HISTÓRICO, EPIDEMIOLOGIA, FARMACOLOGIA E …
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BENZODIAZEPÍNICOS
MARCELO RIBEIROHAMER ALVES
UNIDADE DE PESQUISA EM ÁLCOOL E DROGASUNIAD - UNIFESP
HISTÓRICO, EPIDEMIOLOGIA,
FARMACOLOGIA E COMPLICAÇÕES
RELACIONADAS AO CONSUMO
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1.
HISTÓRICO
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BARBITÚRICOS
A PRINCIPAL OPÇÃO TERAPÊUTICA PARA O TRATAMENTO DA ANSIEDADE, NO INÍCIO DO SÉCULO XX.
COMPLICAÇÕES RELACIONADAS: [1] RISCO DE OVERDOSE & [2] DEPENDÊNCIA GRAVE
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OS PRIMEIROS BDZ, CLORDIAZEPÓXIDO E DIAZEPAM,
FORAM SINTETIZADOS NO FINAL DOS ANOS 50 E LANÇADOS
NO MERCADO EM 1960.
AS VANTAGENS EM RELAÇÃO AOS BARBITÚRICOS ERAM A
SEGURANÇA E A SELETIVIDADE DE AÇÃO.
ALÉM DISSO, ACREDITAVA-SE QUE ERAM SUBSTÂNCIAS
INCAPAZES DE LEVAR AO USO NOCIVO OU À DEPENDÊNCIA.
BENZODIAZEPÍNICOSORIGEM
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VALIUM
(DIAZEPAM)
REDUZ A
TENSÃO PSÍQUICA
1965
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1965
35, SOLTEIRA E PSICONEURÓTICA
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EM 1975, 100 MILHÕES DE PRESCRIÇÕES FORAM
EMITIDAS NOS ESTADOS UNIDOS.
A CONSTATAÇÃO DA DEPENDÊNCIA LEVOU A
CAMPANHAS PELO USO MAIS RACIONAL.
EM 1981, HOUVE UMA QUEDA PARA 65 MILHÕES DE
RECEITAS.
O USO, AINDA HOJE, É EXAGERADO E MUITAS
VEZES CARENTES DE CRITÉRIOS.
BENZODIAZEPÍNICOSMASSIFICAÇÃO & COMPLICAÇÕES
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2.
EPIDEMIOLOGIA
CONSUMO MUNDIAL
CONSUMO NACIONAL
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USO DIÁRIO: 50 MILHÕES DE PESSOAS
50% DE TODA A PRESCRIÇÃO PSICOTRÓPICOS (HALLFORS, 1993)
UM EM CADA 10 ADULTOS RECEBEM PRESCRIÇÕES DE BZDS A CADA ANO
MAIOR A INCIDÊNCIA EM MULHERES ACIMA DE 50 A
A MAIORIA DESTA CUNHADAS POR CLÍNICOS GERAIS (HIRSCHFELD,1993).
2.
EPIDEMIOLOGIA
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USUÁRIOS CRÔNICOS: 1,6% POPULAÇÃO ADULTA
USO OCASIONAL - 11 A 15% NO ANO ANTERIOR;
15% DOS PACIENTES USAM-NOS POR PERÍODOS SUPERIORES A 1 ANO (APA,
1990);
TOMARAM BZD POR MAIS DE 1 ANO: 7,4% NA HOLANDA, 15% NOS EUA E 17%
NA BÉLGICA.
2.
EPIDEMIOLOGIA
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EUA : 1,1% DOS INDIVÍDUOS PREENCHEM CRITÉRIO PARA ABUSO OU
DEPENDÊNCIA EM ALGUM MOMENTO DE SUAS VIDAS (GOLD, 1995).
CADA CLÍNICO TEM EM SUA LISTA 50 PACIENTES DEPENDENTES DE
BENZODIAZEPÍNICOS, METADE DESTES GOSTARIAM DE PARAR O USO E, NO
ENTANTO, 30% PENSAM QUE O USO É ESTIMULADO PELOS MÉDICOS ( MHF,
1992).
2.
EPIDEMIOLOGIA
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2.
EPIDEMIOLOGIA
CONSUMO MUNDIAL
CONSUMO NACIONAL
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I LEVANTAMENTO DOMICILIAR SOBRE O USO DE DROGAS PSICOTRÓPICAS NO BRASIL: ESTUDO COM AS 107 MAIORES CIDADES DO PAÍS. CEBRID. 2002.
*
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USO NA VIDA
O USO NA VIDA DE ANSIOLÍTICOS BDZ
PELOS ESTUDANTES FOI DE 4,1%.
O USO FREQÜENTE FOI DE 1,5% NA
REGIÃO SUDESTE.
MAIOR PREVALÊNCIA ENTRE AS
MENINAS.
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4.
FARMACOLOGIA
FARMACOLOGIA
SISTEMA GABA
MECANISMO DE AÇÃO
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FARMACOLOGIA
UM GRANDE NÚMERO DE BDZ PODE SER SINTETIZADO A
PARTIR DE MODIFICAÇÕES EM SEIS LOCAIS, MANTENDO-
SE A ESTRUTURA BÁSICA.
SÃO DROGAS LIPOSSOLÚVEIS,
AMPLA ABSORÇÃO PELO TRATO GASTROINTESTINAL,
AMPLA TAXA DE LIGAÇÃO A PROTEÍNAS,
METABOLISMO HEPÁTICO,
BOA PARTE DELES APRESENTAM METABÓLITOS
ATIVOS (VIDE QUADRO ABAIXO) (GORENSTEIN, 1999).
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FARMACOLOGIA
AÇÕES FARMACOLÓGICAS
HIPNÓTICO – SEDATIVOS
RELAXANTES MUSCULARES
ANTICONVULSIVANTES
ESTABILIZADORES DO HUMOR
ANSIOLÍTICOS
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4.
FARMACOLOGIA
FARMACOLOGIA
SISTEMA GABA
MECANISMO DE AÇÃO
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GLUTAMATO
Glu-AD
GABA
GABA
SISTEMA GABA
SISTEMA DIFUSAMENTE DISTRIBUÍDO
PELO SNC.
PROPRIEDADES INIBITÓRIAS.
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TRANSPORTADOR
GABA
GABA A GABA B
SISTEMA GABA
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4.
FARMACOLOGIA
FARMACOLOGIA
SISTEMA GABA
MECANISMO DE AÇÃO
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GABA
BDZ
PICROTOXINA
ÁLCOOL
BARBITÚRICOS
SISTEMA GABA
O RECEPTOR GABA POSSUI SÍTIOS
ESPECÍFICOS PARA DIVERSOS
FÁRMACOS, INCLUSIVE OS BDZ.
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OS EFEITOS FARMACOLÓGICOS SÃO
MEDIADOS POR SUA INTERAÇÃO COM
OS SÍTIOS RECEPTORES BZDS NO SNC
(RECEPTORES GABA-A)
POTENCIALIZAM A AÇÃO DO GABA
LEVANDO A HIPERPOLARIZAÇÃO DAS
CÉLULAS E DIMINUIÇÃO DA
FREQÜÊNCIA DOS DISPAROS
NEURONAIS.
GABABZ
BZ
GABA
SISTEMA GABA
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VIDA+
POTÊNCIA
DEFINIÇÃO: CORRESPONDE AO TEMPO QUE O
ORGANISMO LEVA PARA ELIMINAR METADE DA DOSE
INGERIDA.
PORTANTO: QUANTO MAIOR A MEIA-VIDA, MAIOR SERÁ
O TEMPO DE AÇÃO DA SUBSTÂNCIA.
REGRA: ½ VIDA É INVERSAMENTE PROPORCIONAL AO
RISCO DE DEPENDÊNCIA.
GERALMENTE, O ORGANISMO LEVA CINCO ½ VIDAS
PARA ESTABILIZAR / ELIMINAR UMA SUBSTÂNCIA.
DEFINIÇÃO: CORRESPONDE À AFINIDADE DO FÁRMACO
PELO RECEPTOR.
PORTANTO: QUANTO MAIOR A POTÊNCIA, MAIS
INTENSA A AÇÃO FARMACOLÓGICA DA SUBSTÂNCIA.
REGRA: POTÊNCIA É DIRETAMENTE PROPORCIONAL AO
RISCO DE DEPENDÊNCIA.
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PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DOS BZDS: FARMACOCINÉTICA
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS DOS BZDsDroga ½ vida (h) Metabólitos Ativos Pico de [ ]
plasmáticaDose Equivalentea 10mg deDiazepam **
Clordiazepóxido 5-30 Sim (½ vida até 100h) 0,54 h 25 mgDiazepam 20-70 Sim (½ vida até100h) 0,5 –2 h 10 mgClonazepam * 18-50 Nenhum 1-2 h 2mgBromazepam 20-32 Nenhum 1-4 h 3mgAlprazolam* 11-16 Nenhum 1-2 h 0,5mgNitrazepam 16-48 Nenhum 2–3 h 10mgLorazepam* 10-20 Nenhum 2-3 h 2mgTriazolam* 1,5-5,5 Nenhum 1-2h 0,5mgMidazolam 1-5 Sim (½ vida até 5h) 0,33-1h 15mgFonte: Dados da Farmacopéia Americana, USP DI, 1998*Drogas de Alta Potência
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ALPRAZOLAMFrontal®, Alpraz® e Tranquinal®
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LORAZEPAMLorax®, Lorium®, Max-Pax® e Mesmerin®
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CLONAZEPAMRivotril®
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DIAZEPAMValium ®, Dienpax®, Noan®
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CLORDIAZEPÓXIDOPsicosedin®, Limbitrol®, Menotensil®
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FLURAZEPAMDalmadorm®
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FLUNITRAZEPAMRohypnol®
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BROMAZEPAMLexotan®, Somalium®, Novazepam®
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MIDAZOLAMDormonid®
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clordiazepóxido
desmetilclordiazepóxido demoxepam nordiazepam oxazepam
conjugação
diazepam temazepam
lorazepam
desalquilação desalquilaçãodesalquilação
oxidação redução hidroxilação
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DOS BZDS: FARMACOCINÉTICA
EXCREÇÃO
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DEPENDÊNCIA (E USO NOCIVO)
5.TRANSTORNOS POR
USO DE BDZ
TIPOS DE USUÁRIOS
NEUROBILOGIA
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(1) PERCEPÇÃO SUBJETIVA DE
COMPULSÃO
(2) TOLERÂNCIA
(3) SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA
(4) EVITAÇÃO DOS SINTOMAS DE
ABSTINÊNCIA
(5) SALIÊNCIA DO CONSUMO
(6) ESTREITAMENTO DO REPERTÓRIO
(7) REINSTALAÇÃO DA SÍNDROME DE
DEPENDÊNCIA
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
DE GRIFFITH EDWARDS PARA
DEPENDÊNCIA DE SUBSTÂNCIA
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DEPENDÊNCIA DE OPIÁCEOS
ALGUMAS SITUAÇÕES USUAIS:
NÍVEIS SIGNIFICATIVOS DE TOLERÂNCIA
E SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA
AUTO-ADMINISTRAÇÃO COMPULSIVA,
SEM QUALQUER FINALIDADE MÉDICA.
CONSUMO EM DOSES QUE EXCEDEM
EM MUITO A QUANTIDADE NECESSÁRIA.
ATIVIDADES DIÁRIAS PLANEJADAS A
PARTIR DAS NECESSIDADES DE USO.
PRESENÇA DE REDE ILÍCITA & LÍCITA
PARA GARANTIR O SUPRIMENTO
DIÁRIO.
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CRITÉRIOS DO DSM-IV PARA
USO NOCIVO DE SUBSTÂNCIA
(1) PADRÃO MAL-ADAPTATIVO DE USO,
LEVANDO A PREJUÍZO OU SOFRIMENTO
SIGNIFICATIVO.
a) USO RESULTANDO EM FRACASSO EM
CUMPRIR OBRIGAÇÕES IMPORTANTES
(SOCIAIS, FAMILIARES,...).
b) USO RESULTANDO EM PERIGO FÍSICO
PARA SI OU TERCEIROS.
c) PERMANÊNCIA DO CONSUMO APESAR
DOS PREJUÍZOS
(2) OS SINTOMAS JAMAIS PREENCHEM OS
CRITÉRIOS PARA DEPENDÊNCIA.
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USO NOCIVO DE OPIÁCEOS
ALGUMAS SITUAÇÕES USUAIS:
DIFICULDADES LEGAIS DURANTE A
INTOXICAÇÃO OU PELO RECURSO A
FONTES ILEGAIS.
NO USO NOCIVO GERALMENTE MENOS
FREQÜENTE QUE NA DEPENDÊNCIA,
COM AUSÊNCIA DE TOLERÂNCIA OU
SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA.
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DEPENDÊNCIA (E USO NOCIVO)
5.TRANSTORNOS POR
USO DE BDZ
TIPOS DE USUÁRIOS
NEUROBILOGIA
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GABA
ÁLCOOL
NICOTINA
ACH
ÁLCOOL
PCP
GLU
DA
ANFETAMINA
COCAÍNA
OPIÁCEO
CANNABIS
ALUCINÓGENOS
5HT
SISTEMA MESOLÍMBICO-MESOCORTICAL
(SISTEMA DE RECOMPENSA)
BDZ
O SISTEMA MESOLÍMBICO-MESOCORTICAL (RECOMPENSA) ESTÁ SEMPRE RELACIONADO À DEPENDÊNCIA.
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ÁLCOOL
NEUROBIOLOGIA
AGONISTA DOS RECEPTORES GABA-A
AÇÃO AGUDA
REDUÇÃO DA ANSIEDADE
SEDAÇÃO
ALTERAÇÕES MOTORAS
PREJUÍZO DA MEMÓRIA & CONCENTRAÇÃO
REFORÇO PARA O CONSUMO
CRONICAMENTE
TOLERÂNCIA
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GABA GLUTAMATO
SNC
NEUROBIOLOGIA DO ÁLCOOL
O EQUILÍBRIO FUNCIONAL DO SNC É REGULADO A PARTIR DA AÇÃO INIBITÓRIA DO SISTEMA GABA E EXCITATÓRIA DO SISTEMA GLUTAMATO.
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GABA
SNC
ESTÍMULO
GLUTAMATO
NEUROBIOLOGIA DO ÁLCOOL
O EQUILÍBRIO FUNCIONAL DO SNC É QUEBRADO PELA PRESENÇA DO BDZ, QUE ESTIMULA GABA E INIBE O SISTEMA GLUTAMATO.
BDZINIBIÇÃO
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NEUROBIOLOGIA DO ÁLCOOL
A FIM DE RESTAURAR O EQUILÍBRIO FRENTE AO USO CRÔNICO, O ORGANISMO LANÇA MÃO DE MECANISMO DE NEUROADAPTAÇÃO DE PREJUÍZO (DESSENSIBILIZAÇÃO GABAÉRGICA) E OPOSIÇÃO (SENSIBILIZAÇÃO GLUTAMATÉRGICA).
SNC
BDZESTÍMULO INIBIÇÃO
GABA GLUTAMATO
DESSENSIBILIZAÇÃO SENSIBILIZAÇÃO
REDUÇÃO DE RECEPTORES GABA-A
DIMINUIÇÃO DA SECREÇÃO DE GABA
AUMENTO DE RECEPTORES NMDA
AUMENTO DA SECREÇÃO DE NMDA
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NEUROBIOLOGIA DO ÁLCOOL
A REDUÇÃO OU INTERRUPÇÃO ABRUPTA LEVA AO DESEQUILÍBRIO A PARTIR DAS NEUROADAPTAÇÕES E AO SURGIMENTO DOS SINTOMAS DE ABSTINÊNCIA.
SNC
REDUÇÃO / ABSTINÊNCIA ABRUPTASGABA
GLUTAMATODESSENSIBILIZAÇÃO
REDUÇÃO DE RECEPTORES GABA-A
DIMINUIÇÃO DA SECREÇÃO DE GABA SENSIBILIZAÇÃO
AUMENTO DE RECEPTORES NMDA
AUMENTO DA SECREÇÃO DE NMDA
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DEPENDÊNCIA (E USO NOCIVO)
5.TRANSTORNOS POR
USO DE BDZ
TIPOS DE USUÁRIOS
NEUROBILOGIA
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ALTA
BAIXA
USUÁRIO ESTÁVEL
USUÁRIO OCASIONAL
DISPONIBILIDADE
DISPONIBLIDADE
ORGANIZADAESTRUTURA DE VIDA
DESORGANIZADAESTRUTURA DE VIDA
USUÁRIO INSTÁVELFREEWHEELING
STREET JUNKY
PRIMEIRO CONTATO
MATURIDADEDESCONTROLE & IMPREVISIBILIDADE
DESESTRUTURA & FISSURA
EVOLUÇÃO E TIPOLOGIA DA CARREIRA DE USO DE DROGAS
A CARREIRA DE USO DE BDZ É INFLUENCIADA PELA DISPONIBILIDADE E A ESTRUTURA DE VIDA DO USUÁRIO.
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CLASSES DE USUÁRIOS
MÉDICOS & PROFISSIONAIS DA SAÚDE
USUÁRIOS DIURNOS
USUÁRIOS NOTURNOS
POLIUSUÁRIOS DE DROGAS
(KING, 1994)
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BZDS: POTENCIAL DE ABUSO
• HABILIDADES NECESSÁRIAS AO TERAPEUTA:
– DESENVOLVER HABILIDADES PARA DIAGNOSTICAR A DEPENDÊNCIA;
– .ESTABELECER LIMITES ACERCA DAS INDICAÇÕES PARA A PRESCRIÇÃO;
– .“SIMPLESMENTE DIZER NÃO” SEM SENTIR-SE CULPADO OU DESCONFORTÁVEL.
– EVITAR(SAMET, 1997): “EXCESSIVA MEDICALIZAÇÃO” “ONIPOTÊNCIA
HIPERTROFIADA” E “FOBIA DE CONFRONTAÇÃO”
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BZDs: POTENCIAL DE ABUSO
• ARTIFÍCIOS PARA CONSEGUIR BZDS (SAMET, 1997)
– ADULTERAÇÃO E FALSIFICAÇÃO DE RECEITAS MÉDICAS
– DIVERSAS QUEIXAS INDEFINIDAS, SUPERVALORIZAÇÃO;
– “SÓ AQUELE MEDICAMENTO FAZ EFEITO”;
– AFIRMAÇÃO QUE POSSUI TOLERÂNCIA ALTA AO MEDICAMENTO;
– INSISTÊNCIA PARA O MÉDICO PRESCREVER ALGUM MEDICAMENTO
CONTROLADO NA PRIMEIRA CONSULTA;
– AMEAÇAS VELADAS, BAJULAÇÃO E ELOGIOS.
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INTOXICAÇÃO AGUDA
5.TRANSTORNOS INDUZIDOS
POR BDZ
SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA
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BZ
GABA
GABA
GABABZ
flumazenil
8-26 Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
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INTOXICAÇÃO AGUDA
5.TRANSTORNOS INDUZIDOS
POR BDZ
SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA
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HIPÓTESE DE HIMMELSBACH
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Neuroadaptações
ADAPTAÇÕES DE PREJUÍZO[ TOLERÂNCIA ]
ADAPTAÇÕES DE OPOSIÇÃO[ SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA ]
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SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA DOS BZDs (SAB)
Sinais e Sintomas Físicos Sinais e Sintomas PsíquicosAtaxia; tinido; mioclonia; náusea e vômito;hiperatividade autonômica (por ex., sudorese outaquicardia acima de 100 bpm); tremores grosseirosdas mãos, língua e pálpebras; hipotensão posturalou ortostática; diplopia; hiperssensibilidade à luz,sons e odores; hiperssensibilidade táctil; convulsõestônico-clônico generalizadas; cefaléia; tontura;tensão muscular; letargia, fraqueza ou mal-estargeral; anorexia; perda de peso; rubor facial; doresmusculares; sensação de calor e frio; gostometálico;
Ansiedade; alucinações ou ilusõesvisuais, táteis ou auditivastransitórias; delírios (por ex.,delírios paranóides); agitação ouexcitação psicomotora;despersonalização; desrealização;agorafobia; ataques de pânico;delirium; depressão; irritabilidade;apatia; disforia; indisposição;déficits de memória; dificuldade deconcentração; insônia; pesadelos;
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• Diagnóstico Diferencial:• Abstinência: emergência de novos sintomas seguintes à
descontinuação ou redução dos BZDs; podem incluir hipersensibilidade, fotofobia e mesmo convulsões, podendo persistir por algumas semanas.
• Rebote referem-se ao retorno aos sintomas originais para os quais os BZDs foram prescritos, porém numa intensidade significativamente maior.
• Recorrência refere-se a retorno aos sintomas originais, assim que o organismo encontra-se livre de BZDs –neste caso a intensidade dos sintomas é semelhante àoriginal. (Hirschfeld, 1993).
SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA DOS BZDs (SAB)
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Diagnóstico Diferencial dos Benzodiazepínicos (Laranjeira & Castro, 1999) Seqüência Temporal TríadeSintomática Início Intensidade Máx. EvoluçãoAbstinênciados BDZ 2-3 dias 7 dias Redução progressiva Disforia após 7 dias Hiperacusia Gosto metálicoReaparecimento 7 dias 14 dias Evolução persistente Reaparecem osdos Estados sintomasAnsiosos iniciais
SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA DOS BZDs (SAB)
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TRATAMENTO DA DEPENDÊNCIA
• O TRATAMENTO DA DEPENDÊNCIA DE BZDS ENVOLVE DOIS PONTOS BÁSICOS (SPIEGEL, 1999):
– A) A RETIRADA EM SI - COM A POSSIBILIDADE DE REBOTE, ABSTINÊNCIA;
– B) A MANUTENÇÃO SEM BZDS A LONGO PRAZO.