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Sociedade Brasileira de Hepatologiadesde 1967

Highlights do

Monotemáticode Cirrose

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Avaliação não invasiva no diagnóstico da cirrose hepática.Onde estamos e para onde vamos? ......................................................................................................................................4 Henrique Sergio M. CoelhoRastreamento e vigilância epidemiológica na cirrose ..............................................................................................5Renata PerezImpacto da terapia da etiologia da cirrose e da terapia antifibróticasobre a hipertensão portal .............................................................................................................................................................7Juan Carlos Garcia-Pagán

SIMPÓSIO I

SIMPÓSIO II

SIMPÓSIO III

SIMPÓSIO IV

Encefalopatia hepática mínima ..................................................................................................................................................8Esther Buzaglo Dantas-CorrêaResistência à insulina, síndrome e diabetes mellitus na cirrose hepática ..............................................10Edison R PariseMicrobiota intestinal e cirrose: aspectos clínicos ......................................................................................................11 Claudio MarroniAspectos atuais da resistência antimicrobiana na cirrose .................................................................................13Edna Strauss

Albumina na cirrose: as evidências ........................................................................................................................................14José EymardCusto efetividade no tratamento da síndrome hepatorrenal ..........................................................................16Ângelo Zabam de MattosAscite refratária: paracentese x TIPS....................................................................................................................................17Aldo Torre

Insuficiência adrenal na cirrose: quando investigar e quando tratar .........................................................19Gustavo PereiraGastropatia da hipertensão portal: conduta ...............................................................................................................20Paulo Lisboa BittencourtComplicações pulmonares na cirrose hepática .........................................................................................................22Mario Kondo

O Monotemático de Cirrose ocorreu na Semana do Fígado do Rio de Janeiro no dia 20 de maio de 2015, no Hotel Windsor. Foi organizado pelo Dr. Carlos Terra e equipe com a participação de convidados estrangeiros: Dr. Juan

Carlos García-Pagan (Espanha) e Dr. Aldo Torre (México), além de inúmeros convidados nacionais. Algumas palestras não puderam ser gravadas por motivos técnicos e, assim, deixaram de ser reproduzidas nessa publicação que, no entanto, pode registrar grande parte delas nesse Highlights.

SUMÁRIO

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ROSE Avaliação não invasiva no diagnóstico

da cirrose hepática.Onde estamos e para onde vamos?

Henrique Sergio M. CoelhoUniversidade Federal do Rio de Janeiro

Incialmente é importante ressaltar que o diagnóstico de cirrose é primeiramente clínico, ou seja, antes de lançar mão de exames não invasivos ou biópsias devemos lembrar que o exame físico ade-quado pode fazer o diagnóstico da doença.

O diagnóstico histopatológico da cirrose apresenta diversos pro-blemas. Os problemas de coagulação impedem que a biópsia sejarealizada em muitos pacientes. Outro ponto é que a cirrose histoló-gica é estática, independe do quadro funcional, não define compli-cações, etc. Além disso, a biópsia é um gold standard muito criticado, pois avalia 1/50.000 do fígado, a fibrose é irregular e existem diferen-ças na biopsia do lobo direito ou do lobo esquerdo do fígado, sem falar da necessidade de internação e complicações. Em algumas do-enças a biópsia ainda é importante, como na cirrose autoimune, para avaliar o tratamento, na presença de doenças associadas.

BiomarcadoresOs escores de fibrose são simples de aplicar, mas uma parcela

é complicada e de difícil utilização na prática clínica, alguns são pa-tenteados, sendo que aqui no Brasil são muito caros.

Os mais utilizados são: o APRI, escore que utiliza a AST e pla-queta, podemos dizer rapidamente que apresenta boa especifici-dade, mas a sensibilidade para identificar cirrose é muito pequena; o FIB4 (idade, AST, ALT e plaquetas) é utilizado também e apresenta melhor equilíbrio entre sensibilidade e especificidade; o Fibroteste que é patenteado, tem sido largamente utilizado em outros países, especialmente na França, mas aqui no Brasil tem um custo elevado.

Há diversos métodos mecânicos que podemos comparar, que

Exame clínico

Avaliação laboratorial

Fígado Normal

Cirrose hepática

Biópsiahepática

Marcadores séricos

Elasticidade hepática

Exames de imagem(US, MRI, endoscopy)

Avaliação não invasiva da cirrose hepática.

Não - VE 2/3

15 27.5 37.5 49 54 63 75 kPa

Não - Child-Pugh B ou C

Não - história prévia de ascite

Não - carcinoma hepatocelular

Não - sangramento digestivo

Elastografia hepática transitória severidade da cirrose.

Modificado de Foucher J et al. Gut 2006; 55: 403-8.

se baseiam na elastografia hepática, que são a elastografia transitória pelo Fibroscan, e as elastografias acopladas ao ultrassom como o ARFI e o Explorer e também elastografia pela ressonância magnética (RM). Na elastografia a onda produzida vai atravessar o fígado com uma velocidade que depende da elasticidade do tecido. Quanto mais duro e fibroso for o tecido, maior vai ser essa velocidade. Isso permite diferenciar os diversos graus de fibrose. O método melhor avaliado e validado é a elastografia transitória que tem alta perfor-mance para o diagnóstico de cirrose, enquanto o ARFI e o Explorer são menos validados ainda em termos de resultados e padrões. Entretan-to são métodos interessantes e, provavelmente, terão lugar no futuro, visto que acoplam ao ultrassom a própria máquina da elastografia como “2 em 1”. A RM além de cara, é um exame mais demorado e ainda está muito pouco validada.

A elastometria é um método que está bastante difundido em nosso país. Há situações nas quais sua utilização é mais difícil, como na obesidade, nas elevações das transaminases (se > 5 vezes o li-mite superior da normalidade, modifica o resultado e vai identificar uma fibrose que, na realidade, não existe).1

O valor normal da elastometria transitória fica em torno de 5kPa, e entre 5 e 75kPa são os diversos graus de fibrose, sendo que o diagnóstico para cirrose é um pouco variável dependendo da cau-sa. Na hepatite C em torno de 12,5 a 14,5kPa, na hepatite B de 11 a 12,5kPa, na doença alcoólica é mais elevada, em torno de 17kPa. Na hepatite C uma meta-análise avaliou que 13kPa seria um valor médio confiável e para o diagnóstico e também demonstrou sua utilidade no diagnóstico de cirrose.

Elastografia Hepática Transitória

Valor Preditivo Negativo

> 90%

SIMPÓSIO I

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Qual a importância dos métodos não invasivos?A cirrose tem uma morbidade e uma mortalidade elevada em re-

lação ao controle, por isso é necessário ter o diagnóstico confirmado.Esses marcadores são importantes para o manejo individual do

paciente. O diagnóstico de cirrose indica a necessidade de tratamento e também de prevenção das complicações e, depois de um determi-nado momento, o screening para a presença de varizes e de carcinoma hepatocelular. No Brasil ainda precisamos de valores de cut off para es-sas complicações da cirrose, já que os estudos são um pouco diversos. Mas é possível notar que há uma relação entre a velocidade medida na elastometria, o grau de fibrose e o prognóstico do paciente.2

Uma meta-análise analisou o desempenho diagnóstico da elas-tografia para prever a presença de hipertensão portal clinicamente significativa em pacientes com doença hepática crônica compen-sada e mostrou uma área sob a curva (AUROC) de 0,93. O cut off para a sensibilidade diagnóstica melhor foi 13 e o melhor cut off para especificidade de 90% foi em torno de 21kPa.3

A elastografia também apresenta muito bem valor preditivo negativo para as complicações da cirrose, ou seja, acima de 27kPa é difícil não ter varizes de esôfago e se menor que 37kPa, é pouco provável que o paciente tenha uma ascite importante.4

Pacientes com cirrose, com teste psicométrico positivo para encefalopatia mínima, apresentaram à elastografia valores signifi-cantemente mais elevados que aqueles sem encefalopatia. O valor de corte foi de 20,8kPa que apresentou sensibilidade em torno de 80%, e especificidade de 70%.5

A utilização do método na avaliação do carcinoma hepato-

celular (CHC) tem um problema sério porque em várias doenças (hepatite C, NASH) podemos encontrar significativo número de pa-cientes com CHC sem cirrose. Para pacientes cirróticos um estudo em portadores de hepatites B e C encontrou que valores de elasto-metria ≥ 23-25 kPa se associaram a maior risco do desenvolvimento de carcinoma no follow up.6

Uma outra aplicação importante desses métodos não invasivos é na avaliação do tratamento com drogas antivirais e, no futuro, drogas antifibróticas, desde que o acompanhamento sequencial seria possível, dispensando biópsias seriadas. Estudo de Ana Caro-lina Cardoso, feito na França, mostrou redução acentuada do grau de fibrose, medida pela elastografia em pacientes com hepatite C que tinham alcançado resposta virológica sustentada.7

Em resumo, o diagnóstico da cirrose começa pelo exame clínico, passa para a avaliação laboratorial. A biopsia hepáti-ca é indicada apenas em situações muito especiais de dúvida diagnóstica ou acompanhamento de hepatite autoimune. Os biomarcadores importantes podem ajudar a elastografia, que é mais utilizada.

referências recomendadas1. Sandrin et al. Ultrasound Med Biol. 2003.2. Castera et al. Gastroenterology. 20053. Shi, 2013.4. Foucher J et al. Gut. 2006.5. Jung KS et al. Hepatology. 2011.6. Masuzaki et al. Hepatology. 2009.7. Cardoso et al. Hepatology. 2008.

Rastreamento e vigilância epidemiológica na cirrose

Renata PerezUniversidade Federal do Rio de JaneiroUFRJ - UERJ - IDOR

Uma vez estabelecido o diagnóstico de cirrose, temos que dar início ao rastreamento do carcinoma hepatocelular (CHC) e à vigi-lância das varizes de esôfago.

A alfafetoproteína pode ser útil como exame adicional no diag-nóstico de um nódulo em fígado cirrótico, mas é importante lem-brar que nem todos os carcinomas hepatocelulares (CHC) produ-zem alfafetoproteína, mesmo aqueles tumores volumosos. Quando seus valores estão elevados, ela pode ser útil na monitorização da resposta ao tratamento do CHC.

Essa determinação, no entanto, não é recomendada pelos gui-delines AASLD e EASL na vigilância do CHC, pois pode ocorrer tanto falso positivo, quanto falso negativo. Além de não haver consenso entre o valor de corte a ser empregado, se aumentarmos a sensibi-lidade, a especificidade diagnóstica ficaria comprometida.1

Estudos que avaliaram a acurácia do ultrassom no rastreamen-

to do CHC observam que a associação com a alfafetoproteína pou-co ou nada acrescenta ao método de imagem isoladamente.2

Entretanto, nem sempre é possível realizar a vigilância por ul-trassom em condições ideais, com um examinador experiente, bom equipamento e com a regularidade desejada. Nestes casos, eventual-mente a alfafeto poderia contribuir para o rastreamento. Para os que ainda a utilizam, vale lembrar que o aumento progressivo deve ser valorizado, aumentando a sensibilidade da detecção de CHC.

O risco do CHC define a indicação ou não de fazer screening e uma vez que decidimos que aquele paciente tem indicação de screening, o intervalo dos exames é definido pela taxa de crescimento tumoral e pelo tempo médio que o tumor dobra de tamanho que no CHC é de 4-12 meses, o que define o intervalo ideal de exame a cada 6 meses. A redução desse tempo para 3 meses não trouxe maior benefício para o diagnóstico de CHC, mesmo para tumores < 3 cms.3

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por Que rastrear as varizes esôfago-gastricas?As varizes esôfago-gastricas têm uma prevalência significativa, o

sangramento é súbito, imprevisível, grave e potencialmente fatal. Exis-te um aumento de mortalidade de até 20% no primeiro sangramento e a instituição de profilaxia pode reduzir o risco de sangramento.

Na avaliação global dos cirróticos estima-se que 40 a 60% te-nham varizes de esôfago; com uma associação ao grau de disfun-ção hepática, ela está presente em 30 a 40% dos pacientes Child A e em 70 a 80% dos pacientes Child C.

Na história natural nos pacientes que não têm varizes, a incidência é de 8% ao ano e está claramente associada a medida do gradiente acima de 10. A progressão do pequeno para o grande calibre é esti-mada em 8 a 10% ao ano. Neste paciente que tem varizes, o risco de sangramento é de 5 a 15% ao ano e os fatores relacionados ao sangra-mento são os mesmos relacionados a elas progredirem, a gravidade da cirrose, a presença de sinais vermelhos e o calibre das varizes.

Com base nisso, o guideline da Sociedade Americana, recomen-da que seja feita endoscopia em todos os pacientes no momento do diagnóstico da cirrose e que, a partir daí, nos pacientes com cirro-se compensada sem varizes seja repetida a endoscopia a cada 2 a 3 anos. Nos pacientes com varizes de pequeno calibre, deve-se repetir a cada 1 a 2 anos. Nos pacientes com cirrose descompensada ela deveria ser feita anualmente, a partir do momento em que houver indicação de profilaxia (varizes de grosso calibre ou médio, em cirrose compensada, ou de pequeno calibre em cirrose descompensada ou com sinais vermelhos), a vigilância fica interrompida.

Recentemente tivemos o consenso de Baveno VI, publicado em

setembro de 2015.4 Em relação ao consenso anterior houve maior dis-ponibilidade de testes não invasivos. A hipertensão portal clinicamen-te significativa é definida por um gradiente de pressão > 10mmHg. Métodos não invasivos são considerados para excluir a HP significa-tiva, uma vez que são considerados sugestivos de hipertensão portal significativa a elastografia acima de 20 kPa isoladamente ou associada à contagem de plaquetas e tamanho do baço e a presença de circula-ção colateral identificada por imagem. Baseado nisso, na recomenda-ção atual de Baveno alguns pacientes cirróticos não teriam que fazer endoscopia, que são os pacientes com elastografia hepática transitória abaixo de 20kPa, associado a uma contagem de plaquetas acima de 150 mil. Esses pacientes devem ser seguidos com elastografia e conta-gem de plaquetas anualmente. Devem realizar endoscopia se houver aumento de elastografia ou redução de contagem de plaquetas.

Em relação à vigilância em pacientes com cirrose compen-sada, há outra inovação; considerar além do calibre das varizes, a presença de lesão hepática ativa, ou seja, a presença de atividade necro-inflamatória persistente ou não, ou seja, pacientes que não responderam ao tratamento antiviral na hepatite C, ou, por exem-plo, pacientes que mantêm um consumo de álcool. A partir disso, a vigilância recomendada nos pacientes com cirrose compensada que tivessem endoscopia digestiva sem varizes, depende se ele tem ou não lesão hepática ativa. Nos primeiros ela deverá ser reco-mendada a cada 2 anos e nos sem lesão ativa a cada 3 anos.

Nos pacientes com varizes de pequeno calibre com lesão he-pática em atividade, a endoscopia deverá ser anual e sem lesão a cada 2 anos. Isso também é um conceito novo que foi proposto na recomendação Baveno VI.

Em resumo, o ultrassom de abdômen é o principal método de vigilância de CHC e deve ser realizado a cada 6 meses. Na impossibili-dade de vigilância regular por US, o uso de AFP deve ser considerado.

Métodos não invasivos não substituem a endoscopia na detec-ção de varizes, mas podem ser úteis na seleção de pacientes com maior risco para o rastreamento endoscópico.

A periodicidade da vigilância endoscópica depende do estágio da cirrose, do calibre das varizes e da presença ou não de lesão he-pática ativa.

referências recomendadas1. J Hepatol. 2001; 34: 570-575.2. Aliment Pharmacol Ther. 2009; 30: 37-47.3. Hepatology. 2011; 54: 1987-97.4. R de Francis and Baveno VI group J. Hepatol. 2015.

com lesãoem atividade

sem lesãosem cofator

edasem varizes

2 / 2 anos 3 / 3 anos

edave peq. calibre

anual 2 / 2 anos

Vigilância em pacientes com cirrose compensada.

Sensibilidade do US com e sem AFP na detecção do CHC precoce.

Sem evidência de aumento de sensibilidade quando associada ao US.

Estudo (ano) Estudo (ano)a B

Sensibilidade (95% CI) Sensibilidade (95% CI)

SensibilidadeSensibilidade

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ROSEImpacto da terapia da etiologia da

cirrose e da terapia antifibróticasobre a hipertensão portal

Juan Carlos Garcia-PagánHepatic Hemodynamic Laboratory. Liver Unit. IMDIM. Hospital Clinic. IDIBAPS. Ciberehd. Barcelona

O mais importante quando realizamos um tratamento em nos-sos pacientes com cirrose é reduzir a morbidade e complicações do paciente e, ao mesmo tempo, reduzir sua mortalidade.

Observando a história natural da cirrose, sabemos que ela tarda de 20 a 25 anos até que o paciente desenvolva complicações graves da doença e, uma vez que as desenvolva, leva mais tempo, cerca de 2 a 5 anos, até que o paciente venha a óbito. Nessa história natural, sabemos que o desenvolvimento de hipertensão portal é um evento chave, pois a partir daí podem começar a aparecer às complicações, o que vai ocorrer quando a pressão portal supera 10 mmHg.

Foi demonstrado pelos estudos farmacológicos e nos estudos com doença alcoólica, que as mudanças no gradiente de pressão hepática têm uma grande importância, pois se correlacionam com o prognósti-co dos pacientes. Nas meta-análises de estudos com betabloqueadores associados ou não a nitratos, reduções da pressão maiores que 20% do valor basal ou para valores menores que 12 mmHg, se associaram cla-ramente a menor risco de ter cirrose hepática e com melhor sobrevida.

Até agora, sabemos que o aumento da pressão portal nos pa-cientes com cirrose se deve a dois fatores fundamentais: um aumen-to da resistência intra-hepática e um aumento do fluxo sanguíneo. Até recentemente, a única forma que poderíamos usar para reduzir o gradiente de pressão portal nos cirróticos era reduzindo o fluxo sanguíneo portal com os betabloqueadores. Atualmente há grandes esforços para se começar a reduzir o outro componente que é o au-mento da resistência intra-hepática. Temos que saber que existem dois fatores fundamentais para provocá-lo. Um componente dinâmi-co sobre o qual não vamos falar, e um aumento secundário às alte-rações estruturais que representam o fígado cirrótico, fundamental-mente a fibrose. Ambos são potencialmente reversíveis.

Estudos experimentais com modelos murinos de cirrose, por ligadura e secção do colédoco, com intoxicação por drogas como o CCl4 que demonstravam a reversão no tecido fibroso.1

O paralelo imediato seria com a cirrose alcoólica. Trabalho pio-neiro com 30 cirróticos de etiologia alcoólica mostrou decréscimo de, em média, 16% no gradiente de pressão portal nos que se abs-tiveram de álcool e ligeiro aumento do gradiente nos que perma-neceram bebendo.2

Hoje, todo esse cenário que está mudando e a possibilidade de regressão da fibrose tem sido confirmado em vários estudos, como na hepatite C, onde pacientes com resposta virológica sustentada (RVS) foram seguidos por 5 anos e o percentual de pacientes com escore Ishak > 4 caiu de 38% para 12% no decorrer do seguimento, enquanto que o percentual de cirrose caiu de 28% para 8%.3

Essas alterações da fibrose se refletem na pressão portal, estudos em cirróticos pelo vírus da hepatite B com gradiente de pressão cli-nicamente significativo e que foram tratados com LAM, o gradiente diminuiu mais de 20% ou abaixo de 12 mmHg em 10 a cada 13 pa-cientes, que tinham dados iniciais de pressão superior a 12 mmHg.4

Em trabalho multicêntrico realizado na Espanha, publicado re-centemente, análise de 100 pacientes com cirrose hepática com-pensada, tratados com Peg + Riba e nos quais foi feita a avaliação do gradiente de pressão portal (HVPG) antes e 24 semanas após o final do tratamento, encontrou 74 pacientes com hipertensão portal severa (HVPG>10mmHg) 35% dos pacientes tratados obtive-ram RVS. Esses pacientes foram acompanhados em follow-up para avaliar descompensação hepática, desenvolvimento de CHC, óbi-to ou transplante de fígado. Ao final do seguimento 19 pacientes apresentaram descompensação hepática e essa descompensação esteve relacionada aos valores de HVPG, mas não à RVS.5

Apesar de ter havido um decréscimo significativo do gradiente nos pacientes com RVS, ela ocorreu em uma magnitude não de-masiadamente importante (cerca de 14%) e apesar do tratamento, muitos seguiam com um gradiente de pressão hepática acima ou igual a 10 mmHg e, portanto com risco de complicações.

Esses são dados semelhantes aos que foram apresentados no último Congresso de Viena. Um estudo multicêntrico internacional no qual um grupo de 37 pacientes com cirrose foram tratados com terapia antiviral durante 48 semanas, com SOF + RIB e 92% desses pacientes tinham um gradiente igual ou superior a 10 mmHg ao iniciar o tratamento. Ao final, não houve efeitos significativos sobre o gradiente de pressão quando se analisaram todos em conjunto.Em 9 pacientes, houve uma redução significativa do gradiente de mais de 20% e em outros 14 pacientes, a redução foi superior a 10%.6

Quando estamos tratando com antivirais, em pacientes com estágio avançado da doença, o tratamento etiológico pode não ser suficiente, mesmo com tratamentos muito eficazes. Se tratarmos nossos pacientes em fases avançadas, com claros sinais de hiper-tensão portal, provavelmente este tratamento ao menos em um

tratamento da etiologia / antifibróticos

Mecânico Dinâmico

Aumento da resistência

Aumento do fluxo sanguíneo

Hipertensão Portal

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prazo de 3 a 4 anos não vai evitar que os pacientes desenvolvam complicações da hipertensão portal (não sabemos que pode acon-tecer com esse gradiente ao final de 10 anos).

Sabemos que o desenvolvimento de fibrose está diretamente re-lacionado às manifestações da doença, por isso o interesse atual em obter um tratamento não só do agente etiológico como também da fibrose. Importante, por exemplo, o reconhecimento de que uma en-zima, a LOXL2, responsável por fazer com que o tecido fibroso que se acumula no fígado cirrótico tenha uma estrutura muito difícil de degra-dar posteriormente pelas enzimas hepáticas. A produção de anticor-pos monoclonais contra essa enzima além de bloquear os fibroblastos diminuiu a produção de citocinas resultando em redução da fibrose.7

Em resumo nos pacientes com cirrose o gradiente de pressão venoso-hepático e suas alterações se correlacionam diretamente com os resultados clínicos. Os tratamentos etiológicos são capazes de diminuir o gradiente. Mas nos estágios avançados da doença, a curto prazo, isso pode não ser suficiente para prevenir as descom-pensações. E a combinação dos tratamentos etiológicos quando possível e os tratamentos antifibróticos podem reduzir mais o gra-diente e esse é um objetivo a ser alcançado.

referências recomendadas1. Issa. Gastroenterology. 2004.2. Vorobioff. Gastroenterology. 1999.3. Marcellin P. Lancet. 2013.4. Manolakopoulos. J Hepatol. 2009.5. Lens. Clin Gastro Hepatol. 2015.6. Afdhal l. EASL. 2015.7. Barry-Hamilton. Nature Med. 2010.

HVPG e risco de descompensação hepática em pacientes com cirrose por HVC recebendo peg+riba.

62 pacientes (71% com Hvpg> 10 mmHg -cspH).Hvpg basal e 24 semanas depois da prescrição antiviral

O HVPG teve redução significante no grupo SVR(n = 22 [35% dos pac.]; -14%), porém não no grupo não SVR (n = 40; NS)

SVR (p=0,005)

não-SVR (p=0,25)

Basal FU24

30

20

10

0

30

20

10

0 Basal FU24

HVPG

mm

Hg

mm

Hg

HVPG

Ainda HVPG >10mmHg; ris-co de complicações no pH

Lens et al. Clin Gastro Hepatol 2015*HVPG: Gradiente de pressão venosa hepática, SVR: resposta viral sustentada,

CSPH: hipertensão portal clinicamente significante.

SIMPÓSIO II

Encefalopatia hepática mínima

Esther Buzaglo Dantas-CorrêaDisciplina de Gastroenterologia, Universidade Federal de Santa Catarina, Serviço de Gastroenterologia – HU/UFSC

A Encefalopatia hepática (EH) é definida como um espectro de anormalidades neuropsiquiátricas que são observadas em pacien-tes com disfunção hepatocelular ou shunt porto sistêmico, excluin-do-se qualquer outra causa de lesão cerebral orgânica.1,2

Encefalopatia hepática associada à falência hepática aguda gra-ve é denominada encefalopatia A; aquela causada por shunt porto sistêmico é encefalopatia B, ou causada por cirrose hepática, que é do tipo C. Esta última também pode ser classificada quanto à sua evolução no tempo como: (a) episódica, quando aparece raramen-te no indivíduo, (b) recorrente, quando existe um ou mais episódios no período de seis meses ou menos, (c) persistente, quando o pa-ciente mantém anormalidades comportamentais neuropsicológi-cas que eventualmente se tornam mais evidentes.3,4

Ainda podemos classificar a EH quanto à presença ou não de fa-tores precipitantes identificáveis. Quando não é possível identificar qualquer fator desencadeante a EH é denominada encefalopatia

espontânea, o que caracteriza provavelmente uma fase avançada da doença hepática. Quanto à gravidade das manifestações, a en-cefalopatia hepática pode ser classificada pelos critérios de West Haven ou pela classificação realizada pelo grupo ISHEN que é um grupo de estudiosos de encefalopatia e de metabolismo.

Os graus de encefalopatia hepática pelos critérios de West Haven, criados por Harold Conn, continuam sendo utilizados, com algumas modificações recentes. A principal alteração inclui na clas-sificação a encefalopatia mínima como um primeiro grau de ence-falopatia antes da encefalopatia grau 1 de West Haven. Essa é a do-ença que se caracteriza pela ausência de anormalidades no exame clínico e neurológico, mas são identificadas alterações nos exames neuropsicométricos ou nos neurofisiológicos.5

Temos ainda o sistema Sonic que foi criado numa reunião da ASHEN publicado pela primeira vez em 2011, que procura definir a encefalopatia como uma situação clínica contínua e dinâmica,

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em que as alterações podem atravessar graus variados em perío-dos curtos e que na maioria das vezes não se consegue individu-alizar a situação clínica. Principalmente com relação à encefalo-patia mínima e grau 1. Atualmente é aceito para a diferenciação de encefalopatia mínima e encefalopatia grau 1, a presença das alterações neuropsicológicas e neurofisiológicas, frequentemente difícil de serem separadas. Assim, a evolução para encefalopatia grau 2 identifica melhor a desorientação, bem como o apareci-mento do flapping. Essa é uma classificação que ganhou algum espaço, mas ainda não há uma definição de como realmente utilizar nessa mistura de encefalopatia mínima e encefalopatiagrau 1 como sendo uma alteração única.6-8 Assim, pelo sistema Sonic, a encefalopatia mínima que seria a “encoberta” engloba também alguma encefalopatia grau 1.9

Como SE faz o dIagnóStICo dEEnCEfalopatIa mínIma?

A partir de uma bateria de testes neuropsicométricos e/ou outros, que veremos a seguir. Os testes neuropsicométricos mais utilizados englobam o conjunto de 5 testes, como o trail making, o teste de trilhas, que demanda pessoas que saibam aplicá-los, ha-vendo certa dificuldade na compra destes testes. É preciso estabe-lecer uma normatização na população, e são poucos os testes que existem com alguma normatização.10,11

Maior facilidade existe para a utilização dos testes computa-dorizados, como o teste inibitório computadorizado, o TC-Stroop test, assim como o potencial auditivo P300 e o CFF- Critical Flicker Frequency. Alguns testes psicométricos associados a outro tipo de teste é preferencial para o diagnóstico de encefalopatia mínima. No entanto, em alguns estudos não se utiliza duplicidade de metodo-logia e sim apenas um teste computadorizado.

Estudos mostram prevalência de EHM de 20% até 80% dos pacientes hepatopatas crônicos e essa diferença na frequência está muito ligada a diferentes métodos diagnósticos. A encefa-lopatia hepática mínima está presente, evolutivamente, em até 50% dos pacientes, sendo mais frequente naqueles pacientes submetidos a TIPS.12,13

Os pacientes com diagnóstico de encefalopatia hepática mí-nima sobrevivem em torno de 23% após 3 anos de diagnóstico.14

Estudos antigos mostram mudança da qualidade de vida quan-do o paciente apresenta EHM identificável em testes neuropsico-

métricos. Eles perdem autonomia e capacidade laborativa, o que indica que esses pacientes devam ser tratados. Mas como tratar es-ses pacientes? Existem tratamentos eficientes, mas de uso contínuo e em um quadro de difícil diagnóstico.15

Vários estudos avaliaram a falta de habilidade desses pacien-tes em dirigir automóveis. Os pacientes com encefalopatia mínima têm maior risco de acidente e maior risco de violação de leis de transito do que os pacientes sem encefalopatia. De repente existe uma perda de atenção e há uma situação grave como um pacien-te dirigindo e isso pode ter consequências.16 Mas, como fazer com que esse paciente não dirija? Esta é uma condição de autonomia do indivíduo!

Como conclusão eu diria que a encefalopatia hepática mínima aumenta o risco do aparecimento da encefalopatia hepática ma-nifesta e tem impacto negativo na sobrevida. Diminui a qualidade de vida e diminui a capacidade laborativa. Aumenta os riscos de acidente de transito e violação das leis de transito e embora reco-nhecidamente importante é pouco diagnosticada e, possivelmen-te, por isso não é tratada.

Não abordamos o tratamento, pois o maior foco do estudo da encefalopatia hepática mínima ainda é o diagnóstico. O tratamento é simples, eficiente e faz a reversão das alterações observadas nos testes psicométricos e neurofisiológicos.

referências recomendadas1. Recommendation of Working Party on Hepatic Encephalopathy.World Congress

of Gastroenterology.2. Ferenci P et al. Hepatology. 2000.3. Vilstrup H et al. Hepatic Encefphalopathy in Chronic Liver Disease. 2014.4. Practice Guideline AASLD and EASL. Hepatology. 2014.5. Bajaj JS et al. Aliment Phamarcol. Ther 2011.6. Bajaj JS. Hepatology. 2009.7. Cordoba J. Gastroenterology. 2010.8. Bajaj JS et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011.9. Bajaj J et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011.10. Weissenborn K et al. J Hepatol. 2001.11. Ferenci P et al. Hepatology. 2002.12. Muller KD, Prakash RK. Clin Liver Dis. 2012.13. ajaj JS et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011.14. Bustamante AS et al. J Hepatol. 1999.15. Prasad S et al. Hepatology. 2007.16. Bajaj Js. Am J Gastroenterol. 2007.

Diagnóstico da EHM.

Dantas Corrêa | 2015.

Testes psicométricos

PSHE

ERP-300auditivo

TC(inibitório, Stroop Test)

CFF(Critical Flicker Frequency)

EHM

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Cirrose, RI e diabetes. Um circulo vicioso.

Resistência à insulina

Diabetes

Cirrose

Descompensação hepatica

Carcinoma hepatocelular

Paola Loria1, Amedeo Lonardo1 and Frank Anania2 Hepatol Res. 2013 January.

Fisiopatologia do diabetes hepatógeno.

Cirrose hepática<< Extração hepática insulina

>> shunt PS

<< Função cels βdo pâncreas

HiperinsulinemiaResistência insulina

down regulation of insulin receptors

Fígado Músculo

Fatores Não HepáticosGenéticos

Ambientais

Glucagon GH Citocinas A Graxo Livre

Diabetes

Modificado de Garcia-Compear D et al, WJG,2009).

Resistência à insulina, síndrome e diabetes mellitus na cirrose hepática

Edison R PariseEscola Paulista de Medicina - Universidade Federal de São Paulo

O primeiro conceito que vamos estabelecer, muito defendido por hepatologistas, mas não por endócrinos, é o chamado diabete hepatógeno decorrente de três fatores: (a) deficiente extração he-pática da insulina, (b) hiperprodução ou falta de metabolização do glucagon, do hormônio de crescimento, das citocinas anti-inflama-tórias fatores que aumentam a resistência insulínica, (c) diminuição funcional das células beta do pâncreas que vai ser desencadeada a partir de fatores etiológicos e de complicações da doença hepática.

As características que diferenciariam esse tipo de diabetes se-riam; a ausência de associação com fatores normalmente associa-dos com o aparecimento de diabetes (principalmente ausência de história familiar), maiores índices de resistência insulínica e menor taxa de alteração da glicemia de jejum além de menor índice de complicações típicas do diabetes como a microangiopatia. E uma característica que marca esses pacientes é que o transplante hepá-tico faz com que esse diabete regrida.

Finalmente, estudo anatomopatológico de amostras de te-cido pancreático de pacientes em autópsia, mostrou diferenças importantes na concentração de células positivas para insulina e na expressão de fatores gênicos associados à secreção insulina nos pacientes com diabete hepatógeno quando comparados aos dia-béticos tipo 2.1

dIabEtES mellitus tIpo II (dm)Deve ser ressaltado que os fatores anteriormente citados para

o desenvolvimento do diabetes hepatógeno, também tendem a agravar a situação de indivíduos que apresentam tendência a apre-sentar DM no futuro. Além disso, alguns agentes etiológicos da cir-rose são capazes de levar a alterações do metabolismo glicídico e o melhor exemplo disso é o vírus da hepatite C. A incidência de dia-betes (DM) em pacientes com hepatite C é 4 vezes maior que na po-pulação geral e mesmo quando comparados com pacientes com

outras hepatopatias crônicas, ainda que cirróticos. Isso tem sido atribuído à capacidade do core do vírus em bloquear diretamente a sinalização da insulina, o que levaria à resistência à ação da insulina (RI), fator inicial no desenvolvimento do DM. Nesses pacientes a RI, por si só, é capaz de induzir esteatose e promover a progressão da doença hepática. A contraprova de que isso realmente se associa à infecção viral é demonstrada nos casos com cura virológica, onde há regressão da RI, ao contrário do que é observada nos pacientes que não respondem ao tratamento. A regressão pode ser observa-da na quantificação do HOMA-IR, na dosagem do peptídeo-C e, nos tecidos, com aumento na expressão dos receptores de insulina.2

Existem vários estudos que mostram que a RI acompanha a evo-lução da doença. Quanto mais grave for a doença (em termos de fibrose), maior o HOMA-IR, independente do genótipo viral. Parte dessa progressão pode ser atribuída ao estresse oxidativo um fator de progressão importante nas doença hepática, que é encontrado nos pacientes com hepatite C e RI.3 Finalmente em outras doenças que não a hepatite C também existe uma associação clara entre diabetes e progressão da doença, inclusive em trabalhos evolutivos que acompanharam pacientes com diabetes recém instalados.

A associação de DM com evolução das hepatopatias para o carcinoma hepatocelular tem sido demonstrada em várias doen-ças hepáticas como hepatites B e C, esteatoepatite não alcoólica, hemocromatose, etc.

A associação de obesidade e DM está diretamente relacionados à maior progressão tanto da hepatite C quanto na hepatite B para cirrose hepática. Quando esses dois fatores se associam o aumento no risco do desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC) chega a ser quase 100 vezes maior do que o paciente não obeso nem diabético.4 Também na hepatite B, estudo longitudinal acom-panhando pacientes cirróticos por mais de 10 anos demonstrou que pacientes que apresentaram DM ao longo desse acompanha-mento tiveram maior incidência de CHC.5

Intolerância glicose

Alterações metabólicas oxidativas e não

oxidativas

Fatores HepáticosÁlcool, Ferro,

HCV, CHC

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Em estudo que avaliou quase 35 mil pacientes que aguarda-vam transplante hepático o DM foi considerado fator de risco para o desenvolvimento do carcinoma CHC, independente da etiologia da cirrose. Nesse estudo foi desenvolvido um índice de risco para o carcinoma hepatocelular (Address- CHC) que inclui idade, raça, etiologia da cirrose, diabetes e gravidade da doença.6

O DM também tem impacto sobre outros fatores das doenças hepáticas que impactam na descompensação funcional da doen-ça, como a incidência de peritonite bacteriana espontânea e ence-falopatia hepática que parecem ser mais comuns entre cirróticos com DM. Não surpreendente também é a maior prevalência de dis-função renal nos pacientes com DM, que aumenta em mais de três vezes o risco de insuficiência renal aguda em cirróticos.7

Embora baseado em estudos retrospectivos, tem sido obser-vado que medicamentos que reduzem a resistência à insulina, po-deriam ter efeito protetor na evolução das hepatopatias crônicas. Análise retrospectiva de pacientes com cirrose e hepatite C com diabetes mellitus aonde foram comparados pacientes que contro-lavam diabetes apenas com dieta, aqueles com tratamento com metformina ou com secretagogos de insulina ou ainda com insu-lina injetável, encontrou que tanto a descompensação, o carcino-ma hepatocelular e necessidade de transplante nos pacientes que usaram metformina foram significativamente inferiores do que nos pacientes que usavam outro tipo de tratamento para o diabetes.8 Estudo mais recente de avaliação dos pacientes cirróticos e diabéti-cos que se mantinham em uso de metformina, independentemen-te de estar compensado ou descompensado e da etiologia da cir-

rose, a sobrevida foi maior nos pacientes que continuaram a utilizar a metformina após o diagnóstico de cirrose.9

Por outro lado, avaliando o risco de desenvolvimento de HCC em portadores de DM, foi observado que aqueles que utilizaram tiazolidinedionas, como é o caso da pioglitasona e rosiglitasona, a incidência de câncer de fígado e de câncer colorretal nesses pa-cientes com DM foi significativamente menor do que aqueles que utilizaram outras terapias no controle da doença.10

Como conclusão: a cirrose hepática através da resistência insu-línica e das alterações das atividades das células beta do pâncreas pode induzir ao aparecimento de diabetes com características di-ferentes do DM, que seria o chamado diabetes hepatógeno. Por outro lado, DM e RI estão associados à evolução da doença hepá-tica crônica, à descompensação hepática e ao aparecimento do carcinoma hepatocelular. Estudos retrospectivos sugerem que o tratamento com sensibilizadores de insulina possa ter efeito prote-tor sobre as complicações hepáticas determinadas pelo diabetes e pela resistência à insulina.

referências recomendadas1. Sakata, et al. 2013.2. Kawaguchi. 2007.3. Oliveira AC. 2009.4. Chen et al. Gastroenterology. 2008.5. Fu SC et al. AP&T. 2015.6. Flemming et al. Cancer. 2014.7. Satapathy et a. 2014.8. Nkontchou G 2011.9. Zhang et al. Hepatology. 2014.10. Chang et al. Hepatology. 2012.

Microbiota intestinal e cirrose: aspectos clínicos

Claudio MarroniUniversidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre

A microbiota digestiva é a comunidade de micro-organismos que vive no trato gastrointestinal, composto por bacteria, archaea, eucarya e vírus, fazendo parte de um agregado de genomas e ge-nes da microbiota digestiva. Podemos dizer que disbiose é o estado de desbalanço microbiano digestivo com mudança de configura-ção estrutural e funcional da microbiota, com ruptura da homeos-tase entre hospedeiro e sua comunidade microbiana.

Os pré-bióticos são ingredientes alimentares com propriedades biológicas benéficas ou propriedades de um ou mais simbiontes digestivos. Pró-bióticos são micro-organismos vivos que ingeridos causam benefícios ao hospedeiro distante por interação entre as células do hospedeiro ou indiretamente por efeito em membros da microbiota.

O trato gastrointestinal e a sua barreira epitelial têm superfície de 200 m2 e é a área mais exposta do organismo ao meio externo. Todo esse ecossistema age como uma unidade funcional. Há di-versas espécies de bactérias que habitam essas áreas, sendo que a maior quantidade está no cólon depois do íleo terminal. Esses

trilhões de bactérias que existem no intestino pesam de 1 a 2 quilos e o genoma coletivo da microbiota tem uma quantidade 150 vezes maior que o genoma humano.

O funcionamento desse ecossistema é dinâmico. Quando a criança nasce, ela é estéril e durante toda a vida ela pode ter uma evolução para uma microbiota adequada e saudável. Vários com-ponentes podem interferir na alteração dessa microbiota com dis-função, como o efeito das substâncias químicas, infecção, altera-ções metabólicas e outras.1

A microbiota intestinal humana tem algumas funções: defesa do hospedeiro contra patógenos e toxinas, desenvolvimento e manutenção do sistema imune intestinal, manutenção da digestão suplementar com capacidade enzimática suplementar.

A microbiota contém patógenos oportunistas e potenciais agressores ao ser hospedeiro. Fundamentalmente, é importante que haja uma homeostase da microbiota intestinal para o desen-volvimento de um sistema imune adequado especializado na mu-cosa intestinal.

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pirâmide da microbiota intestinal

Sim

bios

e

pirâmide da doença crônica

Disbio

se

Na caracterização da barreira intestinal, fundamental para o desenvolvimento do homem, a microbiota está localizada numa área de muco, atapetando a superfície do epitélio do intestino. Essa barreira mecânica funciona muito bem. Depois, há uma barreira imunológica relacionada com a produção de imunoglobinas e ou-tras substâncias que protegem o intestino. Há uma outra barreira relacionada com os linfócitos, com células dendríticas, monócitos e que também protegem o intestino. E, além disso, existe uma barrei-ra muscular, neurológica e vascular. É muito importante essa integri-dade da mucosa relacionada com a imunologia. A microbiota pode desenvolver estímulos a certas interleucinas pró-inflamatórias. Esse processo inflamatório é parcialmente abafado pela produção, por essas mesmas células, de outras interleucinas (10, TNF, Gama) que são as que protegem o intestino, dando uma possibilidade de um equilíbrio relacionado com essa situação.2

Existe uma inter-relação muito grande entre células, sistema de defesa, partículas alimentares, moléculas derivadas da diges-tão. Tudo isso é organizado em um sistema semipermeável que permite a absorção de nutrientes e macromoléculas essenciais no processo metabólico e ao mesmo tempo protege o organismo de micro-organismos invasivos.

No triângulo de microbiota intestinal, impermeabilidade in-testinal e imunologia da mucosa, ocorre uma boa saúde. A disbio-se é um desequilíbrio bacteriano do intestino que compromete o sistema imune. Isso está relacionado com inúmeras situações clínicas e com o uso de antibióticos, de pesticidas e de fatores ambientais e dietéticos.

Sabemos que a microbiota e as doenças hepáticas têm uma relação cada vez mais evidente.

O fígado é um órgão central do metabolismo com funções de remoção de substâncias tóxicas do sangue. Assim, é exposto a toxi-nas e bactérias intestinais e produtos bacterianos.

A microbiota é metabolicamente tão complexa quanto o fíga-do, com atividade metabólica importante, pois possibilita: prover nutrientes essenciais e maximizar a eficiência da energia colhida com o alimento ingerido.

Na fisiopatogênese, podemos demonstrar como na cirrose, a hipertensão portal determina alterações no intestino, como ede-ma, aumento da permeabilidade da mucosa e outras alterações que favorecem a translocação bacteriana e determinam deficiên-cias imunes nesses pacientes. Com a translocação bacteriana e os

shunts vasculares aumentam os níveis de LPS circulantes (as endo-toxicinas). Assim, a superpopulação bacteriana e a alteração de per-meabilidade intestinal aumentam os níveis plasmáticos de endoto-xinas bacterianas, LPS, os peptidoglycan e os patógenos associados a moléculas signal (PAMPs), gatilhos da cascata inflamatória que precede a lesão hepática.

Em outra situação a doença gordurosa não alcoólica leva à pro-gressão para a cirrose. É a dieta muito rica em gorduras que provoca disbiose e a modificação das estruturas bacterianas no intestino, determinando a possibilidade de alterações metabólicas, a dimi-nuição do VLDL, esteatose hepática e o desenvolvimento de NASH.3

Da mesma maneira a ingesta de álcool faz com que exista uma modificação da flora bacteriana com diminuição muito acentuada dos lactobacilos, fazendo com que haja alterações de permeabili-dade celular e desenvolvimento de doença hepática alcoólica.

O que podemos fazer para tentar melhorar isso? Podemos usar probióticos, para manter a permeabilidade intestinal intacta e au-mentar a integridade do lume e da parede do intestino, e podemos usar prebióticos, que são alimentos que promovem uma modifi-cação do lume e das características das bactérias. Podemos usar antibióticos específicos que diminuem o crescimento bacteriano. Existe atualmente a opção de transplante fecal que pode ser utili-zado em alguns tipos de situações mais específicas, como diarreias por clostridium.

Existe uma pirâmide alimentar compatível com a melhor ou pior microbiota intestinal, com diferentes tipos de alimentos numa sequência em que a ingestão maior ou menor, dá ideia de uma boa microbiota, versus aqueles que têm uma disbiose, que é bem o inverso, favorecendo o aparecimento de obesidade, fígado gor-duroso, alterações metabólicas importantes e resistência à insulina. Podemos dizer que a microbiota talvez seja uma das últimas gran-des fronteiras para a medicina explorar.

referências recomendadas1. Kostic, A et al. The Microbiome in Inflammatory Bowel Disease: Current Status and the

Future Ahead. Gastroenterology. 2014;146:1489–1499.2. Hollister, EB et al. Compositional and Functional Features of the Gastrointestinal Micro-

biome and Their Effects on Human Health Microbiome and Their Effects on Human Health. Gastroenterology. 2014;146:1449–1458

3. Schnabl B1, Brenner DA2. Interactions between the intestinal microbiome and liver di-seases. Gastroenterology. 2014 May; 146(6): 1513–1524.

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ROSEAspectos atuais da resistência

antimicrobiana na cirrose

Edna Strauss Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-USP

O corpo humano alberga dez vezes mais bactérias do que célu-las eucarióticas. As infecções bacterianas devem ser caracterizadas em três tipos: (a) Infecções comunitárias – ocorrem na comunidade ou são detectadas até 48 horas da internação, (b) Infecções noso-lógicas detectadas depois de 48 horas da internação, (c) infecções relacionadas aos cuidados médico-hospitalares, que ocorrem em menos de 48 horas após internação, em pacientes que tiveram pro-cedimentos diagnósticos invasivos, cirurgia ou uso de antibióticos até 6 meses antes.

O indivíduo com cirrose e hipertensão portal tem baixa defesa imunológica. Ele tem disfunção da barreira intestinal, com super-crescimento bacteriano e alterações qualitativas da microbiota. Isso vai fazer com que haja translocação bacteriana patológica que leva à bacteremia e na presença de ascite, à peritonite bacteriana espontânea. Assim, nosso paciente cirrótico passa de um microbio-ma sadio para uma disbiose, principalmente por fatores genéticos, imunitários, pela maior permeabilidade do intestino e alterações no seu pH. Estes fatores vão favorecer o transporte das bactérias ou dos produtos microbianos para dentro da célula intestinal, poden-do cair na circulação devido às alterações imunológicas.

Considerando as diferentes infecções bacterianas, a PBE é uma das mais prevalentes, mas a infecção urinária e infecção de partes moles também são eventualmente importantes. Lembramos que as infecções do trato respiratório e as septicemias são as mais gra-ves, com os maiores índices de mortalidade. Um trabalho nosso1 mostra a diminuição da PBE ao longo do tempo, confirmada por outros estudos na literatura.

Quanto à resistência bacteriana, temos que o esquema antibi-ótico inicial inapropriado é um elemento importante para o apa-recimento de resistência. Em Hepatologia, além do tratamento de pacientes infectados, fazemos profilaxia com antibióticos. Deve-mos, entretanto, usar antibióticos com muito critério, somente quando existe um motivo amplamente justificado para o uso. Na PBE está comprovado que a recidiva é muito frequente: 70% de-pois de um ano e a descontaminação com antibióticos é eficaz, melhorando a sobrevida. Esses indivíduos devem ser tratados por tempo indeterminado.2,3

A outra condição para se fazer profilaxia é na hemorragia di-gestiva alta (HDA). Dentre os cirróticos que fazem HDA 20% já che-ga infectado, e outros 50% se contaminam durante as primeiras horas de hospitalização. A antibiótico-profilaxia é fundamental para esse indivíduo, caso contrário ele vai piorar a hipertensão portal e seu quadro clínico. O re-sangramento é muito mais frequente no indivíduo infectado.

No episódio de hemorragia digestiva de cirrótico compensado, antibióticos orais como a norfloxacina podem ser utilizados, por tempo limitado, geralmente até 7 dias. A vantagem das quinolonas é que elas são cômodas, toleráveis, de amplo espectro, não tem

ação sobre anaeróbios, preservam a microbiota, teriam um menor risco de superinfecção e de resistência. Mas se o cirrótico tiver pelo menos duas destas complicações: ascite, desnutrição, encefalopa-tia ou bilirrubina aumentada é mais eficaz tratarmos com as cefa-losporinas de segunda ou terceira geração.4

As quinolonas devem continuar sendo indicadas para infec-ções do trato urinário, para profilaxia da PBE, para infecções respi-ratórias dependendo dos fatores de risco e para as diarreias bac-terianas. Entretanto, o aparecimento de resistência, por exemplo de E. coli ao ciprofloxacino, vêm aumentando gradativamente ao longo do tempo.

É muito importante nós entendermos quais são os mecanis-mos de resistência bacteriana, que podem ser intrínsecos ou extrín-secos. Os mecanismos de resistência intrínsecos estão muito bem caracterizados, existindo por exemplo, um antibiótico (A) para uma determinada infecção que entra na barreira da célula microbiana e atinge o seu alvo. Um outro antibiótico (B) tem a capacidade de en-trar na barreira, porém existe um mecanismo que se chama bomba de efluxo que faz com que ele não consiga atingir o seu alvo e esse antibiótico é expelido pela bactéria. Existe um terceiro tipo de anti-biótico (C) que simplesmente não consegue ultrapassar a barreira. O microbiologista conhece o tipo de resistência intrínseca dos di-ferentes antibióticos.5

Além desses mecanismos de resistência intrínseca, existem resistências adquiridas, de extrema importância. Um deles é a ini-bição enzimática, como ocorre nas resistências à penicilina, à cefa-losporina e aos carbapenemicos.5

Através do desenvolvimento das β-lactamases eles adquirem resistência, já que esses antibióticos têm em comum o núcleo β-lactâmico. Ao longo dos últimos anos se conseguiu inibidores de

Mecanismos de resistência intrínseca .

antibiótico a antibiótico B antibiótico c

Blair JMA, et al. Molecular mechanisms of antibiotic resistence.Nat Rev Microbiol 2015; 13; 42-51.

glicopeptídeos

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β-lactamase como o ácido clavulânico e o tazobactam, que fun-cionam contra as hoje conhecidas como velhas β-lactamases. En-tretanto têm surgido algumas resistências que são as β-lactamases de espectro estendido e as carbapenamases. Para esses dois tipos de resistência existe um novo medicamento, o avibactam, também inibidor de β-lactamase que age sobre esse tipo de enzima, que está sendo incorporado ao tratamento.

Um outro tipo de resistência que precisamos avaliar está ligado à barreira mucosa natural de nossa flora intestinal, também cha-

modificação enzimática: aminogli-cosideos gentamicina = tobramicina ≠ amicacina

tem, sHv: penicilina, ampicilinaesBl: 3ª geração de cefalosporinacarbapenemase: carbapenemicos

Mecanismos de resistência adquirida.

Blair JMA, et al. Molecular mechanisms of antibiotic resistence.Nat Rev Microbiol 2015; 13; 42-51.

mada flora predominante. O uso de antibióticos nos últimos 3 a 6 meses, assim como a permanência em hospital faz que nosso pa-ciente desenvolva uma flora menor, específica para cada ambiente hospitalar e conhecida como flora exógena resistente. Quando o sistema imunológico é suficientemente hígido pode não haver co-lonização dessa flora. Porém, toda vez que o paciente apresentar al-guma morbidade como sangramento digestivo, cirurgia, qualquer condição mórbida ou tiver feito uso de antibiótico ele pode fazer a colonização com essa flora exógena, que já é resistente a uma série de antibióticos, complicando muito seu tratamento.

Como se desenvolve a resistência bacteriana? Existem dois fa-tores fundamentais para o desenvolvimento da resistência bacte-riana: a) densidade ou concentração de bactérias exigindo quan-tidade maior de antibiótico e b) concentração inibitória mínima (MIC). Quando a MIC for baixa o antibiótico age com eficácia. Mas à medida que essa concentração aumenta criam-se condições para o surgimento de resistência. O fundamental, portanto, é selecionar a droga mais ativa e combinar duas a três drogas com diferentes mecanismos de resistência.

referências recomendadas1. Strauss, E & Ribeiro MFGS, Ann. Hepatol. 2003.2. Tito, L et al. – Hepatology. 1988.3. Gines, P et al. Hepatology. 1990.4. Fernandez et al. Hepatology. 2005.5. Blair JMA et al. Nat Rev Microbiol 2015;13; 42-51.

SIMPÓSIO III

Albumina na cirrose: as evidências

José EymardHospital Universitário Lauro Wanderley Universidade Federal da Paraíba

A administração de albumina apresenta custo elevado e esse talvez seja o único ou mais importante fator para discutirmos sua indicação, uma vez que do ponto de vista da toxicidade e efetivi-dade praticamente, não há contraindicação ao seu uso. Também é preciso lembrar da fisiopatologia da disfunção cardiocirculatória da cirrose, iniciada pela vasodilatação esplâncnica, que se traduzirá por redução do volume sanguíneo arterial efetivo que, junto com dis-função miocárdica presente nesse paciente cirrótico vai impactar na perfusão sistêmica, com a necessidade de ativação dos sistemas vasoconstritores que vão levar à retenção de sódio e de água ten-tando reestabelecer essa hemodinâmica. Que com a progressão da disfunção hepatocelular, vai caminhar para ascite refratária, hipo-natremia dilucional e se traduzir na vasoconstrição máxima que vai levar a insuficiência renal funcional que é a síndrome hepatorrenal.

A partir desse cenário vamos buscar justificar porque devería-mos prescrever albumina para o nosso paciente em três condições ao menos: a situação pós-paracentese; na prevenção da disfunção renal que sucede a peritonite bacteriana espontânea (PBE) e no tra-

tamento de pacientes já com disfunção renal funcional na tentativa de revertê-la com a utilização de albumina e de vasopressores.

O paciente cirrótico à medida que vai ficando vasodilatado tenta compensar sua hemodinâmica aumentando sua volemia pela liberação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Após a retirada de grande volume pela paracentese, o paciente desenvolve uma hipovolemia efetiva que repercute na perfusão tecidual renal, que ativa o SRAA numa tentativa de melhorar a per-fusão através do aumento da volemia, na tentativa de manter uma taxa de filtração glomerular constante. Entretanto esta ativação acarreta vasoconstrição renal associada ao aumento da atividade da renina plasmática.1 Essa disfunção pós-paracentese que ocorre nos pacientes sem reposição de albumina, repercute na sobrevida do paciente. O paciente que tem disfunção pós-paracentese é um paciente mais grave. Isso demonstra que esses pacientes com dis-função sistêmica são pacientes que já estão com hiperexpressão de seus sistemas compensatórios, o que vai impactar na disfunção hepatocelular mais grave e uma evolução menos satisfatória.2 A re-

inibiçãoenzimática

modificação enzimática

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posição da albumina nesses pacientes pode prevenir esse colapso circulatório. Se o paciente for submetido à paracentese superior a5 litros e depois receber infusão adequada de 6 a 8 g de albumina por litro de ascite, não existirá uma variação significativa na ativida-de renina plasmática. E não haverá variação importante na hemo-dinâmica desse paciente. Ao contrário, o paciente que não recebeu albumina tem quase o dobro da sua atividade renina plasmática e isso repercute também na evolução de complicações relacionadas a essa hipovolemia efetiva que seria a disfunção renal e a hipona-tremia que é um marcador grave de prognóstico, um marcador de atividade de liberação da ADH por um mecanismo não osmótico.3

Essa ação preventiva da albumina é superior à de qualquer ou-tro expansor plasmático. A utilização de outros expansores como o dextran e outros coloides sintéticos foi testada, mas ela não é tão eficaz como a albumina na prevenção da disfunção cardiocircula-tória relacionada à paracentese. 2

Pacientes em risco de PBE são taquicardíacos, hipotensos, com resistência vascular sistêmica reduzida e aumento da atividade do sis-tema simpático e do SRAA. Quando a infecção se instala acentuam-se todas essas características. Aumentam os mecanismos vasocons-tritores que não necessariamente serão funcionais, com maior se-creção de noradrenalina e atividade renina plasmática.4 Com isso temos uma evolução menos favorável, agravada pelo surgimento da disfunção renal. A atividade endoplasmática é um marcador de mortalidade porque ela demonstra que o paciente acentua a sua disfunção cardiocirculatória, sendo um dos principais fatores preci-pitantes para a síndrome hepatorrenal.5

A albumina pode ser protetora nesse grupo de pacientes quan-do associada à antibioticoterapia que combate a infecção. Pacien-tes tratados com mesmo esquema antibiótico, mas submetidos ou não a expansão plasmática com albumina, apresentam diferenças na sua evolução. Com albumina há melhora dos marcadores de disfunção cardiocirculatória e redução da mortalidade intra-hos-pitalar, o que comprova que a albumina também é adequada na prevenção da disfunção renal relacionada à PBE e evitando com isso a maior mortalidade nesse grupo de pacientes.5

O terceiro ponto que nos propusemos a trazer evidências que comprovem o benefício da albumina é a sua utilização associada a vasoconstritores esplâncnicos na prevenção e tratamento da sín-drome hepatorrenal.

Há alguns anos a síndrome hepatorrenal era um processo irrever-sível culminando com a morte do paciente. Foi somente há cerca de

10 anos que se demonstrou que a expansão intravascular com albu-mina associada a vasoconstritores melhorava a perfusão glomerular, o débito urinário e os níveis de ureia e creatinina desses pacientes, afetando diretamente sua sobrevida. Obviamente não cura a doença, sendo isso uma ponte para ganhar tempo e realizar um tratamento definitivo para esse paciente que seria o transplante ortotópico de fí-gado. Além disso, pode ser evidenciado que a utilização de albumina por dias consecutivos, associada a vasoconstritor aumenta em mais de três vezes a probabilidade de resposta, quando comparada à utili-zação isolada dos vasoconstritores dos pacientes com hepatorrenal.6

A dose ótima de albumina seria a administração de 1,0 g de albumina por quilo de peso do paciente. Deste modo dois proto-colos principais padronizam do ponto de vista da prescrição médi-ca a utilização da albumina nesse grupo de pacientes com o uso de vasoconstritor e a utilização em dias sequenciais de doses de albumina já estabelecidas em torno de 100 gramas no 1º dia e em torno de 25g nos dias subsequentes por, em média, duas sema-nas para podermos ter melhor benefício observado nesse grupo de pacientes.7,8 A albumina em infecções outras, não relacionadas à PBE, também poderia ter efeito benéfico sobre a função renal de pacientes cirróticos, porém mais estudos são necessários.9

Tudo o que foi discutido está relacionado ao efeito expansor plas-mático da albumina. Mas a albumina molécula é muito mais comple-xa que isso. Apresenta um papel importante também como agente anti-inflamatório como modulador da resposta imune. Isso é explicá-vel pela sua capacidade de ligação e transporte de várias substâncias potencialmente tóxicas, funções inclusive hemostáticas de estabilida-de da função endotelial, funções imunomoduladoras modificando a atividade do fator de necrose tumoral. Tudo isso justifica alguns pon-tos onde ela pode agir na cascata de eventos relacionados à progres-são da doença hepática. Esse é o motivo pelo qual a albumina tem sido utilizada como mecanismos de detoxificação da albumina no tratamento de pacientes críticos em suporte artificial hepático.

referências recomendadas1. Salo et al. J Hepatol. 1997.2. Gines et al. Gastroenterology. 1996.3. Gines et al. Gastroenterology. 1988.4. Ruiz del Arbol et al. Hepatology. 2003.5. Sort et al. N Engl J Med. 1999.6. Ortega et al. Hepatology. 2002.7. Marthin-Lali et al. 2008.8. Sanyal et al. 2008.9. Guevara & Terra. J Hepatol. 2013.

Disfunção circulatória induzida por paracentese.

albumina: sim vs. não

Ginès et al, Gastroenterology 1988.

Atividade de Renina plasmática(ng/ml.h)

Antes Depois

p= NS p<0.01

p<0.01

%

20

15

10

5

0

12

8

4

0

Insuficiência renal/ hiponatremia

Antes Depois

albumina simalbumina sim

albumina nãoalbumina não

Peritonite bacteriana espontânea.

suporte circulatório com albumina

Sort et al, N Engl J Med 1999.

126 pacientes com PBE tratados com cefotaxima 2 g/8 h apenas ou asociado a albumina EV (1,5 g/Kg no D1, 1 g /Kg no D3)

9876543210

1 3 6 9 Dias

cefotaxima + albumina

cefotaxima

*p<0.05

* **

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ROSE Custo efetividade no tratamento da

síndrome hepatorrenal

Ângelo Zabam de MattosServiço de Gastroenterologia Clínica e Cirúrgica da Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre

A síndrome hepatorrenal (SHR) apresenta incidência de quase 20% em um ano e quase 40% em cinco anos na evolução da cirro-se. Apresenta menor sobrevida quando comparada à outras causas de insuficiência renal com nefropatia intrínseca.

O diagnóstico pelos critérios publicados pelo Clube Internacio-nal de Ascite: elevação da creatinina em 0,3 mg/dl ou mais acima de valores basais ou em 50% sobre aqueles valores basais em que não há uma melhora da creatinina depois de 48 horas de suspen-são dos diuréticos e de expansão volêmica com albumina. Além disso, devem ser descartados os choques, o uso de drogas nefrotó-xicas e as nefropatias intrínsecas.1

O tratamento definitivo da síndrome hepatorrenal é o trans-plante hepático. A sobrevida para pacientes com SHR do tipo 1 ao final de 6 meses, foi de 4% naqueles sem resposta ao tratamento quase 50% de sobrevida nos que responderam e quase 100% nos transplantados. Infelizmente o transplante hepático não está dis-ponível para todos os cirróticos no momento em que se gostaria e daí a importância do tratamento clínico da síndrome hepatorrenal. Esse tratamento atualmente é calcado no uso de vasoconstritores e albumina que comprovadamente reduzem a mortalidade da síndrome hepatorrenal como foi apontado por meta-análise de 10 estudos publicada em 2010.

As drogas vasoconstritoras utilizadas no tratamento da SHR dis-poníveis no mercado nacional são terlipressina e noradrenalina. A terlipressina é análogo sintético da vasopressina que age fundamen-talmente sobre os receptores V1 esplâncnicos e menos sobre os V2 re-nais. É utilizada em dose de 0,5 a 1 mg a cada 4 a 6 horas podendo-se chegar a 12 mg/dia, em associação com albumina por até 2 semanas.2

A capacidade desse tratamento em reverter a SHR foi atestada em quatro diferentes meta-análises3-6 e de redução da mortalidade em outras três.7-9 Já a noradrenalina é uma catecolamina com ativi-dade alfa-adrenérgica que produz vasoconstrição arterial e venosa

e que poderia aumentar a resistência vascular sistêmica que está diminuída na SHR. Ela é utilizada em doses de 0,5 a 3mg por hora também em associação com albumina.10

Existem 4 ensaios clínicos randomizados que comparam as duas drogas e nenhum deles evidencia diferença estatística em relação à síndrome hepatorrenal ou à sobrevida dos pacientes tratados.11-14

Em relação aos custos temos que comparar os dois tratamentos, com a terlipressina que é uma droga de alto custo e menos disponí-vel, e com a noradrenalina que é mais barata e amplamente disponí-vel, mas que requer administração em ambiente de UTI. E isso sem-pre nos pareceu bastante importante e indica que pode impactar na decisão em relação a qual estratégia terapêutica optar.15

Na ausência de estudos na literatura a esse respeito, realizamos uma avaliação econômica completa com o intuito de comparar es-sas estratégias terapêuticas, sob a perspectiva de um hospital geral tratando pacientes pelo Sistema Único de Saúde e sob as perspec-tivas de um plano de saúde privado.

Primeiramente conduzimos uma revisão sistemática de estudos clínicos randomizados de cirróticos com síndrome hepatorrenal, 1 ou 2 com comparação entre os dois vasoconstrictores, avaliando o desfecho na sobrevida em 30 dias dos pacientes e reversão da SHR.

Do ponto de vista da avaliação econômica os custos avaliados foram os médicos diretos através de hospitalizações hipotéticas em pacientes com SHR onde avaliou-se que pacientes tratados com tarlipressina internavam na enfermaria e os com noradrenalina in-ternavam em UTI.

Na revisão sistemática identificamos 130 estudos dos quais 126 foram excluídos e outros quatro foram avaliados e posteriormente incluídos na análise. Em relação ao desfecho sobrevida, em 30 dias não há evidência de diferença entre as drogas, tampouco existe he-terogeneidade entre os estudos até onde se pode identificar. Do ponto de vista da regressão da síndrome hepatorrenal, novamente

terlipressina noradrenalina razão de risco razão de risco

estudo e subgrupo eventos total eventos total peso m-H, random, 95%ci ano m-H, random, 95%ci

Alessandria, 2007 10 12 7 10 24.9% 1.19 [0.74, 1.92] 2007

Sharma, 2008 10 20 10 20 14.8% 1.00 [0.54, 1.86] 2008

Singh, 2012 9 23 10 23 11.9% 0.90 [0.45, 1.80] 2012

Ghosh, 2013 17 23 17 23 48.3% 1.00 [0.71, 1.41] 2013

total (95% ci) 78 76 100.0% 1.03 [0.81, 1.31]

total eventos 46 44Heterogeneidade: Tau2 = 0.00; Chi2 = 0.56, df = 3 (P = 0.90); I2 = 0%Teste do efeito global: Z = 0.25 (P = 0.80)

terlipressina noradrenalina0.01 0.1 1 10 100

Avaliação Econômica - Resultados.

revisão sistemática e metanálisemetanálise – reversão da sHr

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não existe evidência de diferença entre as drogas ou de heteroge-neidade entre os estudos.

Foram identificadas doses de 3,92 mg por dia de terlipressina e de 0,74 mg por hora de noradrenalina. Uma duração do tratamento com terlipressina de 8,18 dias e para noradrenalina de 8,46 dias.

Para cada paciente tratado com terlipressina para a SHR o gestor do SUS economizaria US$ 2.600 o hospital economizaria mais de US$ 900 e o plano de saúde privado economizaria mais de US$ 1.500.

A dose utilizada das drogas e a duração do tratamento podem impactar nesses custos e na análise de sensibilidade e nós explo-ramos esse fato. Sob a perspectiva do SUS como o reembolso de internações em enfermaria é fixo não haveria impacto na variação das doses ou do tempo de tratamento no que diz respeito ao tra-tamento com terlipressina. Mas sim em relação à noradrenalina que teria um custo que variaria de US$ 2.600 a US$ 3.200. Para as

avaliação econômicacaso-base

perspectiva tratamento terlipressina

tratamento noradrenalina

diferençade custos

SUS Int$ 287,77 Int$ 2960,45 Int$ 2672,68

Hospital geral Int$ 7437,04 Int$ 8406,41 Int$ 969,37

Plano desaúde privado Int$ 13484,57 Int$ 15061,01 Int$ 1576,43

Avaliação econômica: resultados.

outras duas perspectivas tanto a terlipressina quanto a noradrena-lina teriam os custos variáveis. A terlipressina sob a perspectiva do hospital tratando os pacientes pelo SUS variaria de US$ 3.600 a US$ 11.300 e a noradrenalina de US$ 7.500 a US$ 9.200. E sob a pers-pectiva do plano privado a terlipressina variaria de US$ 7.900 a US$ 19.000 e a noradrenalina de US$ 13.500 a US$ 16.500.

Assim concluímos que, embora não haja evidência de diferen-ça significativa entre a eficácia da terlipressina ou da noradrenalina para desfechos de sobrevida em 30 dias ou de reversão de síndro-me hepatorrenal, os custos médicos diretos de tratar pacientes com síndrome hepatorrenal com terlipressina são inferiores aos custos desse tratamento com noradrenalina sob essas três pers-pectivas estudadas.

referências recomendadas1. Angeli et al. J Hepatol. 2015.2. Salerno et al. Gut. 2007.3. Fabrizi et al. Aliment Pharmacol Ther. 2006.4. Sagi et al. J Gastroenterol Hepatol. 2010.5. Fabrizi et al. Int J Artif Organs. 2009.6. Dobre et al. Int Urol Nephrol. 2011.7. Gluud et al. Hepatology. 2010.8. Gluud et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012.9. Hiremath et al. Indian J Pharmacol. 2013.10. Duvoux et al. Hepatology. 2002.11. Alessandria et al. J Hepatol. 2007.12. Sharma et al. Am J Gastroentero. 2008.13. Singh et al. J Hepatol. 2012.14. Ghosh et al. Liver Int. 2013.15. Nassar Junior et al. Plos One. 2014.

Ascite refratária: paracentese x TIPS

Aldo TorreDepartamento de Gastroenterología Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán

Cerca de 60% dos cirróticos compensados desenvolvem ascite depois de 10 anos do início da doença. A sobrevida após o surgi-mento da ascite entre 1 e 5 anos é de 50% a 20%. Destes, cerca de 5 a 10 % desenvolverão ascite refratária e a sobrevida média cai para 6 meses, sendo, assim, há indicação primária de transplante.1

A definição de ascite refratária segundo o Clube Internacional de Ascite se divide em duas: aquela que é resistente a diuréticos, ascites que não podem ser mobilizadas ou que são recorrentes precocemen-tes devido a uma resposta inadequada à restrição de sódio e ao trata-mento com doses top de diuréticos com 400 mg/dia de espironolacto-na e furosemida 160 mg/dia e aquelas onde as complicações induzidas por diuréticos não permitem alcançar doses efetivas da medicação.2

Dentre as complicações induzidas por diuréticos temos a en-cefalopatia, insuficiência renal, com aumento de creatinina >100% do basal ou maior que 2 mg/dl; hiponatremia com queda de sódio sérico>10 mEq/l ou abaixo de 125 mEq/l, ou hipo ou hipercalemia definida pelo potássio abaixo de 3 mEq/l ou acima de 6 mEq/l.

A paracentese evacuadora foi a primeira terapêutica invasiva utilizada na ascite refratária, porém abandonada em função do ris-co de desenvolvimento de insuficiência renal, mais que foi poste-

Arroyo V et al. Hepatology 1996

Departamento de GastroenterologíaInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán

Ascitis refractaria.

definição (club international ascite)

• Resistência à diuréticosAscite que não pode ser mobilizada ou apresenta recidiva precoce devido a resposta inadequada à terapia de restrição de sódio e tratamento diuréti-co (espiro-nolactona 400 mg / dia e furosemida 160 mg / dia).

• Intratável aos diuréticosAscite não pode ser mobilizada ou recidiva precoce que não pode ser evitada devido ao desenvolvimento de complicações induzidas por diu-réticos que não permitem alcançar doses eficazes de diurético.

riormente reabilitada com a associação de infusões de albumina. É procedimento fácil, disponível praticamente em todos os serviços de urgências, não tem tanta incidência de encefalopatia, poucos efeitos colaterais. Como desvantagem há alta recorrência de ascite, requer o uso de albumina e o ingresso frequente a hospitais.

Já foi demonstrada a necessidade da reposição de albumina

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para prevenir a disfunção circulatória pós-paracentese, no entanto, um estudo recente sugere que se possa reduzir a dose de albumina pela metade (de 8 para 4 gramas de albumina por litro evacuado). 3

Outra alternativa, foi o emprego de shunts peritoneo-venoso que acabou abandonada pela alta incidência de complicações e pelos melhores resultados com o shunt hepático transjugular (TIPS).

O TIPS diminui a atividade dos sistemas antinatriuréticos, melhora a resposta ao diurético e a função renal nos pacientes com síndrome hepatorrenal. Como desvantagem do desenvolvimento de encefalo-patia e o custo elevado. As contraindicações absolutas para a colo-cação de TIPS são: insuficiência cardíaca, cistos hepáticos múltiplos, sepses descontrolada, obstrução biliar não resolvida e hipertensão pulmonar severa. As contraindicações relativas são: presença de he-patocarcinoma principalmente central que impeça a manipulação, a trombose venosa portal, a coagulopatia severa- plaquetas abaixo de 20.000, hipertensão pulmonar moderada Child-Pugh >11, bilirrubi-na> 3 mg/dl e creatinina> 1,9 mg/dl. Deve-se lembrar que a obstru-ção da prótese deixou de ser problema com os TIPS ditos revestidos.

Várias meta-análises compararam a paracentese com o TIPS. Em 2005 duas meta-análise concluíram que o TIPS apresentava melhor controle da ascite, mas aumentava o risco de encefalopatia, sem haver melhor sobrevida quando comparada à paracentese com albumina.4,5

Outra meta-análise demonstrou que o TIPs melhora a a sobrevi-da livre de transplante hepático em pacientes que estão na lista de espera para esse procedimento.6

Sem dúvida as possibilidades de resolução ou controle da asci-te e a sobrevida após 2 anos parecem mais favoráveis ao TIPs, assim como o desenvolvimento de encefalopatia severa.7

Outro ponto que merece discussão é o custo, no México a colo-cação de um TIPS em dólares está em torno de 26 mil e no hospital privado esse o valor dobra. O custo da paracentese é de 315 dólares e deve ser levado em conta em países em desenvolvimento.

Quais as opções no controle da ascite refratária?

Existem estudos pilotos com a utilização de midodrine ou da associação midodrine + clonidina e terapia standard versus terapia standard (com melhor controle da ascite no grupo da midodrine e

da midodrina mais clonidina em relação ao tratamento standard) e com Octreotide 600 microgramas/dia por duas semanas, três vezes por semana até completar 5 meses mostrou a diminuição da ne-cessidade de diurético e serviu de ponte ao transplante.8

Algumas outras derivações pouco habituais já foram testadas, como a safeno-peritoneal evidenciando melhora no gasto urinário, no estado nutricional e no estadio Child.9 e a derivação peritoneal-bexiga com mobilização de 90% da ascite e diminuição significati-va do números de paracenteses.10

Falta reavaliar a real efetividade dos aquaréticos que no início, talvez por querer ser muito abrangente, tinham muitos efeitos cola-terais, mas com indicações precisas provavelmente ressurjam com indicações muito precisas no manejo da ascite.

Não se pode esquecer que o transplante hepático é a indicação principal para a ascite refratária com sobrevivência em 5 anos de 70 a 80% na comparação com pacientes sem transplantes que só sobrevivem em 20% dos casos. Os fatores prognósticos do trans-plante são os que estão relacionados à hemodinâmica renal com diminuição da excreção renal de água, hiponatremia dilucional, uma pressão arterial média abaixo de 80 mmHg, filtração glomeru-lar diminuída e um sódio urinário abaixo de 10 mEq/dia.

Em conclusão, a ascite refratária é uma complicação frequente da cirrose. A paracentese com albumina é a primeira opção terapêutica, especialmente em países em desenvolvimento em razão dos custos. O TIPS recoberto demonstrou impactar favoravelmente a sobrevida dos pacientes em lista de espera para transplante, além de diminuir recorrência e o risco de SHR. A adequada seleção de candidatos para esse procedimento deve incluir BT < 3, Cr < 1.9, Child-Pugh < 11.

referências recomendadas1. Salerno Am J. Gastroenterol. 1993.2. Arroyo V et al. Hepatology. 1996.3. Alessandria. Dis Liv Dis. 2011.4. Deltenre. Liver International. 2005.5. Albillos. J Hepatol. 2005.6. Bai. WJG. 2014.7. Siramolpivat S et al. WJG 2014.8. Torre A. Endoscopia. 2013.9. Kalambokis, Scan, J Gastrol. 2006.10. Bellot P. J Hepatol. 2013.

tips para

estudo e subgrupo log (Hr) se total total peso Hr, 95%ci m-H, random, 95%ci

Rössie, 2000 -0.52 0.32 29 31 20.7% 0.59 [0.32, 1.11]

Ginès, 2002 -0.21 0.32 35 35 20.7% 0.81 [0.43, 1.52]

Sanyal, 2003 -0.9 0.31 52 57 22.0% 0.91 [0.50, 1.68]

Salerno, 2004 -0.80 0.35 33 33 17.3% 0.45 [0.23, 0.89]

Narahara, 2011 -0.92 0.33 30 30 19.4% 0.40 [0.21, 0.76]

total estável 179 186 100.0% 0.61 [0.46, 0.82]Heterogeneidade: x2 = 4.91; df = 4 (P = 0.30); I2 = 19%Teste do efeito global: Z = 0.25 (P = 0.80)

Without rössie, 2000 estável 150 155 100.0% 0.62 [0.45, 0.85]

Sensitivity analysis including the study by Lebroc, et al.

1.19 0.58 13 12 5.9% 3.29 [1.05, 10.24]

lebroc, 1996 estável 192 198 100.0% 0.68 [0.51, 0.89]

random 0.72 [0.46, 1.13]Heterogeneidade: x2 = 12.79; df = 5 (P = 0.03); I2 = 61%Teste do efeito global: Z = 2.75 (P = 0.06)

TIPS Para0.01 0.1 1 10 100

TIPS melhor SV livre de THO.

Bai M et al WJG 2014.Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.

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SIMPÓSIO IV

Insuficiência adrenal na cirrose: quando investigar e quando tratar

Gustavo PereiraServiço de Gastroenterologia e Hepatologia Hospital Federal de Bonsucesso Rio de Janeiro

A Insuficiência adrenal (IAdr) decorre de redução na produção de hormônios ou de ação tissular ineficaz nos hormônios minera-locorticoides, produzidos pelo córtex da suprarrenal, sendo o mais importante, o cortisol. Além de ações conhecidas sobre o metabo-lismo, atua sobre o sistema cardiovascular (sobre a contratilidade miocárdica, assim como o tônus vascular) e imunológico (com au-mento na atividade das citocinas anti-inflamatórias e redução nas pró-inflamatórias). 1

Os níveis séricos de cortisol são regulados pelo eixo hipotála-mo–hipófise–suprarrenal. Cerca de 90% do cortisol, irá permanecer ligado a uma proteína que é produzida no fígado. Diversas con-dições na cirrose, em especial na cirrose descompensada, podem levar a alterações no eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal e, con-sequentemente, na produção e ação dos glicocorticoides. É fre-quente o fenômeno da translocação bacteriana com aumento nas citocinas e presença de lipopolissacarídeos bacterianas na circula-ção sistêmica que podem exercer efeitos deletérios no eixo hipo-tálamo-hipófise-suprarrenal. Nessa condição também é frequente a presença de vasoconstrição em leitos extra-esplâncnicos com redução na produção do cortisol. Mais ainda, há redução na síntese do colesterol em pacientes com cirrose que é o principal precursor da síntese dos mineralocorticoides.

Na prática clínica o teste mais utilizado para avaliar a função adrenal é o teste da cortrosina, quer em doses habituais (250ug) ou em doses baixas (1ug). Após coleta basal administra-se de forma endovenosa análogo de ACTH. Após 60 minutos é realizada uma nova determinação de cortisol, o chamado pico de cortisol. A di-ferença entre o pico e o cortisol basal é chamado delta de cortisol. O diagnóstico de IAdr baseia-se em um delta de cortisol inferior

a 9 microgramas/dL. Ele pode ser combinado ainda a valores de cortisol basal menores que 9ug ou 15 ug, conforme seja paciente cirróticos criticamente enfermos ou cirrótico descompensado.

A cirrose é uma condição de risco para a IAdr. Dados de mais de 400 pacientes avaliando prevalência de diversas doenças crônicas em populações de indivíduos com e sem IAdr mostram que as do-enças hepáticas estão presentes em 20% dos pacientes com IAdr, um número mais de duas vezes superior àquele encontrado em pacientes com função suprarrenal normal. Também a prevalência de IAdr é maior em indivíduos transplantados de fígado, mas não transplantados de rim.2

A IAdr em pacientes com cirrose descompensada ocorre em torno de 25% a 40% dos casos e esse valor é claramente superior aquele encontrado em populações gerais. A correlação entre a fun-ção hepática e a prevalência de insuficiência suprarrenal, é no míni-mo questionável, não sendo possível e estabelecer uma relação se-gura entre essa condição e os escores Child-Pugh ou Meld. Estudo com número reduzido de pacientes ambulatoriais com cirrose des-compensada observou ao final de 12 meses de seguimento clara redução na probabilidade de sobrevida em pacientes com função adrenal alterada e, o delta de cortisol, foi preditor independente de mortalidade nesta população de cirróticos.3

Outro estudo, com mais de 1000 cirróticos, observou que a probabilidade de desenvolvimento de sepse grave ou choque sép-tico foi cerca de três vezes maior no grupo de pacientes com IAdr quando comparado com aqueles com função adrenal normal. A sobrevida ao final de 90 dias dos cirróticos com IAdr foi cerca de 15 a 20 pontos percentuais menor do que com os cirróticos com função suprarrenal normal.4

Na hemorragia digestiva varicosa a probabilidade de ressangra-mento foi maior no grupo com IAdr (62% x 25%) que também teve menor probabilidade de permanecer livres de ressangramento ao final de 45 dias.5

Outra situação estudada foi do choque séptico em cirróticos onde a prevalência de IAdr ficou em torno de 66 a 68%, número duas vezes maior do que a prevalência encontrada em cirróticos descompensados sem choque séptico, indicando que provavel-mente existe um efeito potencializador entre a cirrose e o cho-que séptico no desenvolvimento IAdr. Nesses pacientes há clara relação entre a função hepática e IAdr, que também apresentam pior resposta hemodinâmica com maior necessidade de aminas vasoativas e menores valores de pressão arterial média quando comparados aos pacientes com função suprarrenal normal. Final-mente, a IAdr esteve claramente correlacionada com prognóstico. Ao final de 90 dias a probabilidade de sobrevida nos pacientes com IAdr foi da ordem de 20%, contra 65% a 70% daqueles com função adrenal adequada.6 Diagnóstico de insuficiência adrenal com ACTH.

avaliação da função suprarrenal

ACTH IVSST – 250μg LDSST – 1 μg

cortisol basal

Pico de cortisol

Δ cortisol

0 60minutos

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O tratamento da IAdr tem sido feito através da reposição dos mineralocorticoides. Estudos administraram hidrocortisona em portadores de cirrose com choque séptico. Houve claro efeito be-néfico na melhora na função circulatória, com maior probabilidade de reversão do choque assim como uma reversão em tempo mais precoce. A reposição foi segura e não houve uma incidência parti-cularmente aumentada de novas infecções bem como de hemor-ragia digestiva no grupo no qual a proposta foi realizada a reposi-

Epidemiologia Cirróticos descompensados.

P < 0.001

Follow-up (meses)

Sobr

evid

a 17.51 (95% CI, 3.373-82.22; P < 0.001).

RAI: Relative Adrenal Insufficiency Jang, APT 2014

pacientes (n)Com RAI 41 40 23 15 9 9 9Sem RAI 13 13 5 4 3 1 0

correlação com prognósticoção de hidrocortisona. A probabilidade de sobrevida do grupo foi maior que nem grupo controle histórico.7

Entretanto estudo controlado em portadores de cirrose des-compensada em sepsis não mostrou diferenças em sobrevida de 28 dias entre pacientes com ou sem IAdr, a despeito de haver dife-renças consideráveis entre os grupos. O grupo que recebeu hidro-cortisona estava utilizando uma dose quase duas vezes superior de noradrenalina no momento da inclusão e apresentavam relação PO2 / FO2 (que avalia a função respiratória) inferior que a dos que não receberam hidrocortisona. A questão do efeito benéfico da re-posição dos glicocorticoides em pacientes cirróticos com choque séptico ainda permanece em aberto.8 É possível que parte desse mistério seja solucionada com o estudo Scocth que esta em mar-cha atualmente no contexto do Consórcio Europeu Cliff de Insufi-ciência Hepática Crônica.

A reposição de esteroides não demonstrou ainda de forma cla-ra efeitos benéficos em populações de cirróticos, novos estudos são aguardados para uma conclusão mais definitiva.

referências recomendadas1. Mesotten. Nat Clin Pract End Met. 2008.2. Bem-Shlomo. Am J Med. 2014.3. Jang. APT. 2014.4. Acevedo. Hepatology. 2014.5. Graupera. Liv Int. 2015.6. Tsai. Hepatology. 2006.7. Fernandez, Hepatology. 2006.8. Arabi. CMAJ. 2010.

Gastropatia da hipertensão portal: conduta

Paulo Lisboa BittencourtUnidade de Gastroenterologia e Hepatologia do Hospital Português, BahiaHospital Universitário Prof. Edgard Santos da Universidade Federal da Bahia

A gastropatia é uma complicação da hipertensão portal, ha-bitualmente diagnosticada durante o rastreamento de varizes de esôfago do cirrótico.

O substrato anatomo-patológico para a gastropatia na biopsia hepática é a presença de dilatação, irregularidade, tortuosidade dos capilares e vênulas na mucosa e submucosa.1

Na endoscopia o padrão mosaico é o mais característico, com sensibilidade de 93% e especificidade de 99% para o diagnóstico de gastropatia.2 Geralmente a gastropatia é classificada de acordo com características do padrão mosaico, como leve, quando a aréola é uniformemente rósea e moderada, e acentuada de acordo com a presença na aréola de uma coloração avermelhada só no centro, ou se uniformemente avermelhada. Uma classificação muito em-pregada pelos endoscopistas que é a de McComarck, que caracte-riza a gastropatia leve quando existe apenas um pontilhado fino de

coloração rósea intensa ou escarlatiniforme, enantema ou padrão reticular fino, e grave quando ele observa a presença de manchas vermelhas semelhantes às descritas para as varizes gástricas ou a presença de sangramento espontâneo ou evidências recentes de sangramento digestivo, a gastrite hemorrágica difusa.

Podem ser observadas manchas vermelhas e mesmo sangra-mento espontâneo ou ao toque. Estima-se que cerca de 20 a 80% dos pacientes possam apresentar essa alteração que pode acome-ter tanto pacientes com hipertensão cirrótica quanto não cirrótica. É mais frequente nos pacientes Child C quando comparados com o Child A (87 % vs. 13%). Está associada à gravidade da hipertensão portal com a presença e calibre das varizes de esôfago e com a antecedência de tratamento endoscópico prévio.3

A hemorragia digestiva manifesta tem sido relatada em 1% a 5% dos casos. No entanto, a anemia por sangramento oculto é

Com RAISem RAIControlado

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muito mais prevalente ocorrendo em cerca de 3% a 12% dos casos, devido à presença de sangramento crônico. Quando leva a san-gramento digestivo geralmente está associada à enteropatia por hipertensão portal em cerca da metade dos casos e à colopatia por hipertensão portal em cerca de um terço dos casos.

Sabe-se que a gastropatia se correlaciona com o gradiente de pressão na veia hepático, acima de 12mmHg, o mesmo gra-diente associado a sangramento varicoso e com gravidade da doença hepática. Sua ocorrência se relaciona com a presença de circulação hiperdinamica e ao aumento do fluxo sanguíneo para a mucosa gástrica, daí alguns autores também a chamarem de gastropatia congestiva. Alguns trabalhos experimentais sugerem que isquemia da mucosa e aumento da atividade da síntese de óxido nítrico possam ser outros mecanismos para a gastropatia de hipertensão portal.4-6

Na história natural da doença, um estudo de três anos de segui-mento mostrou que o aspecto endoscópico ficou estável em 1/3 dos pacientes, enquanto no restante dos casos houve distribuição semelhante entre melhora, piora ou períodos intercalados de me-lhora e piora do aspecto endoscópico. Nessa série de três anos, o sangramento agudo foi observado em apenas 2,5% dos pacientes e anemia por sangramento oculto em 11% dos casos.7

A gastropatia tende a aparecer no curso da erradicação das va-rizes. Não se sabe se esse é um efeito do tratamento endoscópico ou paralelo à progressão da doença hepática. Uma entidade que deve ser diferenciada obrigatoriamente da gastropatia da hiper-tensão portal é a ectasia vascular antral. Habitualmente não está associada à hipertensão portal, e diferente da gastropatia da hiper-tensão portal, é uma lesão passível de tratamento endoscópico por termocoagulaçao particularmente com plasma de argônio.8

Os dados referentes à conduta da gastropatia por hipertensão portal geralmente se baseiam em estudos pouco robustos, séries de casos, poucos estudos controlados. Como o risco de sangramento é muito pequeno, a profilaxia primária não é recomendada tanto com betabloqueadores quanto com qualquer outra droga, para evitar o primeiro sangramento da gastropatia da hipertensão portal.

Em relação ao tratamento do sangramento agudo e crônico, existem medidas gerais, particularmente a suplementação com sulfato ferroso, e o tratamento farmacológico, endoscópico ou TIPS. Na profilaxia secundária os betabloqueadores não seletivos e o TIPS. Em uma série de pacientes com cirrose e sangramento agudo ou crônico por gastropatia, houve redução de 27% na fre-quência de sangramento recorrente ou persistente em 12 meses com o uso de betabloqueadores, e uma redução de 45% nesse

tipo de sangramento em 30 meses mostrando que os betablo-queadores são muito efetivos tanto na profilaxia secundária do sangramento agudo quanto na prevenção de sangramento per-sistente por anemia crônica. 9

Após o controle adequado do sangramento, é importante manter betabloqueadores não seletivos e suplementação com fer-ro, e naqueles pacientes que não se consegue um controle efetivo, com necessidade de transfusões frequentes, deve-se considerar outras alternativas, particularmente o TIPS, mas também existem possibilidades cirúrgicas (shunts cirúrgicos) e endoscópicas (méto-dos térmicos, com plasma de argônio, e o hemospray).10-12

A conduta no sangramento agudo é semelhante a do san-gramento varicoso, mas com pouca evidência científica. Além da ressuscitação volêmica e hemotransfusão criteriosas, emprega-se tratamento farmacológico (somastotatina, octreotide ou terlipressi-na), com resposta hemostática em praticamente 100% dos casos.13

O tratamento endoscópico pode ser aventado no encontro de le-sões focais com sangramento ativo. A antibioticoprofilaxia tem sido geralmente indicada na hemorragia aguda.

No consenso de Baveno ficou estabelecido que não existe re-comendação para profilaxia primária do sangramento por gastro-patia da hipertensão portal. O tratamento de primeira linha para o sangramento crônico é o uso de betabloqueadores não seletivos e suplementação de ferro. O tratamento do sangramento agudo deve ser realizado com drogas vasoativas e após o controle do epi-sódio deve-se realizar o uso de betabloqueadores não seletivos. O tratamento endoscópico não tem papel preponderante na gastro-patia da hipertensão portal. O TIPS e a cirurgia de derivação portal devem ser considerados terapias de resgate para a gastropatia de hipertensão portal ou para aqueles pacientes com sangramento crônico que não conseguem ser abordados por betabloqueadores e necessitam de transfusões repetidas.14

referências recomendadas1. McCormack T. 1985.2. Papazian A et al. 1986.3. Sarin S. 1988.4. Trevino et al. 1996.5. Piasecki et al. 199.6. Ripol et al. 2010.7. Primignani. 2000.8. Wells CD et al. 2008.9. Perez-Ayuso et al. Lancet. 1991;337.10. Franchis R. 2010. 11. Bittencourt PL. 2010.12. Herrera S. 2008.13. Zhou Y et al. 2002 Kouroumalis EA1998.14. Franchis R. 2010.

Gastropatia da hipertensão portal.

O aspecto mais característico é o padrão mosaico com pequenas áreas poligonais de mucosa, delimitadas por bordas levemente deprimidas, de coloração branco-amarelada com aréola central uniformemente ró-sea, avermelhada ou hemorrágica que conferem ao órgão, particular-mente no fundo e no corpo do estômago.

Conduta da gastropatia hipertensiva.

• Profilaxia primária Risco sangramento pequeno. Não recomendada (BAVENO V/ VI).

• Tratamento sangramento agudo e crônicoMedidas gerais.Tratamento específico (Farmacológico / Endoscópico / TIPS).

• Profilaxia secundáriaMedidas geraisBetabloqueadores não-seletivos (BBNS) / TIPS.

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ROSE Complicações pulmonares na

cirrose hepática Síndrome hepatopulmonar, hipertensão porto-pulmonar e insuficiência respiratória restritiva

Mario KondoEscola Paulista de Medicina - Universidade Federal de São Paulo

A Síndrome hepatopulmonar é definida pelo encontro de dila-tação capilar intrapulmonar, na presença de um aumento do gra-diente alvéolo-arterial do oxigênio em paciente que seja portador de cirrose ou de hipertensão portal, desde que excluídas outras causas de insuficiência respiratória.1

A dilatação capilar intrapulmonar pode ser diagnosticada pelo emprego de um exame de albumina marcada e o ecocardiograma com contraste (bolhas).2 O ecocardiograma com contraste é o exa-me mais empregado, e a avaliação transtorácica é considerada o padrão-ouro para o diagnóstico.

O gradiente alvéolo-arterial de oxigênio é definido pela fórmula (FiO2*(PB-47)-(PaCO2/R)-PaO2), o que indica que a frequência respi-ratória e a hiperventilação podem influenciar esse resultado e que grande número de pacientes apresentam hipocapnia no momento da coleta do sangue, o que é corrigido pela medida da PaCO2.3

No diagnóstico diferencial lembrar sempre da possibilidade dos shunts direita-esquerda especialmente os shunts intracardíacos (como o foramem oval patente) e o shunt intrapulmonar, que aco-mete poucos pacientes, mas pode ser a causa de hipoxemia em cirróticos. Essa diferenciação é importante porque nesses casos de shunts a embolização ou sua correção cirúrgica resolve o problema.

Em termos de prevalência a síndrome hepatopulmonar pode chegar até 40 % quando se fala na definição purista: dilatação vas-cular intrapulmonar com gradiente aumentado, mas ainda sem ter hipóxia. Quanto a esses achados incluímos a hipóxia como fator diagnóstico, a prevalência descrita é de 10 a 15%.4

O quadro clínico da síndrome hepatopulmonar pode se com-por de dispneia, platipneia e nos casos mais avançados cianose de extremidades e eventualmente baqueteamento digital. Não é sem-pre que se encontra o quadro clínico porque ele é muito depen-dente do grau de hipóxia. Para procurar a síndrome hepatopulmo-nar temos que fazer uma busca ativa com a pesquisa da saturação periférica de oxigênio.

Outra forma de distúrbio de oxigenação que sempre acontece nesses pacientes é a ortodeóxia quando paciente fica em pé e a pres-são parcial de oxigênio diminui, diferente da maioria das pessoas.

Em termos de fisiopatologia, a Síndrome reflete um desbalan-ço entre vasodilatadores e vasoconstritores com predomínio dos vasodilatadores a nível pulmonar. E daí a fisiopatologia da doença que se correlaciona com a gravidade da doença. O tratamento ade-quado é o transplante de fígado porque é o único que vai conse-guir resolver os fatores hemodinâmicos que estão na gênese ou no princípio da doença.5,6

Lembrar que os transplantes quando feitos em pacientes que tem ar ambiente PaO2< 50mmHg o resultado não é tão razoável e um outro grupo de pacientes são aqueles onde a PaO2 é menor do que o normal e que não respondem à prova da hiperóxia, que apresenta oxigenação menor do que 350 quando respirando oxi-gênio a 100%. Esse é um grupo que particularmente tem resposta inferior ao transplante.

A hipertensão portopulmonar é definida como o encontro de uma pressão média da artéria pulmonar maior do que 25 mmHg, na vigência de hipertensão portal, desde que se excluam todas as outras causas de hipertensão pulmonar primária diopá-tica ou secundária.7

A fisiopatologia está ligada à arteriopatia pulmonar com desba-lanço entre vasodilatadores e vasoconstritores, levando a uma hi-perplasia endotelial ou arterites necrotizantes e tromboses que são achados especialmente de necropsias, sem explicação fisiopatológi-ca. Está intimamente ligada à circulação hiperdinâmica e, também, ao predomínio dos vasoconstritores sobre os vasodilatadores.8

Síndrome Hepatopulmonar.

ventilação uniforme

ventilação uniforme

Alvéolo

Alvéolo

Alvéolo

sangue venoso misto

sangue venoso mistoShunt da

direita para a esquerda

sangue arterial oxigenado

perfusão uniforme

perfusão não uniforme

ventilação-perfusão

limitação de difusão

sangue arterial

hipóxica

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O quadro clínico quando presente pode se caracterizar por dispneia de esforços, dor torácica, pré-síncope ou em casos já bem adiantados de insuficiência cardíaca direita. O ecocardiogra-ma é o exame de screening que estima a pressão sistólica ou a pressão média da artéria pulmonar desses pacientes, deve-se le-var em conta a possibilidade de falsos positivos. O método ouro será o cateterismo direito. Naqueles pacientes onde a estimativa ecocardiografica da pressão for > 50mmHg, está recomendado formalmente o cateterismo direito para a medida real da pressão e o diagnóstico vai ser feito quando a resistência intrapulmonar exceder 240 na ausência de hipervolemia.

O tratamento pode ser farmacológico ou o transplante de fí-gado. O prognóstico desses pacientes é insatisfatório. A sobrevida estimada em 5 anos é de 25% dos casos, se não forem transplanta-dos e pode superar um pouco esse valor se forem transplantados. A mortalidade pós-operatória e precoce do transplante de fígado está intimamente ligada ao valor da pressão média da artéria pul-monar, se > 50mm a mortalidade estaria entre 60 e 100 %. Quando entre 50-35 melhora o prognóstico e o adequado é que tenham pressão inferior a 35.

Presença de bolhas em ambas câmaras cardíacas (D e E)após a injeção de solução

salina/ar (20 μm)

Síndrome hepatopulmonar ecocardiograma com contraste.

O tratamento farmacológico inclui drogas inalatórias de difícil uso que apresentam meia-vida curta e as inalações devem ser tão frequentes como a cada hora ou a cada duas horas no máximo. Uma alternativa, seria sildenafil oral associado ou não a bosentan e ambrisentan, todos em doses escalonadas.

No paciente com uma pressão arterial pulmonar > 50mmHg com insuficiência cardíaca direita, raramente haverá resultados com drogas e, possivelmente, a única solução seria um transplan-te triplo de fígado, coração e pulmão simultâneos o que foi muito pouco feito no mundo de maneira geral. Se a pressão tiver acima de 50, sem insuficiência cardíaca direita, pode-se tentar tratamen-to farmacológico e, no caso de não resposta, eventualmente um transplante duplo fígado e pulmão.

Naqueles pacientes com pressão < 35mmHg, mas > 25mmHg, se normalizar, podemos insistir no uso de drogas por um prazo mais longo. Mas se não normalizar a pressão não dará certo ao longo do tempo, sendo uma hora ideal para transplan-tar o fígado desses pacientes e ter uma grande possibilidade de solução dos casos.

Lembrar do hidrotórax hepático levando a insuficiência respi-ratória restritiva, que acontece mais frequentemente só a direita, mas pode acontecer em uma fração dos casos à esquerda ou ser bilateral. O tratamento do hidrotórax hepático deve ser feito como o tratamento da ascite, mas sempre tenha em mente a possibili-dade de outros diagnósticos, porque infecção pulmonar, empiema ou tuberculose, por exemplo, se não diagnosticados corretamente além de agravarem o estado funcional hepático, podem piorar o quadro pulmonar se tratados tardiamente.

referências recomendadas1. Kennedy e Knudson. Chest 1977.2. ABRAMS et al. Gastro. 1995.3. Barbosa. 2003.4. Krowka e Cortese. Chest. 1994.5. Zang. Gastro. 2009.6. Degano. Eur Resp J. 2009.7. Rodrigues-Roisin. Eur Resp J. 2004.8. Rockey. Hepatol. 2003.

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