Hormônios tireoidianos

MECANISMO DE AÇÃO E

EFEITOS BIOLÓGICOS

Crescimento tecidualMaturação cerebralTermogêneseConsumo de O2

Efeitos específicos:CoraçãoFígadoRinsMúsculos esqueléticosPeleEsqueletoReprodutor feminino

Mecanismo de ação hormonal

• Ações genômicas – interação com receptor localizado no núcleo das células;

• Ações não genômicas – representadas por efeito muito rápidos que não correspondem a modificação na transcrição gênica.

Desiodase 10,5%

forma livre

0,02% forma livre

•Difusão •Transportadores de ânions orgânicos (OATP; NTCP)•Transportadores de aminoácidos (MCT) NTCP- polipeptídio cotransportador Na + /taurocolato

OATP- polipeptídio transportador de ânion orgânicoMCT- transportador de monocarboxilatos

NH2 terminal DBD H LBD

Variável no tamanho e homologia

Ligação ao DNA e dimerização

Dobradiça (hinge)

Conecta DBD ao LBD e confere

mobilidade

Ligação do ligante e determinação da ativação transcricional, AF-2

Barra et al, Arq Bras Endocrinol Metab, 48/1: 25-39, 2004

Barra e col., Arq Br Endocrinol Meta, 2004

TRa (cromossomo 17)

TRb (3)

TRE

TRE

TRE

monômero

ba

homodímero///

a

a

a

bbb

heterodímero

aaa / RARs

/ RXRs/ PPARb

bb

Receptores HT Ligação ao DNA

Ligação ao T3

Sítios

TR alfa 1 e alfa 2 Epitélio intestinal delgado, pulmões, durante estágios precoces do desenvolvimento

TR alfa 1 ++ + Músculo esquelético, coração e tecido adiposo

TR alfa 2 + - Cérebro

TR beta 1 ++ + Fígado e rinsMenor proporção em: músculo estriado e cérebro

TR beta 2 ++ + Hipotálamo e hipófise

Barra e col., Arq Br Endocrinol Meta, 2004

Positivamente NegativamenteSíntese de AG TRHEnzima málica TSHD1 D2Enzima lipogênica Receptor de EGFMiosina (cadeia pesada alfa) Miosina (cadeia pesada beta)

GH ProlactinaUCP1Mielina básica

GENES REGULADOS PELO TRIIODOTIRONINA (T3)

Mecanismo de Ação Hormonal

2. Ações não genômicas

• Aumento da captação de aminoácidos e glicose;

• Rápido aumento da atividade das calmodulinas e transportadores iônicos (Na/H, canais Na+ e Ca+2ATPase) em miócitos e cardiomiócitos;

• Aumento do consumo de O2 mitocondrial

• estabilização do mRNA da enzima málica e do GH

• Demonstração em células isoladas ativação de vias intracelulares

Aves e mamíferosT3

1. CRESCIMENTO2. DESENVOLVIMENTO3. REGULAÇÃO DA TAXA

METABÓLICA4. DIFERENCIAÇÃO

MAIORIA DOS EFEITOS DOS HTs SÃO “PERMISSIVOS”:

PROMOVEM SINTESE DE PROTEÍNAS QUE SÃO REGULADAS AGUDAMENTE POR OUTROS HORMÔNIOS

Anfíbios T3 METAMORFOSE

CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO NECESSÁRIOS PARA:

DESENVOLVIMENTO NEURAL CRESCIMENTO ÓSSEO (GH)

SISTÊMICASAUMENTAM:

TAXA METABÓLICA BASALTEMPERATURA CORPORAL

DÉBITO CARDÍACO/ TAQUICARDIAMOBILIZAÇÃO DOS ESTOQUES DE ENERGIA

Tecido alvo Função Ação fisiológica

Músculo esquelético e TAM Metabolismo Termogênese obrigatória e facultativa

Coração CronotropismoInotropismo

Beta-receptoresAumento das miosinas e serca

Sistema nervoso Desenvolvimento Maturação normal

Osso Desenvolvimento e remodelação

Crescimento normal e maturaçãoSíntese e reabsorção óssea

Tecido Adiposo Diferenciação e catabolismo Pré-adipócito e lipogênese

Ácidos graxos Metabolismo Síntese e degradação colesterol; receptores LDL-col

Proteínas Metabolismo Síntese e proteólise

Carboidratos Metabolismo Glicogenólise; gliconeogênse; captação de glicose

Calor é um subproduto da transformação da energia em seus vários estados.

Assim, a produção de calor nos seres vivos pode ser analisada como resultante de 2 fatores:

1- síntese de ATP2- hidrólise de ATP

A eficiência termodinâmica da síntese de ATP é de 65%, ou seja, ~35% é liberada na forma de calor. Enquanto que a eficiência termodinâmica da hidrólise de ATP é de cerca de 40%. No final, a nossa eficiência termodinâmica é de ~25 a 30%! AFINAL SOMOS HOMEOTÉRMICOS!

UCP1- TAM

UCP2- Fígado, TAM, células B pancreáticas

UCP3- músculos estriados (humanos

exclusivamente), TAM

Síntese de ATP

UCP – uncoupling protein

Hidrólise de ATP

Termogênese

• Obrigatória– Avaliada pela TMB– Década 1940: intolerância

a temperatura ambiente• Consumo O2 variado (exceto

cérebro, baço e testículos)– UCP (1, 2, 3)– Na+/K+ ATPase– SERCA

• Facultativa– SNA Simpático e

modulada pelos HT

Ações dos HTTaxa de Metabolismo Basal

Ü Ativação de ciclos celulares iônicos e de substratos

lNa/K ATPase, Ca ATPase;

lGlicólise (tecidos excitáveis e rins);

lLipólise e lipogênese (TA);

l gliconeogênese e glicogenólise (fígado);

lContração e relaxamento muscular (sístoles, músculos respiratórios, tônus,

peristaltismo);

lsíntese e degradação de proteínas;

l ciclo de Cori (glicose-lactato);

lSecreções exócrinas e anexas do TGI.

CALORIGÊNESE

Ritmo de produção diário de HT (µg/d)

% mudança no ritmo

metabolismo basal

Hipertireoideo

Hipotireoideo

Metabolismo lipídico e de carboidratos

• Acelera diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos;

• Síntese e degradação colesterol;• ­ receptores LDL hepáticos – acelerando o clearance

colesterol;• Gliconeogênese e glicogenólise;• ­ absorção intestinal de glicose;• ­ lipólise.

Efeitos no Sistema Nervoso

Período embrionário: multiplicação celular(NGF, IGF) sinaptogênese

mielinizaçãovascularização

Fase adulta: manutenção dos processos cognitivoscirculação

Crescimento e Desenvolvimento

GH

IGFs

NGF

altura

Idade óssea

Criança deficiente de HT

Reposição com T4

Des

envo

lvim

ento

etá

rio

Idade cronológica

Fisiologia Médica, W. Ganong, 21° ediçãoFigura 18-13: Gêmeos fraternos, 8 anos. Menino com hipotireoidismo congênito

Efeitos no sistema cardiovascular

• SERCA• Miosina cadeia alfa – mais rápida• Na/K ATPase• Beta-receptores• Reduz RVP ­ DC

­ FC

Efeitos sobre o SNAS

• Aumento no número dos receptores Beta-adrenérgicos;

• Amplificação da ação das catecolaminas em sítio pós-receptor.

Efeitos pulmonares

• Mantém a resposta ventilatória reflexa central a hipóxia e hipercapnia;

• Músculos respiratórios (caixa ventilatória) são regulados pelos HT – regulação da miosina, SERCA, NA/K ATPase, síntese/degradação proteíca.

• Feto: surfactante

Efeitos hematopoiéticos

• Modulam o conteúdo de 2,3 DPG em eritrócitos

– No hiperT há ­ e no hipoT há ¯, consequentemente a liberação de O2 pelas hemáceas pode ficar maior ou menor, respectivamente.

Efeitos gastrointestinal

• Motilidade do TGI;• ­ absorção de glicose.

Esqueleto

• Estimulam o turnover ósseo, aumentando a ressorção óssea e, em menor escala, a formação de mais osso (osteoclastos e osteoblastos).– osteocalcina

Efeitos neuromusculares

• Excesso de HT: miopatia proximal, ­ velocidade de contração muscular e relaxamento (hiperreflexia), tremor fino mãos.

• Redução HT: efeitos opostos!

Sistema Muscular

* estímulo do turnover protéico

* diferenciação da fibra muscular

è eutireoidismo: predomínio da sínteseè hipertireoidismo: predomínio do catabolismo

Efeitos endócrinos

• Altera produção, resposta e clearance metabólico de outros hormônios

• Hipotireoidismo: ¯ GH; GnRH, LH e FSH; CRH/ACTH/cortisol (mas ­tempo circulante de cortisol); ­ prolactina.

• Hipertireoidismo: ­ aromatização andrógenos a estrógenos

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Síntese proteíca

ApoptoseDiferenciação

ProliferaçãoMigração

Receptor Integrina (aVb3)

Vias:PKCPI3K/AKTMAPK

Angiogênese

Ações não-genômicas