Hipercalcemia na malignidade

Arq Bras Endocrinol Metab vol 49 nº 5 Outubro 2005816

RESUMO

A hipercalcemia associada à malignidade é descrita em 20 a 30% dospacientes com câncer em alguma etapa da doença, e significa mauprognóstico. Os sintomas relacionados ao sistema nervoso central pre-dominam, tais como progressivo declínio da capacidade cognitiva,estupor e coma. As alterações na função renal (incapacidade de con-centrar a urina acarretando poliúria) e no trato gastrointestinal (anore-xia, náuseas e vômitos) corroboram para a desidratação e agravam ahipercalcemia. A hipercalcemia causada pelo câncer é comumenteclassificada em: 1) hipercalcemia osteolítica local, decorrente daintensa reabsorção óssea osteoclástica nas áreas em torno das célulasmalignas na medula óssea; 2) hipercalcemia humoral maligna, cau-sada pela secreção do peptídeo relacionado ao paratormônio (PTHrP)pela neoplasia maligna; 3) hiperparatireoidismo ectópico; 4) pro-dução de 1,25 (OH)2 D pelo tumor. O controle adequado da hipercal-cemia é necessário para dar tempo de o paciente responder ao trata-mento antineoplásico. A expansão de volume com solução salina cor-rige a desidratação, melhora a filtração glomerular e aumenta aexcreção urinária de cálcio, que pode ser ampliada por diuréticos dealça. Os bisfosfonatos intravenosos são os medicamentos mais efi-cientes em controlar a hipercalcemia, uma vez que bloqueiam aosteólise osteoclástica e também possuem efeito anti-tumoral, dimin-uindo as metástases ósseas. Novas alternativas de tratamento das man-ifestações ósseas das malignidades são os anticorpos anti-PTHrP, anti-corpos anti-RANKL e a osteoprotegerina, além de inibidores de pro-teossomo no caso do mieloma múltiplo. (Arq Bras Endocrinol Metab2005;49/5:816-824)

Descritores: Hipercalcemia; Câncer; PTHrP; Metástases; Bisfosfonatos

ABSTRACT

Hypercalcemia of Malignancy: Clinical Features, Diagnosis andTreatment.Hypercalcemia associated with malignancies is reported in up to 20 to30% of patients with cancer during the course of the disease, and pointsto a poor prognosis. Symptoms related to the central nervous system, asprogressive mental impairment, stupor and coma, predominate. Alter-ations in kidney function (water-concentrating defect leading topolyuria) and gastrointestinal tract (anorexia, nausea, vomiting) cor-roborate to dehydration and a further increase in serum calcium. Can-cer-induced hypercalcemia may be classified as: 1) local osteolytichypercalcemia (LOH), due to marked increase in osteoclastic boneresorption in areas surrounding the malignant cells within the marrowspace; 2) humoral hypercalcemia of malignancy, caused by the secre-tion of parathyroid hormone-related protein (PTHrP) by the malignanttumor; 3) ectopic hyperparathyroidism; 4) 1,25(OH)2 D-secreting tumors.Adequate control of hypercalcemia is necessary to give the patient timeto respond to anti-cancer therapy. Volume expansion with saline willcorrect dehydration, improve glomerular filtration and increase urinary

revisãoA Hipercalcemia nas Malignidades: AspectosClínicos, Diagnósticos e Terapêuticos

Maria Lucia F. de Farias

Faculdade de Medicina daUniversidade Federal doRio de Janeiro, RJ.

Recebido em 27/06/05Revisado em 08/07/05Aceito em 15/07/05

calcium excretion, which may be further stimulatedby loop diuretics. Intravenous bisphosphonates arethe most effective agents to control hypercalcemia,as they block osteoclastic osteolysis and also haveantitumoral effects, decreasing bone metastases.New approaches to control the skeletal manifesta-tions of malignancies are anti-PTHrP and anti-RANKLantibodies, osteoprotegerin, and also proteasomeinhibitors in the case of multiple myeloma. (Arq BrasEndocrinol Metab 2005;49/5:816-824)

Keywords: Hypercalcemia; Cancer; PTHrP; Metas-tases; Bisphosphonates

AHIPERCALCEMIA ASSOCIADA À MALIGNIDADE é bas-tante freqüente, estimando-se que 20 a 30% dos

pacientes com câncer apresentará esta complicação emalgum momento ao longo da evolução da doença,mais freqüentemente na fase terminal. Esta incidênciapode estar caindo devido ao amplo uso de bisfos-fonatos no mieloma múltiplo e no câncer de mama,mas não há dados definidos. Considerando que oquadro pode evoluir para falência renal, coma e morte,é fundamental reconhecer a hipercalcemia, conhecersua fisiopatologia e instituir tratamento. Uma abor-dagem concisa e atual do tema consta de recente arti-go de revisão, que recomendamos (1).

A hipercalcemia associada às malignidades podeser classificada em: hipercalcemia osteolítica local(HOL); hipercalcemia humoral maligna (HHM);hiperparatireoidismo ectópico; e 1,25 dihidroxivitami-na D produzida pelo tumor.

HOL: As malignidades que habitualmente cur-sam com metástases esqueléticas localizadas são ostumores sólidos, como os de mama, próstata e pul-mão, o mieloma múltiplo, os linfomas e outras malig-nidades hematológicas (2).

No caso dos tumores sólidos, o esqueleto é o ter-ceiro sítio mais freqüente de metástase, só precedidopelo fígado e pelos pulmões. As metástases podem serosteolíticas e osteoblásticas, mas é comum ambos ostipos coexistirem num mesmo paciente. As metástasesosteolíticas são mais freqüentes, caracterizando-se porgrande reabsorção óssea nas áreas afetadas, dor intensa,fratura a mínimo trauma, síndrome de compressãomedular por obstrução do forâmen e hipercalcemia noscasos avançados. O esqueleto axial é o mais acometido,especialmente vértebras, bacia, parte proximal dos ossoslongos e crânio. Uma vez detectadas metástases ósseas,a doença maligna é considerada incurável.

As células dos tumores sólidos migram e inva-dem outros órgãos a distância por mecanismos aindapouco definidos. Sabe-se, entretanto, que a interação

parácrina entre células tumorais e o microambienteósseo favorece o desenvolvimento das metástases.

Os mecanismos que tornam o esqueleto umsolo propício ao desenvolvimento das sementesmetastáticas foram recentemente discutidos em simpó-sio realizado em Davos, Suíça, em março de 2005 (3).Em parte, o osso se torna receptivo às metástases porfacilitar a aderência das mesmas, um processo queenvolve a produção de integrina v 3 pelas célulasósseas. Em trabalho experimental, a adição de antago-nistas desta integrina resultou na inativação dos osteo-clastos, sendo tão eficiente quanto o ácido zoledrônicoem previnir e tratar o crescimento das metástases óssease em prolongar a vida do animal. Foi também enfati-zada a grande influência de fatores de crescimento ecitoquinas, liberados a partir da matriz óssea durante oprocesso de reabsorção ou produzidos pelas célulasósseas ou pelas células do sistema imune, sobre o com-portamento das células malignas no osso. Estudos emcâncer de mama mostram que citoquinas (PTHrP, IL-6, IL-11 e outras) liberadas pelas células malignasinfluenciam as células osteoblásticas a produzirRANKL, e o processo é amplificado pela liberação defatores de crescimento armazenados na matriz (TGFb,IGF-1) durante o processo de reabsorção óssea, queestimulam as células malignas e fecham o círculovicioso. A produção de RANKL pelas células ósseashospedeiras aumenta a formação e a atividade dososteoclastos (4). Por outro lado, células do câncer demama tratadas com RANKL produzem vários fatoresosteotrópicos e angiogênicos, além de metaloprotea-ses, que favorecem a invasão da metástase no osso.Células do câncer de mama também estimulam as pla-quetas a produzir ácido lisofosfatídico no local dametástase, acarretando crescimento tumoral e destrui-ção óssea mediada por citoquinas (5). Todos essesmecanismos favorecem a osteólise e a hipercalcemia.

A gênese das metástases osteoblásticas, comunsnos carcinomas de mama e de próstata, é menos enten-dida. Embora fatores de crescimento no microambi-ente ósseo possam estar envolvidos, outro mecanismofoi recentemente proposto. Yin e cols. (6) reproduzi-ram metástases osteoblásticas utilizando a linhagemcelular ZR-75-1 do câncer de mama; segundo osautores, a capacidade dessas células em formar metás-tases é determinada pela expressão de receptores paraendotelina-1 nos osteoblastos, não nas células malig-nas propriamente ditas, sugerindo uma relação com-plexa entre latência, sobrevida e crescimento das célu-las tumorais abrigadas no nicho osteoblástico. Comocontraprova, o tratamento com antagonista do recep-tor da endotelina inibiu intensamente as metástases.

Hipercalcemia da MalignidadeFarias

817Arq Bras Endocrinol Metab vol 49 nº 5 Outubro 2005

Em recente publicação, Strewler (7) tece inte-ressantes comentários sobre esse estado de latência emque células de certos cânceres podem permanecer porlongos meses e anos, assim como os mecanismosenvolvidos nesse equilíbrio instável, cujo rompimentodesencadeia a doença clínica. Proliferação e apoptoseestariam balanceados numa fase de micrometástasespré-angiogênicas, que se tornariam invasivas após otumor ser invadido por vasos sanguíneos.

O mieloma múltiplo (MM) é uma malignidadecaracterizada pelo acúmulo de plasmócitos na medulaóssea. É a segunda malignidade hematológica maiscomum em adultos e ainda considerada incurável.Quase todos os pacientes com MM sofrem destruiçãoóssea progressiva e devastadora, principalmente aolongo do esqueleto axial, resultando em dor ósseaintratável, fraturas patológicas, hipercalcemia e com-pressão da medula espinhal. A osteólise causada pelascélulas do MM é mediada pela produção de citoquinasna cavidade medular, que estimulam os osteoclastosadjacentes a reabsorver osso; por outro lado, omicroambiente ósseo favorece o crescimento das célulasMM, que estimularão ainda mais a reabsorção osteo-clástica, fechando o círculo vicioso. Diversos mecanis-mos parecem envolvidos nessa interação. A IL-6 pro-duzida por osteoblastos e osteoclastos possui efeitomitogênico e reduz apoptose das células MM, enquan-to o IGF-1 produzido por células do estroma da medu-la óssea contribui para a sobrevivências das células MM.Por outro lado, a destruição óssea pelas células MM émediada por fatores capazes de estimular a reabsorçãoosteoclástica, como linfotoxina, IL-1, IL-6, PTHrP,HGF (fator de crescimento dos hepatócitos), MIP-1alfa(proteína inflamatória produzida por macrófagos) eRANKL (8). Recentemente, foi demonstrado que ascélulas do MM se ligam, internalizam e degradam OPG,justificando níveis séricos reduzidos de OPG e abrindopossibilidade de tratar esses pacientes com OPG (9).Outra substância produzida pelas células do MM e pelascélulas mesenquimais da medula óssea, chamada Dick-kopf 1 (DKK1), se relaciona diretamente ao número e àgravidade das lesões ósseas, além de impedir a funçãoosteoblástica. Assim, substâncias que limitam a pro-dução de DKK1 (inibidores de proteossomos) são novasarmas no tratamento do MM.

A despeito da extensa osteólise, só 20 a 40% dospacientes desenvolve hipercalcemia, possivelmentepelo envolvimento renal próprio do MM, com alte-ração da filtração glomerular e da função tubular. Ou-tras peculiaridades são a tendência à hiperfosfatemia,fosfatase alcalina no limite da normalidade e scan ósseonegativo (2).

Doença de Hodgkin, linfomas de células B, lin-fomas de células T e linfoma de Burkitt podem acarretarhipercalcemia. Os linfomas de células T são freqüente-mente associados ao HTLV1, um retrovírus oncogêni-co relacionado ao vírus HIV. Na maioria desses casos, ahipercalcemia parece decorrer da reabsorção ósseainduzida por fatores produzidos localmente pelas célu-las neoplásicas, como o PTHrP, e conseqüente ativaçãodo sistema OPG-RANKL-RANK (2). Recentemente,Okada e cols. (10) sugeriram que o fator estimulantedos macrófagos MIP-1alfa, produzido pelas células daleucemia de células T dos adultos, promoveria a pro-dução autócrina de RANKL no osso; assim, o principalmecanismo da hipercalcemia nesses pacientes seriamediado pelo RANKL e isso poderia ter implicaçõesterapêuticas. Outras malignidades hematológicaspodem levar à hipercalcemia, como a leucemia linfocíti-ca crônica, a leucemia aguda e a leucemia crônica mie-logênica, especialmente na fase blástica.

H H M : O termo hipercalcemia humoralmaligna refere-se a uma síndrome em que o tumor se-creta fatores calcemiantes, que são levados pela circu-lação aos órgãos-alvo: osso e rins. Embora caibamnesta definição a excessiva produção de PTH ou de1,25-dihidroxivitamina D pelos tumores malignos,habitualmente o termo HHM é restrito à produção dePTHrP. A HHM corresponde a 80% dos casos dehipercalcemia associada à malignidade (11).

O PTHrP é uma proteína normalmente expres-sa em diversos órgãos e tecidos, e essencial à vida. Osgenes do PTH e do PTHrP possuem a mesma origemancestral, justificando sua homologia na porçãoamino-terminal, que lhes permite dividir o mesmoreceptor na superfície celular: o receptor PTH1. Aocontrário do gene do PTH, expresso apenas nasparatireóides e hipotálamo, o gene do PTHrP expres-sa-se na maioria dos tecidos. O PTHrP habitualmenteexerce seus efeitos de forma autócrina ou parácrina;excluindo-se o período da lactação, ele costuma serindetectável na corrente sanguínea. Somente nasmalignidades produtoras de PTHrP os elevados níveiscirculantes atuarão nos receptores PTH1 no rim e noosso, assim produzindo hipercalcemia.

A grande reabsorção esquelética difusa será aprincipal fonte de cálcio a gerar hipercalcemia. Ao con-trário do hiperparatireoidismo primário, o aumento daosteólise osteoclástica não é contrabalançado por estí-mulo osteoblástico, caracterizando desacoplamento daremodelação (11). Nos rins, o excesso de PTHrP pro-move fosfatúria (com conseqüente hipofosfatemia),mas não estimula a síntese de 1,25 dihidroxivitaminaD. Seu principal efeito renal é o recentemente


818 Arq Bras Endocrinol Metab vol 49 nº 5 Outubro 2005

demonstrado aumento da taxa de reabsorção tubularde cálcio e conseqüente menor excreção fracionária decálcio na urina, o que contribui para a hipercalcemia(12,13). Recentemente, outro mecanismo de açãocompletamente distinto foi descrito, envolvendotranslocação do PTHrP para o interior do núcleo celu-lar (14,15). A conseqüência fisiológica da entrada doPTHrP no núcleo parece variar de célula para célula.Também foi descrito que o PTHrP induz, de maneiraintracrínica, a produção de IL-8 nas células do câncerde próstata (16). Sabe-se que a IL-8 é potente fatorangiogênico, contribuindo para a atividade tumori-gênica de várias malignidades. Assim, essa recém-des-coberta ação do PTHrP nuclear pode mediar seusefeitos na progressão do câncer de próstata.

Por outro lado, a hipercalcemia é capaz deestimular a síntese de PTHrP por células normais emalignas ativando o receptor de cálcio (CaSR) (17).Estudando tumores testiculares usados como modeloexperimental de HHM, Tfelt-Hansen e cols. (18) iden-tificaram que a hipercalcemia também estimula, viaCaSR, a síntese do oncogene relacionado à angiogê-nese PTTG (pituitary tumor transforming gene), resul-tando em maior produção do fator de crescimento vas-cular endotelial (VEGF), o que justifica a angiogênese.

Os tumores que habitualmente secretam PTHrPsão os de células escamosas (cabeça, pescoço, esôfago,cérvix, pulmões, pâncreas), carcinoma de rim, bexiga,ovário, endométrio, de mama e os linfomas associadosao HTLV-1. Entretanto, pelo fato de diversos órgãoterem o potencial de produzir PTHrP, em tese todos ostumores malignos podem causar HHM. Corroborandoeste fato, a hipercalcemia associada ao PTH-rP tem sidodescrita também no melanoma metastático (19), emcarcinoma anaplástico de tireóide cujas células apresen-tam padrão misto papilar e escamoso (20), em carcino-ma de cólon com metástases cutâneas (21) e neoplasiasendócrinas pancreáticas (22).

O termo hiperparatireoidismo ectópico re-fere-se à produção de PTH por outros tumores quenão os da paratireóide. A tendência atual é englobaresses raros casos no grupo HHM. O hiperpa-ratireoidismo assim caracterizado tem sido descrito emtumores de ovário (23-25), carcinoma pulmonar depequenas células metastático (26), leucemia linfoblás-tica em criança associada à redução da função glo-merular e nefrocalcinose (27), carcinoma escamoso depulmão, timoma, tumor neuroendócrino indiferencia-do e carcinoma papilífero de tireóide (11). Há casosdescritos em que o tumor produzia PTHrP e PTH,simultaneamente, causando hipercalcemia humoralmediada por ambos os hormônios: um carcinoma de

bexiga (28) e um de pulmão (29). Por outro lado,deve-se sempre considerar a hipótese de hiper-paratireoidismo primário (HPT1) associado às neo-plasias. Pesquisando 100 mulheres com câncer demama pouco agressivo, Fierabracci e cols. (30) detec-taram HPT1 em sete (confirmado em seis pela extir-pação de adenoma de paratireóide); além disso, ogrupo com câncer de mama apresentou valores médiosde cálcio e PTH séricos significativamente mais eleva-dos que as mulheres saudáveis e as pacientes com car-cinoma de tireóide avaliadas como controle. Por isso,os autores sugerem pesquisar HPT1 em todas aspacientes com câncer de mama.

A hipercalcemia causada pela produção de1,25dihidroxivitamina D pelo tumor maligno, cau-sando aumento da absorção intestinal de cálcio, tam-bém pode ser englobada no grupo HHM. Os linfomassão os tumores mais comumente envolvidos, como oslinfomas T associados ao HTLV1 (2), mas também emlinfomas de ovário (31), linfomas de células B confina-do ao baço (32) e disgerminomas (33).

Quadro clínicoOs sintomas e sinais de hipercalcemia leve são dedifícil reconhecimento por serem inespecíficos, prin-cipalmente quando se desconhece que existe doença,como no caso do hiperparatireoidismo primário. Nasmalignidades, o quadro clínico é mais exuberante, edeve ser sempre pesquisado. Os sintomas relaciona-dos ao sistema nervoso central predominam, taiscomo progressivo declínio da capacidade cognitiva,estupor e coma. As alterações na função renal (inca-pacidade de concentrar a urina acarretando poliúria)e no trato gastrointestinal (anorexia, náuseas e vômi-tos) corroboram para a desidratação e agravam ahipercalcemia. Alterações no aparelho cardiovascular,tais como hipertensão, bradicardia, encurtamento dointervalo QT, bloqueio AV, assim como fraquezamuscular, dores ósseas e artralgias, fazem parte doquadro. Em geral, as complicações neurológicas erenais são proporcionais ao grau da hipercalcemia,considerado de pequena intensidade quando o cálciototal está entre 10,5 a 11,9mg/dL, moderado quan-do o cálcio está entre 12 e 13,9mg/dL, e gravequando igual ou acima de 14mg/dL. Entretanto, avelocidade de elevação do cálcio sanguíneo e o graude comprometimento neurológico e cognitivoprévio, principalmente nos idosos, costumam estardiretamente relacionados à gravidade das manifes-tações clínicas. O uso concomitante de sedativos enarcóticos também agrava as manifestações de hiper-calcemia (1,34).



Investigação laboratorialHabitualmente o diagnóstico baseia-se no cálcio total.Na presença de hipoalbuminemia, podemos ter níveisfalsamente baixos, e o valor do cálcio deve ser corrigi-do adicionando-se 0,8mgdL ao cálcio total dosado paracada mg/dL que a albumina for menor que 4mg/dL,ou seja, Ca corrigido= Ca dosado + 0,8 (4-albumina).Por outro lado, alguns raros mielomas múltiplos pro-duzem imunoglobulinas ligadoras de cálcio, e teremoscálcio total superestimado. Assim, em alguns casos seriamelhor raciocinar com o cálcio ionizado.

A segunda etapa é dosar PTH sérico, que estarásuprimido na imensa maioria das hipercalcemias asso-ciadas à malignidade. PTH inapropriadamente nor-mal/alto num paciente que sabidamente tem câncernos remete à pesquisa de hiperparatireoidismoprimário ou mais um raro caso em que o PTH é pro-duzido pela neoplasia.

Quando sabemos que tipo de neoplasia opaciente apresenta, habitualmente não é necessárioprosseguir com dosagens laboratoriais para identificara origem da hipercalcemia. Podemos, sim, avaliar afunção glomerular, a excreção urinária de cálcio, fós-foro e fosfatase alcalina. A dosagem de PTH-rP circu-lante só é necessária quando a origem da hipercalcemianão pode ser definida com base nos exames clínicos.Da mesma forma, a dosagem de 1,25 dihidroxivitami-na D terá valor na presença de linfomas e outros rarostumores que produzem esta vitamina. A radiografia doesqueleto é muito útil nos casos de mieloma, enquan-to a cintigrafia óssea auxiliará na identificação dasmetástases nos demais tumores.

Os marcadores bioquímicos de remodelaçãoóssea são usados basicamente para controle da respos-ta ao tratamento, e serão comentados mais adiante.

Tratamento da hipercalcemiaEmbora o tratamento da hipercalcemia não auxiliediretamente na resposta da malignidade ao tratamentoespecífico, ele é necessário para melhorar as condiçõesclínicas do paciente e dar tempo para o tratamentoantineoplásico agir (1).

Medidas gerais: Remover o cálcio da alimen-tação parenteral, interromper medicamentos que con-tribuem para a hipercalcemia (suplementação de cálcioe vitamina D, lítio, tiazídicos), além de reduzir seda-tivos para melhorar o nível de consciência e favorecera deambulação, sempre que possível (1,34).

H i d r a t a ç ã o : Os pacientes habitualmente encon-tram-se desidratados, pela menor ingestão de alimentose fluidos causada pela anorexia e náuseas, e pelos vômi-tos. A hipercalcemia, por si só, reduz a capacidade

tubular renal de reabsorver água por mecanismo medi-ado pelos receptores de cálcio (diabetes insipidusnefrogênico), o que agrava ainda mais a hipercalcemiae a desidratação. Por outro lado, a redução da filtraçãoglomerular reduz a capacidade renal de excretar cálcio,um círculo vicioso que precisa ser rompido. Assim, re-hidratar o paciente com quantidades generosas desolução salina é uma etapa fundamental do tratamento.A expansão do volume circulante aumenta a carga fil-trada de cálcio ofertada aos túbulos renais e inibe dire-tamente a reabsorção de água, sódio, fósforo e cálcionos túbulos proximais, tudo favorecendo a excreção decálcio urinário (1,34). A infusão salina deve ser progra-mada para 200 a 500mL por hora, e o limite do volumee da velocidade da infusão é determinado pela funçãorenal e cardíaca. Somente após adequada expansão devolume pode-se associar diurético de alça como afurosemida para aumentar ainda mais a calciúria.

Reposição de fosfato: A hipofosfatemia écomum em decorrência do efeito fosfatúrico do PTHrPnas HHM, do uso de diuréticos de alça, da própriahipercalcemia ou da menor ingestão alimentar. Areposição de fosfato auxilia a reduzir a reabsorção ósseae, quando necessária, deve ser feita por sonda nasogástri-ca; a reposição IV deve ser evitada pelos riscos de insufi-ciência renal, hipotensão e hipocalcemia grave (1).

G l i c o c o r t i c ó i d e s : Quando o excesso de1,25dihidroxivitaminaD está envolvido na gênese dahipercalcemia, o tratamento pode incluir glicocor-ticóides para reduzir a absorção intestinal, recomen-dando-se prednisona 60mg/dia via oral por 10 dias(1,34). Entretanto, mesmo nesses casos, o aumento dareabsorção óssea tem papel importante na fisiopatolo-gia da hipercalcemia.

Medicamentos anti-reabsortivos: Combater aosteólise é fundamental, e os bisfosfonatos são osmedicamentos mais eficientes para esse fim, pelo seureconhecido efeito apoptótico e antiproliferativo sobreos osteoclastos. Eles devem ser iniciados tão logodetectada a hipercalcemia, preferindo-se a via venosadevido à pobre absorção por via oral. Nos EUA, aexperiência é com o pamidronato e o ácido zoledrôni-co, enquanto em outros países, principalmenteeuropeus, utiliza-se clodronato e ibandronato. NoBrasil, contamos com os três primeiros. Doses emodos de administração constam da tabela 1.

O declínio da calcemia já é nítido após 2 a 4dias, é progressivo e habitualmente obtém-se bomcontrole em 7 dias. O efeito do bisfosfonato persistepor apenas uma a três semanas, e novo curso pode serinstituído se o tratamento antineoplásico não tiver sidosuficiente para deter a causa da hipercalcemia.



Em comum, possuem como efeito colateral sín-drome tipo resfriado (“f l u - l i k e”) com calafrios, mialgia efebre nas primeiras 24–48h. São excretados principal-mente por via renal, mas não é necessário reduzir as dosespreconizadas desde que a creatinina sérica esteja abaixode 3mg/dL num paciente adequadamente hidratado.

Há diversos trabalhos na literatura focalizandocada tipo de bisfosfonato: ibandronato (35), clodrona-to (36), pamidronato (37) e ácido zoledrônico (38-40). Estudo comparativos sugerem equivalência entreibandronato e pamidronato (41,42), mas este último émenos eficiente que o ácido zoledrônico (43,44). Adespeito da praticidade na aplicação, o ácido zole-drônico é mais dispendioso, fato que deve ser consi-derado quando da escolha do bisfosfonato (1).

Já não há lugar para o uso isolado da calcito-nina de salmão como agente anti-reabsortivo, pois elapromove queda rápida mas não sustentada da cal-cemia. Trabalhos recentes sugerem sua associação combisfosfonatos em crianças com linfoma linfoblásticoagudo (45) ou com leucemia linfoblástica aguda (46).

O nitrato de gálio tem efeito anti-tumoral eanti-reabsortivo, e reduz a calcemia quando usado eminfusão contínua por 5 dias (47); é nefrotóxico epouco utilizado na prática clínica. Também a plicami-cina pode ser empregada nas hipercalcemias, mas causahepatoxicidade, nefrotoxicidade e trombicitopenia,que limitam muito seu uso (34).

Além de deter a osteólise, os bisfosfonatos pare-cem ter efeitos diretos sobre o tumor maligno. Estu-dos in vitro sugerem que os bisfosfonatos são capazesde causar apoptose das células malignas, inibir aangiogênese e a invasividade tumoral (3).

Vicenzi e cols. (48) observaram que algunspacientes com câncer de mama avançado respondiam auma única infusão de ácido zoledrônico 4mg comredução dos níveis circulantes do fator de crescimentodo endotélio vascular (VEGF), espelhando o efeitoantiangiogênico deste bisfosfonato. Esse grupo demo-rou mais tempo para exibir metástases ósseas e teveprogressão mais lenta das mesmas que o grupo nãorespondedor, mas não houve diferença na sobrevida.Assim, o VEGF seria fator prognóstico de boa respos-ta da doença maligna ao bisfosfonato.

A apoptose celular talvez possa ser otimizadacom associação de medicamentos. Neville-Webbe ecols. (49) trataram células de câncer de mama e depróstata com ácido zoledrônico isolado, doxorrubicinaisolada e ambas as drogas em seqüência (doxo antes oudepois do bisfosfonato). O nível de morte celular porapoptose foi determinado pela morfologia do núcleocelular. A apoptose máxima foi obtida quando as célu-las eram pré-tratadas por 24h com doxo e depoisexpostas ao ácido zoledrônico, e esse achado pode terimplicações clínicas.

Segundo Clézardin e cols. (50), há crescentesevidências, a partir de estudos pré-clínicos, de que osbisfosfonatos exibem atividade antitumoral in vitro ein vivo. Eles parecem afetar mecanismos molecularesenvolvidos na adesão, invasão e proliferação das célu-las tumorais. Os bisfosfonatos também teriam efeitosinérgico com agentes antineoplásicos, além deexibirem efeitos antiangiogênicos e imunomodu-ladores. Esses achados abrem a possibilidade de seotimizar o tratamento do câncer aproveitando todo opotencial dos bisfosfonatos.

Vários estudos clínicos buscam avaliar se os bis-fosfonatos possuem efeito antitumoral e impacto nasobrevida. Hillner e cols. (37), avaliando a eficácia dopamidronato em pacientes com câncer de mama, eRosen e cols. (51), estudando o efeito do ácido zole-drônico em pacientes com câncer de pulmão e outrostumores sólidos, concluem que esses medicamentossão capazes de reduzir as complicações relacionadas aoesqueleto, mas aparentemente não prolongam a sobre-vida dos pacientes. Ross e cols. (52) fizeram revisãosistemática e detalhada de 30 estudos analisando aresposta dos tumores malignos aos bisfosfonatos, econcluem que esses medicamentos são eficientes emcontrolar a hipercalcemia, prolongam o tempo decor-rido até o primeiro sinal de envolvimento esquelético,reduzem o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais,mas não aumentam a sobrevida.

O papel dos marcadores bioquímicos da remo-delação óssea no seguimento dos pacientes comdoenças malignas e metástases ósseas foi o tema de trêsrecentes revisões.



Tabela 1. Bisfosfonatos usados para corrigir a hipercalcemia da malignidade, com respectivas dose para aplicação intra-venosa.

NOME DOSE

Pamidronato 60-90mg diluídos em 50 a 200mL de solução salina ou glicose a 5%, infundido ao longode 2 horas

Clodronato 300mg diluídos em 500mL solução salina, infundidos por 2 horasIbandronato 6mg diluídos em 200mL salina e infundidos durante 1-2 horasÁcido zoledrônico 4mg diluídos em 50mL de solução salina ou glicose a 5%, infundidos por 15 minutos

Em seu extenso estudo com diversos biomar-cadores, Fohr e cols. (53) concluem que eles não per-mitem o diagnóstico precoce do envolvimento ósseo,mas são úteis para monitorizar a resposta ao tratamen-to anti-tumoral/anti-reabsortivo com bisfosfonatos.Além disso, marcadores de reabsorção muito elevadose marcadores de formação suprimidos parecem serfatores independentes de mau prognóstico.

Pectasides e cols. (54) mediram apenas mar-cadores no soro: N-telopeptídeo do colágeno tipo 1(NTX) e fosfatase alcalina ósteoespecífica (FAO). Nobasal, ambos os marcadores estavam mais elevados nospacientes com metástases blásticas que naqueles commetástases líticas, e também mais elevados nospacientes com metástases difusas quando comparadosaos que apresentavam poucas metástases ósseas. Aadministração de 4mg de ácido zoledrônico a cada 3-4 semanas promoveu redução media de 43% do NTXbasal; por outro lado, a elevação do NTX relacionou-se à progressão da doença.

Brown e cols. (55) confirmam que o NTX pos-sui maior valor preditivo de progressão da doençamaligna que a FAO em pacientes com câncer de prós-tata, pulmão e outros tumores sólidos.

Finalmente, à guisa de atualização, é importantemencionar que se tem buscado uma nova abordagempara deter a invasão óssea dos tumores malignos, visan-do interferir no microambiente ósseo e assim deter oprocesso de reabsorção, seja ele local (controlado porfatores locais como citoquinas, fatores de crescimento,PTHrP e membros da família dos fatores de necrosetumoral TNF: sistema OPG/RANKL/RANK), ouhumoral (mediado pelo PTHrP circulante) (56).

Anticorpos anti-PTHrP têm sido testados visan-do frear a invasão óssea por células malignas e a reab-sorção óssea osteclástica. Em animais de experimen-tação com tumor pulmonar, esses anticorpos inibirama hipercalcemia e a caquexia (57). Em outro estudo, osanticorpos anti-PTHrP foram eficientes em controlar ahipercalcemia em ratos que haviam recebido implantesde carcinomas humanos de pâncreas e pulmão (58).Essas pesquisas abrem a possibilidade de emprego deanticorpos anti-PTHrP em pacientes com doençasmalignas diversas.

O sistema OPG/RANKL/RANK também temsido alvo de estudos visando combater metástasesósseas. Inicialmente, tanto a osteoprotegerina (59)quanto anticorpos anti-RANKL (60) já demonstraramefeito anti-reabsortivo em mulheres após a menopausa.Em modelos experimentais de câncer, a osteoprotege-rina mostrou-se eficiente em deter o processo de reab-sorção óssea (61) e a dor óssea causada por extensas

metástases ósseas (62). Em outro modelo animal, aOPG foi capaz de prevenir e reverter a HHM causadapor tumores de cólon (63). Em recente revisão,Younes & Kadin (64) focalizam as implicações clínicasdo emprego de quatro membros da família TNF notratamento do câncer como alternativas promissorasde tratamento antineoplásico.

Considerações finaisComo consideração final, lembramos que o controleda hipercalcemia visa basicamente dar tempo para otratamento antineoplásico agir. Assim, quando esteúltimo falha e a doença maligna progride inexoravel-mente, temos que concordar com Stewart (1) ser debom senso e até mesmo um ato de humanidade inter-romper o tratamento da hipercalcemia, mesmo queisso abrevie o coma e o êxito letal.

REFERÊNCIAS

1. Stewart AF. Hypercalcemia associated with cancer. NEngl J Med 2005;352:373-9.

2. Clines GA, Guise TA. Hypercalcemia in hematologicmalignancies and in solid tumors associated withextensive localized bone destruction. In: Favus MF, ed.Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disor-ders of Mineral Metabolism. 5t h ed. WashingtonD.C.:American Society for Bone and Mineral Research,2003.p.251-6.

3. Coleman RE, Martin TJ, Mundy GR. Meeting report fromthe Vth international conference on cancer-inducedbone diseases. BoneKEy-Osteovision 2005;2:15-21.

4. Khosla S. Minireview: The OPG / RANKL / RANK system.Endocrinology 2001;142:5050-5.

5. Boucharaba A, Serre CM, Grès S, Saulnier-Blanche JS,Bordet JC, Guglielmi J, et al. Platelet-derived lysophos-phatidic acid supports the progression of osteolyticbone metastases in breast cancer. J Clin Invest2004;114:1714-25.

6. Yin JJ, Mohammad KS, Kakonen SM, Harris S, Wu-WongJR, Wessale JL, et al. A causal role for endothelin-1 in thepathogenesis of osteoblastic bone metastases. ProcNatl Acad Sci USA 2003;100:10954-9.

7. Strewler G. Awakened from sleep: dormancy in stemcells and bone metastases. B o n e K E y - O s t e o v i s i o n2004;1:3-5.

8. Giuliani N, Bataille R, Mancini C, Lazzaretti M, Barillé S.Myeloma cells induce imbalance in the osteoprote-gerin / osteoprotegerin ligand system in the humanbone marrow environment. Blood 2001;98:3527-33.

9. Standal T, Seidel C, Hjertner Ø, Plesner T, Sanderson RD,Waage A, et al. Osteoprotegerin is bound, internalized,and degraded by multiple myeloma cells B l o o d2002;100:3002-7.

10. Okada Y, Tsukada J, Nakano K, Tonai S, Mine S, TanakaY. Macrophage inflammatory protein-1alpha induceshypercalcemia in adult T-cell leukemia. J Bone Miner



Res 2004;19:1105-11.

11. Horwitz MJ, Stewart AF. Humoral hypercalcemia ofmalignancy. In: Favus MF, ed. Primer on the Metabol-ic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabo-lism. 5th ed. Washington D.C.:American Society forBone and Mineral Research, 2003.p.246-50.

12. Syed MA, Horwitz MJ, Tedesco MB, Garcia-Ocaña A,Wisniewski SR, Stewart AF. Parathyroid hormone-relatedprotein-(1-36) stimulates renal calcium reabsorption innormal human volunteers: implications for the patho-genesis of humoral hypercalcemia of malignancy. JClin Endocrinol Metab 2001;86:1525-31.

13. Horwitz MJ, Tedesco MB, Sereika SM, Hollis BW, Garcia-Ocaña A, Stewart AF. Direct comparison of sustainedinfusion of human parathyroid hormone-related pro-tein-(1-36) [PTHrP-(1-36)] versus hPTH-(1-34) on serum cal-cium, plasma 1,25-dihydroxyvitamin D concentrations,and fractional calcium excretion in healthy human vol-unteers. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1603-9.

14. Nguyen MT, Karaplis AC. The nucleus: a target site forparathyroid hormone-related peptide (PTHrP) action. JCell Biochem 1998;70:193-9.

15. Fiaschi-Taesch NM, Stewart AF. Minireview: parathyroidhormone-related protein as an intracrine factor-traffick-ing mechanisms and functional consequences.Endocrinology 2003;144:407-11.

16. Gujral A, Burton DW, Terkeltaub R, Deftos LJ. Parathyroid-hormone-related protein induces interleukin 8 produc-tion by prostate cancer cells via a novel intracrinemechanism not mediated by its classical nuclear local-ization sequence. Cancer Res 2001;61:2282-8.

17. MacLeod RJ, Chattopadhyay N, Brown EM. PTHrP stimu-lated by the calcium-sensing receptor requires MAPkinase activation. Am J Physiol Endocrinol Metab2003;284:E435-42.

18. Tfelt-Hansen J, Schwarz P, Terwilliger EF, Brown EM, Chat-topadhyay N. Calcium-sensing receptor induces mes-senger ribonucleic acid of human securin, pituitarytumor transforming gene, in rat testicular. Endocrinolo-gy 2005;144:5188-93.

19. Attia P, Phan GQ, Duray PH, Rosenberg SA. Parathyroidhormone-related protein and hypercalcemia i npatients with metastatic melanoma: case report andreview. Am J Clin Oncol 2003;26:42-5.

20. Iwai H, Ohno Y Aoki N. Anaplastic thyroid carcinomawith humoral hypercalcemia of malignancy (HHM): anautopsy case report. Endocr J 2004;51:303-10.

21. Luh JY, Han ES, Simmons JR, Whitehead RP. Poorly dif-ferentiated colon carcinoma with neuroendocrine fea-tures presenting with hypercalcemia and cutaneousmetastases: case report and review of the literature. AmJ Clin Oncol 2002;25:160-3.

22. Matsen SL, Yeo CJ, Hruban RH, Choti MA. Hypercal-cemia and pancreatic endocrine neoplasia with ele-vated PTH-rP: report of two new cases and subjectreview. J Gastrointest Surg 2005;9:270-9.

23. Nussbaum SR, Gaz RD, Arnold A. Hypercalcemia andectopic secretion of parathyroid hormone by ovarian

carcinoma with rearrangement of the gene for parathy-roid hormone. N Engl J Med 1990;323:1324-8.

24. Ohira S, Itoh K, Shiozawa T, Horiuchi A, Ono K, TakeuchiH, et al. Ovarian non-small cell neuroendocrine carci-noma with paraneoplastic parathyroid hormone-relat-ed hypercalcemia. Int J Gynecol Pathol 2004;23:393-7.

25. Chen L, Dinh TA, Haque A. Small cell carcinoma of theovary with hypercalcemia and ectopic parathyroidhormone production. Arch Pathol Lab Med2005;129:531-3.

26. Botea V, Edelson GW, Munasinghe RL. Hyperparathy-roidism, hypercalcemia, and calcified brain metastaticlesions in a patient with small cell carcinoma demon-strating positive immunostain for parathyroid hormone.Endocr Pract 2003;9:40-4.

27. Lankisch P, Kramm CM, Hermsen D, Wessalowski R.Hypercalcemia with nephrocalcinosis and impairedrenal function due to increased parathyroid hormonesecretion at onset of childhood acute lymphoblasticleukemia. Leuk Lymphoma 2004;45:1695-7.

28. Eid W, Wheeler TM, Sharma MD. Recurrent hypercal-cemia due to ectopic production of parathyroid hor-mone-related protein and intact parathyroid hormonein a single patient with multiple malignancies. EndocrPract 2004;10:125-8.

29. Uchimura K, Mokuno T, Nagasaka A, Hayakawa N,Kato T, Yamazaki N, et al. Lung cancer associated withhypercalcemia induced by concurrently elevatedparathyroid hormone and parathyroid hormone-relat-ed protein levels. Metabolism 2002;51:871-5.

30. Fierabracci P, Pinchera A, Miccoli P, Conte PF, Vignali E,Zaccagnini M, et al. Increased prevalence of primaryhyperparathyroidism in treated breast cancer. JEndocrinol Invest 2001;24:315-20.

31. Rizvi AA, Bowman MA, Vaughters 3rd RB, Isales C, Mul-loy AL. Primary ovarian lymphoma manifesting withsevere hypercalcemia. Endocr Pract 2003;9:389-93.

32. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ,Cohan P, Zehnder D, et al. Vitamin D-mediated hyper-calcemia in lymphoma: evidence for hormone pro-duction by tumor-adjacent macrophages. J BoneMiner Res 2003;18:579-82.

33. Evans KN, Taylor H, Zehnder D, Kilby MD, Bulmer JN,Shah F, et al. Increased expression of 25-hydroxyvitaminD-1alpha-hydroxylase in dysgerminomas: a novel formof humoral hypercalcemia of malignancy. Am JPathol 2004;165:807-13.

34. LeBoff MS, Mikulec KH. Hypercalcemia: clinical mani-festations, pathogenesis, diagnosis, and management.In: Favus MF, ed. Primer on the Metabolic Bone Dis-eases and Disorders of Mineral Metabolism. 5th ed.Washington D.C.:American Society for Bone and Miner-al Research, 2003.p.225-30.

35. Heidenreich A, Ohlmann CH. Ibandronate: its pharma-cology and clinical efficacy in the management oftumor-induced hypercalcemia and metastatic bonedisease. Expert Rev Anticancer Ther 2004;4:991-1005.

36. Powles T, Paterson S, Kanis JA, McCloskey E, Ashley S,Tidy A, et al. Randomized, placebo-controlled trial ofclodronate in patients with primary operable breastcancer. J Clin Oncol 2002;20:3219-24.



37. Hillner BE, Ingle JN, Berenson JR, Janjan NA, Albain KS,Lipton A, et al. American society of clinical oncologyguideline on the role of bisphosphonates in breast can-cer. J Clin Oncol 2000;18:1378-91.

38. Body JJ, Lortholary A, Romieu G, Vigneron AM, Ford J. Adose-finding study of zoledronate in hypercalcemiccancer patients. J Bone Miner Res 1999;14:1557-61.

39. Major PP, Coleman RE. Zoledronic acid in the treatmentof hypercalcemia of malignancy: results of the interna-tional clinical development program. Semin Oncol2001;28:17-24.

40. Kawada K, Minami H, Okabe K, Watanabe T, Inoue K,Sawamura M, et al. A multicenter and open label clini-cal trial of zoledronic acid 4mg in patients with hyper-calcemia of malignancy. Jpn J Clin Oncol 2005;35:28-33.

41. Body JJ. Dosing regimens and main adverse events ofbisphosphonates. Semin Oncol 2001;28:49-53.

42. Pecherstorfer M, Steinhauer EU, Rizzoli R, Wetterwald M,Bergstrom B. Efficacy and safety of ibandronate in thetreatment of hypercalcemia of malignancy: a random-ized multicentric comparison to pamidronate. SupportCare Cancer 2003;11:539-47.

43. Major P, Lortholary A, Hon J, Abdi E, Mills G, MenssenHD, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate inthe treatment of hypercalcemia of malignancy: apooled analysis of two randomized, controlled clinicaltrials. J Clin Oncol 2001;19:558-67.

44. Wenzel C, Bartsch R, Hussian D, Pluschnig U, Locker GJ,Sevelda U, et al. Zoledronate in a patient withpamidronate refractory hypercalcemia syndrome.Support Care Cancer 2004;12:678-81.

45. Schmid I, Stachel D, Schon C, Bauer M, Haas RJ.Pamidronate and calcitonin as therapy of acute can-cer-related hypercalcemia in children. Klin Padiatr2001;213:30-4.

46. Mathur M, Sykes JA, Saxena VR, Rao SP, Goldman GM.Treatment of acute lymphoblastic leukemia-inducedextreme hypercalcemia with pamidronate and calci-tonin. Pediatr Crit Care Med 2003;4:252-5.

47. Leyland-Jones B. Treatment of cancer-related hypercal-cemia: the role of gallium nitrate. Semin Oncol2003;30:13-9.

48. Vicenzi B, Santini D, Dicuonzo G, Battistoni F, Gavasci M,La Cesa A, et al. Zoledronic acid-related angiogenesismodifications and survival in advanced breast cancerpatients. J Interferon Cytokine Res 2005; 25:144-51.

49. Neville-Webbe HL, Rostami-Hodjegan A, Evans CA,Coleman RE, Holen I. Sequence-and schedule-depen-dent enhancement of zoledronic acid induced apop-tosis by doxorubicin in breast and prostate cancer cells.Int J Cancer 2005;113:364-71.

50. Clézardin P, Ebetinof H, Fournier PGJ. Bisphosphonatesand cancer-induced bone disease: beyond theirantiresorptive activity. Cancer Res 2005;65:4971-4.

51. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, Yanagihara R,Hirsh V, Krzakowski M, et al. Zoledronic acid versusplacebo in the treatment of skeletal metastases inpatients with lung cancer and other solid tumors: aphase III, double-blind, randomized trial — the zole-dronic acid lung cancer and other solid tumors studygroup. J Clin Oncol 2003;21:3150-7.

52. Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, Patel S, Broadley KE,Johnston SRD. Systematic review of the role of bisphos-phonates on skeletal morbidity in metastatic cancer.BMJ 2003;327:469-74.

53. Fohr B, Dunstan CR, Seibel MJ. Markers of bone remod-eling in metastatic bone disease. J Clin EndocrinolMetab 2003;88:5059-75.

54. Pectasides D, Nikolaou M, Farmakis D, Kanakis I, GagliaA, Kountourakis P, et al. Clinical values of bone remod-eling markers in patients with bone metastases treatedwith zoledronic acid. Anticancer Res 2005;25:1457-63.

55. Brown JE, Cook RJ, Major P, Lipton A, Saad F, Smith M, etal. Bone turnover markers as predictors of skeletal com-plications in prostate cancer, lung cancer, and othersolid tumors. J Natl Cancer Inst 2005;97:59-69.

56. Martin TJ. Manipulating the environment of cancer cellsin bone: a novel therapeutic approach. J Clin Invest2002;110:1399-401.

57. Sato K, Onuma E, Yocum RC, Ogata E. Treatment ofmalignancy-associated hypercalcemia and cachexiawith humanized anti-parathyroid hormone-related pro-tein antibody. Semin Oncol 2003;suppl.16:167-73.

58. Onuma E, Sato K, Saito H, Tsunenari T, Ishii K, Esaki K, etal. Generation of a humanized monoclonal antibodyagainst human parathyroid hormone-related proteinand its efficacy against humoral hypercalcemia ofmalignancy. Anticancer Res 2004;24:2665-73.

59. Bekker PJ, Holloway D, Nakanishi A, Arrighi M, Leese PT,Dunstan CR. The effect of a single dose of osteoprote-gerin in postmenopausal women. J Bone Miner Res2001;16:348-60.

60. Bekker PJ, Holloway D, Rasmunssen AS, Murphy R, Mar-tin SW, Leese PT, et al. A single-dose placebo-controlledtrial of AMG 162, a fully human monoclonal antibody toRANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res2004;19:1059-66.

61. Morony S, Capparelli C, Sarosi I, Lacey DL, Dunstan CR,Kostenuik PJ. Osteoprotegerin inhibits osteolysis anddecreases skeletal tumor burden in syngeneic andnude mouse models of experimental bone metastasis.Cancer Res 2001;61:4432-6.

6 2 . Luger NM, Honore P, Sabino MAC, Schwei MJ, RogersSD, Mach DB, et al. Osteoprotegerin diminishesadvanced bone cancer pain. Cancer Res 2001;6 1 : 4 0 3 8 - 4 7 .

6 3 . Capparelli C, Kostenuik PJ, Morony S, Starnes C,Weimann B, Van G, et al. Osteoprotegerin preventsand reverses hypercalcemia in a murine model ofhumoral hypercalcemia of malignancy Cancer Res2 0 0 0; 6 0 : 7 8 3 - 7 .

64. Younes A, Kadin ME. Emerging applications of thetumor necrosis factor family of ligands and receptors incancer therapy. J Clin Oncol 2003;21:3526-34.

Endereço para correspondência:

Maria Lucia Fleiuss de FariasRua Santa Clara 196, ap. 50122041-010 Rio de Janeiro, RJE-mail: [email protected]



Hipercalcemia na malignidade

Health & Medicine

Transcript of Hipercalcemia na malignidade