Hepatites_Medicamentosas[1]
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HEPATITESHEPATITESMEDICAMENTOSASMEDICAMENTOSAS
Edgar De Bortholi Santos
HEPATITES MEDICAMENTOSASHEPATITES MEDICAMENTOSAS
INTRODUÇÃO
�1007 FÁRMACOS
HEPATITES MEDICAMENTOSASHEPATITES MEDICAMENTOSAS
METABOLISMO HEPÁTICO DAS DROGASMETABOLISMO HEPÁTICO DAS DROGAS
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BIOTRANSFORMAÇÃO
FASE I
Sistema de monooxigenase do citocromo P450 (CYP)
LOCALIZAÇÃO = Retículo endotelial = microssoma
FAMÍLIA = 74 ⇒ CYP1 ; CYP 2 ; CYP 3
AÇÃO = N e S OXIDAÇÃO / N-DESALQUILAÇÃO /O-DESALQUILAÇÃO /HIDROXILAÇÃO ALIFÁTICA / DESAMINAÇÃO
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Substratos das isoenzimas P 450
CYP1AI = TeofilinaCYP1A2= Cafeína,paracetamol,teofilinaCYP2A6= MetoxifluoranoCYP2C8= TaxolCYP2C9= Ibuprofeno,fenitoína,talbutamína,warfarinCTP2C19=OmeprazolCYP2D6= Clozapina,codeína,metoprolol, Ritornavir; Efavirenz;NelfinavirCYP2E1= Álcool,halotano,enfluranoCYP3A4= Ciclosporina,Losartan,nifedipina,terfenadina,macrolídeos,Rifampicina
Ritornavir;Indinavir;Nelfinavir;Amprenavir ; Saquina virEfavirenz;nevirapina;delavirdina;Atazanavir
Obs: Abacavir não se utiliza das isoenzimas
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FASE II
Reações de conjugação
Glicuronidação = UDP-glucoronil transferase = microssomal
Sulfatação = Sulfotransferases = citoplasmática
Acetilação = acetil transferase = citoplasmática
Glutation = Glutation S transferase = citoplasmática ⇒N acetil cisteína ( Ác. Mercaptúricos )
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FORMAÇÃO E INATIVAÇÃO DEFORMAÇÃO E INATIVAÇÃO DEMETABÓLITOS REATIVOSMETABÓLITOS REATIVOS
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RADICAIS LIVRES = R˚
Retirada de átomos de hidrogênio de lípides insatura dos⇓
Formação de radical lipídico (R˚ + LH ⇒RH + L˚ )⇓
Formação do radical peroxil = (LOO˚ )⇓
Retirada de átomo de hidrogênio de outra molécula l ipídica⇓
Expansão do processo de peroxidação
Superóxido; peróxido de hidrogênio; radical hidroxí lico
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DOENÇAS HEPÁTICAS INDUZIDAS DOENÇAS HEPÁTICAS INDUZIDAS POR DROGAS HEPATOTÓXICASPOR DROGAS HEPATOTÓXICAS
MECANISMOS DE LESÃO HEPÁTICA MECANISMOS DE LESÃO HEPÁTICA POR AÇÃO DE DROGASPOR AÇÃO DE DROGAS
Toxicidade intrínseca = previsível, dose – dependente , podendo ser reprod uzidaem animais = observado por todos os IP, NRTIs ( estavudina,didanosina,
Zalcitabina) e NNRTIs( nevirapina)
Citolise hepática aguda = Atazanavir (?)*
Verucchi, G. Infection 32-2004 nº1Eholié et al.AIDS vol18nº11-2004
MECANISMOS DE LESÃO HEPÁTICA MECANISMOS DE LESÃO HEPÁTICA POR AÇÃO DE DROGASPOR AÇÃO DE DROGAS
Toxicidade idiossincrática / imunoalérgica = dose independente , não previsível, não reproduzível e infreqüente, podendo ser acompan hado de manifestações Sistêmicas = nevirapina , abacavir e amprenavir
O esquema HAART incluindo a nevirapina está associad a com uma forteprogressão para a fibrose em pacientes co-infectado s.
Verucchi, G. Infection 32-2004 nº1
Macías J. et col. AIDS 2004,18:767-774 .
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HEPATITE AGUDAHEPATITE AGUDA
�� Incidência = 10% ( Incidência = 10% ( ⇑⇑pacientes idosos)pacientes idosos)�� Formas Formas assintomassintom ááticasticas ;;oligosintomoligosintom ááticasticas ; ; ictericter íícias/ncias/n ááuseasuseas /dor abdominal/dor abdominal�� Padrão enzimPadrão enzim áático = tico = hepatocelularhepatocelular�� Hepatite fulminante não Hepatite fulminante não éé incomumincomum�� ReaReaçções ões imunoalimunoal éérgicasrgicas (25%) = febre; erup(25%) = febre; erup çção cutânea; ão cutânea; eosinofiliaeosinofilia
;; linfoadenopatialinfoadenopatia
MAIOR RISCO :MAIOR RISCO :�SEXO FEMININO�IDADE AVANÇADA�CURSO DE GRAVIDEZ�DOENÇA HEPÁTICA ASSOCIADA�USUÁRIOS DE OUTRAS DROGAS
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HEPATITE AGUDAHEPATITE AGUDA
1.1. Anestésicos voláteis = Anestésicos voláteis = halotanohalotano
2.2. Analgésicos = Analgésicos = acetaminofen/Ácidoacetaminofen/Ácido acetilacetil salicílicosalicílico
3.3. AntinflamatóriosAntinflamatórios não hormonais não hormonais
4.4. Medicamentos cardiovasculares = Medicamentos cardiovasculares = metildopametildopa
5.5. TuberculostáticosTuberculostáticos
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Hepatite crônica e cirrose hepáticaHepatite crônica e cirrose hepática��Incidência = 2%Incidência = 2%
��Uso prolongado da droga =Uso prolongado da droga = >> 6 meses 6 meses
��Curso clínico insidiosoCurso clínico insidioso
��Lesão Lesão hepatocelularhepatocelular
��MecânismoMecânismo imunoalérgicoimunoalérgico ≅≅ D.A.I. (FAN;AAML;Anti D.A.I. (FAN;AAML;Anti LKM2LKM2 ))
�Metildopa ; metotrexate ; vitamina A;cloreto de vinil
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COLESTASE INTRA HEPÁTICA MEDICAMENTOSA
�COLESTASE INTRAHEPÁTICA PURA contraceptivos orais / esteróides anabolizantes
�COLESTASE INTRA – HEPÁTICA AGUDA = ductulos biliares (colangiolíte)ductos biliares ( colangite )
Clorpromazina/amoxicilina-ac.clavulânico/hipoglicem iantes orais/alopurinol/fenitoína
�Colestase e Icterícia = ↓ UDP glucoronil transferase = Indinavir e Atazanavir
�COLESTASE INTRA HEPÁTICA CRÔNICA = Sd ductopênica
Clorpromazina
�LITÍASE BILIAR = ceftriaxone
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HEPATITE GRANULOMATOSA
� 6 A 30%
�25% ASSINTOMÁTICOS
�FEBRE ;ICTERÍCIA ;DOR ABDOMINAL
�REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
�INFILTRADO INFLAMATÓRIO EOSINOFÍLICO
�FENILBUTAZONA / SULFONAMIDAS
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ESTEATOSE HEPÁTICAESTEATOSE HEPÁTICA
ESTEATOSE MACROVESICULAR � ⇓ Síntese de apolipoproteínas�Lesão estruturais do retículo endoplasmático,Aparel ho de Golgi
ou membrana citoplasmática�Metotrexate; Ritornavir
ESTEATOSE MICROVESICULAR �⇓ beta oxidação mitocondrial de ácidos graxos ⇒esteato – necrose Antiretrovirais = ( DNA polimerase γ ) Zalcitabine ≥ didanosina ≥ estavudina > lamivudina > zidovudina > abacavir
⇒ HIV-TR >>γ>β>αFOSFOLIPIDOSE E LESÕES PSEUDO ALCOÓLICAS�Cargas catiônicas anfofílicas ⇒pH ácido ⇒ligação fosfolípides�Amiodarona
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LESÕES VASCULARES HEPÁTICAS
�Doença venoclusiva = Azatioprina/estrógenos
�Trombose de veias hepáticas = Sd. Budd – Chiari = Contraceptivos orais
�Peliose hepática = Andrógenos/Azatioprina/Vitamina A/cloreto de vinil
�Dilatação sinusoidal = contraceptivos orais
�Fibrose perissinusoidal = Vitamina A / Azatioprina / Metotrexate/
FATOR FAVORÁVEL À PROGRESSÃOA restauração imune relacionada a alta atividade an tiretroviral tem sido relacionada a hepatite aguda em pacientes co-infect ados e a alta progressão para cirrose em pacientes recebendo IP. FATOR DESFAVORÁVEL `A PROGRESSÃOMudanças no padrão de secreção de citocinas intrahe páticas relacionada a restauração imune poderia reduzir ou reverter o pro cesso pró inflamatório epró fibrótico e então melhorar a lesão hepática.
IP poderia ter um impacto direto na expressão de ci tocinas
↑TGF β1 = ↑produção do colágeno da matriz ↑ TGF β1 → soro e plasma HIV +Saquinavir → ↓TGF β1 → esplenócitos de ratos
RESTAURAÇÃO IMUNOLÓGICA APÓS ESQUEMA HAARTRESTAURAÇÃO IMUNOLÓGICA APÓS ESQUEMA HAARTINFLUÊNCIA NA PROGRESSÃO DA DOENÇA HEPÁTICAINFLUÊNCIA NA PROGRESSÃO DA DOENÇA HEPÁTICA
Benhamou,Y. Hepatology,Aug.2004Soriano,V et col.Journal of Viral Hepatitis , 2004,11,2-17
Impacto do regime ARV na hepatotoxicidade severa(HIV-NAT cohort, Thailand)
Law et al AIDS 2003;17:2191-9.
Incidência de severahepatotoxicidade foi particularmente altoentre os pacientes recebendo nevirapina(18.5/100 pessoas-ano; 95% CI, 11.6-27.8) NNRTI (n=215)
CoinfecçãoCoinfecção : HIV e hepatites : HIV e hepatites viraisvirais
Tempo(semanas)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
% d
e pa
cien
tes
0
5
10
15
20
25
30
2NRTI only (n=342)PI-containing (n=85)PI/r-containing (n=50)
NNRTI-containing (n=215)
5.7
2.6-4.96.1-11.9
5.3-9.5
2.2-9.5
1-2
2-7
22-47
442
1220
1270
612
>297
1056
ALT ou AST >5xVN
ALT ou AST5xVNBT, 2,5XVN
ALT >215UI/ml,AST >180UI/ml
ALT >215UI/ml,AST >180UI/ml
ALT ou AST >5xVN
ALT ou AST >5xVN
BT >2,5XVN
Saquinavir
Indinavir
Ritornavir
Lopinavir/r
Nelfinavir
Atazanavir
SulkowskiCID2004:38
Incidência,casos/100pacientes expostos
Nº de pacientes estudados
Definição de lesão hepática
Drogas
INCIDÊNCIA DE HEPATOTOXICIDADE EM PACIENTES EM USO DE IPINCIDÊNCIA DE HEPATOTOXICIDADE EM PACIENTES EM USO DE IP
�Ritornavir em dose plena tem sido freqüentemente imp licado na indução de hepatotoxicidade em pacientes co-infectados com H CV comparados comos pacientes HIV+ e HCV- .*
�Ritornavir em doses de indução não tem demonstrado a lterações histológicasnos pacientes co-infectados apesar das elevações da s transaminases.***
�A segurança do Lopinavir/r e Nelfinavir são semelhan tes* *
�Padrão de elevação de transaminases tendem a ser men or es em pacientes co-infectados virgem de tratamento recebendo regim e com Kalectra em comparação com regime tendo Nelfinavir**
*Benhamou et col Hepatology Aug.2001**Da Silva B. et al., XV IAC, Bangkok, Thailand, July 2004; MoPeB3285***Law et al AIDS 2003;17:2191-9
RITORNAVIR X HEPATOTOXICIDADERITORNAVIR X HEPATOTOXICIDADE
HepatotoxicidadeHepatotoxicidade dos ARVdos ARV
Author N ARV HCV CD4 Rate Predictors
Rodriguez1 132 PI-based 62% 324 11% HCV, Alc.
Sulkowski2 211 PI-based 51% 109 12% HCV,↑CD4
Saves3 1249 2 NRTIs 44% 234 6% HCV, HBV
den Brinker4394 PI-based 22% 150 18% HCV, HBV
Martínez5 610 NVP-based 51% 279 9.7% HCV, ALT
Núñez6 222 ART 40% 337 9% HCV,idad,Alc.
1. Rodriguez-Rosado et al. AIDS 1998;12:1256. 2. Sulkowski et al. JAMA 2000;283:74. 3. Saves et al. AIDS 1999;13:F115. 4. den Brinker et al. AIDS 2000;14:2895. 5. Martínez et al. AIDS 2001;15:1261. 6. Núñez et al. J AIDS 2001;27:426.
HepatotoxicidadeHepatotoxicidade dos ARVdos ARVAuthor N ARV CD4 % Predictores
Sulkowski 568 NNRTI 153 12% HCV,HBV,NVP,PI
Wit 560 IP-bas. 170 6,3% HCV,HBV,NVP,RTV
baseline ↑ALT
Gisalf 208 IP-bas. 264 9% HBV,D4T
Bonfanti 1.477 IP-bas. 265 5,8% HCV,RTV
Monforte 1.255 IP-bas. 327 7,9% HCV,AZT, ↑ALT
Aceti 1.325 IP-bas. NR 11,1% HCV,RTV
Verucchi, G. Infection 32-2004 nº1