Hepatite C : Estratégia Bio-Oxidativa

José de Felippe Junior

Newton de Aguiar Torres

Considerações Gerais sobre a Hepatite C

Muitos pesquisadores consideram a hepatite C como a "epidemia do século". Na

verdade ela infecta cinco vezes mais pessoas que o HIV, o vírus da AIDS. Cerca

de 3 a 4 % da população mundial está infectada no planeta e dados da

Organização Mundial de Saúde mostram que no Brasil entre 2,5 a 4,9% da

população está contaminada pelo HCV ( vírus da hepatite C) e a maioria não

sabe do diagnóstico.Em 80% dos casos a doença evolui para a forma crônica sem

sintomas e assim pode permanecer nos primeiros 10 anos. Na segunda década

cerca de 25% estão com cirrose que pode evoluir para o câncer em 4 a 5% dos

pacientes.

A hepatite C é transmissível principalmente pelo sangue e seus derivados e se

disseminou intensamente pelas transfusões de sangue nas décadas de 1970 e

1980 ,quando ainda não se fazia obrigatoriamente a sorologia anti HVC. A

sorologia foi descoberta em 1989 e a obrigatoriedade nos bancos de sangue

somente chegou em 1992.

A terapia convencional produz efeitos sustentados em no máximo 40% dos

casos , dependendo do genótipo e sub tipo do vírus. Atualmente surgiu um

novo medicamento , o Pegasys ( Peginterferon alfa-2a) que promete elevar o

sucesso para 60 % dos casos.

Em 1986, época que se falava em hepatite não A e não B o sucesso com o

interferon era da ordem dos 12%. Em 1998 com o aumento das doses do

interferon e a associação com a ribavirina o tratamento alcançou a eficácia dos

40%. Agora com a chegada do interferon peguilado de 40kDa (40 kilodaltons)

o Pegasys este percentual para o genotipo I é de 50% e para o genotipo 2 e 3

atinge os 75% , sempre em associação com a ribavirina.

Os principais grupos de risco são formados por pessoas que receberam

transfusão e hemodiálise antes de 1994, os usuários de drogas que

compartilharam seringas e agulhas e aqueles com tatuagens ou piercing. A

transmissão é muito baixa por sexo e impossível por contato corporal, objetos

e leite materno. Entretanto os equipamentos de dentista, barbeiros e manicure

devem ser corretamente esterilizados.

Política Pública

A portaria 639 do Ministério da Saúde , regulamenta o protocolo de

diagnóstico e tratamento dos portadores pelo Sistema Único de Saúde, o que

inclui a distribuição gratuita de medicamentos. Cerca de nove mil pacientes

recebem no momento atual do SUS o interferon convencional e a ribavirina.

É de importância capital os grupos organizados , independentes e

regionalizados para cobrar do governo em todos os níveis, federal, estadual e

municipal as estratégias terapêuticas que possam melhorar a qualidade de vida

dos portadores da hepatite C.

Os vírus da hepatite C, não são entidades estáticas. Como parasitas

intracelulares eles desenvolveram através de milhões de anos de co- habitação

com seus hospedeiros, um sofisticado mecanismo de replicação e de

propagação. Eles se adaptaram e modificaram a sua estratégia biológica ,

desenvolvendo uma impressionante capacidade de mutação o que garantiu a

sua sobrevivência no planeta até os dias de hoje.

A Hepatite C é uma doença que atinge todos os continentes do planeta e

está em franca expansão. Ela é provocada pelo vírus HCV , que utiliza um

modo de parasitismo celular peculiar fazendo as intervenções terapêuticas

serem muito pouco eficazes. A estratégia bio-oxidativa , devido as suas

propriedades biológicas particulares possui atributos teóricos e práticos de um

potente inativador do vírus HCV.

Acredita-se por estudos do genoma viral que o HCV apareceu há 35

milhões de anos , porém as sua sequência genética atual data de 200 a 400

anos atrás.

Arquitetura e Biologia Molecular do Virion

O HCV é composto de uma nucleocapsid contendo no seu genoma uma

única fita de RNA composta de 9600 nucleotídeos com sua camada de

proteína em volta. A nucleocapsid é envolta por um envelope que permite a

ligação e a penetração nas células do hospedeiro. O genoma possui proteínas

estruturais chamadas de core (C), envelope 1 (E1), envelope 2 (E2) e P7 e

proteínas não estruturais que são as enzimas essenciais para o ciclo de vida do

vírus, designadas: NS2,NS3,NS4A,NS4B,NS5A e NS5B. As proteases

liberam as proteínas estruturais e as não estruturais. As helicases destorcem as

hélices do ácido nucleico viral. As polimerases replicam o RNA.

As características do genoma do HCV se distingue por uma intensa

atividade genética com um grande potencial de mutação. Esta grande

flexibilidade genotípica proporciona ao vírus uma sofisticada maneira de se

livrar das defesas do hospedeiro.

O HCV de acordo com a sequencia de nucleotídeos do genoma é

classificado em 6 famílias de genotipos ( 1 a 6) com aproximadamente 100

subtipos ( a, b, c, ...). Os genotipos 1 a 3 são os cosmopolitas , o genotipo 4 e 5

são encontrados na Africa e o 6 está na Ásia. Estas diferenças de genotipos e

subtipos fazem do com que varie a susceptibilidade do vírus à terapia

antiviral.

Dentro de um determinado indivíduo infectado, as partículas do HCV

não se comportam como uma população homogênea , na verdade elas

funcionam como um pool de variantes genéticas conhecidas como

``quasispecies`` . Isto acontece devido à grande quantidade de erros de

replicação inerentes à função das enzimas polimerases . É aqui que reside

uma das mais importantes armas do HCV , pois a contínua geração de uma

diversidade tão grande de genomas dificulta a atuação do sistema imune do

hospedeiro. Quando o sistema imune encontra um caminho e destroí o inimigo

, este já esta se transformando e gerando partículas diferentes que o sistema de

defesa não mais reconhece.

A célula hospedeira do HCV é o hepatocito , entretanto o vírus também

pode infectar a medula óssea, os rins, os macrofagos, os linfocitos e os

granulocitos.

Um vez dentro da célula o virion sai do seu envelope e começa a se

replicar. Ele se liga ao ribossoma celular e a polimerase liberada pelo vírus

inicía o ciclo de replicação do RNA. As nucleocapsids recém formadas

adquirem novos envelopes proteicos do retículo endoplasmático da célula

infectada. Os virions assim formados atingem o número de 10 bilhões ao dia.

A sobrevida média dos virions é de somente poucas horas.

Os virions são em seguida liberados na circulação geral e linfática e

estão prontos para infectar novas células do hospedeiro ou re-infectar células

já doentes ou infectar um novo hospedeiro.

O HCV RNA , medido pelo PCR ( `` polymerase chain reaction`` ),

pode atingir 10 milhões ou mais virions por mililitro de sangue. Quantidades

tão pequenas de sangue como 0,0001 ml pode ser o suficiente para contaminar

um novo hospedeiro, isto é , somente 1000 virions já possui o poder de

infectar.

A evolução da Hepatite C é caracterizada por fases de acentuada

viremia entremeada por períodos de relativa quietude, sendo típico a baixa

incidência das fases agudas e a alta incidência de progressão para a

cronicidade. A hepatite C progride nas seguintes fases: exposição ao vírus,

incubação, período pré-ictérico, período ictérico e convalecência. O período

de incubaçào demora 6 semanas e os primeiros sintomas podem ser: fraqueza,

indolência, fadiga, dor de cabeça, nausea, perda do apetite, e leve dor

abdominal. O periodo pré- ictérico dura 2 a 12 dias. A fase ictérica ( amarelo

nos olhos e urina escura) possui um tempo variável e a fase de convalecência

corresponde ao gradual desaparecimento dos sintomas.

A hepatite C é caracterizada pela presença do HCV RNA e a elevação

das enzimas hepáticas ( TGP, TGO, GamaGT) por mais de 6 meses. O

paciente pode permanecer assintomático ou sofrer uma exacerbação aguda

com retorno dos sintomas. Cerca de 75% dos pacientes que se infectam ,

adquirem a forma crônica da doença.

A cirrose , difusa desorganização do parenquima hepático com nódulos

regenerativos envoltos por fibrose, é uma sequela importante e aparece em

25% dos pacientes após 20 anos da contaminação. Quando ocorre

descompensação da cirrose aparece a ascite ( barriga d`água ) e os edemas (

inchaço das pernas).

Outro tipo de complicação é o carcinoma hepatocelular que aparece em

5% dos pacientes contaminados e geralmente naqueles que apresentaram a

cirrose.

Cerca de 10% dos pacientes se recuperam totalmente da doença,

contando apenas com o seu próprio sistema de defesa . Os anticorpos HCV

assim como o HCV RNA são indetectáveis e as enzimas hepáticas voltam ao

normal. Somente se consegue detectar alguma alteração na biopsia do fígado :

focos de inflamação com áreas de necrose, que são os vestígios da passagem

hepática do vírus. Desta forma é possível através do sistema imune dominar a

infecção pelo HCV e as estratégias terapêuticas que atualmente estão em

estudo buscam combater o vírus modulando o sistema imune de defesa .

A resposta imunológica às partículas do vírus HCV são detectadas

precocemente, geralmente de uma a duas semanas semanas após a infecção.

Anticorpos contra o core e o envelope aparecem após 6 semanas de exposição.

A principal estratégia contra a hepatite C incluem o interferon e a

ribaverina. Interferons são produtos naturais da célula que ativam os

macrofagos, os neutrofilos e as células Natural Killer (NK) e para alguns

possui uma atividade antiviral direta. Ribaverina é um análogo da guanosina

que impede a formação do RNA mensageiro e assim inibe a replicação de

muitos vírus DNA e RNA. Ele provoca mutação nas células de mamíferos.

Tanto o interferon como a ribaverina provocam efeitos colaterais médicos e

psiquiátricos, significantes. Considera-se uma boa resposta quando a carga

viral se torna indetectável em 6 meses de tratamento.

Pela metodologia atual de HCV RNA quantitativo somos capazes de

detectar aproximadamentte 1000 cópias virais por mililitros de soro.

Pode ocorrer resistência à terapia apresentada, sendo esta a razão de

estarem em fase de estudo vários tipos de anti virais como os inibidores de

protease, de polimerase e da helicase.

Fica difícil o desenvolvimento de vacinas devido ao alto grau de

mutabilidade do HCV. Estima-se que o HCV sofra quase 1000 mutações por

ano dentro do próprio hospedeiro.

Ozônio

Quimicamente é constituído por 3 átomos de oxigênio : O3 . Possui

um peso molecular de 48 e tal molécula carrega consigo grande quantidade de

energia. À temperatura ambiente ele se transforma em oxigênio , sendo a sua

meia vida de 1 hora ( 50 % se transforma em O2 em 1 hora). Altas doses no

sangue, 40 a 60 mcg por mililitro, provoca o aparecimento de hemólise.

O ozônio provoca o aparecimento de peróxidos lipídicos e proteicos no soro

devido a sua capacidade oxidante, sendo que tais elementos possuem atividade

antiviral. Ele aumenta a produção de citocinas e estimulam a função dos

leucocitos. Aumenta a saturação do sangue e melhora a circulação capilar,

porque ele aumenta a flexibilidade das hemácias.

O ozônio possui atividade antiviral direta, assim como contra as bactérias e os

fungos. Em muitos locais do mundo emprega-se o O3 para purificar a água.

Os vírus mais susceptíveis ao O3 são aqueles que apresentam um envelope

lipídico como o HCV, Herpes1 e 2 , citomegalovirus e o HIV 1 e 2 . Os

envelopes são frágeis e podem ser rompidos pelo ozônio.

Na infecção por HCV a carga viral de contaminação é o principal fator de

invasão e virulência do processo infeccioso. Trabalhos preliminares têm

mostrado que o O3 reduz a carga viral e diminui significantemente as enzimas

hepáticas, que chegam até a se normalizarem .

Na hepatite C , o modo mais eficazde se administrar o ozônio é pela

autohemoterapia . Uma alíquota de sangue retirada do paciente com hepatite, é

anticoagulada, colocada em contato com uma mistura de oxigênio / ozônio e

então re-infundida. Este processo é repetido até se alcançar uma redução

substancial da carga viral. As alíquotas variam de 50 a 300 ml e a frequência

varia de acordo com o protocolo empregado, mas em geral é de 2 a 3 sessões

por semana.

Possíveis mecanismos de ação antiviral

a- Desnaturação do virion pelo contato direto com o ozônio. Por este

mecânismo é rompido o envelope de proteinas, de lipoproteinas , de

lípide e de glicoproteinas. Essas moléculas apresentam numerosas

duplas ligações o que a tornam muito insaturadas e deste modo

altamente susceptíveis à oxidação pelo ozônio. As duplas ligações

são reconfiguradas , a arquitetura molecular do envelope é

modificada e desta forma se rompe. Sem o envelope o virion não se

sustenta e não se consegue se replicar.

b- O ozônio gera peróxidos que alteram diretamente a estrutura do

envelope viral. O local de ação mais provável do O3 é sobre os

peplomeros, protuberâncias de glicoproteinas virais que se conectam

aos receptores do hospedeiro. A alteração do peplomero impede a

ligação e a penetração do virion nas células do hospedeiro. Os

peróxidos gerados pelo ozônio possui um efeito anti viral

prolongado, que é capaz de reduzir a carga viral do hospedeiro.

c- Efeitos imunológicos. O O3 aumenta a geração de citocinas pelos

leucocitos , as quais aumentam a imunidade celular, aquela que age

contra os vírus. Este efeito provoca uma grande diminuição dos

virions circulantes.

d- O O3 provoca modificação estrutural do vírus o que provoca grave

alteração da função viral , tornando-o não patogênico. Esta

atenuação da função da partícula viral , provocada pela modificação

do envelope viral e possivelmente também do seu genoma, modifica

a patogenicidade do HCV e permite ao hospedeiro aumentar a

sofisticação de sua resposta imune. A creação de vírus disfuncionais

pelo ozônio nos oferece possibilidade terapêutica única. Pelo fato de

existirem inúmeras variantes mutacionais no mesmo indivíduo , a

creação de um espectro antigênico de virions enfraquecidos poderia

provocar um estímulo específico do sistema imune, desenhando

assim o que poderíamos chamar de auto vacina hospedeiro –

específica.

O emprego de imunomoduladores , que estimulam a imunidade

celular , a imunidade humoral e aumentam a função dos neutrofilos,

linfocitos e monocitos, seriam muito benéficos, pois, agiriam como

adjuvantes desta auto-vacina. A beta 1-->3 D glucana preenche as

caracteríticas de um excelente adjuvante, e já foi empregada como tal

em várias estudos em animais e humanos com excelentes resultados. A

beta 1-3 D glucana , é um polissacarídeo extraído da parede celular de

um fungo o Sacharomices cerevisae , e esta substância é muito mais

que um adjuvante. São bem conhecidos os seus efeitos marcantes como

viricida, bactericida e fungicida. Ela aumenta o número e a função dos

macrofagos, linfocitos e monocitos , estimulando a imunidade celular e

humoral, o que provoca o aumento da geração de anticorpos , e no caso

em questão ela aumentaria a produção dos anticorpos hospedeiro –

específicos.

A redução da carga viral pelo tratamento com ozônio alivia a fadiga do

sistema imune. Os diversos mecanismos viricidas , como a desnaturação direta

do virion, a alteração do peplomero, a formação de peróxidos de lípides e

proteinas, a indução de citocinas, a ativação pan-humoral e a creação de uma

auto vacina hospedeiro-específica, fazem do ozônio um arma muito poderosa

contra o vírus HCV.

São necessários mais estudos, do ozônio como monoterapia ou como adjunto

do regime terapêutico clássico da hepatite C

Os 13 Princípios Efeitos do Ozonio nos Seres Humamos

O Dr. Frank Shallenberger é considerado uma das maiores autoridades

mundiais sobre o uso médico do ozone e os seus trabalhos mostram a

importância deste tipo de estratégia no tratamento a longo prazo da AIDS e da

Hepatite C. Para o pesquisador são 13 os efeitos mais importantes do ozônio

quando se utiliza a Auto Hemoterapia Maior.

1- O ozônio aumenta a produção de glóbulos brancos do sangue.

2- O ozônio aumenta a oxigenação celular. Ele aumenta a flexibilidade e a

elasticidade das hemácias, o que facilita a oxigenação dos tecidos. Este

aumento da flexibilidade juntamente com o aumento da produção de 2-3

difosfoglicerato permitem que as hemácias liberem maior quantidade de

oxigênio na microcirculação durante dias ou mesmo semanas após o

tratamento com ozônio.

3- O ozônio aumenta produção de interferon gama, o qual inibe a replicação

viral. O aumento chega a atingir a 400 – 900% em relação ao normal. O

interferon aumenta a função das células fagocíticas, aquelas que engolifam

e matam os vírus, as bactérias, os fungos e as células do câncer.

Os interferons são aprovados pelo FDA para o tratamento da Hepatite Crônica

B e C, e outros tipos de viroses ( Papiloma vírus, sarkoma de Kaposi, doença

gramlomatosa crônica )

4- O ozônio, aumenta moderadamente a produção de fator de Necrose

Tumoral (TNF). O TNF é fabricado pelo corpo quando o tumor está

crescendo. Pequenas quantidades de TNF estimulam a imunidade celular e

aumentam as defesas contra o câncer. Grandes aumentos de TNF

provocam uma reação inflamatória sistêmica com fraqueza geral, astenia,

náuseas, diminuição do apetite e perda de peso.

5- O ozônio aumenta moderadamente a produção de interleucina-2 ( IL-2 ),

pelos linfócitos T-helper.

A interleucina – 2 induz a proliferação e a diferenciação dos linfocitos,

produzindo mais linfocitos T-Helper e linfocitos T-Citotóxicos.

6- O ozônio é bactericida por efeito direto. Poucas bactérias sobrevivem em

atmosfera com 2% de ozônio.

7- O ozônio é eficaz contra todos os tipos de fungos, incluindo a Candida

Albicans.

8- O ozônio é eficaz contra vírus, agindo de várias formas: ação direta,

oxidando a “estrutura reprodutiva” e ação indireta estimulando a

imunidade celular

9- O ozônio é antineoplásico. Ele inibe a reprodução celular possivelmente,

porque as célulasneopásicas desviam a sua prioridade de divisão celular

para a produção de enzimas antioxidantes de defesa que a protegeriam do

excesso de oxigenação.

10- O ozônio oxida a placa arterial e pode ter um efeito de aumento de fluxo

em pequenos vasos.

11- O ozônio acelera o ciclo dos ácidos tricarboxílicos, também conhecido

como ciclo de Krebs o nosso grande produtor de energia (ATP).

12- O ozônio induz a produção de enzimas antioxidantes

13- O ozônio degrada petroquímicos e alguns agrotóxicos e pesticidas

Precauções na Técnica de Administração da Auto Hemoterapia

Na auto -hemoterapia não se deve usar frascos de vidro , re esterelizáveis,

pois , na literatura médica já foram descritos 7 casos de transmissão de

hepatite C com esse procedimento. È imperioso o uso de material descartável

, incluindo as bolsas de sangue , onde se faz a mistura do sangue do paciente

com o ozônio.

( The Lancet: Greuel, R vol.347, feb 24,1996)

A seguir vamos descrever alguns trabalhos onde o ozônio foi empregado

paras o tratamento da Hepatite C e outras hepatites

Ozono Terapia e Cirrose Hepática

Dr. Jorge Hernandez Cué e Dr. Ernesto Acosta Acosta

Apresentado no 2o Simposiun International on Ozono Application - Havana –

Cuba – 1997.

O ozone é um oxidante e um oxigenador usado na medicina desde a

primeira guerra mundial. Na Europa vários pesquisadores utilizam o ozônio na

cirrose hepática e acredita-se que de um modo geral ele aumenta os processos

de restauração dos tecidos, diminui a longo prazo a peroxidação dos ácidos

graxos, estimula o sistema enzimático de proteção antioxidante, diminue a

agregação plaquetária, aumenta a circulação intra hepática, diminui a citólise,

diminui os efeitos dos radicais livres e possui um potente efeito viricida.

No presente trabalho o diagnostico de cirrose hepática foi feito em 40

pacientes através de exame clínico, laporoscopia, histologia, por ultrason e

exames de sangue.

Dividiu-se os 40 pacientes em dois grupos: A e B

Grupo A: 20 pacientes com tratamento convencional e ozonoterapia.

Grupo B: 20 pacientes somente com tratamento convencional.

O ozônio foi aplicado por via intra retal, na dose de 40 a 60 mg/l, várias vezes

por semana, durante dois anos.

Realizou-se exame clínico e ultrasom , uma vez por semana no primeiro

mês e depois a cada 3 meses

Em 21 dias de tratamento houve remissão completa dos seguintes sintomas:

astenia, depressão, perda de interesse, diminuição da libido, diminuição da

concentração e memória, insônia, hematomas, palidez de mucosas, eritema

palmar e diminuição da visão.

A partir dos 40 dias houve remissão completa da icterícia e dos tremores finos.

Em 6 meses houve remissão das aranhas vasculares e da hepato

esplemomegalia.

Quanto aos exames de laboratório, em 14 dias ocorreu a normalização da

hemoglobina e da transaminase glutamico piruvica e após 44 dias se

estabilizaram o coagulograma e a albumina . As bilirrubinas se aproximam

dos valores normais após 21 dias. A transaminase glutamico oxalacetica se

normaliza quase que totamente aos 6 meses.

Quanto ao ultrason : em 6 meses ocorreu a melhoria do parenquima

desorganizado e da ecogenicidade sebndo que a remissão do aumento do

fígado e baço ocorreu em 90% dos pacientes.

Resumindo em 24 meses de tratamento os cirróticos apresentaram e

mantiveram uma remissão de 17 sintomas clínicos.

Os exames laboratoriais mostram que 70% dos parâmetros regressaram ao

valores normais ou muito próximos do normal.

O ultrasom demonstrou estabilidade esplenohepatica em 90% dos casos.

O grupo controle, sem ozônio apresentou a sua evolução natural com piora

dos sintomas descritos.

Conclusão:

A ozônio terapia melhora a qualidade de vida dos pacientes,

independentemente do sexo, raça, idade e etiologia . Pelos resultados clínicos,

laboratoriais e de ultrasom, possivelmente o ozônio também interfira

aumentando a sobrevida deste grupo de pacientes.

O custo do tratamento é baixo.

Ozone Therapy: an useful alternative on virulent hepatitis treatment.

Y. Betancourt, C. Harris and J.P. Pina

2 nd International Symposium on ozone applications – Havana, Cuba, 1997

Foram estudados 80 pacientes sofrendo de hepatite aguda A, B e C. A idade

variou de 17 a 45 anos e o diagnostico baseou-se nos dados clínicos e

laboratoriais. Quarenta pacientes recebeu o tratamento convencional (repouso

e dieta) e 40 pacientes recebeu o tratamento convencional mais ozônio. O

ozônio foi administrado diariamente, por via retal na dose de 10mg em um

total de 15 aplicações. Durante a primeira semana o grupo com ozônio

apresentou remissão de todos os sintomas e o fígado antes aumentado,

regrediu de tamanho, houve melhora do apetite e do estado geral. No

tratamento convencional os sintomas, persistiram por mais do que 10 dias, e a

resolução total do proceso somente ocorru após 6 meses.

Nota: O trabalho não foi randomizado, duplo cego ou placebo controlado.

Ossigeno – Ozonoterapia

Plinio Richelmi, Marianno Franzini e Luigi Valdenassi

4º Edizione. Pavia – Bergamo - Italia - Novembre 1997

O emprego de autohemotransfusão de ozônio em numerosos casos de hepatite

crônica provocou grande queda das transaminases, o que significa diminuição

da lesão hepática e concomitantemente e de relevada importância encontramos

aumento da geração de interferon. Foram necessárias apenas 2 sessões para

obtermos uma regressão significativa da sintomatologia e uma melhoria das

condições gerais do paciente. A mistura O2 / O3 possue efeito viricida e

imunoestimulante.

Temos observado durante a autohemoterapia um aumento de 2,3

difosfoglicerato nos eritrocitos, o qual desvia a curva de dissociação do

oxihemoglobina para a direita (aumento do P50) o que favorece a liberação

periférica do oxigênio ( aumento da oxigenação celular ). Também temos

observado leve aumento da produção de citocinas.

Temos obtido resultados positivos em casos de hepatite crônica persistente e

de hepatite crônica agressiva.

Dados experimentais mostram que o ozônio sobre o sangue humano, em uma

suspensão de eritrocitos e de leucocitos e também sobre monocitos isolados,

libera interferon. O pico máximo de liberação é em torno de 72 horas, como

mostra o gráfico anexo.

Bocci V, Paulesu L. Studies on the biological effects of ozone: Induction of

Interferon gama on human leucocytes. Haematologica, 75, 510-515, 1990

Ozônio vs Hepatite - A Eleição

Konrad H , MD

In : Aplicaciones Médicas del Ozono

Editor: Julius LaRaus- Sexta conferencia Mundial de Ozono em Washington

USA - 1983

Milhões de pessoas no mundo são portadoras de hepatite C e milhões de

dólares são gastos buscando-se uma solução , porém os resultados são muito

frustantes. Possivelmente o emprego do ozônio possa mudar esta situação,

porque ele é o agente anti viral mais poderoso que conhecemos em biologia e

medicina.

Método: Auto hemoterapia com 50 ml de sangue do paciente misturado

com ozônio e re injetada de volta ao paciente. Não há reações adversas ou

efeitos colaterais com a técnica empregada e o paciente volta imediatamente à

sua casa ou trabalho.

Foram tratados 15 casos de hepatite aguda tipo A e 7 casos de hepatite

crônica tipo B.

Dos 15 pacientes com hepatita aguda ( idade variando de 10 a 35 anos),

12 melhoraram drasticamente após 5 aplicações. A icterícia melhorou em 3 a

6 semanas e a s transaminases em 6 semanas. Três necessitaram de 11

aplicações , pois desde o início havia um componente de colangiolite.

normalmente com o tratamento habitual , as transaminases se normalizam em

9 semanas. Estes pacientes receberam 9 mg de ozônio 2 vezes por semana.

Dos 7 pacientes com hepatite crônica B ( idade variando de 28 a 64

anos), conseguiu-se melhoria dramática em 4 pacientes com a quase

normalização das transaminases e nos 3 pacientes restantes não houve

qualquer efeito. Os 4 pacientes que melhoraram necessitaram de 4 a 12

aplicações de 9 mg. Todos os pacientes com hepatite crônica , já haviam sido

submetidos à terapia convencional , sem apresentar nenhum resultado.

Conclusão: O ozônio ,possui um lugar de destaque na terapia das

hepatites agudas tipo A e das hepatites crônicas tipo B.

Nota: Infelizmente , este trabalho não foi controlado com placebo ou

randomizado, ou duplo cego.

Tratamento da Hepatite Viral com uma mistura do gás O3 / O2

Dr. Dorstewitz H

In: Aplicaciones Medicas del Ozono

Editor: Julius LaRaus - Sexta conferencia Mundial de Ozono- Washington -

USA - 1983

Na literatura mundial está bem documentado o efeito do ozônio como viricida.

Viebahn, demonstrou que concentrações muito baixas de ozônio (1,5 mcg/ml)

são suficientes para inativar completamente o vírus da poliomielite em apenas

3 minutos. Em 1960 , Ehrlich descobriu que os vírus da hapatite B , são

inativados na concentração de 18 mcg/ml de ozônio. Wehrli e Wolf mostraram

o efeito do ozônio sobre a esterilização de sangue utilizado nas transfusões de

banco de sangue. Em 20 anos de ozonização , em um total de 12000

transfusões não se observou nenhum caso de transmissão de hepatite viral.

No presente estudo foram tratados , 8 pacientes com hepatite A , 1 caso de

hepatite não A e não B e 4 casos de hepatite crônica..

Em todos os casos agudos , observou-se queda de 30 a 50% das transaminases

em 6 dias de tratamento. Em 2 tratamentos já se constata uma grande melhoria

do estado geral e diminuição do cansaço.

Empregou-se a técnica da hemotransfusão, com 50 a 100 ml de sangue venoso

do paciente misturados com 1 a 9 mg de ozônio. Administrou-se de 8 a 10

sessões em um período de 2 semanas a 3 meses.

Nota: O autor não mostrou os valores das transaminases e nem tampouco

separou a evolução de hepatites provocadas por vírus tão diferentes. Não usou

placebo e não randomizou a amostra.

Estudo da Hepatite Crônica e a Terapia por Ozônio

Prof. Horst Kief, MD

Editado por Scientific Advisory Board of Biozon Ozonthenik

In: Sexta Conferencia Mundial de Ozonio- USA - 1983

O têrmo hepatite crônica foi empregado pela primeira vez por Kalk em 1947.

Em 1968, De Grote classificou as hepatites crônicas morfologicamente , isto é

pelo anatomopatologico.

A hepatite crônica persistente é caracterizada por um curso assintomático ou

um estado de cansaço com leve aumento da s transaminases, no máximo, 50

um/l. Um resultado positivo do HbsAg se obtém em 80% dos casos. Estão

ausentes os fenomenos auto imunes.

A hepatite crônica agressiva apresenta um curso gradualmente progressivo. Os

sintomas dependem da atividade da doença. Se em atividade podemos

encontrar: fadiga, astenia, dores abdominais, artralgias e prurido. As

transaminases atingem as 100 mU/ml ou mais.

Em 1960, Ehrlich demonstrou a ação esterelizante do ozônio sobre o vírus da

hepatite B. Wehrli wem 1957 já havia escrito que em 10.000 transfusões de

sangue ozonizado , não se observou nenhum caso de transmissão de hepatite

viral.

No presente trabalho , iremos descrever o emprego do ozônio em 12 casos de

hepatite crônica, incluindo 10 casos da forma crônica agressiva, todas elas

confirmadas por biopsia hepática.

Casos Clínicos

Relato de Casos Clínicos de Ozonio e Hepatite

Caso 1

Um paciente de 43 anos de idade sofria de hepatite HBsAg – positiva em 1977.

Ele foi tratado a principio sob o ponto de vista clinico geral. Após a conversão à fase

crônica seu tratamento foi feito, como de costume, com cortisona e Imurek, mas

abandonado devido aos efeitos colaterais e intolerância. Ele passou aos cuidados do Dr.

Kief com valores de SGOT e SGPT de 460 e 1.100 respectivamente. Exercia um cargo de

liderança que resultava em estresse considerável e, de acordo com suas próprias

declarações, ele necessitava viajar ao exterior novamente dentro de poucas semanas. Então

o Dr. Kieff decidiu iniciar o tratamento com a terapia de ozônio em dias alternados. Os

resultados podem ser vistos nas curvas, com a queda de SGOT a valores normais e uma

diminuição de SGPT e gama – GT em 14 dias. Houve então um aumento desses valores

após cerca de dois meses. Um novo tratamento levou à normalização dos valores em 45

dias. Após cerca de seis meses, ele sentiu-se mal repentinamente e testes de transaminase

revelaram valores muito altos que inicialmente foram atribuídos a uma recaída subseqüente.

Contudo, os testes HBsAg não revelaram mais quaisquer títulos de vírus B, mas uma

presença elevada de títulos de vírus A que antes não havia sido detectada. Novamente,

houve uma rápida diminuição dos valores testados ate o próximo do normal em 30 dias,

seguidos por um aumento reativo após 45 dias e um retorno a próximo do normal. O

paciente então viajou para Teerã e relatava seus valores lá determinados por telefone, de

tempos em tempos. Desde então ele não havia mais sido tratado e seus valores sorológicos

enzimáticos estavam normais. O paciente se apresentou novamente dois anos após o

tratamento. Nesse período, ele não teve nenhuma recaída. Seus valores laboratoriais eram

normais e lê estava completamente livre dos sintomas subjetivos.

Caso 2

Um paciente, de 40 anos, sofria de hepatite B com títulos de HBsAg positivo em 1973. Em

1978, uma biopsia realizada em Wildhirt revelou hepatite crônica agressiva. O tratamento

compreendeu cinco sessões de terapia com ozônio durante um período de três meses.

Obteve-se a normalização completa dos valores laboratoriais. Os títulos HBsAg caíram

durante esse período de 82 a 45 unidades. Ao mesmo tempo, o valor da fosfatase alcalina

caiu de 102 para 58 unidades como expressão de melhora na função hepática de excreção.

Caso 3

Uma mulher de 32 anos que, após cinco transfusões, desenvolveu hepatite HBsAg –

negativa com conversão para a forma crônica agressiva confirmada por biopsia. O

tratamento com médicos e em hospital de acordo com os métodos convencionais não deu

resultado e foi seguido por quatro meses de tratamento homeopático, que também falhou.

Oito dias após o inicio da terapia com ozônio, houve uma nítida redução dos valores

laboratoriais. Os valores normais foram alcançados após trinta dias, com um aumento

reativo após oito dias. Após dois meses, o tratamento com ozônio continuou em intervalos

mais longos de três a quatro semanas. Após cerca de cinco meses manteve-se apenas a

terapia neural. Os valores normais foram obtidos após 18 meses e se mantêm desde então.

Atualmente, ela não está mais sob tratamento.

Caso 4

Um fotógrafo de 32 anos ainda estava sendo tratado na Clinica da Universidade de

Mannheim – Heidelberg no inicio do tratamento com o Dr. Kief. Quando este tratamento

teve inicio, o Imurek e a cortisona foram gradualmente interrompidos. Neste caso também

houve a curva típica da transaminase, com uma queda inicial ate próximo ao normal após

quatro semanas, um aumento reativo após 90 dias e normalização com completa remissão

dos sintomas após seis meses. O paciente fez diversas viagens ao exterior imediatamente

após o tratamento e retornou sem apresentar quais quer sintomas. Os valores laboratoriais

estavam normais em dois controles posteriores. Nenhum tratamento posterior foi

administrado.

Caso 5

Um homem com 52 anos sofria de hepatite em 1971. Sucessivos testes de controle nos anos

seguintes revelaram uma leve elevação constante dos valores de transaminases. Após um

episodio de gripe no dia 3/10/1980, ele apresentou valores muito altos de SGOT a 532 e

SGPT a aproximadamente 1.300. Estudos de biópsias durante o curso do tratamento clinico

a que ele foi então submetido revelaram “hepatite aguda com curso prolongado,

possivelmente já com conversão à forma crônica”. Imunologicamente, ele era positivo para

HBsAg e HbeAg, embora mais tarde tenha apresentado resultados negativos para HbeAg.

Tipicamente, no inicio do tratamento houve uma redução inicial dos valores de

transaminase até próximo ao normal em cerca de três semanas, seguido de um aumento

reativo após 90 dias que continuou durante mais quatro semanas de forma que o quadro

clinico foi progressivamente se tornando de hepatite aguda, com valores SGPT próximos a

1.000. O paciente naturalmente ficou preocupado e concordou em internar-se em hospital.

Em seguida, houve um declínio rápido dos valores laboratoriais até próximo ao normal.

Caso 6

Um homem de 42 anos sofria de hepatite em 1979, com nove semanas de hospitalização

após a conversão à forma crônica. A biópsia de 5/5/1979 revelou hepatite crônica agressiva

HBsAg – positiva com cirrose incipiente. O tratamento com corticóide foi interrompido

devido aos efeitos colaterais e seguido de tratamento homeopático. Após o inicio do

tratamento em fevereiro de 1981 com duas sessões de terapia com ozônio e subseqüentes

sessões duas vezes por semana, mais terapia neural na região abdominal superior de acordo

com Varro, os valores diminuíram. Todo o tratamento durou cerca de dois meses. Após

esse período, o paciente interrompeu as sessões por questões pessoais, pois estava sofrendo

muita pressão para fazer um treinamento profissional. Enquanto isso, ele não recebeu

nenhum outro tratamento. Ele foi ao consultório do Dr. Kief somente no dia 15/3/1982 para

um check-up dos valores laboratoriais, que estavam nos limites normais.

Caso 7

Um homem de 74 anos de idade, apresentou por alguns anos hepatite crônica agressiva (

HbsAg-positivo) confirmada por biopsia. Os valores do pre tratamento foram obtidos

durande o uso de cortisona. Ele recebeu 6 sessões de terapia com ozônio hiperbárico e

várias retransfusões menores. Após uma diminuição dos níveis de transaminases em 70 dias

de tratamento, as transaminases sofreram leve aumento e consideramos os resultados

insatifatorios. Ressaltamos que este paciente recebeu por mais de 10 anos tratamento com

imunosupressores, uma possivel razão da não eficacia do nosso procedimento.

Casop 8

Um homem de 34 anos de idade com consideravel estresse ocupacional, teve hapatite

crônica agressiva HbsAg-negativa por 7 anos. No começo da ozonioterapia foi

gradualmente reduzindo a ingestão de cortisona, experimentou um leve aumento das

transaminases que voltou aos níveis normais em 70 dias de tratamento com o ozônio. As

sessões não foram seguidas com disciplina e foi muito irregular devido ao estresse do

trabalho. Após 2 anos ele teve uma recaída e respondeu muito favoravelmente às sessões de

O3, com melhoria subjetiva dos sintomas e queda dos valores das transaminases.

Caso 9

Uma mulher de 59 anos sofria de hepatite em 1974. Por cerca de 10 anos teve hepatite

crônica agressiva HBaAg – positivo com conversão à cirrose de acordo com estudo

histológicos. Antes do tratamento, ela arbitrária e abruptamente interrompeu seu tratamento

com cortisona e Imurek e seus valores de transaminase rapidamente aumentaram para

1.000. Imediatamente após o inicio do tratamento com ozônio, os valores caíram abaixo de

100 e demonstraram um aumento reativo após cerca de 70 dias. Após cerca de 130 dias, os

valores estavam dentro dos limites normais. O curto intervalo até o próximo check-up se

deu pelo fato de ela estar convencida de que estes valores não poderiam estar corretos e

necessitavam ser verificados imediatamente. Após cerca de 200 dias, a paciente sofreu uma

leve recaída que pôde ser reconduzida ao normal durante as quatro semanas seguintes. O

tratamento da recaída foi empreendido com sucesso com ozônio e terapia neural. A

paciente sofreu mais uma recaída após cerca de três anos, com valores máximos de SGPT

em torno de 70.Teve inicio um novo curso de tratamento e o primeiro check-up revelou

uma melhora imediata em seus valores. Um teste HBsAg feito em 20/4/1982 deu negativo.

Caso 10

Um homem de 40 anos de idade, com HBsAg- positivo, hepatite crônica agressiva desde

1976, confirmada com biopsia. O tratamento prévio envolvia 10mg de Decortin e Imurek.

A interrupção do trAtamento imunossupressivo levou ao aumento de SGOT para 320 e

SGPT para 645. Estudos histológicos diagnosticaram hepatite crônica com progressão

considerável. Esse caso é de natureza particularmente instrutiva, para naturopatas, desde

que este homem, antes do tratamento atual, submeteu-se ao tratamento de retransfusões

ozonizadas extensivas, de acordo com Wolff, em dez sessões sucessivas envolvendo 9,5mg

de O3 em 50ml de seu próprio sangue, aplicada por um medico renomado, mas sem

apresentar resultados ideais. O tratamento atual foi então com 450ml do sangue do próprio

paciente. Kief chama a atenção ao fato pois ele apóia a sua tese anterior de que não apenas

a quantidade de ozônio que compreende a dose, mas também a quantidade de sangue que

deve ser usada precisa ser avaliada. Sendo dentista, o paciente estava exposto a estresse

profissional considerável, mas, após o tratamento, permaneceeu completamente

assintomático.

Caso 11

Este caso refere-se a uma mulher de 59 anos que sofria de hepatite crônica persistente

desde 1977. Ela não era capaz de consentir uma laparoscopia para o controle histológico de

forma que não podia ser confirmado com segurança que esta era uma forma agressiva

crônica mesmo embora os valores de transaminase tivessem chegado a 278 a TGO e 262 a

TGP, seis meses antes do inicio da terapia de ozonização. Ela foi enviada ao

Dr. Kief por um colega seu que conseguiu reduzir os valores de transaminases para 47 a

TGO e 41 TGP com revitorgan uma espécie de tratamento celular. Já que a paciente estava

satisfeita com a ação do tratamento celular, ela recebeu tratamento com células da placenta,

ovário e pâncreas ao mesmo tempo das transfusões ozonizadas. As células eram

administradas em intervalos de 14 dias, após o tratamento de ozônio. Com esse tratamento,

os valores de controle foram normalizados em 40 dias. Após o tratamento com ozônio, ela

se manteve HBsAg –negativa.

Caso 12

Um homem de 55 anos de idade sofreu por alguns anos de hepatite crônica persistente com

pancreatite concomitante e HbsAg- positivo. Também apresentava depressão em surtos.

Houve uma gradual diminuição das transaminases. O paciente interrompeu o tratamento

antes de completar 120 dias, porém as transaminases atigiram valores normais. Os estudos

histologicos revelaram reversão da cirrose.

Após o exame dos 12 casos de hepatite crônica tratada pelo Dr. Kief,

incluindo 10 pacientes com forma crônica agressiva, os resultados do

tratamento com ozônio podem ser resumidos da seguinte forma:

1- Com apenas um tratamento sem resultados e ausência de efeitos colaterais

da terapia com ozônio, o tratamento da hepatite crônica com ozônio pode ser

considerada como bastante eficaz, com melhora ou cura em 92% dos casos

( 11 em 12 )

2- Com base nestes resultados preliminares, o seguinte esquema de tratamento

pode ser recomendado. A terapia com ozônio uma vez por semana com 220ml

de sangue do próprio paciente e uma quantidade igual de 40 mcg da mistura

O2/O3 por mililitro ou seja 8800 mcg de ozônio. Após cerca de três ou quatro

semanas, este intervalo deve ser aumentado para 14 dias ou mais, a fim de dar

tempo ao organismo de desenvolver uma reação imunológica. A terapia neural

é recomendada em todos os casos que apresentam síndrome abdominal

superior pós- hepática com distensão, pressão etc. O Dr. Kief procede a

terapia neural sob forma de vesicante abdominal superior, de acordo com

Varro, se possível com uma injeção paravertebral alta direita de procaína a

1%.

3- Segundo o Dr. Kief, após cerca de 75 a 90 dias, pode haver um aumento

nos valores das transaminases o que indica um processo imunológico ativo. A

ação imunoindutiva do ozônio, que foi discutida anteriormente, pode ser

considerada confirmada por essas descoberta. A observação de que o HBsAg

não era mais detectável em alguns casos após a terapia com ozônio e a

redução em 50% nos títulos em outro caso parece também apoiar esta

hipótese. Espera-se mais evidencias uma vez que o estudo ainda não está

concluído.

4- Com uma media de tratamento de 106 dias e um nível relativamente baixo

de esforço com somente um a dois tratamentos ambulatoriais por semana e

um resultado supreendentemente positivo após 145 dias, sem quaisquer efeitos

colaterais nem recaídas, a terapia com ozônio com as misturas O2 / O3 pode

ser considerada como um tratamento de grande benefício.

5- Após uma redução inicial nos valores das transaminases a um nível mínimo

em media em 31 dias, aproximadamente 50% dos pacientes demonstraram um

aumento reativo com pico após em media 78 dias, provavelmente como o

resultado de fatores imunológicos. Após este pico, há uma normalização

definitiva das atividades enzimáticas. Aconselhamos informar aos pacientes

esta resposta reativa antes de iniciar o tratamento.

Doze casos de hepatite crônica tratadas com ozônio: 10 casos de hepatite

crônica agressiva e 2 casos de hepatite crônica persistente

Caso

Nº

Iniciais Hepatite

Crônica

Agressiva

ANTES

TGO,TGP

Gama -GT

DEPOIS

TGO, TGP

Gama -GT

TESTE

HBsAg

Histologia

Título

Antes/Depois

Terapia

Duração

Do

Tratamento

Em Dias

1 N. Th. + 342 602 167

259 802 50

27 62 35 + SIM + - 90 / 120

2 Sch. H + 19 29 15 15 7 10 + SIM 82 45 90

3 Sch. E. + 180 331 88 9 10 11 - SIM - - 210

4 Z. K. H. + 115 248 223 16 22 28 + SIM - - 180

5 H. KI + 73 116 109 67 116 77 + SIM + - 150

6 K. F. + 153 476 133 10 23 19 + SIM - - 45

7 W. K. + 34 39 48

+ cortisona

66 125 48 + SIM - - 120

8 G. K. - 52 143 61 13 25 16 - SIM - - 60 / 100

9 S. E. + com cirrose 47 99 83 15 21 26 + SIM + - 150

10 R. C. + 320 645

27 40 24+ C

24 38 30+ + SIM - - 120

11 H. H. Crônica

Persistente

143 270 27 16 20 13 + NÃO + - 60

12 M.H.J. Crônica

Persistente

21 39 36 + SIM + + 120

Média e Erro padrão da TGO - TGP - GamaGT

Hepatite crônica persistente.: Média 144.4 317 91 24 41 29

Erro padrão 111 258 63 20 40 19

Hepatite crônica agressiva: Média 133.5 263 103 15.7 25.2 22

Erro padrão 116.4 234 64 6 15.7 10

Calcula-se que as concentrações de ozônio na mistura ozônio - oxigênio que

vão matar o HIV e outro vírus extracelulares devem ser de 45 microgramas

por mililitro ( Carpendale, S.F., Centro Médico de V.A.) e as concentrações

que matam vírus intracelulares ( células infectadas com HIV ) são de 55

microgramas por mililitro .

Referências Bibliográficas

1- Aubourg,P. (1938) L’Ozone medical: Production, Posologic, Modes d’application

cliniques. Bull. Med. Paris 52, 745-749

2- Aey, D. and Walton, T.E. (1985) Liquid-phase study of ozone inactivation of

Venezuelan Equine Encephalomyelitis virus. Appl. Environ. Microbiol. 50, 882-

886.

3- Bartenschlager R. Candidate targets for hepatitis C virus – specific antiviral therapy.

Intervirology 1997; 40: 378-393

4- Bolton DC, Zee YC, Osebold JW. The biological effects of ozone on representative

members of five groups of animal viruses. Environmemtal Research 1982; 27: 476-

48

5- Bocci, V. (1992) The neglected organ: bacterial flora has a crucial

immunostimulatory role. Perspectt. Biol. Med. 35, 251-260

6- Bocci, V. (1994) Autohaemotherapy after treahnent of blood with ozone. A

reappaisal. J. Int Med. Res. 22, 131-144.

7- Bocci, V., Luzii, E., Corradeschi, F., Paulesu, L. and Di Stefano, A., (1993) Studies

on the biological effects of ozone: 3. An attempt to define conditions for optimal

induction of cytokines. Lymphokine Cytokine Res. 12, 121-126.

8- Bocci, V., Luzzi, E., Corradeschi, F., Paulesu, L., Rossi, R., Cardaioli, E. and Di

Simplicio, P. (1993) Studies on the biological effects of ozone: 4. Cytokine

production and glutathione levels in human erythrocytes. I. Biol. Regul. Homeost.

Agents 7, 133-138.

9- Bocci, V. (1992) Ozonization of blood for the therapy of viral diseases and

immunodeficiencies. A hypothesis. Med. Hypotheses 39, 30-34

10- Bocci, V. and Paulesu, L. (1990) Studies on the biological effects of ozone 1.

Induction of interferon gamma on human leucocytes. Haematologica 75, 510-515.

11- Bocci, V. (1990) Tumor therapy with biological response modifiers. Why is

progress slow? EOS-J. Immunol. Immunopharmacol. 10, 79-82

12- Bocci,V., Luzzi, E., Corradeschi, F. and Silvestri, S. (1994) Studies on the

biological effects of ozone: 6. Production of transforming growth factor P by human

blood after ozone treatment. I. Biol. Regul. Homeost. Agents (in press)

13- Bocci, V. (1988) Roles of interferon produced in physiological conditions. A

speculative review. Immunology 64, 1-9

14- Bocci, V. (1994) A reasonable approach for the treatment of HIV infection in the

early phase with ozonetherapy (autohemotherapy). How inflammatory cytokines

may have a therapeutic role. Mediat. Inflamm. 3, 315-321

15- Bocci, V., Luzzi, E., Corradeschi, F. And Paulesu, L. (1994) Studies on the

biological effects of ozone: 5. Evaluation of immunological parameters and

tolerability in normal volunteers receiving ambulatory autohaemotherapy.

Biotherapy 7, 83-5 16- Bocci, V. (1981) Determinants of erythrocyte ageing: a reappraisal. Brit. J.

Haematol. 48, 515-522

17- Bobik, A. and Campbell, J.H. (1993) Vascular derived growth factors: cell biology,

pathophysiology, and pharmacology. Pharmacol. Kev. 45, 1-42.

18- Brandes, M.E., Alien, J.B., Ogawa, Y. And Wahl, S.M. (1991) Transfonning

growth factor pr suppresses acute and chronic arthritis in experimental animals J.

Clin. Lnvest. 87, 1108-1113

19- Buckley RD, Hackney JD, Clarck K, Posin C. Ozone and human blood. Archives of

Environmental Health 1975; 30: 40-43

20- Cardile V, et al. Effects of ozone on some biological activities of cells in vitro. Cell

Biology and Toxicology 1995 Feb; 11(1): 11-21

21- Carpendale M.T, Freeberg J.K. Ozone inactivates HIV at noncytotoxic

concentrations. Antiviral Research 1991; 16: 281-292

22- Carpendale, M.T., Freeberg, i. and McLeod Griffiss, J. (1993) Does Ozone alleviate

AIDS diarrhea ? i. Clin. Gastroenterol. 17. 142-145.

23- Carpendale. M.T.F. and Freeberg, J.K. (1991) Ozone inactivates HIV at oncytotoxic

concentrations. Antivir. Res. 16, 281-292.

24- Cetto, G.L. and Franceschi, T (1994) E’ giustificato ii costo econornico Del

trattamento in funzione dei risultati possibili? I; orum 4. 1( suppl. 1), 38-40

25- Cross, C.E., Reznick, A.Z., Packer, L.,Davis, P.A., Suzuki, Y.J. and Ilalliwell, 13.

(1992) Oxidative damage to human plasma proteins by ozone. Free Rad. Res.

Comms. 15, 347-352.

26- Dailey JF. Blood. Medical Consulting Group, Arlington MA, 1998

27- Di Bisceglie AM, Bacon BR. The unmet challenge of hepatitis C. Scientific

American 1999; 281: 58-63

28- Dianzani, I;., Monahan, 1. and Santiano, M. (1981) Mechanism of induction of

gamma incerfcron. ‘I’exns Rep. Biol & Mcd. 41.’)’)- 1()7.

29- Dienstag JL. Sexual and perinatal transmission of hepatitis C. Hepatology 1997; 26:

66S-70S

30- Dieperink E, Willenbring M, Ho SB. Neuropsychiatric symptoms associated with

hepatitis and interferon alpha: A review. Am J Psychiatry 2000 June; 157(6): 867-

876

31- D.R. Triger, M.H. Alp and R. Wright: Bacterial and dietary antibodies in liver

disease. Lancet 1972/I, 60.

32- Dorstewitz, H. (1981) Wasser. 5. Ozon – Weltkongress – 1981. Colloquium Verlag,

Berlin.

33- Dziedzic, D. and White, H.J. (1987) Response of T-cell-deficient mice to ozone

exposure. J. Toxicol. Environ. Health 21, 57-71.

34- Editorial, (1991) Ozone: too much in the wrong place. Lancet 338, 221-222

35- Evans AS, Kaslow RA (Eds). Viral infections in Humans: Epidemiology and

Control, Fourth Edition, Plenum, New York, 1997

36- F. Wehrli: Trans. 6 th Congress of the European Society of Haematology,

Copenhagen 1957

37- Fisch, E.A (1953) Metodo all’ozono nella cura Del canele radicolare infetto e

dell’osteite periapicale. Riv. It Stomatologia 8, 208-209.

38- Fililli, A. and Kieschner, N. (1994) Der einsatz von ozoniertem wasser in der

zahnheiikunde. In: Proceedings “Ozone application in Medicine, Thursday,

September 1, 1994”, Zurich, Switzerland. Pp. 8-11

39- Garber, G.E., Cameron, D.W., Hawley-Foss, N., Greenway, D. and Shannon, M.E.

(1991) The use ozone-treated blood in the therapy of HIV infection and disease: a

pilot study of safety and efficacy. AIDS 5, 981-984.

40- Gonzalez – Peralta RP, Qian K, She JY, et al. Clinical implications of viral

quasispecies heterogeneity in chronic hepatitis C J Med Virology 1996; 49: 242-24

41- G.P. Lewis et al.: Prednisone side – effects and serum protein levels. A

collaborative study. Lancet, 1971/II, 778

42- Giamalva, D., Church, D.F. and Pryer, W.A. (1985) A comparison of the rates of

ozonation of biological antioxidants and oleate and linoleate esters. Biochem,

Biophus. Res. Commum. 133, 773-779.

43- Halliwell, B. and Gutteridge, J.M.C. (1990) The antioxidants of human extracellular

fluids. Arch. Biochem. Biophys. 280, 1-8.

44- Harrison TJ, Zuckerman AJ (Eds). The Molecular Medicine of Viral Hepatitis.

Molecular Medical Science Series. John Wiley & Sons, New York, 1997

45- H.G. Kunkel et al.: Extreme hyperglobulinaemia in young women with liver disease

of unknown etiology. J. Clin. Invest., 30, 654, 1954.

46- H. Dorstewitz: Ozone Therapy Meeting, Baden – Baden 1981. Literature available

from the company Haensler, Iffezheim.

47- Hoigne, J. and Bader, H. (1979) Ozonation of water: selectivity and rate of

oxidation of solutes. Ozone Sci. & Engin. 1, 73-85.

48- H. Wolff: Medical ozone (in German). Page 538.

49- H. Lieber and H. Kasper: Liver diseases (in German). Aesopus Verlag, 1975, p. 170

50- H. Gros and K. Zwirner: Treatment of chronic aggressive hepatitis with D-

penicillamine (in German). Med Klin., 69, 333, 1974.

51- I-Iadden, J.W. (1993) Immunostimulants. Immunol. Today 14, 275-280

52- I.R. Mackay: Etiology of chronic hepatitis. In: The liver and its diseases. Eds. F.

Schaffner, Sh. Sherlock, C.M. Leevy. Georg Thieme, Stuttgart 1974.

53- I.R. Mackay: Chronic hepatitis: Effect of prolonged suppressive treatment and

compation of azathioprine with prednisone.Quart. J. Med., 37, 379, 1968.

54- I; ahmy, Z. (1994) immunological effect of ozone (OJO,) in rheumatic diseases. In:

Proceedings “Ozone application in Medicine”, Thursday, Septerllber 1, 191) 4,

Zurich, Switzerland. Pp. 62-77.

55- Jacobs, M.- Th. (1986) Untersuchung uber Zwischenfalle und typische

Komplikationen in der Ozon - Sauerstoff – Therapie. Ozonachrichten 5, 1-5

56- K. Havemann: Treatment of chronic active hepatitis (CAH) and possible points of

departure leading to new therapeutic procedures (in German). Immunitat und

Infection, 3, 199, 1975.

57- Knoch, H.-G., Koschke, W. and Klug, W. (1987) Die Sauerstoff-Ozontherapie in

der Proktologie. Aktuelle Koloproktologie Band 4, 13. Edition Nymphenburg,

Miichen, pp. 161-173.

58- Knoch, H.-G., Klug, W. and Roschke, W. (1987) 13 lutgasanalytische

Untersuchungen nach rektaker Insufflation von ozonisiertem Sauerstoff-?

Iercxperimentelle Untersuchungen. Coloproctology 9. 336-340.

59- Konrad: Contribution to the Ozone Congress, Berlin 1981. Literature available from

thr company Haensler, Iffezheim.

60- Konrad H. Ozone therapy for viral diseases. In: Proceedings IO th Ozone World

Congress 19-21 Mar 1991, Monaco. Zurich: International Ozone Association 1991:

75-83

61- Kokitansck, O., Rokitansky, A.. Steiner, I., Trubel, W.,Viebahn, R. and Washiittl, J.

(1981) Die Ozontherapie bei peripheren, arteriellen Durchblutungsstijrungen:

Klinik, biochemische und blutgasanalytische Untersuchungen, In: Wasser. Ozon –

Weltkongree, Berlin, pp. 53-75.

62- Knowles, R.G. and Moncada, S. (1994) Nitric oxide synthases in mammals.

Biochem. I. 298, 249-258.

63- Lenardo, M. and Siebenlist, U. (1994) Bcl – 3- mediated nuclear regulatiun of the

NF- kB trans-activating factor. Immunol. Today 15, 145-147.

64- Lippman, M. (1989) Health effects of ozone, a critical review J. Am. Air Pollut.

Control Assoc, 39, 672-695

65- Liang TJ, Hoofnagle JH, (Eds). Hepatitis C. Academic Press, San Diego, 2000

66- Mackensen, A., Galanos, C. And Engelhardt, R. (1991) I’reatment of cancer

patients with endotoxin induces release of endogenous Cytokines. Pathobiology 59,

264-267

67- Maggi F, Fornai C, Morrica A, et al. Divergent evolution of hepatitis C vírus in

liver and peripheral blood mononuclear cells of infected patients. J Med Virology

1999; 57: 57-63

68- Meister, A. (1994) Glutathione – ascorbic acid antioxidant system in animals. I.

Biol. Chem. 269, 9397-9400.

69- Mian, E.U. and Agostini, G. (1988) Principi di balneoterapia ozonizzata. Edizioni

Dedalus, pp. 1-146

70- M. Purvis, S. Miller and R. Ehrlich: J. Infectious Diseases, 109, 238-242, 1961

71- M. Bjorneboe: Anti – salmonella agglutinins in chronic active liver disease. Lancet,

1971/II, 484

72- Major ME, Feinstone SM. The molecular virology of hepatitis C. Hepatology 1997;

25: 1527-1538

73- Maertens G, Stuyver L, Genotypes and genetic variation of hepatitis C virus. In:

The Molecular Medicine of Viral Hepatitis. John Wiley $ Sons Ltd., London, 1997:

225-227

74- Mattssi, R. (1985) Ozonoterapia. Org; unizzuzione Editoriale Medico Scientifica,

Milnno, pp. 1-179.

75- Monjardino J. Molecular Biology of Hepatitis Viruses, Imperial College Press,

London, 1998

76- Novogrodsky, A., Stenzel, K. I-1. and Rubin, A.L. (1977) Stimulntioo of human

peripheral blood lymphocytes by periodate, galactose oxidase, soybean agglutinin,

and peanut agglutinin: differential effects of adherent cell, J. Immunol. 118, 852-

857

77- O’Neill, C.A., van der Vliet, A., Hu, M.-L., Kaur, H., Cross, C.E., Louie, S. and

Halliwell, B. (1993) Oxidation of biologic molecules by ozone: the effect of pi-I. J.

Lab. Clin. Med. 122, 4’37-505

78- Par A, et al. Hepatitis C virus Infection: pathogenesis, diagnosis and treatment.

Scandinavian Journal of Gastroenterology. 1998. Suppl; 228: 107-114

79- Paulesu L, Luzzi L, Bocci V. Studies on the biological effects of ozone: Induction

of tumor necrosis factor (TNF – alpha) on human leucocytes. Lymphokine Cytokine

Research 1991; 5: 409-412

80- Paulesu, L., Luzzi, E. and Bocci, V. (1991) studies on the biological effects of

ozone: 2. Induction of tumor necrosis factor ( TNF – a) on human Leucocytes.

Lymphokine Cytokine Res. 10, 409-412

81- Pawlotsky J. Hepatitis Cvirus resistance to antiviral therapy. Hepatology Nov. 5,

2000; 32: 889-89

82- Ranzini, M., Bignamini, A., Micheletti. P., Valdenassi, L., Agostini, G., Richelmi,

I’. and Berte, 1;. (1993) Subcutaneous oxygen-ozone therapy in indurative

hypodermatitis and in localized lipodystrophies: a clinical study of efficacy and

tolerability. Acta Toxicol. Iher. XIV, 273-288.

83- Riva Sanseverino, E., Meduri. R.A., Pizzino, A., Prantera, M. and Martini, E.

(1990) Effects of oxygen-ozone therapy on agerelated degenerative retinal

maculopath? .Panminerva Medica 32, 77-84.

84- Roy D, Wong PK, Engelbrecht RS, Chian ES. Mechanism of enteroviral

inactivation by ozone. Applied Environmental Microbiology 1981; 41: 728-733

85- R.I. Protell et al.: Antisalmonella agglutinins in chronic active liver disease. Lancet,

1971/II, 33a

86- Sarara AI. Chronic hepatitis C. South Med J. 1997; 90: 872-877

87- Seeff LB. Natural history of hepatitis C. Hepatology 1997; 26: 21S-28S

88- Sunnen GV. Ozone in Medicine. Journal of Advancement in Medicine. 1988 Fall;

1(3): 159-174

89- Schrcck, R., Rieber, P. and Uaeuerlc, I’.A. (1991) Reactive oxygen intermediates as

apparently widely used messengers ill the activation of the NF-KU transcription

factor anti HIV – 1, EMBO J. 10, 2247-2258.

90- Schmid, P., Cox, D., Bilbe, (;., Mc Master, G., Mirrison. C., Stahelin, H., L. iischer,

N. and Seller, W. (1993) TGF-Ps and ? GI.-B type II receptor im human epidcmis:

differential expression in acute and chronic skin wounds, J. Pathol. 171, 191-197

91- S. P. Mistilis and C.R.B. Blackburn: The treatment of active chronic hepatitis with

6- mercaptopurine and azathioprine. Austr. Ann. Med., 16, 305, 1967.

92- Sporn, M.B. and Roberts, A.B. (1993) A major advance in the use of growth factors

to enhance wound healing. J. Clin. Invest. 92, 2565-2566.

93- Taga, K., Motowski, H. and Tosato, G. (1993) Iiurnan interleukin-lO can tlirectly

inhibit T- cell growth. Blood 81. 2964-2971.

94- Takeshita, S., Zheng, L.P., Brogi, E., Kearney, M., Pu, L.Q., Bunting, S., Ferrara,

N., Symes, J.F. and Isner, J.M. (1994) Therapeutic angiogenesis. A single

intraaterial bolus of vascular endothelial growth factor augments revascularization

in a rabbit ischernic hind limb model. J. Clin. Invest. 93, 662-670

95- Th. Binder: Contribution to the Baden – Baden Medical Week. Literature available

from the company Haensler, Iffezheim.

96- Trivedi M. Newly diagnosed hepatitis C: Lack of symptoms doesn’t mean lack of

progression. Postgraduate Medicine 1997; 102: 95-98

97- Towbin, H., Schmitz, A., Jakschies, D., Von Wussow, P. and Iiorisberger, M.A.

(1992) A whole blood immunoassay for the interferon – inducible human Mr

protein. J. Interferon lies. 12, 67-74.

98- U. Kaboth et al.: Australia (SII)- antigen findings in liver patients and blood donors

(in German). Dtsch. Med. Wschr., 95, 2157, 1970.

99- Valentine GS, Foote CS, Greenberg A, Liebman JF (Eds). Active Oxygen in

Biochemistry. Blackie Academic and Professional, London, 1995

100- Van der Zee, i., Tijssen – Christianse, K., Dubbelman, T.M.A.R. AND Van

Steveninck, J. (1987) The influence of ozone on human red blood cells. Comparison

with other mechanisms of oxidative stress. Biochim. Biophys. Acta 924, 111-118.

101- Vaughn JM, Chen Y, Linburg K, Morales D. Inactivation of human and

simian rotaviruses by ozone. Applied Environmental Microbiology 1987; 48: 2218-

2221

102- Viebahn R. The Use of Ozone in Medicine. Haug, Heildelberg, 1994

103- Viebahn, R. (1994) The use of ozone in medicine. Karl F. Haug Publishers,

Heidelberg, pp. 1-178.

104- Vitella, E.S., Lotze, M.T. and Mule, J.J (1988) New approaches to the

immunotherapy of cancer using interleukin-2. Ann. Intent. Med. 108. 853-801

105- Zabel, W. (1960) Ganzheitsbehandlung der Geschwulsterkrankunger.

Hippokrates 31, 751-760.

106- Washuttl, J., Viebahn, R. and Steiner, 1. (1989) Immunologicnl

examinations in patients with chronic conditions under adnlinistration of

ozone/oxygen mixtures. Ozone Sci. & Engin

107- Westermann, J. and Pabst, K. (1992) Distribution of lymphocyte subsets and

natural killer cells in the human body. Clin. Investig. 70, 539-544.

108- Wells KH, Latino J, Gavalchin J, Poiesz BJ. Inactivation of human

immunodeficiency virus Type 1 by ozone in vitro. Blood 1991 Oct; 78(7): 1882-

1890

109- Werkmeister, 11. (I’) G8) Ozon – Sauerstoff – Injektionsbehandlung

Krebskranker unter besonderer Beriicksichtigung gleichzeitiger Stralllentherapie.

Deutscher R Gntgenkongress 1968. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, pp. S33.

110- Wehrli, I-‘. And Steinbart, H. (1954) Erfahrungen mil der haematogenen

oxidations therapie (HOT). Ars Medici 10, 44-51

111- Wolff. II. 1-i. (1975) Uber die “ kasseniibliche” Ozontherapie. Erfahr. Hk.

24, 123-128.

112- Wolff, H.H. (1974) Die Behandlung peripherer Durchblutungsstgrungen mit

Ozon. Erfahr. Hk. 23, 181-184

113- Yu BP. Cellular defenses against damage from reactive oxygen species.

Physiological Reviews 1994 Jan; 74(1): 139-162

114- Werkmeister, H. (1991) The efficacy of OJO, low-pressure application in

badly healing wounds. In: Proceedings IO th Ozone World Congress 19-21 March

1991, Monaco. International Ozone Association, Zurich, pp. 41-53

115- Wells, K.H., Latino, J., Gavalchin, J. and Poiesz, B.J. (1991) Inactivation of

human immunodeficiency virus type 1 by ozone in vitro. Blood 78, 1882-1890

116- 13uttke, T.M. and Sindstrom, P.A. ( 1994) Oxida tive stress; Is a mediator of

apoptosis. Immunol. Today 15, 7-10