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Hipofosfatemia en cuidados intensivos

Resumen. - El fósforo, principal anión intracelular, tiene un papel esencial en el metabolismoenergético (glucólisis y formación del adenosintrifosfato), la composición de las membranascelulares y en el transporte de oxígeno a los tejidos. La hipofosfatemia es una alteración bio-química poco frecuente en el paciente hospitalizado y, en la mayoría de los casos, moderada,sin embargo la reanimación representa una situación de riesgo para su desarrollo. La hipofos-fatemia (grave si es inferior a 0,40 mmol-l-1) puede manifestarse por alteraciones neuromuscu-lares y cardiovasculares que requieren una corrección rápida. La administración parenteral defósforo, controlando los niveles de magnesio, potasio y calcio en la sangre, permite evitar lostrastornos del metabolismo energético y de la liberación de oxígeno a los tejidos.

Palabras clave: hipofosfatemia, reanimación-cuidados intensivos, 2,3-difosfoglicerato, metabo-lismo energético, ventilación mecánica, cetoacidosis, alcoholismo.

O 2003, Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, París. Todos los derechos reservados.

P Michelet1 IP Auffray

Introducción

La hipofosfatemia es relativamente frecuente en las unida-des de cuidados intensivos y puede originar consecuenciasfisiopatológicas importantes debido a su gravedad " ID="I239.7.7">[2,131. Elfósforo, principal anión intracelular, tiene un papel fisiológi-co esencial tanto en el metabolismo energético como en laoxigenación de los tejidos " ID="I239.10.5">1"1. Su concentración plasmática norefleja el valor real de la reserva de fosfatos, ya que el líqui-do extracelular sólo contiene el 1 °/o de la reserva total. Por lotanto, aunque la fosfatemia sea normal, puede que exista undéficit importante 13’1.

Funciones del fósforoEn el tejido óseo, el fósforo forma, junto con el calcio, los cris-tales de hidroxiapatita que se encuentran en la matriz delcolágeno. El 85 % del fósforo del organismo se encuentra enesta forma 13e.Además de su función en el hueso, el fósforo tiene otras fun-ciones básicas en el organismo, en particular en el metabo-lismo celular:- el fosfato representa el principal sistema amortiguadorintracelular y urinario;- forma parte de los ácidos nucleicos y de los fosfolípidosde la membrana celular. En forma de monofosfato, difosfatoy trifosfato de adenina y de guanina permite el almacena-miento y la liberación de energía o la activación enzimáticamediante proteincinasas;

Pierre Michelet : Assistant des Hápitaux, chef de clinique des Universités.

Jean-Pierre Auffray : Professeur des Universités praticien hospitalier.Département d’anesthésie et de réanimation, hópital de Sainte-Marguerite, 270, boulevord deSointe-Marguerite, BP 29, 13274 Marseille cedex 09, France.

1 Glucólisis en el eritrocito. La disminución de adenosintrifosfato (ATP) sedebe a una disminución de la síntesis y un aumento del catabolismo. En la

primera etapa de la glucólisis, es decir, en la fosforilación de la glucosa paraformar la fructosa-1,6-difosfato (fructosa-1,6-diP), se consumen dos molécu-las de ATP por cada molécula de glucosa. El ATP se recupera cuando el 1,3-difosfoglicerato (1,3-DPG) se convierte en 3 fosfoglicerato (3-PG). Mediantela transformación del fosfoenolpiruvato en piruvato, se obtiene ATP.En la hipofosfatemia, la disminución de la síntesis de ATP se debe a lareducción de la síntesis de 1,3-DPG y de 2,3-DPG.ADP: adenosindifosfato; 2-PG: 2-fosfoglicerato.

- participa en la regulación de la glucólisis formando enla-ces ricos en energía con los hidratos de carbono (fig. 1).El fósforo también es fundamental en otras funciones bioló-

gicas :- regula la síntesis del 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), cuyadisminución aumenta la afinidad de la hemoglobina por el

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oxígeno (disminución de la P50), disminuyendo la liberaciónde oxígeno a los tejidos;- participa en los mecanismos de defensa mediante suacción sobre la actividad de los leucocitos polimorfonucleares.Por lo tanto, las anomalías inducidas por la hipofosfatemiaen el transporte de oxígeno y en el metabolismo energéticose manifiestan por múltiples manifestaciones clínicas 121.

Metabolismo del fósforoDISTRIBUCIÓN DEL FÓSFOROEN EL ORGANISMO (fig. 2)

La cantidad total de fósforo en un adulto de 70 kg es de apro-ximadamente 700 g, es decir, 23 000 mmol (1 g = 32 mmol).Su distribución se asemeja bastante a la del calcio: el 90 % delfósforo está localizado en el tejido óseo en forma de hidro-xiapatita, el 9 % se encuentra en las células de los tejidosblandos donde la concentración es de 80 a 100 mmol-1-1 y sóloel 1 % se encuentra en el espacio extracelular.Una parte de la reserva del fósforo es intraeritrocítica y seencuentra en forma de éster fosfórico y de fósforo libre, par-ticipando directamente en el transporte de oxígeno del eri-trocito.

En el plasma, el fósforo circulante puede ser: orgánico oinorgánico. La forma inorgánica está asociada a las proteínas(el 10 %), formando complejos con el calcio y el magnesio ose encuentra libre en forma de fosfatos ionizados (HP04-’NaHP04 o HZP04 ).En general, la determinación de la fosfatemia equivale a laconcentración de fósforo inorgánico libre en concetracionesde 1 mmol-1-1, con importantes variaciones que oscilan entre0,80 y 1,40 nunol-1-1 (25 a 45 mg.~-~). La determinación de lafosfatemia debe efectuarse por la mañana en ayunas porqueel valor varía a lo largo del día y disminuye tras la ingestiónde glucosa.A diferencia del calcio, cuya concentración es muy estable, lade los fosfatos presenta variaciones asociadas principalmen-te a la movilización entre los compartimientos intracelulares

y extracelulares que dependen de múltiples factores. Lasecreción de insulina, inducida por el aporte de glucosa, esti-mula la glucólisis en la que se consume fósforo (estimulaciónde la hexocinasa). La alcalosis respiratoria provoca unaentrada masiva de fósforo en la célula. La fosfatemia tam-bién varía en función de la dieta, la excreción renal y delritmo circadiano. De esta forma, el fósforo presenta unavariación de aproximadamente 0,50 mmoH~ (valores de 0,95a 1,45 mmol-1-1) con un valor mínimo por la mañana entre las8 y las 12 y un pico entre las 2 y las 6 1331.

ABSORCIÓN DEL FÓSFORO

La absorción de los fosfatos ingeridos (la cantidad diariarecomendada es de aproximadamente 1 g y está abastecidapor la dieta) se realiza a lo largo de todo el tubo digestivo,aunque ésta es más importante en el yeyuno y el íleon,donde la absorción de los fosfatos ingeridos es de aproxima-damente el 65 %.

Esta absorción intestinal requiere la presencia de sodio y esinversamente proporcional al aporte alimentario de calcio.Principalmente el 1,25-dihidroxicolecalciferol (tras escisiónpor los fosfatasas alcalinas del duodeno) e indirectamente lahormona paratiroidea y la hormona del crecimiento aumen-tan esta absorción. Los ácidos favorecen la absorción del fós-foro mientras que las sales de aluminio la disminuyen. Losiones de calcio y magnesio también disminuyen su absor-ción al unirse por quelación con el fósforo en la luz del tubodigestivo.

EXCRECIÓN DEL FÓSFORO

La principal vía de excreción es la urinaria, aunque el 10 %de los fosfatos se elimina por las heces. Diariamente se eli-minan alrededor de 600 mg, resultado de un equilibrio entrela filtración glomerular, la reabsorción tubular proximal yuna secreción tubular distal ocasional. La excreción urinariade fósforo varía a lo largo del día; es decir, la fosfaturia esmínima por la mañana y va aumentando hasta la mediano-che. Por lo tanto, el fósforo inorgánico siempre debe deter-minarse a partir de una muestra de plasma extraída por la

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mañana en ayunas para poder comparar los valores de lasdeterminaciones. La excreción urinaria de fósforo está favo-recida por la hormona paratiroidea (por inhibición de lareabsorción tubular), así como por el calcio y la calcitonina,mientras que la vitamina D y la hormona de crecimiento

disminuyen la fosfaturia.

METABOLISMO ÓSEO DEL FÓSFORO

En un individuo sano, el estudio de los intercambios entrelos compartimientos óseo, extracelular y los tejidos blandosmuestra un equilibrio. Sin embargo, en caso de una deple-ción persistente, puede existir una movilización de fósforoóseo hacia las células de los tejidos blandos a fin de mante-ner una concentración intracitoplásmica estable.

Epidemiologíade la hipofosfatemiaLa prevalencia de la hipofosfatemia en los pacientes hospi-talizados varía del 0,25 al 2,15 % pero puede aumentar hastael 5 o el 10 % en cuidados intensivos y alcanzar el 25 % endeterminados grupos [291.

Debe diferenciarse la hipofosfatemia moderada (entre 0,4 y0,8 mmol-1-1) de la hipofosfatemia grave (inferior a 0,4mmol-1-1) que frecuentemente se acompaña de signos clínicosque requieren tratamiento.La incidencia de este trastorno varía según el motivo de lahospitalización. La hipofosfatemia es más frecuente duranteel postoperatorio en pacientes sometidos a una nutriciónparenteral o que presentan una sepsis " ID="I241.27.7">{13],

En un estudio que incluye 10 197 pacientes hospitalizados alo largo de un año en un mismo centro, se ha detectado unaincidencia global de hipofosfatemias graves del 0,43 %. Estaincidencia ha alcanzado el 14,6 % en pacientes afectados decetoacidosis diabética con una mortalidad cuatro veces

superior a la media en los pacientes que presentaban unapatología grave í7].

Etiología de la hipofosfatemiaLa hipofosfatemia puede explicarse por tres mecanismosfisiopatológicos a menudo relacionados entre sí:- los movimientos transmembrana del fósforo desde el com-

partimiento extracelular hacia el compartimiento intracelular;- el aumento de la excreción urinaria;- la disminución de la absorción intestinal.

HIPOFOSFATEMIA POR REDISTRIBUCIÓNY CONSUMO

El fósforo difunde pasivamente a través de la membranacelular. El aumento del paso intracelular favorece la hipofos-fatemia. De igual forma, todo aumento de la glucólisis anae-robia puede conducir a un mayor consumo y, por lo tanto, auna mayor movilización intracelular.

Estos mecanismos explican la hipofosfatemia en caso de:- aporte de glucosa que, al estimular la secreción de insuli-na para que penetre en las células, activa la glucólisis;- toda situación de estrés con hipersecreción de catecola-minas y glucagón;- corrección de la cetoacidosis con la administración de

insulina;- alcalosis que aumenta el paso de fósforo al interior de lacélula y que, si es respiratoria, provoca una mayor estimula-

ción de la actividad de la fosfofructocinasa, por lo tanto, dela glucólisis anaerobia [51.

HIPOFOSFATEMIA POR AUMENTO DE LAS PÉRDIDAS

Diversas patologías pueden causar la pérdida de fósforo:- pérdidas renales crónicas en caso de hiperparatiroidismoo tubulopatías (síndrome de De Toni-Debré-Fanconi);- pérdidas subagudas, mucho más frecuentes en cuidadosintensivos, con la diuresis osmótica (osmoterapia, diabetesmellitus descompensada), pérdidas provocadas por laadministración de diuréticos o inhibidores de la anhidrasacarbónica.

La nefrotoxicidad de ciertos tratamientos puede disminuir lareabsorción tubular ~"~.

HIPOFOSFATEMIA POR DISMINUCIÓNDE LA ABSORCIÓN INTESTINAL

La osteomalacia carencial o no carencial (síndrome deFanconi) puede provocar una depleción con una reducción,secundaria o primaria respectivamente, de la absorciónintestinal.

Las patologías digestivas que se acompañan de atrofia de lamucosa intestinal (enteropatías infecciosas o inflamatorias)también pueden disminuir la absorción.En la desnutrición existe un defecto de aporte de fósforo. Losantiácidos que contienen sales de aluminio se unen por que-lación con el fósforo e impiden su absorción.

SITUACIONES CLÍNICAS- En toda situación de estrés que se acompaña de un eleva-do aporte de glucosa, sobre todo en caso de nutrición paren-teral exclusiva, se necesita un suplemento de fósforo. Ciertassituaciones clínicas pueden asociar a este consumo múltiplesfactores que favorecen las pérdidas " ID="I241.88.6">[181. Por ejemplo, unpaciente con politraumatismos presenta una reducción de lacapacidad de reabsorción tubular como respuesta al aumentodel nivel de cortisol y glucagón " ID="I241.91.7">(101. La hipocalcemia y la hipo-magnesemia, frecuentes en este tipo de patología " ID="I241.92.8">[111, estimu-lan la liberación de hormona paratiroidea reduciendo tam-bién la reabsorción tubular. Finalmente, una isquemia renalsecundaria al colapso vascular disminuirá aún más la funciónrenal [261. El traumatismo craneal provoca un aumento delnivel de las catecolaminas circulantes " ID="I241.97.6">[19]

y su tratamientosuele incluir soluciones osmóticas (manitol) que, al aumentarla excreción renal, evitan la formación de edema 111 111.- El síndrome de realimentación también se acompaña dehipofosfatemia " ID="I241.101.2">[91.- La corrección de la cetoacidosis diabética es otra etiologíaposible.- Toda situación clínica que se acompañe de hiperventila-ción con alcalosis respiratoria 111. De esta forma, la ventilaciónmecánica puede inducir hipofosfatemia, sobre todo enpacientes con broncopatías crónicas [16].- La sepsis (en particular, un nivel elevado de citocinas)frecuentemente se asocia a hipofosfatemia 111.- Un paciente alcohólico reúne varios factores de riesgocomo la desnutrición, las gastritis de repetición que requie-ren la administración de antiácidos o los vómitos. Tambiénse suele observar un déficit de calcio y de magnesio quepuede aumentar las pérdidas urinarias de fósforo [291.- La toma de determinados fármacos puede provocarhipofosfatemia como por ejemplo, los diuréticos, la teofilina,algunos antiácidos, el sucralfato, la acetazolamida, la adre-nalina y los (32-adrenérgicos (6].

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Fisiopatología y manifestacionesclínicas

La mayoría de las manifestaciones clínicas sólo se observanen hipofosfatemias inferiores a 0,40 mmol-I-’.

MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS

Se observan parestesias, cansancio, confusión, convulsionesy, en ocasiones, un seudosíndrome de Guillain-Barré. Estos

signos desaparecen con la corrección del déficit.

MANIFESTACIONES MUSCULARES

En las hipofosfatemias graves con frecuencia se señala uncansancio muscular intenso que también remite con el apor-te de fósforo. Este déficit también conlleva una hipoxia tisu-lar local (debido al aumento de la afinidad de la hemoglobi-na por el oxígeno asociado a una disminución de la síntesisdel 2,3-DPG en los eritrocitos) así como una reducción de lasreservas energéticas (por déficit de ATP) [171.Por último, una hipofosfatemia repentina altera el equilibrioiónico en el músculo a causa de la disminución de las con-centraciones de potasio y magnesio y del aumento de las desodio y cloro [211.La miopatía alcohólica puede descompensarse, sobre tododebido a un aporte de glucosa con aumento de la creatinfos-focinasa.

MANIFESTACIONES CARDÍACAS

La hipofosfatemia podría estar implicada en determinadasalteraciones del miocardio cuya fisiopatología se desconoce.Se ha observado una disminución de la contractilidad car-díaca en perros sometidos a una dieta exenta de fósforo quese corrige con el aporte de este último.En un estudio que incluye siete pacientes con hipofosfatemiagrave, el aporte de 1 g de fósforo ha provocado un aumentode la curva sistólica sin elevación de la presión capilar " ID="I242.32.11">[2.11.

En un trabajo que incluye 325 pacientes ingresados en unaunidad de cuidados intensivos cardiológicos, el único factorcomún en los 38 pacientes que presentaron taquicardia ven-tricular fue la hipofosfatemia. Entre los que ingresaron acausa de un infarto de miocardio y sufrieron una taquicardiaventricular, el 50 % presentaba hipofosfatemia mientras queel 25 % tenía una fosfatemia normal ~2°~.

MANIFESTACIONES RESPIRATORIAS

La hipofosfatemia grave puede acompañarse de insuficien-cia respiratoria aguda fundamentalmente por alteración dela mecánica diafragmática.En un estudio de la actividad diafragmática por estimula-ción frénica en pacientes con insuficiencia respiratoria agudade diversas etiologías y con hipofosfatemia, se ha demostra-do que el aporte de fósforo conduce a un aumento de la fuer-za contráctil del diafragma del 70 %, relacionado con unaumento de la presión transdiafragmática 1’1.Además, la hipofosfatemia experimental provocada en ani-males aumenta la fatiga diafragmática 1171.En la clínica, esta alteración podría originar un aumento dela incidencia de infecciones respiratorias ~’2lLas consecuencias sobre el transporte de oxígeno y la oxige-nación de los tejidos se resumen en la figura 3.

MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS

En estudios in vitro en condiciones de hipofosfatemia, se haobservado una hemólisis aguda con disminución del 55 %del ATP intraeritrocítico, reducción del 2,3-DPG y acumula-ción de triosas que originan un bloqueo de la glucólisis. Al

3 Consecuencias sobre el transporte de oxígeno. La acción de la hipofosfa-temia sobre diversos factores relacionados con el transporte de oxígeno pro-voca una disminución del gasto cardíaco, hemólisis y desaturación debidoa una alteración de la mecánica respiratoria e hipoxia tisular a causa delaumento de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno.T02" transporte de oxígeno; Q: gasto cardíaco ; Hb: hemoglobina; Sn02:saturación de oxígeno en la sangre arterial; 2,3-DPG: 2,3-difosfoglicerato.

corregir la hipofosfatemia, se observa una mejoría de la P50que precede a la del 2,3-DPG, atribuyendo así una accióndirecta del fósforo sobre la curva de disociación de la hemo-

globina [81.En los polimorfonucleares también disminuye el ATP intra-celular, provocando una alteración de las funciones quimio-táctica, fagocítica y bactericida [9].

En la experimentación animal se han señalado alteracionesmorfológicas y funcionales de las plaquetas, mientras queestas últimas aún no se han confirmado en el hombre 13’].

Tratamiento

La necesidad de corregir la hipofosfatemia depende de lascircunstancias de aparición, de su rapidez y de su gravedad.Numerosos casos de hipofosfatemias moderadas postopera-torias o secundarias a un estrés remiten espontáneamentegracias a la reinstauración de una dieta equilibrada. No ocu-rre lo mismo en caso de déficit importante, de apariciónrepentina o en situaciones deficitarias que requieren unacorrección rápida e intensa.La fosfatemia no refleja con fiabilidad el valor de la reservatotal de fósforo ni la intensidad del déficit, por lo tanto, lascantidades necesarias son difíciles de determinar.

MÉTODOS DE CORRECCIÓN

Diversos preparados farmacéuticos facilitan un aporte defósforo en forma de inyectables o incluidos en solucioneslipídicas de nutrición parenteral (fosfolípidos) y en prepara-dos para nutrición enteral (cuadro I).En pacientes con pérdidas de fósforo en la orina, el suple-mento oral suele asociarse al aporte de vitamina D. Otraposibilidad terapéutica consiste en la administración de

dipiridamol (300 mg.día>1 en cuatro tomas) que disminuyelas pérdidas urinarias [20].

TRATAMIENTO PREVENTIVO

Se debe administrar sistemáticamente en pacientes someti-dos a una alimentación parenteral exclusiva y, sobre todo,ante situaciones de estrés o en pacientes de alto riesgocarencial.En caso de alimentación parenteral que no incluya aporte defósforo, parece que un suplemento de 13,6 mmol/1 000 calo-rías glucídicas reduce la incidencia de esta carencia, unadosis de 20 mmol/1 000 calorías parece adaptada a los

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Cuadro I. - Formas intravenosas de aporte de fósforo.

IV:intravenoso.

pacientes con hipofosfatemia moderada antes de comenzarla nutrición parenteral (conviene efectuar una determinaciónde referencia en el momento del ingreso) 1"1.Un mayor aporte en caso de patologías que favorecen lahipofosfatemia puede ser necesario, por ejemplo, se ha pro-puesto un suplemento de 0,5 mmol’kg’-día’ en caso depacientes con politraumatismos 1101.

HIPOFOSFATEMIA GRAVE

La hipofosfatemia grave, inferior a 0,32 mmol.1.~, debe tratar-se preferentemente por vía intravenosa " ID="I243.12.6">1141. El tratamiento porvía oral provoca con frecuencia trastornos digestivos. No seconoce bien la cantidad realmente absorbida y la causa queprovoca la hipofosfatemia puede forzar la corrección urgentey desestimar la vía enteral. Es difícil determinar de antemanola dosis necesaria, ya que el grado de hipofosfatemia depen-de mayoritariamente de los movimientos transcelulares.Puede proponerse una dosis de 0,25 mmol.kg-1 perfundida en4 horas en caso de hipofosfatemia asintomática entre 0,16 y0,32 mmol.1-~ . Esta dosis puede llegar a 0,5 mmol.k&’ si la fos-fatemia es inferior a 0,16 nunol-1-1 o si se acompaña de signosclínicos de gravedad " ID="I243.23.4">114,251.

En todos los casos, el control del ionograma es indispensablepara adaptar las dosis en función de la evolución de la fos-fatemia. La perfusión de fósforo está contraindicada en casode hipercalcemia asociada, ya que la corrección brusca de lahipofosfatemia podría provocar la precipitación de las salesfosfocálcicas. En un paciente con calcemia normal, el fósforopuede provocar una disminución del calcio iónico y, por lotanto, una tetania. También la magnesemia y la potasemiapueden estar reducidas. En cualquier caso, debe tenerse encuenta que las sales de fósforo también aportan cantidadeselevadas de electrólitos, sobre todo de potasio.

Conclusión

Desde que Knochell1S] expuso en 1977 las bases fisiopatológicasy las manifestaciones clínicas de la hipofosfatemia grave, ennumerosos trabajos se ha confirmado la incidencia de este des-equilibrio bioquímico en las unidades de cuidados intensivos.Esta anomalía, poco frecuente y moderada en los pacientes hos-pitalizados que forman parte de la población general, se vuelvemás frecuente y potencialmente más grave en estas unidades.La determinación sistemática de la fosfatemia en el momentodel ingreso parece ser la mejor medida para detectar y corregireste desequilibrio.

Cualquier referencia o este artículo debe incluir la mención del artículo original: Michelet P et Auffray IR Hypophosphorémie en réanimation. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et MédicalesElsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Anesthésie-Réanimation, 36-860-A-35, 2003, 6 p.

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