-A chama os eosinófilos e a fator quimiotáxico dos neutrófilos chama os neutrófilos ao local. O SRS-A (slow reacting substance of anaphilaxis) tem como efeito produzir contração

lenta da musculatura lisa. Esta contração da musculatura lisa é importante quando essa reação anafilática ocorre no pulmão e leva a uma broncoconstricção (asma alérgica).

MONÓCITOS

Os monócitos têm o núcleo ovóide, em forma de rim ou de ferradura, geralmente excêntrico. Os monócitos do sangue representam uma fase na maturação da célula mononuclear fagocitária originada na medula óssea. Esta célula passa para o sangue, onde permanece apenas alguns dias, e, atravessando a parede do capilares e vênulas, penetra em alguns órgãos, transformando-se em macrófagos, que constituem uma fase mais avançada na vida da célula mononuclear fagocitária.

Observações ao calendário de vacinação do PNI

1-Idealmente dentro das primeiras 12 horas de vida, ou, pelo menos, antes da alta.

2-Disponível a partir de maio de 1999.

Crianças de 12 a 23 meses que não completaram o esquema de 3 doses ou que não se vacinaram no primeiro ano de vida deverão fazer apenas uma (1) dose contra Haemophilus influenzae tipo b.

Crianças de 12 a 23 meses com esquema completo de 3 doses no primeiro ano de vida não precisam de reforço.

3-Nos Estados da Amazônia Legal (Amazonas, Amapá, Acre, Pará, Rondônia, Roraima, Tocantins, Mato Grosso e Maranhão), Espírito Santo, Santa Catarina, Paraná e Distrito Federal, vacinam-se os menores de 15 anos. No restante do país, vacinam-se os menores de 2 anos. Em todo o território nacional, vacinam-se os grupos de risco, com a 1ª dose em qualquer idade, a 2ª e a 3ª dose, respectivamente, após 30 e 180 dias da 1ª dose.

4-Toda a população deve ser vacinada, brasileiros e estrangeiros, especialmente aqueles que residem e/ou viajam para as áreas consideradas de risco. No Brasil: Amazônia Legal (Amazonas, Acre, Amapá, Rondônia, Roraima, Tocantins, Pará, Maranhão e Mato Grosso), Mato Grosso do Sul, Goiás e Distrito Federal; no exterior (Ver Regimento Sanitário Internacional/OMS). A vacina é administrada em dose única, conferindo proteção após 10 dias. Requer revacinação a cada 10 anos. Em casos de situações epidemiológicas críticas (ex.: surtos), o Mato Grosso do Sul preconiza a antecipação da idade mínima de vacinação para 6 meses de idade.

5-Alguns Estados da Federação ainda não implantaram a tríplice viral.

A criança que chega aos 12 meses sem a vacina contra o sarampo, deve receber a partir dessa idade, preferentemente, a tríplice viral. Em não havendo disponibilidade, administrar dose única contra sarampo.

6-Preferencialmente aos 10 anos, podendo ser antecipada para os 6 anos, por motivos operacionais.

7-A dupla do tipo adulto (dT), contra difteria e tétano, deve ser aplicada dez anos depois da última dose da tríplice (DPT). Em caso de gravidez, ou ferimentos de alto risco para tétano (Ver Tratamento Profilático contra o tétano acidental), deve-se aplicar dose de reforço se decorridos 5 anos ou mais da última dose.

8-Dispensável caso já tenha recebido a vacina contra rubéola (tríplice viral, dupla viral ou a vacina monovalente).

IMUNOLOGIA – CAPÍTULO NOVE 

CÉLULAS ENVOLVIDAS NAS RESPOSTAS IMUNES E NO RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO

Dr Gene Mayer

Tradução: PhD. Myres Hopkins

I. VISÃO GERAL

O sistema imune se desenvolveu para proteger o hospedeiro contra patógenos e outras substâncias estranhas. A discriminaçãodo próprio e não próprio é um dos marcos do sistema imune. Há dois locais principais onde os patógenos residem: Extra-celularmente, nos espaços dos tecidos ou intra-celularmente, dentro de uma célula hospedeira e o sistema imune tem maneiras diferentes de lidar com patógenos nesses locais. 

       A. Patógenos extra-celularesAnticorpos são a defesa primária contra patógenos extra-celulares e eles funcionam de três maneiras principais:

               1. Neutralização (Figura 1a)Ao se ligarem com o patógeno ou à substância estranha os anticorpos podem bloquear a associação do patógeno com seus alvos. Por exemplo, anticorpos contra toxinas bacterianas podem impeder a ligação da toxina às células hospedeiras próximas ao tornar a toxina inócua. Similarmente, anticorpos que se ligam a patógenos virais ou bacterianos podem impeder a ligação do patógeno ao seu alvo nas proximidades impedindo a infecção ou colonização.

               2. Opsonização (Figura 1b)Oanticorpo ao se ligar ao patógeno ou à substãncia estranha pode opsonizar o material e facilitar sua captação e destruição pelas células fagocíticas. A região Fc do anticorpo interage com os receptores Fc nas células fagocíticas tornando o patógeno mais facilmente fagocitável.

               3. Ativação do complemento (Figura 1c)A cascata de ativação do complemento pelo anticorpo pode levar à lise de certas bactérias e virus. Além disso, alguns componentes da cascata do complemento (ex. C3b) opsoniza patógenos e facilita sua captação via receptores do complemento nas células fagocíticas.

A      Anticorpos ligando-se e neutralizando uma toxina bacteriana, impedindo-a de interagir com células hospedeiras e causar patologia. Toxinas não ligadas podem reagir com receptores na célula hospedeira, enquanto que complexos toxina/anticopo não podem. Anticorpos também neutralizam partículas virais inteiras e células ao se ligarem a elas, inativando-as. O complexo antígeno/anticorpo é eventualmente encontrado e degradado por macrófagos. Anticorpos cobrindo um antígeno torna-o reconhecivel como sendo estranhos para fagócitos (macrófagos e leucócitos polimorfonucleares), que o ingere e destrói, sendo isso chamado de opsonização.

B   Opsonização e fagocitose de uma célula bacteriana

C     Ativação do sistema do complemento por anticorpos cobrindo uma célula bacteriana. Anticorpos ligados formam um receptor para a primeira proteína do sistema do complemento, que eventualmente forma um complexo protêico na superfície da bactéria que, em alguns casos, pode matar a bactéria diretamente, mas de uma maneira geral é favorecida a sua captação e destruição por fagócitos. Dessa forma, anticorpos apontam patógenos e seus produtos para eliminação pelos fagócitos.

B.  Patógenos intracelularesComo anticorpos não penetram nas células hospedeiras, eles são ineficazes contra patógenos intracelulares. O sistema imune usa uma abordagem  diferente para lidar com esses tipos de patógenos. Respostas mediadas por células são a defesa primária contra patógenos intracelulares e a abordagem é diferente dependendo de onde está o patógeno na célula hospedeira (i.e., no citosol ou no interior de vesículas).  Por exemplo, a maioria dos virus e algumas bactérias residem no citoplasma da célula hospedeira. Entretanto, algumas bactérias e parasitas na verdade vivem no interior de endossomas na célula hospedeira infectada. A defesa primária contra patógenos no citosol é o linfócito T citotóxico (Tc ou TCL). Contrariamente, a defesa primária contra um patógeno no interior de vesículas é uma sub-divisão  de linfócitos T auxiliares (Th1). 

1.  Linfócitos T citotóxicos (Figura 2)

TCLs são uma sub-divisão de linfócitos T que expressam um tipo especial de antígeno nas suas superfícies chamado CD8.  Essas células reconhecem antígenos do patógeno que são exibidos na superfície da célula infectada e matam a célula impedindo portanto que a infecção se espalhe pelas células vizinhas. TCLs matam pela indução de apoptose na célula infectada.

2.  Células T Auxiliares Th1 (Figura 3)

Células Th são uma sub-divisão  de células T que expressam um tipo especial de antígeno nas suas superfícies chamado CD4.  Uma sub-população de células Th, células Th1, é a defesa primária contra patógenos intracelulares que vivem no interior de vesículas. Células Th1 reconhecem antígenos de patógenos que são expressados na superfície das células infectadas e liberam citocinas que ativam a célula infectada. Uma vez ativada, a célula infectada pode então matar o patógeno. Por exemplo, Mycobacterium tuberculosis, o agente causador da tuberculose, infecta macrófagos mas não é morto porque ele bloqueia a fusão dos lisossomos com os endossomos nos quais ele reside.  Células Th1 que reconhecem antígenos de M. tuberculosis na superfície de um macrófago infectado podem secretar citocinas que ativam macrófagos. Uma vez ativado o macrófago, os lisossomos se fusionam com os endossomos e as bactérias de M. tuberculosis são mortas. 

      Embora respostas imunes sejam dirigidas ao patógeno e para o local onde o patógeno reside, a maioria dos patógenos pode emitir uma resposta mediada tanto por anticorpos como por células, ambas as quais podem contribuir para que o hospedeiro se livre do patógeno. Entretanto, para um patógeno em particular, um anticorpo ou uma resposta mediada por célula pode ser mais importante para a defesa contra o patógeno.

II.    CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE 

      Todas as células do sistema imune se originam de uma célula tronco hematopoiética que origina duas linhagens principais, uma de células mielóides progenitoras e uma de células linfóides progenitoras (Figura 4).  Esses dois progenitores originam células mielóides (monócitos, macrófagos, células dendríticas, megacariócitos e granulócitos) e células linfóides (células T, células B e células assassinas naturais (NK), respectivamente.  Essas células constituemos componentes celulares dos sistemas imunes inato(não específico) e adaptativo (específico). 

         A.  Células do sistema imune inatoCélulas do sistema imune inato (monócito-macrófagos e PMNs), células NK,

basófilos, eosinófilos e plaquetas. O papel dessas células foi discutido anteriormente (veja imunidade não específica, aula 1).  Os receptores dessas células são receptores de padrões de reconhecimento (PRRs) que reconhecem padrões moleculares gerais encontrados nos patógenos (padrões moleculares associados a patógenos PAMPS). 

         B.  Células que conectam os sistemas imunes inato e adaptativoUma sub-divisão especializada de células chamadas células apresentadoras de antígenos (APCs) são uma população heterogênea de leucócitos que têm papel importante na imunidade inata e também age como um conector para o sistema imune adaptativo ao participar na ativação de células T auxiliares (células Th).  Essas células incluem células dendríticas e macrófagos. Um aspecto característico das APCs é a expressão de uma molécula de superfície codificada por genes do complexo maior de histocompatibilidade, referidas como moléculas de MHC classe II. Linfócitos B também expressam moléculas de MHC classe II e eles também funcionam como APCs, embora eles não sejam considerados parte do sistema imune inato. Além disso, algumas outras células ( e.g., células epiteliais do timo) podem expressar moléculas de MHC classe II e podem funcionar como APCs. 

         C.  Células do sistema imune adaptativo Células que constituem o sistema imune adaptativo (específico) incluem os linfócitos B e T. Após exposição ao antígeno, células B diferenciam em plasmócitos cuja função primária é a produção de anticorpos. Similarmente, células T podem se diferenciar em células T citotóxicas (Tc) ou células auxiliares (Th) das quais existem dois tipos: Células  Th1 e Th2. 

               Existem vários marcadores de superfície celular que são usados em laboratórios clínicos para distinguir entre células B, T e suas sub-populações. Estes estão sumarizados na Tabela 1.

Tabela 1. Principais marcadores para reconhecimento de células T e B

Marcador células B Tc Th

CD3 - + +

CD4 - - +

CD8 - + -

CD19 e/ou  CD20

+ - -

CD40 + - -

Receptor de Ag

BCR (Ig de superfície)

TCR TCR

 III.    ESPECIFICIDADE DA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA

A especificidade na resposta imune adaptativa reside nos receptores de antígenos nas células T e B, os receptores TCR e BCR, respectivamente.  TCR e BCR são semelhantes no fato de que cada receptor é específico para um determinante antigênico mas eles diferen no fato de que BCRs são divalentes enquanto que TCRs são monovalentes (Figura 5).  Uma consequência dessa diferença é que enquanto células B podem ter seus receptores de antígenos em ligação cruzada com um antígeno, TCR não podem. Isso tem implicações sobre como as células B e T podem se tornar ativadas.

Cada célula B e T tem um receptor que é especifico para um determinante antigênico particular e existe uma grande variedade de receptores diferentes em ambas as células B e T. A questão sobre como esses receptores são gerados foi o principal assunto para imunologistas por muitos anos. Duas hipóteses básicas foram propostas para explicar a geração dos receptores: a hipótese instrucionista (original) e a hipótese da seleção clonal.

1. Hipótese instrucionistaA hipótese instrucionista estabelece que existe apenas um receptor comum codificado na linhagem germinativa e que receptores diferentes são gerados usando o antígeno como molde. Cada antígeno faria com que o receptor comum fosse dobrado para se amoldar ao antígeno. Enquanto essa hipótese era simples e atraente, ela não era consistente com o que se sabia sobre o dobramento de proteínas (i.e. dobramento de proteínas é ditado pela sequência de aminoácidos na proteína). Além disso essa hipótese não explicava a discriminação do sistema imune do próprio /não próprio. Ela não poderia explicar por que o receptor único comum não se dobrava para acomodar antígenos próprios.

2. Hipótese da seleção clonalA hipótese da seleção clonal estabelece que a linhagem germinativa codifica muitos receptores de antígenos diferentes – um para cada determinante antigênico para o qual um indivíduo será capaz de montar uma resposta imune. O antígeno seleciona aqueles clones de células que têm o receptor apropriado. Os quatro princípios básicos da hipótese da seleção clonal são:

a. Cada linfócito carrega um único tipo de receptor com uma especificidade única.

b. A interação entre uma molécula estranha e um receptor de linfócito capaz de se ligar a esta molécula com alta afinidade leva à ativação do linfócito.

c. As células efetoras diferenciadas de um linfócito ativado irá carregar receptores de especificidade idêntica àquela da célula parental da qual o linfócito foi derivado.

d. Linfócitos carregando receptores para moléculas próprias são deletados nos estágios iniciais do desenvolvimento da célula linfóide e estão portanto ausentes no repertório de linfócitos maduros.

A hipótese da seleção clonal é geralmente aceita nos dias atuais como a hiótese correta que explica como o sistema imune adaptativo opera. Ela explica muitas das características da resposta imune: 1) a especificidade da resposta; 2) o sinal necessário para a ativação da resposta (i.e. antígeno); 3) o período de incubação da resposta imune adaptativa (tempo necessário para ativar as células e para expandir os clones de células); e 4) discriminação do próprio/não próprio.

IV.    RECIRCULAÇÃO DE LINFÓCITOS  

         Como existem relativamente poucos linfócitos T ou B com um receptor para um antígeno particular (1/10.000 – 1/100.000), as chances de um encontro bem sucedido entre o antígeno e o linfócito apropriado são mínimas.  Entretanto, as chances de um encontro bem sucedido são muito aumentadas pela recirculação dos linfócitos através dos órgãos linfóides secundários. Linfócitos no sangue entram nos nódulos linfáticos e se infiltram através dos nódulos linfáticos (Figura 6).  Se eles não encontram um antígeno no nódulo linfático, eles saem via vasos linfáticos e voltam ao sangue via ducto torácico. É estimado que 1-2% dos linfócitos recirculam a cada hora. Se os linfócitos nos nódulos linfáticos encontram um antígeno, que tenha sito transportado para o nódulo linfático via vasos linfáticos, as células se tornam ativadas, dividem-se e diferenciam-se  para se transformarem em plasmócitos, Th ou célula Tc. Após alguns dias as células efetoras podem sair dos nódulos linfáticos via vasos linfáticos e retornam ao sangue via ducto torácico e daí encontram seus caminhos para o local do tecido infectado. 

         Linfócitos não instruídos (virgens) entram nos nódulos linfáticos deixando o sangue via vênulas endoteliais altas (HEVs). Receptores-guias nos linfócitos dirigem as células para os HEVs.  Nos linfonodos, linfócitos com o receptor de antígeno apropriado encontram o antígeno, que foi transportado aos linfonodos pelas células dendríticas ou macrófagos. Após a ativação os linfócitos expressam novos receptores que permitem as células sairem do linfonodo e se re-introduzirem na circulação. Receptores nos linfócitos ativados reconhecem moléculas de adesão celular expressas nas células endoteliais próximo ao local de uma infecção e quimiocinas produzidas no local da infecção ajudam a atrair as células ativadas (Figura 7).

IMUNIDADE: CONTRASTES ENTRE NÃO-ESPECÍFICO E ESPECÍFICO

A. Não-específica (natural, nativa, inata)

1. Sistema existente antes da exposição ao antígeno2. Não há discriminação entre antígenos3. Pode ser aumentada após exposição ao anígeno por meio do efeito de citocinas

B. Específica (adquirida, adaptativa)

1. Induzida pelo antígeno2. Aumentada pelo antígeno3. Demonstra discriminação refinada

As características identificadoras do sistema imune específico são a memória e a especificidade.

1. O sistema imune específico "lembra" cada encontro com um micróbio ou antígeno estranho, de forma que encontros subsequentes estimulam o aumento progressivo de mecanismos eficientes de defesa.

2. A resposta imune específica amplifica os mecanismos de proteção da imunidade não-específica, dirige ou concentra esses mecanismos no local de entrada do antígeno, e assim torna-os mais capazes de eliminar antígenos estranhos.

 CELULAS DO SISTEMA IMUNE

Todos os tipos de células do sistema imune se originam da medula óssea. 

Existem duas linhagens principais que se derivam da célula-tronco hematopoiética:

1. a linhagem linfóide

Linfócitos T (células T)Linfócitos B (células B)Células assassinas naturais (células NK)

2.a linhagem mielóide

Monócitos, macrófagosCélulas de Langerhans, células dendríticasMegacariócitosGranulócitos (eosinófilos, neutrófilos, basófilos)

Seleção clonal Os quatro princípios básicos da hipótese da seleção clonal

Cada linfócito carrega um único tipo de receptor específico

A interação entre uma molécula estranha e um receptor de linfócito capaz de ligar essa molécula com alta afinidade leva à ativação do linfócito

As células efetoras diferenciadas derivadas de um linfócito ativado irão carregar receptores de especificidade idêntica àquela da célula parental da qual o linfócito foi derivado

Linfócitos carregando receptores específicos de moléculas próprias são deletados em um estágio inicial do desenvolvimento e estão portanto ausentes no repertório dos linfócitos maduros