Hipogonadismo Hipogonadotrófico e Infertilidade Masculina Dinis... · durante a diferenciação...
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Hipogonadismo Hipogonadotrófico e Infertilidade Masculina Rita Alexandra Fernandes Dinis Naturalidade: Guarda, Portugal Data de Nascimento: 12 de Maio de 1990 Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, Portugal Email: [email protected]
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Hipogonadismo Hipogonadotrófico e Infertilidade Masculina
Rita Alexandra Fernandes Dinis
Naturalidade: Guarda, Portugal
Data de Nascimento: 12 de Maio de 1990
Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, Portugal
Email: [email protected]
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AGRADECIMENTOS
Gostaria de deixar aqui um breve agradecimento à Dra Margarida Bastos e ao serviço
de Endocrinologia do C.H.U.C., pela disponibilidade e pelo conhecimento que me
proporcionaram para realizar este trabalho.
Para terminar agradeço aos pais e irmã, ao meu namorado, à minha família e amigos
pelo carinho e apoio que sempre me deram.
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LISTA DE ABREVIATURAS
ACTH hormona adrenocorticotrófica
FSH hormona folículo estimulante
GnRH hormona libertadora de gonadotrofinas
hCG gonadotropina coriónica humana
HH hipogonadismo hipogonadotrófico
hMG gonadotropina da menopausa humana
IGF-I insulin-like growth factor 1
LH hormona luteinizante
OMS Organização Mundial de Sáude
rhFSH hormona folículo estimulante recombinante humana
rhLH hormona luteinizante recombinante humana
TSH hormona estimulante da tiróide
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ÍNDICE
AGRADECIMENTOS ............................................................................................................. 2
LISTA DE ABREVIATURAS ................................................................................................ 3
RESUMO .................................................................................................................................. 5
1. INTRODUÇÃO .................................................................................................................... 9
2. HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO .......................................................... 11
2.1. EIXO HIPOTÁLAMO-‐HIPOFISÁRIO-‐GONADAL ..................................................................................................... 11
2.2. DEFINIÇÃO ................................................................................................................................................................. 13
2.3. ETIOLOGIA ................................................................................................................................................................. 15
2.4. CLÍNICA ...................................................................................................................................................................... 15
2.5. DIAGNÓSTICO ............................................................................................................................................................ 17
2.6. ESTUDO GENÉTICO .................................................................................................................................................. 19
2.7. TRATAMENTO ........................................................................................................................................................... 22
2.8. MONITORIZAÇÃO ...................................................................................................................................................... 23
3. INFERTILIDADE MASCULINA .................................................................................... 25
3.1. DEFINIÇÃO ................................................................................................................................................................. 25
3.2. ESTUDO ...................................................................................................................................................................... 25
3.3. TRATAMENTO DA FERTILIDADE ............................................................................................................................ 27
3.4. RESULTADOS ............................................................................................................................................................. 29
3.5. MONITORIZAÇÃO ...................................................................................................................................................... 32
4. DISCUSSÃO E CONCLUSÃO ......................................................................................... 33
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................. 34
5
RESUMO
Introdução: No hipogonadismo hipogonadotrófico em doentes do sexo masculino com
infertilidade, é hoje possível efetuar uma terapêutica eficaz. Esta consegue na maioria das
vezes restaurar a fertilidade e melhorar a qualidade de vida destes doentes.
Objectivos: Fazer uma revisão bibliográfica actualizada do hipogonadismo
hipogonadotrófico e as suas implicações na fertilidade masculina. Foi realizada uma pesquisa
na base de dados na Pubmed e fontes documentais de referência.
Desenvolvimento: O hipogonadismo hipogonadotrófico é uma causa rara de infertilidade
masculina, no entanto, o seu diagnóstico durante o estudo de um casal infértil é importante
porque é reversível com tratamento apropriado. Um dos aspectos que leva o doente a procurar
ajuda é a infertilidade. Mas, existem outros sinais e sintomas que podem afectar
negativamente a vida do doente, e nos quais o tratamento é igualmente eficaz. Noutras
situações, poderá haver atraso no desenvolvimento pubertário e o diagnóstico é feito antes de
surgir o problema da fertilidade. Também nesta fase o tratamento tem um papel
importantíssimo. Para fazer o diagnóstico e determinar a etiologia, é importante fazer uma
história clínica e um exame físico completos. Só depois se efectuam os exames
complementares, como estudo analítico geral, doseamentos hormonais, exames de imagem,
espermograma, e outros que sejam necessários. Nalguns casos já é possível o diagnóstico
genético. O tratamento do hipogonadismo hipogonadotrófico consiste na correcção do défice
hormonal de gonadotrofinas e testosterona. Contudo a escolha do esquema terapêutico é feita
com base no desejo do doente de recuperar a fertilidade ou apenas de melhorar o seu bem-
estar, com melhoria da sintomatologia hipoandrogénica. Todos os doentes devem ser
acompanhados durante todo o tratamento, para determinar se está a ser eficaz e se necessita de
algum ajustamento terapêutico, assim como para prevenir e controlar eventuais efeitos
adversos.
6
Conclusões: Aprofundar conhecimentos sobre o hipogonadismo hipogonadotrófico como
causa possível de infertilidade masculina ou de atraso pubertário. Após o diagnóstico
encaminhar o doente para centros especializados visando uma terapêutica individualizada. A
maioria das terapêuticas preconizadas actualmente têm-se demonstrado bastante eficazes.
Palavras-Chave: hipogonadismo hipogonadotrófico, infertilidade masculina,
espermatogénese, gonadotrofinas, testosterona.
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ABSTRACT
Introduction: In hypogonadotropic hypogonadism in male patients with infertility, today it is
possible to make an effective therapy. This can most of the times restore fertility and improve
the quality of life of these patients.
Objectives: Make an updated literature review of hypogonadism and its implications for male
fertility. A search in the database in Pubmed and documentary reference sources was
performed.
Results: The hypogonadotropic hypogonadism is a rare cause of male infertility, however, its
diagnosis during the study of an infertile couple is important because it is reversible with
appropriate treatment. One of the aspects that leads the patient to seek help is infertility. But
there are other signs and symptoms that may adversely affect the life of the patient, and in
which the treatment is equally effective. In other situations, there may be a delay in pubertal
development and the diagnosis is made before the fertility problem appears. In this phase the
treatment have an important role. To make the diagnosis and determine the etiology, it is
important to do a complete medical history and physical examination. Only after we perform
additional tests such as general analytical study, hormonal assays, imaging tests, semen
analysis, and other necessary. In some cases it is possible genetic diagnosis. The treatment of
hypogonadism consists in correcting the hormonal deficit of gonadotropins and testosterone.
However the choice of treatment scheme is based on the desire of the patient to recover
fertility or just to improve your well-being with improved hypoandrogenic symptomatology.
All patients should be monitored throughout treatment, to determine whether it is being
effective and therapeutic needs some adjustment, as well as to prevent and control any
adverse effects.
8
Conclusion: In depth knowledge of hypogonadism as a possible cause of male infertility or
pubertal delay. After diagnosis refer the patient to specialized centers seeking individualized
therapy. Most of the currently recommended therapies have been shown to be quite effective.
Key-Words: hypogonadotrophic hypogonadism, male infertility, spermatogenesis,
gonadotropins, testosterone.
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1. Introdução
Em todo o Mundo, cerca de 9% dos casais sofrem de problemas de infertilidade.
Destas situações 20% são atribuídas exclusivamente a causas masculinas. Nestas, 20 a 30%
dos casos a causa é atribuída a uma redução da qualidade do esperma. No entanto, o factor
masculino pode estar presente em 50 a 60% dos casos de infertilidade. O Hipogonadismo
Hipogonadotrófico (HH) surge em menos de 1% dos casos como factor masculino de
infertilidade, contudo esta causa é muitas das vezes reversível com a terapêutica adequada.[2]
O HH é uma condição rara, que resulta de níveis baixo de gonadotrofinas, secundária
a uma deficiência hipotalâmica ou hipofisária congénita ou adquirida, que leva a ausência de
desenvolvimento ou incapacidade de manutenção da função gonadal normal. [3]
Existem diversas causas de HH, incluindo anatómicas, funcionais, idiopáticas e
algumas síndromes genéticas raras. O HH idiopático está presente quando não existem
defeitos estruturais demonstráveis ou outras deficiências endócrinas.[2] O HH idiopático é
uma condição rara e com maior incidência no sexo masculino, 1:8000 homens para 1:40000
mulheres.[4]
Independentemente da causa do HH, os doentes apresentam-se com uma função
testicular anormal, com problemas na secreção de testosterona e na produção de esperma,
causada pela ausência de estimulação pelo FSH e LH.[5] A apresentação clínica varia
consoante a etiologia e a idade de aparecimento do hipogonadismo.
A terapêutica do HH depende do desejo do doente relativamente à sua fertilidade
futura. A secreção de gondotrofinas e a fertilidade podem ser restauradas pela administração
de GnRH pulsátil ou pela reposição das gonadotrofinas e de testosterona. O HH é uma das
raras condições patológicas, no qual o tratamento médico específico pode reverter a
infertilidade.[6]
10
Este trabalho pretende fazer uma revisão actualizada sobre o HH como uma causa
reversível de infertilidade masculina, como fazer o seu estudo e diagnóstico, e qual o
tratamento mais adequado nestas situações.
11
2. Hipogonadismo Hipogonadotrófico
2.1. Eixo Hipotálamo-Hipofisário-Gonadal
O hipotálamo, a hipófise e os testículos formam um sistema integrado responsável
pela secreção hormonal e espermatogénese normal no homem[6], designado por eixo
hipotálamo-hipófise-gónadas.
Num indivíduo normal, o eixo hipotálamo-hipófise-gónadas encontra-se
extremamente activo durante o período neonatal, seguindo-se de um período de supressão, no
qual os níveis plasmáticos de gondadotrofinas e esteroides gonadais estão baixos, e o eixo se
encontra praticamente suprimido. No início do desenvolvimento pubertário vai ocorrer a
reactivação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, caracterizado pela secreção de
gonadotrofinas (LH e FSH) pela hipófise, após estimulação pela GnRH, libertada pelo
hipotálamo.
As gonadotrofinas têm o papel de regular a função dos gónadas, pela regulação da
produção de esteroides sexuais e da gametogénese, possibilitando o normal desenvolvimento
dos caracteres sexuais secundários e aquisição da capacidade reprodutiva. No homem, a LH
estimula a produção de testosterona pelas células de Leydig testiculares; e a FSH estimula o
crescimento testicular e o aumento da produção da “androgen-binding protein” pelas células
de Sertoli. A “androgen-binding protein” permite a presença de elevadas concentrações de
testosterona nos testículos, que é um factor fundamental para a espermatogénese normal. Para
a maturação das espermatogónias é necessário a estimulação de ambas as gonadotrofinas. A
FSH tem ainda um papel indirecto na produção de testosterona, porque induz a maturação das
células de Leydig durante o desenvolvimento e aumenta o número de receptores de LH nas
células de Leydig.
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A secreção de LH é controlada por feedback-negativo pela acção dos esteroides
gonadais no hipotálamo e na hipófise. A inibição por feedback-negativo da secreção de FSH
envolve tanto as hormonas peptídicas como esteroides testiculares, secretadas pelos testículos.
Um indivíduo normal produz diariamente cerca de 5-7mg de testosterona. As
principais funções desta são: a regulação da secreção das gonadotrofinas pelo sistema
hipotálamo-hipofisário, iniciação e manutenção da espermatogénese, fenótipo masculino
durante a diferenciação sexual, promoção da maturação sexual masculina na puberdade, e o
controlo da actividade sexual do homem adulto.
A quantidade de LH e FSH que são secretadas pela hipófise em reposta à secreção de
GnRH depende da idade e do estado hormonal do indivíduo. A libertação pulsátil de GnrH
pelos neurónios hipotalâmicos é essencial para iniciar todo o processo reprodutivo, com início
na estimulação da libertação de gonadotrofinas hipofisárias, secreção testicular de
Hipotálamo Testosterona
Testosterona Hipófise
FSH LH
GnRH
Inibina B
(+) (-)
(-)
(+)
Testículos
Células de Leydig
Testosterona Células de Sertoli Células germinativas
(-)
Espermatogénese
Figura 1 Figura representativa do eixo hipotálamo-hipófise-testículos.
13
testosterona, início do desenvolvimento pubertário, e a espermatogénese. Antes da puberdade
a secreção de FSH é maior que a de LH. Pulsos de GnRH pelo hipotálamo de menor
frequência estimulam a secreção de FSH, enquanto pulsos mais frequentes estimulam mais a
secreção de LH.
2.2. Definição
O HH trata-se de um distúrbio endócrino, caracterizado pela supressão ou diminuição
da secreção de GnRH pelo hipotálamo (HH Hipotalâmico) ou de LH e FSH pela hipófise, por
resistência à acção do GnRH (HH Hipofisário). O estudo genético permite na maioria das
vezes fazer o diagnóstico.
O HH idiopático é considerado uma condição clínica rara e geneticamente
heterogénea, mais frequente no sexo masculino, que se pode manifestar como forma
esporádica ou ser herdada como um traço autossómico dominante, recessivo ou, no caso do
Síndrome de Kallman, também pode ser recessivo ligado ao X.[1]
A complexa organização e regulação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal humano
torna-o susceptível a diversas disfunções. Existe um grande número de alterações genéticas
identificadas em proteínas reguladoras desse eixo, as quais levam a graus variáveis de HH
isolado congénito. Por este motivo, hoje em dia, o estudo genético é um passo fundamental no
estudo dos indivíduos com HH.
A espermatogénese é o processo pelo qual ocorre a formação de espermatozoides.
Inicia-se na puberdade e, normalmente, decorre de forma contínua durante toda a vida. Ocorre
nos túbulos seminíferos do testículo, e é controlada por factores hormonais. Todo o processo
desde a célula germinativa precursora, a espermatogónia, até à formação dos gâmetas
masculinos, espermatozoides, demora cerca de dois meses. Está dividida em quatro fases de
desenvolvimento: multiplicação, crescimento, maturação e diferenciação. O espermograma
permite analisar a qualidade e quantidade de espermatozoides. Segundo a OMS, num
14
individuo normal o espermograma deverá ter os seguintes valores: volume ejaculado normal é
entre 2 a 5 ml; com pH entre 7,2 a 8; concentração de espermatozoides superior a 20
milhões/ml; número de espermatozoides superior a 40 milhões/ejaculado; em relação à
motilidade, 25% ou mais de espermatozoides com progressão rápida linear, ou mais de 50%
com progressão linear rápida e progressão linear lenta ou não linear; >30% de formas com
morfologia normal; >50% dos espermatozoides vivos; ≥14% de formas normais; <1milhão de
leucócitos por ml. Nos parâmetros bioquímicos a avaliar é necessário dosear o ácido cítrico
(normal se >10mg por ejaculado) e a frutose (normal se >13mmol por ejaculado). Quando
indicado poderá realizar-se outros exames para avaliar a capacidade de fertilização do
espermatozoides.
Anticorpos anti-espermatozóideMedicação, factores ambientais, stress, doença sistémicaVaricoceleProblemas sexuais / perturbações da ejaculaçãoIdiopática
O espermograma constitui a base das decisões relativas àabordagem adequada. O espermograma deve ser efectuadonum laboratório que cumpra os padrões nacionais de controlode qualidade (Tabela 2).
Volume 2,0�mlpH 7,0-8,0Concentração�espermatozóides 20�milhões/mlNº.�total�de�espermatozóides 40�milhões/ejaculadoMotilidade 50%�com�motilidade
progressiva�ou�25%�commotilidade�rápida�noespaço�de�60�minutosapós�ejaculação
Morfologia 14%�de�formasnormais*
Leucócitos <�1�milhões/mlTeste <�50%�espermatozóides
com�partículas�aderentes
!
!
!
!
!
Immunobead
Espermograma
Tabela�2: Resumo�dos�valores�consideradosnormais�para�o�espermograma�deacordo�com�critérios�da�OMS�de�2006
130 Infertilidade�Masculina
131Infertilidade�Masculina
Teste�MAR** <�50%�espermatozóidescom�partículas�aderentes
Se os valores estiverem normais de acordo com os critérios daOMS, um teste é em princípio suficiente. O espermogramadeve ser repetido pelo menos mais duas vezes se os resultadosforem anormais. É importante distinguir entre oligozoosper-mia (< 20 milhões espermatozóides/ml), astenozoospermia(< 50% espermatozóides móveis) e teratozoospermia (< 14%formas normais). Muitas vezes, as três patologias ocorremsimultaneamente como síndroma de oligo-asteno-teratozoos-permia (OAT). Em casos extremos de síndroma OAT (< 1 mi-lhões espermatozóides/ml), tal como no caso da azoospermia,há um aumento na incidência da obstrução do tracto genitalmasculino e/ou anomalias genéticas.
Os distúrbios hormonais são mais prevalentes em homensinférteis do que na população em geral, mas ainda assim sãoraros. O estudo hormonal pode limitar-se à determinação dahormona folículo-estimulante (FSH), hormona luteinizante(LH) e níveis de testosterona. Em homens com azoospermiaou OAT extrema, é importante fazer a distinção entre causasobstrutivas e não obstrutivas. Um critério com valor preditivorazoável para obstrução é a presença de FSH normal e volumetesticular normal bilateralmente. No entanto, 29% dos homenscom FSH normal parecem ter uma espermatogénese anómala.
`* Avaliação�de�acordo�com�os�critérios�de�Kruger�eMenkfeld.**�MAR�=�Reacção�anti-globulina�mista
Frequência do espermograma
Estudo hormonal
Tabela 1 Resumo dos valores considerados normais para o espermograma de acordo com critérios da OMS de 2006, adaptado de “Orientações para a investigação da infertilidade masculina”, por G.R. Dohle, Z. Kopa, A. Jungwirth, T.B. Hargreave.
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2.3. Etiologia
O HH pode ser provocado por deficiência hipotalâmica ou hipofisária, e pode ser
congénito ou adquirido. Normalmente, quando é de etiologia hipotalâmica trata-se de um HH
isolado.
Quando tem origem hipofisária, habitualmente está associado a défices hipofisários de
outros eixos hormonais.
As causas congénitas mais comuns de HH são o HH Idiopático e o Síndrome de
Kallmann e suas variantes (HH Idiopático associado a anosmia ou hiposmia).
O HH adquirido pode ser causado por diversas causas orgânicas, incluindo processos
inflitrativos e lesões ocupantes de espaço, como hemocromatose, doenças granulomatosas,
tumores hipofisários e hipofisite linfocítica. Outras causas secundárias possíveis são: doenças
agudas graves, stress, malnutrição, excesso de exercício físico, ou estar associada a
traumatismo encefálico. Neste último caso normalmente trata-se de uma situação transitória.
Nos casos adquiridos, frequentemente a extensão da supressão das gonadotrofinas
correlaciona-se com a gravidade da doença. Um desenvolvimento sexual espontâneo normal,
e em alguns casos, mesmo fertilidade documentada e comprovada, antes do aparecimento da
disfunção reprodutora ou do surgimento de um quadro clínico sugestivo de HH, indica-nos
para uma causa adquirida.
A patologia autoimune hipofisária é uma causa rara de HH isolado no homem e,
normalmente, nestes casos não há resposta à administração de GnRH exógeno.[7]
2.4. Clínica
A apresentação clínica depende da idade em que surge o HH, da etiologia em causa, se
é congénito ou adquirido, da sua severidade e da presença de condições associadas. Nos casos
de HH congénito por défice de GnRH, há um desenvolvimento normal com diferenciação
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sexual completa até ao nascimento, porque durante a gestação a produção de testosterona é
estimulada pela hCG placentária.
Pode-se apresentar com uma ausência completa da maturação sexual, como ausência
de desenvolvimento pubertário com crescimento testicular mínimo, com descida testicular
para o escroto incompleta ou criptorquidia e volume testicular inferior a 4 ml. Nestes
indivíduos o tratamento raramente é eficaz na estimulação e normalização da
espermatogénese. [8]
A apresentação inicial pode ser um atraso pubertário, mas seguido de um
desenvolvimento aparentemente normal, porque existe produção androgénica suficiente para
iniciar a puberdade e o crescimento testicular. Nestes casos os indivíduos na idade adulta são
considerados férteis como qualquer indivíduo normal. Muitos destes indivíduos podem ter
história familiar de atraso pubertário, isto pode ocorrer em 12-15% dos familiares,
contrariamente ao 1% que pode ocorrer na população em geral.
Se o HH surgir já na idade adulta, após o completo desenvolvimento pubertário, o
espectro clínico é diferente. A maioria dos homens afectados apresenta diminuição da libido e
disfunção eréctil, que melhora com a administração de androgéneos. Outros sintomas
relacionados com o défice de androgéneos podem ser a diminuição da massa muscular,
alterações comportamentais, tais como menor agressividade e menos energia, quadro
depressivo, menor crescimento e menor quantidade de barba e pêlos corporais; e maior risco
de osteoporose.
Nos doentes não diagnosticados o diagnóstico de HH pode ser feito durante um estudo
de um casal com problemas de fertilidade. Em alguns casos pode mesmo haver história de
fertilidade prévia, como já referido anteriormente, depende de quando e por que razão surgiu
o hipogonadismo.
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O HH pode estar associado a outras patologias ou condições, dependendo da sua
origem. Pode estar associado a um panhipopituitarismo ou insuficiência ante-hipofisária
global, com défice de outras hormonas hipofisárias. Nestes casos, o quadro clínico pode ser
logo sugestivo de um patologia mais abrangente.
Hipogonadismo Pré-pubertário Hipogonadismo Pós-pubertário Estatura eunucoide Estatura normal Pequeno volume testicular (<6cc) Volume testicular normal ou ligeiramente
diminuído (15,5-19cc) Pénis pequeno (<5cm) Pénis de tamanho normal (≈8cm) Ausência de rugosidade e pigmentação normais da bolsa escrotal
Bolsa escrotal normal
Próstata pequena Próstata normal (20-30cc) Ausência de pêlos faciais, axilares e púbicos Queda de pêlos faciais, axilares e púbicos
Voz muito aguda Voz masculina normal Ginecomastia Ginecomastia Infertilidade Infertilidade Diminuição da libido Diminuição da libido Diminuição da densidade mineral óssea Diminuição da densidade mineral óssea Diminuição da massa muscular e aumento da percentagem de massa gorda
Diminuição da massa muscular e aumento da percentagem de massa gorda
Anemia normocítica normocrómica ligeira Anemia normocítica normocrómica ligeira Afrontamentos Sem alopécia masculina Diminuição da sensação de bem-estar Disfunção eréctil Tabela 2 Sintomas e sinais clínicos de hipogonadismo antes e depois da puberdade, adaptado de Fraietta,
R., D.S. Zylberstejn, and S.C. Esteves, Hypogonadotropic hypogonadism revisited. Clinics (Sao Paulo),
2013. 68 Suppl 1: p. 81-8.[6]
2.5. Diagnóstico
O diagnóstico começa pela história clínica completa e o exame físico, no qual se deve
ter em atenção os desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários. Usa-se o orquidometro
18
de Prader para determinar o volume testicular, que poderá ser importante para depois
monitorizar a resposta ao tratamento. Hoje em dia, será mais prático e correto usar a ecografia
escrotal. A ecografia permite também visualizar eventuais anomalias estruturais associadas. O
restante estudo deverá ser feito consoante cada caso em particular.
Laboratorialmente o diagnóstico de um HH é efectuado pelo doseamento hormonal
das gonadotrofinas, LH e FSH, e da testosterona. Se houver suspeita de um défice hipofisário,
dosear as restantes hormonas hipofisárias. A determinação da GnRH é laboratorialmente
impossível, porque esta está confinada ao sistema portal hipofisário e tem uma semivida de 2-
4 minutos. Como a secreção hormonal ocorre segundo um ritmo circadiano, os doseamentos
hormonais deverão ser efectuados entre as 8 e as 10 horas. Quando um doente se apresenta
com um défice de androgénios e níveis elevados de gonadotrofinas, isto sugere uma disfunção
gonadal primária e denomina-se hipogonadismo hipergonadotrófico. No HH encontramos
uma diminuição das gonadotrofinas e da testosterona. Na interpretação dos valores ter em
atenção os valores de referência de cada laboratório.
Deve-se ter em atenção que existem algumas condições que raramente podem estar
associadas a diminuição da concentração de testosterona, para níveis semelhantes ao dos
doentes com HH, tais como o abuso de drogas ilícitas, alcoolismo, e a depressão.
Se a história clínica e o exame físico forem sugestivos de um défice hipofisário deve-
se fazer um estudo de todas as hormonas hipofisárias, para averiguar que défices poderão
existir. Neste estudo devem ser doseadas a ACTH, Hormona do Crescimento/IGF-I,
Prolactina e TSH.
O estudo de reserva hipofisária é um estudo hormonal dinâmico que permite
determinar se a hipófise está funcionante. Se houver uma elevação das gonadotrofinas, após a
administração de GnRH, então a hipófise deverá estar a funcionar normalmente. Para fazer o
estudo de reserva hipofisária de FSH e LH podemos utilizar o teste de GnRH. Este é
19
efectuado com a administração IV de 100µg de GnRH, e posteriormente faz-se a recolha de
amostras sanguíneas para doseamento de LH e FSH aos 0, 20, 30, 45, 60, 90, 120 e 180
minutos.[9] Nos doentes com HH a resposta a este teste é bastante variável, pois depende da
severidade da deficiência, que normalmente reflete o fenótipo clínico. Permite-nos distinguir
se temos um HH com défice hipotalâmico ou hipofisário.
Espermograma terá importância no estudo da fertilidade do doente com HH, e será
abordado mais à frente.
O diagnóstico do HH é feito de forma semelhante para as causas congénitas ou
adquiridas. No entanto os níveis basais de testosterona e o volume testicular geralmente são
mais baixos nos doentes com patologia congénita, do que os que têm uma causa
adquirida.[10]
Na suspeita de hemocromatose como possível causa deve ser feito o doseamento da
concentração plasmática de ferritina. Sem esquecer as graves consequências que esta doença
pode ter, nomeadamente a nível cardíaco.
Deve-se incluir no estudo uma ressonância magnética crânio-encefálica (CE) e
hipotalâmica-hipofisária, para excluir malformações ou lesões expansivas ou infiltrativas CE
ou hipotalâmica ou hipofisária. No entanto, cerca de 20% dos indivíduos normais apresentam
um aracnoidocelo selar sem nenhum síndrome clínico associado.[7]
O diagnóstico diferencial de HH idiopático deve incluir um estudo genético.
Actualmente, existem múltiplos genes associados ao HH, e essa lista tem vindo a aumentar,
sugerindo que existe uma heterogeneidade e a complexidade da base genética desta condição.
2.6. Estudo Genético
O estudo genético pode-se iniciar pela determinação do cariótipo do indivíduo, que
nestes casos deverá ser normal, isto é, 46XY. Este passo diagnóstico é importante, porque
actualmente, existe uma lista crescente de genes que foram implicados na patogénese
20
molecular do HH idiopático, o que nos leva a crer que existe uma forte base genética nesta
patologia. Existem vários mecanismos que explicam as alterações genéticas encontradas.
Alguns já estudados são: a diferenciação embriológica, migração e ativação dos neurónios
secretores GnRH, e ainda o gene do próprio GnRH (GnRH1) e do seu receptor (GnRHR).[4]
Segundo um estudo, a mutação do GnRH1 é transmitida como autossómica recessiva, e dá
origem a um HH idiopático familiar, isto indica que é suficiente ter uma cópia do gene normal
para que a secreção de GnRH pelo hipotálamo seja normal e o eixo hipotálamo-hipófise-
gónadas funcione normalmente.[11]
As mutações no gene FGFR1 causam uma forma autossómica dominante de HH, que
é clinicamente semelhante à síndrome de Kallmann.
As mutações do receptor de GnRH, que constituem a causa identificável mais comum
de HH idiopático normósmico, são responsáveis por cerca de 40% dos casos autossómicos
recessivos e por 10% dos casos esporádicos de HH.[12] Os genes KISS1/KISS1R,
TAC3/TACR3, e GNRH1/GNRHR interferem na secreção e ação da GnRH, e as suas
mutações estão apenas descritas em doentes com HH idiopático normósmico.[1]
A síndrome de Kallmann é a forma mais comum de HH isolado. Cerca de 60% dos
casos são causados por mutações esporádicas, mas já foram identificados três formas de
transmissão: autossómica dominante, autossómica recessiva e ligada ao X.[13] Já foram
descritas também algumas mutações genéticas associadas a esta síndrome. As mutações do
gene Kal são raras nos homens com a forma esporádica do síndrome de Kallmann, e a
probabilidade de encontrar esta mutação nos homens com expressão clínica na idade adulta
do HH é muito baixa.[7]
O gene DAX-I mutado é responsável por uma hipoplasia adrenal congénita ligada ao
X associada a HH, porque é expresso essencialmente em tecidos envolvidos na produção de
hormonas esteroides e com função reprodutiva.[14]
21
Existe uma síndrome clínica caracterizada por HH, ataxia e demência, que está ligada
a mutações dos RNF216 ou por uma combinação de mutações no RNF216 e OTUD4, que
estão associados a defeitos de ubiquitinação.[15]
Mutação no gene GPR54 é uma causa de HH idiopático com transmissão autossómica
recessiva, com atraso pubertário e que é corrigido com administração de GnRH exógena. Isto
permite-nos supor que este gene poderá ser um regulador da fisiologia normal da GnRH e da
puberdade.[16] Estas descobertas poderão abrir novos caminhos na interpretação de outras
patologias no âmbito do desenvolvimento pubertário.
Apesar de existir um grave avanço científico e tecnológico na área da genética, a
maioria dos casos de HH idiopático congénito continuam sem ter um gene identificado. A
etiologia genética de cerca de dois terços dos doentes com HH idiopático e síndrome de
Kallmann continua por determinar.[17]
test (100 mg iv), peak LH was 1.4 IU/L and peak FSHwas 1.7 IU/L. Anterior pituitary function was otherwisenormal, including prolactin (9 ng/mL) and thyroid func-tion (TSH, 1.5 !IU/L; free T4, 1.1 ng/dL). A formalolfactory test was applied and confirmed normal sense
of smell. Her bone age was 13 years. No abnormalitieswere noticed on abdominal ultrasound examination.Pelvic ultrasound revealed infantile uterus (1.5 cc) andsmall ovaries (right, 2.6 cc; left, 1.3 cc). Her bone min-eral density, corrected for bone age, was reduced, show-ing osteopenia. Magnetic resonance imaging scan of thehypothalamic-pituitary region was normal.
Background
Pulsatile secretion of GnRH by hypothalamic neurons is acrucial element of the reproductive cascade, initiating therelease of pituitary gonadotropins, gonadal secretion ofsex steroids, pubertal development, and gametogenesis.Hypogonadotropic hypogonadism (HH) is characterizedby failure of gonadal function secondary to deficient go-nadotropin secretion (1). This condition is commonly seenin association with other pituitary hormone deficiencystates caused by structural lesions of the hypothalamic-pituitary region. However, congenital, acquired, andfunctional causes have been associated with isolatedGnRH deficiency (Tables 1 and 2) (2).
Table 2. Acquired Causes of HH
Tumors: prolactinomas, Rathke’s pouch cysts,craniopharyngiomas, germinomas, teratomas, meningiomas,gliomas, astrocytomas, metastatic tumors (breast, lung,prostate)
Functional gonadotropin deficiency: chronic systemic disease,acute illness, malnutrition, primary hypothyroidism,hyperprolactinemia, obesity, diabetes mellitus, Cushing’ssyndrome, anorexia nervosa, bulimia, auto immune disease,nephrotic syndrome, sickle cell disease, thalassemia,alcoholism
Infiltrative diseases: hemochromatosis, sarcoidosis,granulomatous diseases, histiocytosis X, lymphocytichypophysitis
Infections: tuberculosis, HIV/AIDS, syphilis, fungusTrauma: contusion, skull fracture, pituitary stalk transaction,
hypophysectomyVascular: ischemia, Sheehan’s syndrome, pituitary apoplexyDrugs: opioids, anabolic steroids, corticoids, narcotics
Table 1. Genes and Their Protein Products Associated With Congenital IHH Phenotype
Genes Locus Gene Product Function Inheritance Phenotype
KAL-1 Xp22.3 Anosmin-1 Migration of GnRHneurons
X-linked Kallmann syndrome
FGF8 10q25 Fibroblast growthfactor receptor 8and its receptor 1
Migration of GnRHneurons
Autosomal dominant Kallmann syndromeor normosmic IHHFGFR1 8p11.2
NELF 9q34.3 Nasal embryonicLHRH factor
Migration of GnRHneurons
Autosomal dominant? Kallmann syndrome
PROK2 3p13 Prokineticin-2 and itsreceptor
Migration of GnRHneurons
Autosomal dominantand recessive
Kallmann syndromeor normosmic IHHPROKR2 20p12.3
GNRH1 8p21-11.2 GnRH and its receptor Stimulation ofgonadotropins andGnRH signaling
Autosomal recessive Normosmic IHHGNRH-R 4q13.2-3
KISS1 KISS1R 1q32 Kisspeptin and itsreceptor
Stimulation of GnRHsecretion
Autosomal recessive Normosmic IHH19p13.3
DAX1 or NROB1 X21.3-21.2 Orphan nuclearreceptor
Regulation of pituitaryand hypothalamicgene transcription
X-linked Adrenal insufficiencyand normosmicIHH
LEP 7q31.3 Leptin and itsreceptor
Modulator of GnRHsecretion
Autosomal recessive Severe obesity andnormosmic IHHLEPR 1p31
TAC3 12q13-12 Neurokinin B and itsreceptor
Stimulation andinhibition of GnRHsecretion
Autosomal recessive Normosmic IHHTACR3 4q25
WDR11 10q WD protein Development ofolfactory neurons
Autosomal dominant Kallmann syndromeor normosmic IHH
CHD7 8q12.1-q12.2 Chromodomainhelicase DNA-binding protein
Positive regulator ofribosomal RNAbiogenesis
Autosomal dominant Kallmann syndromeor normosmic IHH
SEMA3A 7p12.1 Semaphorin-3A Axonal path findingof GnRH neurons
Autosomal dominant Kallmann syndrome
HS6ST1 Xq26.2 Heparan sulfate 6-O-sulfotransferase 1
Heparan sulfatemodifier
Complex trait Kallmann syndromeor normosmic IHH
1782 Silveira and Latronico Approach to Hypogonadotropic Hypogonadism J Clin Endocrinol Metab, May 2013, 98(5):1781–1788
Tabela 3 Alguns genes associados ao hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático, adaptado de Silveira, L.F. and A.C. Latronico, Approach to the patient with hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab, 2013. 98(5): p. 1781-8.[1]
22
2.7. Tratamento
No HH o tratamento tem dois objectivos, o principal é a virilização, e em casos em
que o doente tenha interesse, a fertilidade.
O tratamento do HH masculino, na maioria dos casos, é feito com reposição
hormonal. O principal objectivo é atingido com a testosterona, no entanto este tratamento não
é eficaz na fertilidade. No segundo caso esta que pode ser feita usando gonadotropina
coriónica humana (hCG) e gonadotropina da menopausa humana (hMG), e mais recentemente
surgiram a gonadotrofinas recombinantes humanas (rhFSH e rhLH) e GnRH. Estas últimas,
teoricamente, têm maior capacidade de mimetizar a estimulação hormonal fisiológica, no
entanto têm custos muitos elevados, por esse motivo, o seu uso na prática clínica ainda se
encontra limitado. [18]
Atualmente, não existe um esquema terapêutico de substituição hormonal consensual.
É necessário determinar que tipo de HH o doente tem para estabelecer a melhor estratégia
terapêutica. O principal objectivo do tratamento é melhorar as queixas clínicas dos doente e
possibilitar uma fertilidade normal, com melhoria do volume testicular e da espermatogénese.
Nos doentes em que não ocorreu o normal desenvolvimento pubertário, deve-se tentar que
esse ocorra na idade própria.
Hoje em dia a terapêutica mais comummente aceite para indução do desenvolvimento
pubertário será testosterona injetável intramuscular, com início por volta dos 12-13 anos de
idade, e a dose irá sendo ajustada consoante as necessidades das diferentes fases da
puberdade, evitando o encerramento epifisário precoce. Um dos esquemas possíveis é iniciar
enantato de testosterona na dose 50-100 mg mensalmente e aumentar gradualmente a cada 6
meses até 100-150 mg mensalmente, durante 3 a 4 anos. A dose de manutenção preconizada é
de 250 mg a cada 3 semanas.[19] Há autores que defendem que o tratamento inicial de
indução pubertária em adolescentes poderá ser feita com hCG exógeno ou hCG mais FSH,
23
resultando num crescimento testicular e melhores hipóteses de fertilidade no futuro,
comparando com o tratamento de reposição com enantato de testosterona.[1]
Existem outras formas de administração de testosterona, além da intramuscular, como
as preparações transdérmicas, comprimidos orais ou para administração parentérica. As
formas orais são pouco usadas porque desta forma a testosterona é pouco activa devido a
inactivação hepática. Então geralmente são usadas os sais de testosterona por via
intramuscular.
Com base nos tratamentos clínicos atuais, o hCG normalmente é usado como
substituto da atividade da LH, permitindo a estimulação da secreção de testosterona pelas
células de Leydig; e o hMG é usado genericamente como substituto da atividade da FSH,
estimulando a proliferação e maturação das células germinativas. A testosterona apenas é
eficaz na indução e manutenção dos caracteres sexuais secundários, e na melhoria da função
sexual, mas não restaura a fertilidade.
Nos casos em que existe um panhipopituitarismo é indispensável fazer o tratamento de
todos os défices hormonais, concomitantemente com o tratamento do HH. Consoante o défice
em causa, podem ser necessários a levotiroxina, hidrocortisona ou hormona do crescimento.
A reposição de testosterona em indivíduos saudáveis, com níveis hormonais normais,
pode afectar a capacidade reprodutiva. O excesso de testosterona, sob eixo hipotálamo-
hipófise-gónadas normal, irá exercer um efeito de feedback negativo sob a produção de
gonadotrofinas pela hipófise, podendo levar mesmo a um HH iatrogénico com diminuição do
esperma e azoospermia. Por este motivo deve-se ter certeza do diagnóstico, antes de iniciar
qualquer terapêutica.
2.8. Monitorização
Durante a monitorização, deve-se fazer um exame físico completo ao doente, com
especial atenção para determinar se houve alguma alteração dos caracteres sexuais
24
secundários. Deve-se fazer o registo do volume testicular do doente, com orquidometro de
Prader ou a ecografia escrotal. Além disso, deve ser feito um controlo analítico com
hemograma e bioquímica, e doseamentos hormonais. Esta reavaliação deve ser feita
preferencialmente de 3 em 3 meses, enquanto o tratamento decorre.
O acompanhamento dos doentes com HH deve ser feito em centros especializados e
com acesso a vários especialistas, desde o diagnóstico até ao tratamento e sua monitorização.
Quando se opta pelo tratamento com testosterona, este deve ser mantido a longo-
prazo, porque normalmente a sua interrupção leva a regressão clínica do doente. Até à data, o
tratamento de reposição hormonal com testosterona em homens não demonstrou aumentar o
risco de cancro.[20] No entanto, devemos estar atentos aos eventuais efeitos adversos da
terapêutica com testosterona, como a policitémia, acne, seborreia cutânea, perda de cabelo,
aumento do volume prostático, alterações do humor, inibição da espermatogénese. O uso de
testosterona ou derivados tem como contra-indicações: cancro da próstata ou em indivíduos
com elevado risco para este carcinoma, tumores hepáticos, hipercalcémia, na insuficiência
cardíaca, renal ou hepática, em casos de hematócrito superior a 50%, apneia obstrutiva do
sono grave não controlada.
Na terapêutica feita com hCG ou hCG+hMG, o doente sente melhorias após 6 meses
de terapêutica, no entanto, nesta altura o volume testicular e a espermatogénese ainda se
mantêm abaixo do esperado, nestes casos pode-se manter o tratamento por um período mais
prolongado, que não deve exceder os 18 meses.[5]
Normalmente, qualquer um destes tratamento é bem tolerado, talvez porque o doente
sente a melhoria na sua qualidade de vida e no seu bem-estar.
25
3. Infertilidade Masculina
3.1. Definição
A infertilidade define-se como a incapacidade de um casal sexualmente activo, sem
uso de contracepção, conseguir uma gravidez espontânea no espaço de um ano.
Existem alguns factores prognóstico que podem influenciar a probabilidade de
engravidar, são: a duração da infertilidade, se se trata de uma infertilidade primária ou
secundária, o resultado do espermograma, e a idade e condições de fertilidade da mulher.
Cerca de um em cada sete casais europeus sofrem de algum transtorno de saúde que
afecta a sua capacidade reprodutiva. Aproximadamente 7% dos homens sofrem de problemas
de fertilidade.[21] O comprometimento da produção ou função espermática pode estar
relacionada com factores congénitos ou adquiridos. Cerca de 50% dos casos são idiopáticos,
ou seja, não existe nenhuma causa identificável.[21]
O estudo de um casal infértil deve-se iniciar após um ano de relações sexuais regulares
e desprotegidas, na tentativa de engravidar. No entanto, pensa-se que cerca de metade dos
casais, que não conseguiram conceber durante o primeiro ano, irão conseguir no decorrer do
segundo ano. No caso de existirem factores de risco conhecidos para infertilidade do casal
deve-se iniciar a investigação mais precocemente.
O HH é uma causa rara de infertilidade masculina, no entanto muitas vezes reversível.
3.2. Estudo
Para o estudo de um casal infértil deve-se fazer um estudo simultâneo da mulher e do
homem, e com uma equipa multidisciplinar, com a participação da Endocrinologia, Urologia,
Ginecologia, Genética Médica, Imagiologia, e outros. Neste trabalho irá ser desenvolvido o
estudo no âmbito da fertilidade masculina, da vista da endocrinologia. Actualmente pensa-se
que o HH poderá manifestar-se mais comummente como casos de infertilidade masculina do
que se estimava anteriormente.[22]
26
O restante estudo depende se estamos a estudar um doente com diagnóstico de HH de
novo, ou se o doente já estava diagnosticado e em tratamento. O doente com diagnóstico
prévio de HH já medicado com testosterona, deve suspender a terapêutica hormonal para
reavaliar a funcionalidade do eixo hipotálamo-hipófise-gónadas e da sua situação hormonal. E
assim determinar a possível reversibilidade da fertilidade sem necessidade de outras
intervenções terapêuticas. Só 3 a 4 meses após a suspensão da testosterona o doente deverá
ser avaliado clinica, laboratorialmente e efectuar o espermograma. Num doente com
diagnóstico de novo de HH, deve-se efectuar todo o estudo para determinar a etiologia e o
tipo de HH descrito anteriormente, e simultaneamente, poderá efectuar o espermograma.
Deverá ser feita uma reavaliação do volume testicular do doente. Nestes casos o
volume testicular médio incial costuma ser de 6 cc (intervalo 4-14cc).[10] Este pode ser
estimado usando um orquidometro de Prader ou recorrendo à ecografia escrotal, com referido
anteriormente.
Segundo as guidelines sobre infertilidade masculina da sociedade europeia de
urologia, existem vários parâmetros a ter em conta na realização do espermograma, são: o
volume de esperma, o pH, a concentração de espermatozoides, o número total de
espermatozóides, a morfologia dos espermatozoides, a concentração espermática (106 por
mL), a motilidade total, a mobilidade progressiva, a percentagem de espermatozoides vivos,
leucócitos peroxidase positivos, o teste Immunobead, o teste de Reacção anti-globulina mista,
concentração de zinco, frutose e glucosidase neutral. Se os valores tiverem normais, em
princípio, só será necessário um teste. Se os resultados estiverem alterados, o espermograma
deve ser repetido pelo menos mais duas vezes. Podemos distinguir três alterações possíveis
neste teste, que podem coexistir no mesmo doente, são a oligozoospermia (< 20 milhões
espermatozoides/ml), astenozoospermia (< 50% espermatozoides móveis), teratozoospermia
<14% formas normais). Apesar de existirem parâmetros normais convencionados, em muitos
27
casos é complicado determinar se os valores de determinado indivíduo correspondem a um
caso de infertilidade ou não.
A morfologia dos espermatozoides parece ser o parâmetro mais informativo em
relação à qualidade do esperma, para distinguir os indivíduos férteis e inférteis. Contudo,
nenhum dos parâmetros, sozinho ou combinado, pode ser diagnóstico da infertilidade.[23]
O estudo hormonal já descrito é importante para determinar a etiologia da
infertilidade. Apesar de existirem variações diárias dos valores de FSH, um único doseamento
sérico é representativo da valor estimado de FSH no indivíduo.[24] A concentração de FSH
reflete o estado da espermatogénese.
Actualmente, o estudo genético é importante no estudo das causas congénitas de HH
ou de outras causas de infertilidade. Além de permitir fazer um diagnóstico do indíviduo,
possibilita realizar aconselhamento genético adequado. Em cerca de 15% dos casos de
infertilidade masculina pode ser diagnosticado um factor genético.[21] Num futuro próximo,
a identificação das mutações pode ser importante não apenas para o diagnóstico, mas também
com utilidade no prognóstico para definir o melhor tratamento e interpretar de melhor forma
os resultados.
3.3. Tratamento da fertilidade
Antes de iniciar qualquer tratamento, o diagnóstico deve estar definido, para que a
terapêutica seja a mais correcta, de modo a evitar os inconvenientes que podem advir de
algum dos tratamentos.
O principal objectivo do tratamento é restaurar a fertilidade normal do casal e, assim,
possibilitar uma indução natural da gravidez.
Perante um caso de infertilidade já estudado, existem várias hipóteses de tratamento,
que poderão ser usadas, dependendo de diversos factores, como a causa da infertilidade, o
28
desejo/vontade do casal, e outros; poderá ser cirúrgico, com fármacos, reprodução assistida,
psicoterapia ou aconselhamento e acompanhamento psicológico.
No tratamento da infertilidade devida a HH, temos de determinar se se trata de um
défice hipotalâmico, hipofisário ou um panhipopituitarismo. Como já foi referido
anteriormente, o HH é uma causa possivelmente reversível de infertilidade. Com um
tratamento adequado com gonadotrofinas é possível o casal conceber naturalmente na maioria
dos casos (mesmo com contagem de esperma relativamente baixa, e se a mulher for
fértil).[21] Contudo, o tratamento do HH é bastante complexo, porque existe uma dificuldade
em conseguir mimetizar a secreção fisiológica de gonadotrofinas e testosterona. É o ritmo
pulsátil fisiológico da secreção hormonal que estimula corretamente a espermatogénese e a
resposta testicular, essenciais à restauração da fertilidade. Nas situações de HH hipotalâmico
com hipófise funcionante poderá ser eficaz a administração pulsátil por bomba da GnRH
mimetizando a secreção fisiológica. No casos de HH hipofisário também se podem usar as
gonadotrofinas. Se existir um hipopanpituitarismo devem ser corrigidos todos os défices
simultaneamente.
Actualmente o esquema terapêutico mais usado combina hCG e FSH. Nos adultos sem
desenvolvimento pubertário adequado um dos esquemas preconizados é 1000U de hCG e
75U de FSH diariamente, por injecção subcutânea ou intramuscular. As doses de hCG
deverão ser ajustadas segundo os níveis séricos de testosterona. Com este esquema, a maioria
dos doentes, atinge os valores de testosterona normais após 6 meses de tratamento contínuo, e
mais de 80% conseguem atingir espermatogénese.[1] Nos doentes que se apresentem com
desenvolvimento pubertário normal, poderá começar-se apenas com hCG durante 6 meses, e
se após esse período o doente mantiver a azoospermia adiciona FSH à terapêutica. Outro
tratamento que pode ser usado é a combinação de 2000U de hCG e 75 U de hMG, 3 vezes por
29
semana. Todos estes esquemas parecem ter eficácia semelhante tanto na fertilidade como na
melhoria do quadro clínico devido ao défice de testosterona.
Para a terapêutica com GnRH é necessário usar uma bomba de infusão pulsátil com
libertação a cada 2 horas de doses de 100 a 400 ng/kg, por via subcutânea na parede
abdominal. Este tratamento deve-se prolongar por cerca de 4 meses.[6] Só pode ser utilizada
em doentes com HH de causa hipotalâmica com hipófise funcionante. Esta terapêutica ainda
tem um custo muito elevado, o que pode ser um entrave à sua utilização. Existe apenas um
ligeiro risco de infecção no local do cateter. A maioria dos estudo não demonstrou vantagem
deste tratamento com GnRH sobre a terapêutica convencional com gonadotrofinas, nos
valores séricos de testosterona, na indução da espermatogénese, na qualidade do esperma ou
na percentagem de gravidezes.[19]
Podem existir outras situações coexistentes que afectem a fertilidade e que deverão ser
procuradas e estudadas. Um exemplo é ser a presença simultânea de um HH e um varicocelo.
Nestes casos o tratamento eficaz do varicocelo com varicocelectomia pode melhorar o estado
hormonal do individuo e, consequentemente, a fertilidade.[25]
Recentemente surgiu um novo tratamento com Citrato de Clomifeno, com possível
interesse no tratamento do HH e a infertilidade masculina. O citrato de clomifeno é um
modulador selectivo dos receptores de estrogénio, que bloqueia a inibição dos estrogénios
sobre a hipófise, o que leva ao aumento da secreção de FSH e LH hipofisárias. Para que esta
terapêutica seja eficaz, o indivíduo terá de ter hipófise e testículos com capacidade funcional
normal. Tem as vantagens de ser um tratamento com baixo custo e raros efeitos secundários, e
aparentemente com eficácia semelhante.[26]
3.4. Resultados
Para comprovar a eficácia do tratamento, a melhor prova é o aparecimento de uma
gravidez natural após a instituição da terapêutica adequada ao homem do casal infértil.
30
Consideramos que a indução da espermatogénese foi bem sucedida quando no
esperma ejaculado aparecem espermatozóides.
A concepção espontânea pode ocorrer 6-9 meses após o início do tratamento com
gonadotrofinas, mas em alguns casos pode demorar mais de 2 anos. Normalmente, o tempo
necessário para que a terapêutica restaure a espermatogénese é superior a 3 meses.[6] Este é o
tempo necessário para que os testículos consigam produzir os primeiros espermatozoides. É
possível afirmar que a espermatogénese induzida pelas gonadotrofinas ocorrer mais cedo e de
forma mais eficaz nos doentes com HH secundário do que com HH idiopático, por isso,
podemos esperar que o tempo necessário para uma gravidez também depende da causa e do
tipo de HH.
Volume testicular normal, desenvolvimento pubertário completo, maior idade,
ausência de outros fatores de infertilidade (criptorquidia, varicocelo, etc.) e a ausência de
panhipopituitarismo são bons preditores para uma melhor resposta ao tratamento da
infertilidade nos casos de HH.
Em alguns artigos é referido que a combinação de hCG e FSH ou terapêutica com
GnRH pulsátil são mais eficazes no aumento do volume testicular e na indução da
espermatogénese nos doentes com HH do que a combinação de hCG e hMG, no entanto
outros estudos referem que não existe diferença entre elas.[5]
Em mais de 10% dos casos, o doente com HH, sujeito a terapêutica com
gonadotrofinas, consegue manter os níveis plasmáticos de testosterona normais e uma
espermatogénese normal e eficaz, mesmo após a suspensão da terapêutica.[27] Este situação
denomina-se como HH reversível, e o seu mecanismo fisiopatológico ainda não se encontra
esclarecido, contudo pensa-se que ocorre devido a plasticidade neuronal das células
produtoras de GnRH.[6] O tempo necessário de espera que se deve aguardar após a suspensão
até fazer uma nova avaliação para determinar se há ou não reversibilidade, depende da semi-
31
vida do medicamento, do esquema terapêutico utilizado e a via de administração. Para a
bomba de infusão de GnRH deve-se esperar duas semanas ou mais, para a testosterona por via
transdérmica são necessárias no mínimo quatro semanas, para as injecções intramusculares de
testosterona ou de hCG seis a oito semanas ou mais.[27]
Deve-se recomendar o casal a recorrer a reprodução medicamente assistida, se após 12
meses de tratamento não ocorrer gravidez ou se os níveis de concentração espermática se
mantiverem inferiores a 5 milhões/ml.[2] As técnicas que se encontram actualmente
disponíveis são a inseminação intrauterina, a fertilização in vitro e a injecção
intracitoplasmática de espermatozoide. Nos casos em que não é possível obter
espermatozoides viáveis pela ejaculado, poderá tentar-se técnicas mais invasivas, como
aspiração microcirúrgica epididimal ou a extracção testicular. Para esta abordagem seja eficaz
a mulher terá de ter condições para engravidar. Se mesmo assim o casal não conseguir uma
gestação, devemos procurar informá-lo sobre as alternativas disponíveis, recorrer a um dador
de esperma ou a adopção.
Num artigo refere que para se interpretar os resultados do tratamento é preciso ter em
consideração as variações circadianas da qualidade do esperma, por exemplo, o aumento do
número de espermatozoides na primavera e a diminuição durante o outono, e ainda, maior
motilidade durante o outono e o inverno.[28]
Muitos estudos controlados sobre o tratamento da infertilidade masculina
demonstraram que houve uma melhoria dos parâmetros do espermograma também no grupo
placebo, por isso, deve-se ter em atenção que a estimulação excessiva na tentativa de
aumentar os valores do espermograma deve ser evitada.[28]
Como em qualquer outra situação clínica, devemos ter sempre em atenção que existem
diversos factores a ter em consideração, que podem afectar o tratamento, como por exemplo
os hábitos, os antecedentes, a medicação do doente, a adesão à terapêutica, que muitas vezes
32
são esquecidos. Por este motivo é importante realçar que uma boa história clínica é sempre
importante, mesmo após o tratamento, e pode ser esclarecedora quando este falha.
Os tratamentos para a infertilidade podem ser longos e ineficazes, o que podem ter um
grande impacto emocional sobre o casal. Deve-se ter em atenção o stress psicológico do casal
e nunca hesitar em aconselhar ou encaminhar para ajuda profissional, quando se achar
conveniente, porque pode ser fundamental para obter bons resultados.
3.5. Monitorização
Existem alguns parâmetros clínicos e analíticos que pudemos utilizar para determinar
se o tratamento estará a ser eficaz. Um dos parâmetros que pode ser usado é o doseamento da
Inibina-B. Este é um bom preditor da restauração da espermatogénese, valores elevados
indicam espermatogénese normal e eficiente.[29]
Devemos estar atentos ao efeitos adversos que este tipo de terapêutica poderá dar,
nomeadamente ao excesso de dosagem, que pode ser deletério para a saúde do doente, e pode
ser facilmente revertido pelo ajustamento das doses. Por exemplo, a ginecomastia pode
aparecer em mais de um terço dos doentes a fazer terapêutica hormonal com testosterona ou
gonadotrofinas, e normalmente só acontece quando se usam doses supra-fisiológicas.[19]
33
4. Discussão e Conclusão
Quando pensamos em infertilidade temos de pensar numa panóplia de causas, e que se
trata de um problema que afecta duas pessoas, e a causa poderá ser de apenas uma ou de
ambas. No sexo masculino existem diversos factores e condições patológicas que podem
afectar a sua capacidade reprodutiva.
O HH é uma patologia rara, caracterizada por défice FSH, LH e de testosterona, de
origem hipotalâmica ou hipofisária que além de afectar a fertilidade do homem, tem
repercussões no seu desenvolvimento pubertário, afecta o seu bem estar. É importante o
reconhecimento da sintomatologia conduzindo a um diagnóstico e tratamento precoces. As
causas mais comuns de HH isolado são a Síndrome de Kallmann e suas variantes, e HH
idiopático normósmico. Hoje em dia já é possível determinar alguns dos genes envolvidos
nestas patologias. Daqui a importância do diagnóstico genético.
Actualmente existem diversos esquemas terapêuticos disponíveis que se podem
utilizar. Todos eles parecem ter uma eficácia semelhante, tanto na recuperação da fertilidade
como na indução do desenvolvimento pubertário. A escolha do tratamento é individualizada e
depende de vários factores.
Neste trabalho, salienta-se a necessidade de fazer um diagnóstico etiológico correcto
do HH, o que permitirá orientar o tratamento quer na infertilidade quer o de manutenção. A
infertilidade resultante do HH é rara, mas precisa de especial atenção, porque na maioria dos
casos isolados pode ser reversível espontaneamente ou com a terapêutica adequada.
34
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