Guia Cosmeticos Espanol

patrocinado por:

www.anvisa.gov.br

Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria


Gua para Evaluacin de la Seguridad de Productos

Cosmticos

Director PresidenteGonzalo Vecina Neto

DirectoresCludio Maerovitch P HenriquesLuis Carlos Wanderley LimaLuis Milton Veloso CostaRicardo Oliva

Gerencia-General de Cosmticos - GGCOSJosineire Melo Costa Sallum - Gerente-GeneralSilas Paulo R. Gouveia - Gerente General Substituto

Braslia2003

Gua para Evaluacin de la Seguridadde Productos Cosmticos



Equipo Tcnico:

Grupo de Trabajo designado por la Gerencia-General de Cosmticos

Ana Lcia Pereira Gerencia-General de Cosmticos/ANVISA

Maria Honrio de Lima Gerencia-General de Cosmticos/ANVISA

Elisabeth M. Cunha Silva Gerencia-General de Laboratorios de Salud Pblica/ANVISA

Emiro Khury Asociacin Brasilea de Cosmetologa

Jadir Nunes Asociacin Brasilea de Cosmetologa

Flavia Addor Laboratorio Privado

Samuel S. Guerra Filho Laboratorio Privado

Sonia Yokoto As.Bras.Ind. de Higiene, Perfum. y Cosmticos

Lgia Myamaru Laboratorio Oficial

Octvio A. F. Presgrave Laboratorio Oficial

Dermeval de Carvalho Cmara Tcnica de Cosmticos

Philippe Masson Comunidad Europea

Agradecimiento especial a la Dra. Beatriz Cesar, por la contribucin presentada.

Divulgacin:

Unidad de Divulgacin

Design:

Gerencia de Comunicacin Multimedios

PRESENTACIN

Frente a la constantemente creciente necesidad de informaciones relacionadas con laevaluacin de seguridad de los productos de higiene personal, cosmticos y perfumes conel objetivo de garantizar la seguridad sanitaria de los mismos y, tambin, con miras almonitoreo de dichos productos en el mercado, la Gerencia-General de Cosmticos de laANVISA coordin la elaboracin de esta Gua.

Sin pretender agotar el tema, este trabajo busca llenar un vaco referente a ladisponibilidad de material tcnico en esta rea de mbito nacional, sirviendo como ins-trumento de referencia para todos los agentes involucrados. Como resultado se esperaque la aplicacin de dichas informaciones pueda contribuir a una mejor calidad de losproductos y, consecuentemente, a un mejor desempeo de las acciones de control.

Fue un trabajo arduo y demorado, pero extremadamente gratificante por el empeoy la dedicacin profesional que estuvieron presentes en todas sus etapas. Por este motivo,expreso mi sincero agradecimiento a todo el grupo que tanto se empe en la realizacinde este trabajo, en especial al Director Presidente Dr. Gonzalo Vecina Neto por la confianzacolocada en la Gerencia-General de Cosmticos, y al Gerente-General Substituto SilasPaulo Resende Gouveia por el incentivo.

Josineire M.C.SallumGerencia-General de Cosmticos

NDICE

1 - INTRODUCCIN ........................................................................................ 7

2 - CONSIDERACIONES GENERALES EN LA EVALUACIN DE LA SEGURI-DAD DE PRODUCTOS COSMTICOS ........................................................... 9

2.1 - Nocin de riesgo cosmtico ..................................................................... 10

2.2 - Criterios que deben ser observados en la evaluacin de la seguridad ......... 11

3 - EVALUACIN DE LOS INGREDIENTES A UTILIZAR EN FORMU-LACIONES COSMTICAS .............................................................................. 13

3.1 - Parmetros a observar en la evaluacin de los ingredientes ........................ 13

3.1.1 - Caracterizacin ............................................................................. 13

3.1.2 - Aplicacin cosmtica ..................................................................... 14

3.1.3 - Datos toxicolgicos ........................................................................ 14

3.1.4 - Informacin disponible sobre los ingredientes ................................ 16

4 - EVALUACIN DEL RIESGO POTENCIAL DE PRODUCTOS COSM-TICOS ............................................................................................................... 17

4.1 - Parmetros que deben ser considerados en la evaluacin de productos cosm-ticos .................................................................................................................... 17

4.2 - Sugerencia para la evaluacin de la seguridad de productos cosmticos ..... 18

4.2.1 - Evaluacin del potencial irritante ................................................... 18

4.2.2 - Evaluacin del potencial alergnico ................................................ 18

5 - METODOLOGAS ...................................................................................... 19

5.1 - Ensayos preclnicos ................................................................................. 19

5.1.1 - Criterios a evaluar.......................................................................... 21

5.1.2 - Ensayos in vitro ............................................................................. 22

5.1.3 - Ensayos en animales ....................................................................... 24

5.2 - Ensayos clnicos ...................................................................................... 27

6 - EVALUACIN DE LA SEGURIDAD BASADA EN LA SIMILITUD DEPRODUCTOS ................................................................................................... 30

7 - CRITERIOS TICOS EN LA EVALUACIN DE LA SEGURIDAD DEPRODUCTOS COSMTICOS EN HUMANOS ............................................. 31

ANEXOS ............................................................................................................ 33

1 - Metodologa in vitro ................................................................................ 34

2 - Tests en animales ...................................................................................... 35

3 - Atributos relacionados a la seguridad ........................................................ 36

BIBLIOGRAFA CONSULTADA ...................................................................... 39

7Gua para Evaluacin de la Seguridad de Productos Cosmticos

1 - INTRODUCCIN

De acuerdo con la definicin dada por la Legislacin vigente, Cosmticos, Productosde Higiene y Perfumes son preparaciones constituidas por sustancias naturales o sintti-cas, de uso externo en las diversas partes del cuerpo humano, piel, sistema capilar, uas,labios, rganos genitales externos, dientes y membranas mucosas de la cavidad oral, con elobjetivo exclusivo o principal de limpiarlas, perfumarlas, modificar su apariencia y/o corregirolores corporales y/o protegerlas o mantenerlas en buen estado. Con el objetivo de faci-litar la lectura de esta gua, la expresin Productos Cosmticos, de Higiene y Perfumesse sustituir por la expresin productos cosmticos, abarcando as toda la clase designa-da anteriormente.

La evaluacin de la seguridad debe preceder la colocacin del producto cosmticoen el mercado. La empresa es responsable de la seguridad del producto cosmtico, deacuerdo con lo asegurado en el Acta de Responsabilidad presentada, donde ella declaraposeer datos comprobatorios que certifican la eficacia y seguridad de sus productos(Resolucin 79/00, Anexo XXI y sus actualizaciones).

Una vez que el consumidor tiene libre acceso al producto cosmtico, l debe serseguro en la condiciones normales o razonablemente previsibles de uso(a). La bsqueda deesa seguridad debe incorporar permanentemente el avance del estado del arte de la cienciacosmtica.

Con la finalidad de atender las necesidades del mercado y asegurar la salud de losconsumidores, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria, por medio de la GerenciaGeneral de Cosmticos, coordin un grupo especial de trabajo constituido por Investiga-dores, Representantes del Sector Productivo y Laboratorios Oficiales, para la elaboracinde esta Gua para Evaluacin de la Seguridad de Productos Cosmticos, de carcterorientador, con el objetivo de sugerir criterios para la evaluacin de la seguridad de losproductos y ofrecer los subsidios para esta finalidad.

a) condiciones de uso no indicadas en el rtulo, pero con cierta propabilidad de que ocurran (ej.: shampoo en los ojos)

9Gua para Evaluacin de la Seguridad de Productos Cosmticos

2 - CONSIDERACIONES GENERALES EN LA EVALUACINDE LA SEGURIDAD DE PRODUCTOS COSMTICOS

Es total responsabilidad del fabricante, del importador o del responsable de lacolocacin del producto en el mercado, garantizar su seguridad para los consumidores enlas condiciones normales o razonablemente previsibles de uso.

Considerndose que no existe ausencia total de riesgo, segn surge de la literaturaconsultada, y en funcin de las dificultades para establecer conceptos relativos a unacondicin razonablemente previsible de uso, el responsable de un producto cosmticodebe emplear recursos tcnicos y cientficos suficientemente capaces de reducir posiblesdaos a los usuarios, es decir:

a) formular el producto con ingredientes referenciados(b), que sean lo ms segurosposible.

b) dejar un margen de seguridad entre el nivel de riesgo y el nivel de uso del producto.c) informar al consumidor, de la forma ms clara posible, a fin de evitar un mal uso

del producto.d) seguir las Buenas Prcticas de Fabricacin y Control(c)

Debido a la gran complejidad que abarca parmetros relacionados con las evaluacionesde riesgo, son necesarias algunas consideraciones para entender mejor este tema.

1 - Dao y riesgo: el dao es el perjuicio a la salud en funcin de la propiedad inherentede una sustancia; el riesgo es la probabilidad de que ocurra el dao;

2 - Los ingredientes para uso en productos cosmticos se deben evaluar en trminosde riesgo y no de dao, consecuentemente, la evaluacin del riesgo debe relacio-nar el dao al nivel de exposicin;

3 - La evaluacin de la seguridad debe atender al conocimiento de los parmetrostoxicolgicos de inters de los ingredientes con base en datos corrientes, obser-vando las condiciones de uso del producto cosmtico y el perfil del consumidor alque se destina;

4 - La evaluacin de la seguridad de un producto cosmtico sin duda exige plenoconocimiento de las reas de farmacotcnica, toxicologa, farmacocintica, fasesclnica y reguladora, entre otras.

b) ingredientes que apresentan restricciones (limtiaciones de concentracin y/o campo de aplicacin) previstas en la legislacinvigente.c) Normas que establecen estandardizacin, procedimientos, mtodos de control de calidad y mtodos de fabricacin.

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Gua para Evaluacin de la Seguridad de Productos Cosmticos

2.1 - Nocin de riesgo cosmtico

Debido a su diversidad, el riesgo del producto cosmtico se debe evaluar en distintosngulos:

Condiciones de uso:

Aplicacin regular y prolongada, como, por ejemplo, los productos para cuidadospersonales (desodorantes, acondicionadores, cremas de tratamiento, etc).

Aplicacin ocasional, generalmente de productos con funcin especfica (tinturacapilar, depilatoria, exfoliantes, etc).

Aplicacin regular, durante un perodo de tiempo limitado, de acuerdo con lafrecuencia de uso, como en el caso de los productos que se enjuagan.

rea de contacto :

Aplicacin en reas especficas y limitadas de la piel, como, por ejemplo, perfu-mes, esmaltes y otros.

Aplicacin extensa sobre la piel, como los productos para cuidado del rostro ycuerpo.

Aplicacin sobre mucosas (labios, cavidad bucal, rganos genitales externos), como,por ejemplo, lpiz de labios, dentfricos, jabones de tocador ntimos, etc.

Aplicacin en el rea de los ojos (sombras, delineadores, cremas). Aplicacin en el cabello, con o sin enjuague (champes, acondicionadores, tintu-

ras capilares, etc.).

Aqu tambin debemos contemplar el caso de los productos que, debido a lascondiciones de uso o a su forma cosmtica, pueden ser inhalados o ingeridos parcialmen-te, como, por ejemplo, aerosoles y productos para higiene bucal.

Tipos de reacciones que pueden ser observardos:

Irritacin: intolerancia local, pudiendo corresponder a reacciones de incomodidadmenores, pero tambin a reacciones ms o menos agudas, variando su intensidad,desde ardor, picazn e irritacin, pudiendo llegar hasta a la corrosin y destruccindel tejido. Todas estas reacciones se restringen al rea que est en contacto directocon el producto.

Sensibilizacin: corresponde a una alergia, que es una reaccin de efecto inmediato(de contacto o urticaria) o tardo (hipersensibilidad). Abarca mecanismosinmunolgicos y puede aparecer en otras reas adems del rea donde fue aplica-do. Por lo tanto, es importante insistir en que en el campo de la inmunologa noslo se debe verificar si un producto puede desencadenar una respuesta alrgicaen personas previamente sensibilizadas, sino tambin verificar si el propio productoes o no capaz de inducirle una reaccin alrgica al consumidor.

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Efecto sistmico: resultante del pasaje de cualesquiera ingredientes del producto ala circulacin general, directamente por va oral, inhalatoria, transcutnea otransmucosa, metabolizados o no. Aqu podemos ver la necesidad de evaluar elriesgo de los ingredientes que constituyen la frmula.

2.2 - Criterios que deben ser observados en la evaluacin de la seguridad

De acuerdo con lo anteriormente mencionado, la evaluacin de la seguridad de unproducto cosmtico presupone un enfoque individual, caso a caso, observando, prelimi-narmente, todas las informaciones disponibles que contribuyan al conocimiento del riesgopotencial, en condiciones normales o razonablemente previsibles de uso. Tambin debenser considerados los siguientes parmetros:

Condiciones de uso:

Categora del producto y finalidad de uso Modo de aplicacin Cantidad de producto por aplicacin Frecuencia de uso Tiempo de contacto rea y superficie de aplicacin Consumidor meta Advertencias y restricciones de uso;

Composicin del producto:

Frmula cualitativa Concentracin de los ingredientes Datos toxicolgicos sobre ingredientes desconocidos, de uso restricto o

reglamentados(d)

Existencia de restricciones o reglamentaciones especficas para algn ingrediente Posibles interacciones entre ingredientes Nivel de exposicin (capacidad de absorcin) Margen de seguridad para los ingredientes ms crticos;

Historial y conocimiento del producto:

Datos disponibles sobre el propio producto y/o sobre productos semejantes. Datos experimentales existentes sobre el propio producto y/o sobre productos

semejantes, con relacin a la evaluacin del riesgo.

d) ingredientes que apresentan restricciones (limtiaciones de concentracin y/o campo de aplicacin) previstas en la legislacinvigente.

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Literaturas especializadas, organismos reguladores, entidades del sector privado yentidades afines, de reconocido valor cientfico;

Debemos prestar atencin, tambin a los datos resultantes de investigaciones oexperimentaciones especficas necesarias para obtener o completar las informaciones.

En la gran mayora de los casos, el riesgo sistmico se evala a partir de los datosrelativos a las materias primas. No se conocen efectos toxicolgicos sistmicos enproductos terminados que no sean causados por los propios ingredientes. Por lotanto, es importante prever este tipo de riesgo para los productos que eventual-mente se puedan ingerir o inhalar, o aquellos productos destinados a una poblacinen particular (nios, gestantes, etc.).

Por el contrario, las reacciones de irritacin, consecuentes de la penetracin cutneao mucosa de los ingredientes, estn relacionadas con las concentraciones de uso enel producto final y su formulacin cosmtica.

Entre estas dos situaciones extremas, el riesgo de alergia puede derivar tanto de lafuncin de los ingredientes como del producto final. En realidad, la reaccinbsicamente se debe a un ingrediente cuya reactividad puede ser desencadenadao potencializada por la frmula del producto terminado.

Siendo as, basndose en las informaciones obtenidas, podemos llegar a algunas delas siguientes conclusiones:

a) Los datos son suficientemente claros para asegurar el uso del producto cosmticoevaluado por parte de los consumidores, respetadas las condiciones normales orazonablemente previsibles de uso;

b)Los datos disponibles permiten la comercializacin del producto en condicionesrestrictas de uso, claramente expresadas en el rtulo;

c) Los datos no son suficientes para certificar la seguridad del producto y habr querealizar nuevas investigaciones o tests adicionales para evaluar la ausencia de riesgopara los consumidores meta;

d)Los datos son suficientes para desaconsejar la comercializacin del producto.

Para asegurar cualquiera de las premisas anteriormente mencionadas, el informe fi-nal se debe presentar de forma clara, objetiva, debidamente documentado y conclusivo,debiendo prepararlo un profesional habilitado, siendo, por lo tanto, los responsables tc-nicos y legales, pasibles de las sanciones previstas.

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3 - EVALUACIN DE LOS INGREDIENTES A UTILIZAR ENFORMULACIONES COSMTICAS

A pesar de ser numerosos, los productos cosmticos se formulan con un nmerorazonablemente restricto de ingredientes.

Tal como fue presentado en el tem 2.2 de esta Gua, y una vez que los efectos obser-vados resultantes del producto terminado en gran parte dependen de sus componentes,el conocimiento de su perfil toxicolgico permite evaluar el perfil de las investigacionesen productos terminados, siempre y cuando se respete su forma galnica (cosmtica) y,especialmente, la asociacin de ingredientes.

De esta forma, es necesario disponer del mejor conocimiento posible para cada in-grediente utilizado, tanto en lo que se refiere a sus caractersticas, como tambin a susdatos toxicolgicos, tomando en cuenta los varios riesgos potenciales relacionados al usocosmtico. Esta medida es, con seguridad, la mejor forma de evitar problemas posterioresen lo que se refiere al comportamiento del producto final, sea durante su desarrollo odespus de su colocacin en el mercado.

Hasta ahora ha sido ms accesible la bsqueda de informaciones tcnicas, de ordencientfico y normativo para la mayora de los ingredientes qumicos, siendo que en lo quese refiere a las sustancias obtenidas de extractos naturales, varios factores estn asociadosdesde su planto hasta su preparacin farmacognstica, actores que pueden conferirles alas sustancias presentes un enorme grado de contrastes, cuyos valores sin sombra de dudapueden interferir en la evaluacin toxicolgica del producto terminado.

3.1 - Parmetros que deben ser observados en la evaluacin de losingredientes

Los ingredientes de productos cosmticos pueden ser sustancias qumicas, extractosde origen botnica o animal, o asociacin de ingredientes, como, por ejemplo, las fragancias.

Esta consideracin lleva a pensar que los parmetros a contemplar en la evaluacinde la seguridad de uso de tales componentes dependen de su categora.

3.1.1 - Caracterizacin:

Es necesaria tener a disposicin los siguientes datos, para todos los ingrediente:

Nombre comercial; Codificacin INCI(e), cuando la haya;

e) International Nomenclature Cosmetic Ingredient.

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Nmero CAS(f ) o EINECS(g); Especificaciones fsico qumicas, microbiolgicas y de estabilidad; Mtodo de identificacin; Restriccin de uso; Condiciones particulares de almacenaje y manejo.

3.1.2 - Aplicacin cosmtica:

Concentracin de uso indicada por el proveedor; Restricciones reglamentares de uso; Otros usos.

3.1.3 - Datos toxicolgicos:

El producto cosmtico debe ser seguro para el usuario en las condiciones normales orazonablemente previsibles de uso. Esto significa que los ingredientes se deben incorpo-rar a la frmula del producto cosmtico en un nivel de concentracin que presente unmargen de seguridad adecuado.

El margen de seguridad (MS) se define como la relacin entre la dosis experimentalms alta, que no produce ningn efecto sistmico adverso tras un mnimo de 28 das deingestin oral, en especie(s) animal(es), siguiendo las recomendaciones internacionales(NOAEL), y la dosis diaria absorbida, a la cual el consumidor se puede exponer por vacutnea (DS).

SM = NOAELDS

Para fines de evaluacin del margen de la seguridad de productos cosmticos, estarelacin no debe ser inferior a 100. Sin embargo, este valor estimado no se debe utilizarcuando la toxicidad no est relacionada con la concentracin de uso del ingrediente,como por ejemplo sustancias potencialmente mutagnicas, carcinognicas o que presentenefectos en la reproduccin.

Por este motivo, adems de conocer el nivel de absorcin cutnea y toxicidad sub-aguda, es necesario disponer de un cierto nmero de informaciones complementariaspara conocer el riesgo de uso de los ingredientes utilizados en preparaciones cosmticas.

La lista de investigaciones que consta a continuacin, de carcter indicativo, conside-ra los tres tipos posibles de riesgos cosmticos potenciales, que deben ser contemplados,caso a caso, en funcin del conocimiento ya adquirido por el formulador y por el evaluadorde seguridad, y tambin en funcin de la categora del producto en consideracin:

f) Chemical Abstracts Service.g) European Inventory of Existing Chemical Substances.

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a) Datos bsicos tiles para todos los ingredientes:

Absorcin cutnea:

Tal como fue anteriormente indicado, el conocimiento de esta informacin propor-ciona una idea adecuada de la previsibilidad y tambin permite calcular el margen deseguridad. Cuando no se puede o no se desea llevar a cabo la investigacin, se debe,entonces, considerar que se absorbe el 100% de la sustancia.

Estudio del potencial de efecto sistmico:

Toxicidad aguda (por va oral, en una especie sensible); Test de mutagenicidad.

Estudio del potencial de efecto alergnico:

Test de alergenicidad.

Estudio del potencial de riesgo irritativo:

Irritacin primaria de la piel; Irritacin primaria de la mucosa (ocular).

b) Datos complementarios tiles en situaciones particulares:Estudio del riesgo sistmico potencial:

Toxicidad sub-aguda: deseable cuando el ingrediente se destina al uso diario, sinenjuague; tambin es necesario para calcular el margen de seguridad;

Estudio del efecto en la reproduccin (fertilidad, teratogenicidad peri/postnatal):slo es necesario cuando el ingrediente pertenece a una familia qumica consospecha de riesgo o si se utiliza en productos indicados para gestantes;

Fotomutagenicidad: slo para ingredientes que absorben los rayos ultravioletasentre 290 y 400 nm.

Estudio del riesgo irritativo potencial:

Irritacin por efecto cumulativo (deseable cuando el ingrediente se destina aproductos de uso regular, sin enjuague).

Evaluacin de riesgos particulares:

Pueden ser necesarias investigaciones de carcter particular, caso a caso, para com-plementar la informacin toxicolgica cuando se sospecha, por ejemplo, el suceso decualquier riesgo debido al conocimiento de efecto adverso de un ingrediente cuyaestructura qumica es semejante (teratogenicidad, carcinogenicidad, genotoxicidad,toxicidad reproductiva).

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Para que un test se pueda utilizar en la evaluacin de seguridad de un productocosmtico, se debe elaborar un protocolo de estudio de acuerdo a lo recomendado por lalegislacin vigente y reconocer las buenas prcticas de laboratorio.

En la falta de mtodos sustitutivos in vitro adecuados y vlidos a disposicin, y pormotivos ticos evidentes, la mayora de estos tests hechos con ingredientes hoy en da slose puede evaluar razonablemente en animales. Sin embargo, es responsabilidad del inves-tigador, as como tambin de los evaluadores de los datos, la reduccin mxima del nmerode animales de laboratorio utilizados y la mxima reduccin de su sufrimiento.

3.1.4 - Informacin disponible sobre los ingredientes

Los proveedores de ingredientes constituyen la mayor fuente de informacin, unavez que los ingredientes deben cumplir la legislacin nacional en trminos de condicionesde manejo, transporte y rotulacin. Se pueden utilizar varios compendios para completarla informacin, pero no todos proporcionan el mismo nivel de conocimiento sobre elriesgo de uso. Algunas listas presentan la indicacin de uso del ingrediente y, a veces,informaciones sobre sus restricciones, como, por ejemplo, el INCI, el Inventario publica-do por la Comisin Europea y el IFRA(h) index (perfumes).

Otras listas traen informacin toxicolgica de ingredientes con relacin al uso cos-mtico, como, por ejemplo, el CIR(i) y las opiniones dadas por el Comit Cientfico deCosmetologa de la Comisin Europea (SCCNFP)(j), que suministran evaluacionestoxicolgicas de ingredientes cosmticos hechas por cuadros de cientficos independientes.

Otras referencias dan una informacin de carcter ms general pero til para laobtencin de datos sobre las caractersticas fsico qumicas de los ingredientes, como, porejemplo, Merck Index y The Martindale Extra Pharmacopeia.

En funcin del pas, o de los pases donde se pretende comercializar un productocosmtico, tambin se debe verificar la legislacin en lo que se refiere a si aceptan losingredientes utilizados o si son sometidos a restricciones de uso. Adems de casos particu-lares, siempre es necesario verificar la posibilidad y nivel de uso aceptable para trescategoras de ingredientes: colorantes, conservantes y filtros solares.

Adems de las fuentes anteriormente mencionadas, tambin estn disponibles ban-cos de datos que se pueden utilizar para obtener informaciones tiles en lo que se refierea las caractersticas y al perfil toxicolgico de los ingredientes. An contando con mediospara la bsqueda de datos necesarios para la seguridad de productos cosmticos, se debeobservar el mximo rigor cientfico en el anlisis de los datos suministrados por las fuentesutilizadas, los cuales deben ser apropiados para el ingrediente y su utilizacin en el productoterminado.

h) International Fragrance Association.i) Cosmetic Ingredient Review.j) Scientific Committee on Cosmetic Products and Non-Foodstuff intended for Consumers.

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4 - EVALUACIN DEL RIESGO POTENCIAL DE PRODUCTOSCOSMTICOS

Tal como fue anteriormente mencionado, la mayora de las informaciones necesariasen la evaluacin del riesgo potencial de un producto cosmtico resulta del conocimientode los ingredientes que componen su frmula. Son ellos los que pueden, directamente,ser responsables de cualquier efecto sistmico y de buena parte del riesgo alergnico. Sinembargo, la frmula del producto terminado puede interferir a medida que facilita laabsorcin total o parcial de los ingredientes, siendo responsable, tambin, por posiblessinergismos resultantes de la asociacin de ingredientes.

Por lo tanto, el conocimiento disponible de los ingredientes puede no ser suficientepara prevenir un efecto indeseable en el consumidor meta. Adems de los componentes,se deben evaluar otros parmetros involucrados, tales como: el uso del producto, rea deaplicacin, si el producto es enjuagable, si el uso es prolongado y repetido, diario o no,entre otros. Siendo as, el riesgo potencial puede variar en cada uno de los casos.

El evaluador debe observar todos estos parmetros, garantizando, de la mejor formaposible, la seguridad del consumidor en condiciones normales o razonablemente previsiblesde uso de un producto cosmtico.

4.1 - Parmetros que deben ser considerados en la evaluacin de productoscosmticos

Aunque los productos cosmticos se apliquen tpicamente, uno o ms de sus ingre-dientes pueden penetrar la barrera cutnea, siendo parcial o totalmente absorbidos.Algunos productos, debido a su presentacin y modo de uso, se pueden ingerir o inhalar,como, por ejemplo, los dentfricos, enjuagatorios bucales y spray para cabellos.

En la evaluacin de la seguridad se debe considerar el modo de uso del producto,una vez que esta variable puede determinar directamente la cantidad que se puedeabsorber, ingerir o inhalar.

Los primeros parmetros que deben ser contemplados son los siguientes:

Categora del producto; Condiciones de uso; Concentracin de cada ingrediente en la formulacin; Cantidad de producto en cada aplicacin; Frecuencia de uso; Lugar de contacto directo con el producto; Superficie total de piel o de mucosa donde se aplica el producto; Duracin del contacto;

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Consumidor meta; Posibles desvos en el uso del producto (uso inadecuado o accidental).

Conociendo la frmula del producto, es posible calcular de forma adecuada laconcentracin de cada ingrediente que est en contacto con la piel. En este clculo, sedebe considerar la cantidad total de cada ingrediente incluido, o constituyente de otrocomponente (ej.: conservantes). Con el conocimiento de la absorcin de los ingredientesms crticos es posible entonces prever, sin ningn estudio adicional, el riesgo potencialde exposicin del producto.

Una vez que no hay un riesgo previsible derivado del uso del producto, se puedeevaluar la frmula per se para determinar la aceptabilidad de los ingredientes en lascondiciones de uso del producto terminado.

Por motivos ticos, cuando el riesgo previsible no se puede conocer suficientemente,es preferible recurrir, segn el nivel de conocimiento, a mtodos experimentales in vitroo in vivo.

En general, es mejor hacer hincapi en la evaluacin de los riesgos irritativos yalergnicos en tests clnicos que ofrecen una mejor idea de la respuesta de los consumido-res meta.

4.2 - Sugerencia para evaluacin de seguridad de productos terminados

4.2.1 - Evaluacin del potencial irritante

Producto con riesgo desconocido:

seleccin con mtodos in vitro o in vivo, en animales, seguido de test clnico;

Producto con ausencia presumida de riesgo:

Test clnico.

4.2.2 - Evaluacin del potencial alergnico:

Nivel de absorcin de los ingredientes desconocidos:

Test in vivo, en animales.

Producto con ausencia presumida de riesgo:

Test clnico.

Se presume, entonces, que las evaluaciones sugeridas se aplican caso a caso, en lo quecorresponda

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5 - METODOLOGAS

5.1 - Ensayos preclnicos

Debido a la evolucin tcnico cientfica, en la dcada de 80 se empezaron a desarrollarmodelos experimentales alternativos para el rea cosmtica, en sustitucin al uso de animalesde laboratorio. Inicialmente, se desarrollaron metodologas para responder correctamentea las necesidades de investigacin en farmacologa, donde se sabe que el comportamientoanimal puede ser distinto del humano. Tambin se contemplaron los mtodos alternati-vos para la evaluacin de efectos toxicolgicos.

Algunos de estos mtodos han sido utilizados desde tiempos remotos, particularmen-te en el rea de la mutagenicidad, donde se desarrollaron numerosos tests, validados eintegrados en las directivas internacionales, tales como OCDE (Organizacin paraCooperacin y Desarrollo Econmico). Tambin se utilizaron, con xito, para lademostracin del mecanismo de accin especfico, sugiriendo ser tiles y predictivos en loque se refiere a sistemas biolgicos simples, como, por ejemplo, en los estudios hechos enmicroorganismos, clulas, tejidos y/u rganos de animales o humanos.

La dificultad en el uso de tales mtodos alternativos reside actualmente en la evaluacinde la reactividad de sistemas ms complejos, como, por ejemplo, en la prctica, el caso dela evaluacin del riesgo toxicolgico. Es necesario tener acceso a una batera de testscomplementarios, de forma tal que el conjunto de ellos ofrezca un resultado con los mismosniveles cientficos y de informacin, con relacin a los obtenidos anteriormente con losmodelos en animales. Tales modelos alternativos se deben validar, por lo tanto, de acuerdocon los procedimientos internacionales en el rea de aplicacin, para que el medio cient-fico y los rganos reglamentadores los reconozcan.

Se han realizado varios esfuerzos para la disminucin del uso y sufrimiento de animales.En 1984, el Gobierno Britnico concedi fondos para el desarrollo de mtodos alterna-tivos a FRAME Fund for Replacement of Animal Medical Experiments que, desde 1983,edita una revista internacional titulada ATLA Alternatives to Laboratory Animals. En1994, se inaugur el ECVAM European Committee for Validation of Alternative Methods institucin de la Comisin Europea encargada de promover y validar tcnicas ymetodologas destinadas a la sustitucin de los ensayos en animales. Algunas instituciones,como CTFA Cosmetic, Toiletries and Frangrance Association, IRAG InteragencyRegulatory Alternatives Group, FDA Food and Drug Administration y Alternatives toAnimal Testing, John Hopkins University, Baltimore EE.UU., son referencias para ace-lerar la estandardizacin y la harmonizacin de metodologas in vitro.

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Los 3 Rs

La idea de ensayos alternativos es mucho ms amplia que la sustitucin del uso deanimales, incluyendo tambin la cuestin de la reduccin y refinacin en su utilizacin.Este principio se basa en el concepto de los 3 Rs (Three Rs), definido por William Russelly Rex Burch, en 1959, en el libro Principles of Human Experimental Technique. Los 3 Rs,que representan la refinacin, reduccin y sustitucin (Refine, Reduction y Replacement)tienen como estrategia una investigacin racional minimizando el uso de animales y susufrimiento, sin comprometer la calidad del trabajo cientfico que se est ejecutando,visualizando, en el futuro, la total sustitucin de animales por mtodos experimentalesalternativos.

Refinacin

El termo refinacin significa la modificacin de algn procedimiento operativo conanimales, objetivando minimizar la disminucin del dolor y del estrs. La experiencia deldolor y del estrs tiene como resultado cambios psicolgicos que aumentan la variabilidadexperimental de los resultados. El inters de los cientficos es asegurar que las condicionesambientales para los animales sean las mejores posibles. Los tests considerados menosinvasivos se pueden utilizar para disminuir la angustia causada durante el estudio. Adems,es importante que todo el equipo involucrado est bien preparado y sea competente en loque se refiere a la correcta actitud con relacin a los animales.

Reduccin

La concepcin de una reduccin como alternativa estratgica tiene como resultadola utilizacin de un menor nmero de animales para obtener la misma informacin, o lamaximizacin de la informacin obtenida por animal. Existen varias posibilidades para lareduccin del uso de animales. Algunos laboratorios alertan a todos los investigadorescuando las investigaciones hacen que el animal se muera. Siendo as, se le da preferenciaa las investigaciones que utilizan los diversos rganos de un mismo animal, asociadas a losdatos apropiados y principios estadsticos. En otros casos, se puede ejecutar un estudiopiloto indicando si el procedimiento ser apropiado para un estudio mayor. Para ello, esposible utilizar estudios preliminares in vitro, que pueden indicar nuevos caminos, utili-zando tcnicas no invasivas.

Sustitucin

Un sistema experimental que est vinculado a la totalidad de la condicin de vidaanimal puede ser considerado como un sustituto alternativo. Se puede citar la propuestade obtencin de clulas, tejidos y rganos para subsiguientes estudios in vitro en vezhacer que mueran animales.

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Por lo tanto, se verifica que se pueden utilizar algunos mtodos alternativos en totalsustitucin de estudios llevados a cabo en animales y otros, pudiendo complementar datos,auxiliando en la reduccin de la utilizacin de animales en el proyecto. El mayor mpetude desarrollo para tests alternativos ha sido determinado por la industria farmacutica.Dicha inversin ha llevado al desarrollo adecuado de la seleccin de los componentespara evaluacin del potencial toxicolgico y eficacia. La utilizacin de la informtica, lasinformaciones sobre materias primas, tcnicas fsico qumicas, cultura de clulas, tejidos yrganos contribuyen a un banco de informaciones, evitando la duplicacin desnecesariade trabajos con animales.

5.1.1 - Criterios que deben ser evaluados

Los riesgos que deben ser evaluados en ingredientes y productos cosmticos son deltipo irritativo, alergnico y sistmico; este ltimo esencialmente por medio de su absorcinoral o penetracin.

Varios tests desarrollados se han aceptado y utilizado en la evaluacin del riesgo deprovocar irritacin. Sin embargo, no todos han sido validados hasta el presente momen-to, ya que los resultados obtenidos fueron divergentes entre los laboratorios. Basndoseen un banco de datos consistente, cualquier investigador preparado puede, sin embargo,interpretar los resultados obtenidos para realizar la comparacin entre productos de lamisma categora. Los modelos citados a continuacin slo se pueden contemplar comomodelos experimentales de seleccin, es decir, de carcter preliminar.

Evaluacin del potencial de irritacin ocular

Por medio de un conjunto de mtodos in vitro (HET-CAM, BCOP, Citotoxicidadpor la difusin en gel de agarosa, Citotoxicidad por el mtodo del Rojo Neutro,Citotoxicidad por el mtodo del MTT, RBC), se renen informaciones que ofrecensubsidios para garantizar la seguridad del producto a nivel ocular. Como existe ms de unmecanismo de irritacin ocular, slo un ensayo in vitro no es suficiente para una comple-ta evaluacin. Lo ideal es obtener datos relacionados a la vascularizacin (Het-Cam),opacidad / permeabilizacin (BCOP) y citotoxicidad (MTT, RBC).

Evaluacin del potencial de irritacin cutnea

La utilizacin del test de corrosividad con modelo de piel reconstituida ya se conside-ra una metodologa validada. Aunque este modelo se utilice ms en ensayos coningredientes, no responde plenamente a las necesidades de evaluacin de productos ter-minados.

22


Evaluacin del potencial fototxico

El test de fototoxicidad, por medio de la metodologa (3T3 NRU), se define comouna respuesta txica clara tras la primera exposicin de la clula con agentes qumicos yposterior exposicin a irradiacin. En lo que se refiere a la evaluacin del riesgo alergnicoy fotoalergnico, an no existen tests in vitro, disponindose apenas de un test que, aunqueno se considere como metodologa in vitro, contribuye para la reduccin del nmero deanimales de laboratorio.

Presentadas las consideraciones, citamos resumidamente los tests:

5.1.2 - Ensayos in vitro

HET-CAM (membrana corioalantoide)

El objetivo del ensayo es evaluar semi-cuantitativamente el potencial irritante de unproducto (productos solubles, emulsiones, geles y aceites) sobre la MembranaCorioalantoide del huevo embrionado de la gallina, en el dcimo da de incubacin. Elensayo se basa en la observacin de los efectos irritantes (hiperemia, hemorragia ycoagulacin) tras 5 minutos de la aplicacin del producto, puro o diluido, sobre la mem-brana corioalantoide. Se obtiene una escala que considera los fenmenos observados.

BCOP (Permeabilidad y opacidad de crnea bovina)

El objetivo del ensayo es evaluar cuantitativamente el potencial irritante de unproducto o de una sustancia qumica tras la aplicacin sobre la crnea aislada de unbecerro. El ensayo se basa en la medida de la opacidad y de la permeabilidad de la crneadel becerro tras el contacto con el producto test.

Medida de la opacificacin crnea- realizada con el auxilio de un opacitmetro,aparato que determina la diferencia de transmisin del flujo luminoso en la crnea aevaluar, fijando un valor numrico de opacidad.

Medida de la permeabilidad crnea - realizada de acuerdo con el tiempo de contacto,agregando fluorescena y midiendo la densidad ptica en 490 nm. Se obtiene una escalaque considera los fenmenos observados.

23


Citotoxicidad por el mtodo MTT

La citotoxicidad se evala con el auxilio de un colorante vital, MTT o 3-(4,5 dimetiltiazole-2yl)-2,5 difenil tetrazolium bromide. Los parmetros de evaluacin observadosson el porcentaje de muerte celular y la IC

50 (concentracin del producto que inhibe el

50% del crecimiento celular). No se aplica a productos insolubles en agua.

Citotoxicidad por la difusin en gel de agarosa

Indicado para emulsiones y geles con fase continua acuosa. Se aplican a la superficiede un gel de agarosa en contacto con clulas de tejido conjuntivo de ratones del linajeNCTC clone 929 (ATCC CCL1), donde la citotoxicidad se evala con el auxilio de uncolorante vital, el MTT o Rojo Neutro, observando el dimetro promedio del halo de lisiscelular que la coloracin revela. El halo refleja la citotoxicidad de un producto probado ysu capacidad en difundirse en el gel de agarosa.

Citotoxicidad por el mtodo de rojo neutro (NRU)

Se utiliza una cultura de clulas SIRC CCL 60 u otras, agregadas del colorante vitalrojo neutro o MTT. La captacin del colorante por las clulas viables se cuantifica porespectrofotometra, por medio de un lector automtico de micro placas. Mtodo utiliza-do para todo tipo de formulacin, excepto aquellas que poseen propiedades fijadoras,como las formulaciones alcohlicas.

RBC - Red Blood Cell System

Este ensayo permite cuantificar y evaluar los efectos adversos de los tenso activosutilizados en champes, jabones de tocador lquidos y productos de higiene sobre la mem-brana plasmtica de los eritrocitos y la consecuente liberacin de la hemoglobina (hemlisis)y an, el ndice de desnaturacin de la hemoglobina, evaluado por medio de su formaoxidada, ambos cuantificados por espectrofotometra. La relacin entre la hemlisis y laoxidacin de la hemoglobina suministra un parmetro de caracterizacin de los efectosde dichas sustancias in vitro.

Test de corrosividad

El test de corrosividad consiste en aplicar el producto sobre una unidad de epidermishumana reconstituida. La viabilidad celular se evala por la medida de la actividadmitocondrial, por medio del colorante MTT, que forma un precipitado azul (formazan)sobre las cdulas viables, cuantificado por espectrofotometra.

24


Test de fototoxicidad

La base de este test es la comparacin de la citotoxicidad de un agente qumicoensayado con o sin exposicin adicional a dosis no txicas de luz UVA. La citotoxicidad seexpresa en la determinacin de la dosis dependiente que reduce el crecimiento celularutilizando un colorante vital, el rojo neutro.

La concentracin de un agente qumico ensayado refleja la inhibicin de la viabilidadcelular en el 50%, calculada usando un modelo adecuado de curva que expresa la respuestade la curva de concentracin.

5.1.3 - Ensayos en animales

La experimentacin animal ha servido, a lo largo de muchos aos, como un mediode determinar la eficacia y la seguridad de diversas sustancias y productos, en diversasreas.

En un primer momento, cualquier animal puede servir para la experimentacin,pero, sin embargo, se ha intentado utilizar un modelo que presente una mejor respuestaa un determinado estmulo, sea por su mayor sensibilidad, facilidad de manejo y capacidadde evidenciar el efecto o por su similitud anatmica, fisiolgica o metablica con el Hombre.

En el rea cosmtica, los animales se pueden utilizar para evaluar todos los riesgospotenciales involucrados, sea irritacin, alergia o efectos sistmicos a corto y largo plazo.

Los animales de laboratorio se debern utilizar siempre y cuando no existan mtodosalternativos validados que los sustituyan o, en casos especficos, despus de screening conmtodos in vitro y/o matemticos vlidos, procediendo, los estudios clnicos, de esa for-ma.

Cabe resaltar que la utilizacin de animales debe seguir, obligatoriamente, lospreceptos del riesgo cientfico y de la tica que orientan los diseos experimentales conmodelos biolgicos, as como tambin las normas de bioterismo preconizadas internacio-nalmente.

Aspectos ticos en la realizacin de ensayos en animales

Actualmente, a pesar de todos los esfuerzos para la reduccin y sustitucin de animalesde laboratorio en la experimentacin biolgica, todava no pudimos abandonar lautilizacin de esos animales en la evaluacin de la seguridad de productos, en sus msdiversos aspectos. Sin embargo, si somos obligados a utilizar animales en los ensayos,debemos velar para que ellos no sufran dolores o vivencien angustias durante el perodoexperimental.

25


La caracterizacin del dolor o incomodidad en las diversas especies animales nosiempre acompaa la realidad humana. Por lo tanto, el experimentador deber estar bienpreparado y, consecuentemente, familiarizado con las diversas seales indicativas desufrimiento para la especie con la cual est trabajando.

Otro aspecto importante se refiere a las condiciones ambientales a las cuales se sometea los animales, variando desde el parmetro macro (sala, temperatura, humedad, ausenciade ruido, ciclo claro oscuro, etc.) hasta el micro (dimensin de las cajas / jaulas, cambio decama, nmero de animales, etc.). Se deben observar, obligatoriamente, todas las reglasbsicas de bioterismo y manipulacin de animales.

Aunque parezca paradjico, el uso de anestsicos no siempre es recomendado, puespuede interferir en la respuesta animal. Pero, sin embargo, se deben observar parmetrospara la finalizacin humanitaria de experimentos, donde los animales demuestran sealesde angustia e incmodo. De esa forma, se evita el sufrimiento desnecesario y permite unaevaluacin del fin del test, con base en el conocimiento de la evolucin del cuadro objetode anlisis.

En general, se recomienda que los animales de laboratorio utilizados enexperimentacin sean tratados dentro de los preceptos ticos preconizados por los GuasInternacionales, de forma a contribuir para el refinamiento de los ensayos y la disminucina que se puedan someter durante la realizacin de ensayos biolgicos.

Test de Comedogenicidad

Consta, a continuacin, la metodologa de Kligman y Fulton en 6 conejos albinosNueva Zelanda de 2,0 a 3,0 Kg. Las muestras se diluyen en la proporcin de 1,0 a 10,0g. Se efectan 15 aplicaciones (tres semanas con cinco aplicaciones cada una) de 1,0 mLde la solucin test en la parte interna de la oreja derecha (izquierda control). Lecturasdiarias y 24 horas despus de la ltima aplicacin, de eritema, edema y presencia o ausenciade comedones.

Test de irritacin drmica primaria y cumulativa

Consiste en la aplicacin nica del producto a ensayar en el dorso de conejos. Seaplica un emplasto oclusivo durante 4 horas y tras ese perodo se retira el producto. Seprocede a la graduacin de las lesiones (eritema y edema), 24 y 72 horas despus de laaplicacin, siguiendo la escala de Draize. En el caso del ensayo para irritacin cumulativa,las aplicaciones se hacen durante un perodo de 10 das consecutivos y las graduacionesde 24 a 72 horas despus de la ltima aplicacin.

26


Irritacin Ocular Primaria

Consiste en la aplicacin nica del producto en el saco conjuntival de conejos, conobservaciones de la evolucin de las lesiones en 24, 48, 72 horas y 7 das tras la instilacin.Se gradan las alteraciones de conjuntiva (secrecin, hiperemia y quimosis), iris (iritis) ycrnea (densidad y rea de opacidad).

Sensibilizacin Drmica

Se realizan aplicaciones tpicas de la menor dosis no irritante por un perodo de 3semanas (fase de induccin). Tras un perodo de reposo, se procede a la aplicacin tpicade la mayor dosis no irritante (fase de desafo). Las reacciones se gradan de acuerdo a laescala especfica, con la finalidad de evaluar el potencial de sensibilizacin. Para ensayosde sensibilizacin drmica maximizada, se sigue el mismo procedimiento, pero conaplicaciones subcutneas de adyuvante completo de Freund, para exacerbar la respuestainmune.

Determinacin de la DL50

oral

Objetiva verificar la toxicidad producida por una sustancia cuando se administrapor va oral, generalmente forzada, por medio de entubacin gstrica (gavage). En gene-ral, los ensayos se basan en la contabilidad del porcentual de animales que mueren endeterminadas fajas de dosis. Se recomienda, tambin, observar el suceso de seales ysntomas indicativos de toxicidad (ambulacin, pilo ereccin, etc.).

El Comit Tcnico de OECD est reviendo los ensayos de toxicidad aguda, en elsentido de sustituirlos por evaluaciones que tambin sean fehacientes, pero que reduzcanel sacrificio o an el nmero de animales utilizados.

Irritacin de la mucosa oral

Aplicacin del producto en la bolsa bucal de hmsteres, con lavaje subsiguiente,durante un determinado perodo. Se hacen observaciones macroscpicas de la mucosade la bolsa y, al final del ensayo, se sacrifican los animales para examen histopatolgico delas alteraciones de la mucosa.

Fotoalergenicidad

Los ensayos se hacen en conejitos de indias albinos. Se empieza con una fase deinduccin donde el producto se aplica de forma repetida en dos reas del mismo flanco

27


de los animales, exponindose a la radiacin UVA y UVB, enseguida. Tras un perodo dereposo, se procede a la nueva aplicacin, en otro flanco, en dos reas, siendo una de ellasel control, sin exposicin a la radiacin. Despus de 48 horas, se hacen las observaciones,comparando con el rea control, para confirmar si se trata de una reaccin fotoalergnica.

Fototoxicidad

Los ensayos se realizan en conejitos de indias albinos. El producto se aplica en la pieldel animal, seguido por exposicin a la radiacin UVA y UVB, siendo un rea para control.Tras 48 horas, se hacen observaciones macroscpicas y, cuando es necesario, microscpi-cas, comparando con el control, sin exposicin, para correlacionar una respuesta fototxica.

Irritacin de la mucosa genital

Se utilizan conejos albinos machos (irritacin de mucosa peniana) o hembras(irritacin de mucosa vaginal). El producto se aplica sobre la mucosa con observacionesmacroscpicas y microscpicas de las alteraciones provocadas en los tejidos. Se hacengraduaciones para determinar el potencial de irritacin.

5.2 - Ensayos Clnicos

Productos cosmticos necesitan ensayos clnicos en humanos, para que las empresaspuedan ofrecerles a los consumidores el mximo de seguridad con el menor riesgo,garantizando las mejores condiciones de uso del producto. A partir de las informacionespreclnicas recolectadas, se debe comprobar la seguridad de uso por humanos. Estasinformaciones son importantes para determinar el modo y lugar de uso, advertencias derotulacin y orientaciones para el servicio de atencin al consumidor.

Los ensayos de compatibilidad tienen por objetivo comprobar la inocuidad de losproductos en piel humana. Generalmente se llevan a cabo con apsitos oclusivos o semi-oclusivos (patch tests) o en modelos abiertos (open tests). Representan el primer contactodel producto terminado con un ser humano y por eso deben seguir premisas de ordentica (verificacin previa de datos preclnicos de acuerdo a la Resolucin 196/96 del MS)y de buenas prcticas clnicas. Existen varias metodologas y criterios de evaluacin en laliteratura.

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Ensayos de Compatibilidad:

Irritacin cutnea Primaria y Acumulada

Los ensayos deben contemplar un nmero mnimo de voluntarios (50) con criteriosde inclusin y exclusin previamente estandardizados. El producto se aplica de formaabierta, semi-oclusiva o oclusiva, de acuerdo al producto a evaluar. La duracin del contactoy la periodicidad de las lecturas son estandardizadas. La interpretacin de los resultados sedebe hacer considerando el ICDRG (International Contact Dermatitis Research Group).La evaluacin debe ser hecha por un dermatlogo.

Foto irritacin

Los ensayos deben tener un mnimo de 25 voluntarios, con criterios de exclusin einclusin previamente definidos. Debe haber una irradiacin en el sitio de aplicacin,ubicado en el antebrazo o en el dorso, y la interpretacin de los resultados tambin deberobedecer las normas de ICDRG.

Soap Chamber Test

Este ensayo se destina a la evaluacin de productos que se enjuagan con duracin decontacto y periodicidad previamente estandardizados, utilizando 15 voluntarios con pielsensible. La escala para interpretacin de las lecturas es la de Frosch & Kligman, 1979. Laevaluacin tambin debe ser hecha por un dermatlogo.

Comedogenicidad

La evaluacin de la comedogenicidad se debe realizar en voluntarios negros (fototipos5 u 6), con aplicacin en el dorso, de forma estandardizada, por un perodo de 28 das,en como mnimo 5 voluntarios, para entonces proceder a la biopsia con adhesivos decianoacrilato y a la lectura de los hallazgos en microscopia ptica.

Sensibilizacin Drmica

Este ensayo tiene las mismas premisas de compatibilidad. Est constituido de 3 eta-pas: Induccin, Reposo y Desafo. Se realiza con apsitos oclusivos o semi-oclusivos, en elantebrazo o dorso, en como mnimo 50 voluntarios, debindolo realizar un dermatlogo,de acuerdo a la escala de ICDRG.

29


Foto sensibilizacin

La evaluacin de foto sensibilizacin tambin debe seguir las 3 etapas para induccinde sensibilizacin, pero debe haber una irradiacin de luz ultravioleta (faja A) para evaluarsu papel en la induccin de alergia. El nmero mnimo de voluntarios es de 25 y losensayos siempre son oclusivos, pudindose realizar en el dorso o antebrazo. La escala deevaluacin sigue el ICDRG y debe ser elaborada por un dermatlogo.

Ensayos de Aceptabilidad:

Los protocolos de aceptabilidad deben obedecer las condiciones de uso determina-das por el fabricante, con criterios de inclusin y exclusin estandardizados, donde lanica variable es el uso del producto. El nmero de voluntarios debe ser como mnimo30, con evaluacin dermatolgica y, segn el caso, subjetiva.

Otro profesional mdico tambin puede seguir el caso de acuerdo a la categora delproducto (pediatra, gineclogo, oftalmlogo, etc.). La duracin del ensayo y el nmerode aplicaciones podr variar de acuerdo con la categora del producto.

Ensayos de Acnegenicidad y Comedogenicidad en uso

Esta evaluacin se debe llevar a cabo en individuos de piel grasosa y/o con tendenciaal acne, con criterios de exclusin e inclusin estandardizados. El uso del producto sedebe estandardizar de acuerdo a las orientaciones del fabricante. El anlisis inicial y finalde las condiciones de la piel debe constar en la evaluacin clnica, cuyos criterios se delineancon anterioridad, as como tambin el recuento de las lesiones comednicas y acneicas.

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6 - EVALUACIN DE SEGURIDAD BASADA EN LA SIMILITUDDE PRODUCTOS

Para que se considere semejante, el producto debe ser de la misma empresa que elproducto de referencia y correspondiente a la misma categora de producto cosmtico.Son ejemplos especficos de casos de similitud que se pueden considerar:

Reduccin o eliminacin de cualquier ingrediente de la formulacin; Poseer una base comn y colorantes distintos, desde que dichos colorantes sean

aceptados legalmente, con excepcin de tinturas capilares; Cambio de proporcin de ingredientes en una formulacin, siempre y cuando

haya informacin toxicolgica (banco de datos de la propia empresa), para corro-borar la seguridad del nuevo producto, excepto fragancias, conservantes y tensoactivos. Un ejemplo de esta situacin es la proporcin de pigmentos en maquillajes.

31


7 - CRITERIOS TICOS EN LA EVALUACIN DE SEGURIDADDE PRODUCTOS COSMTICOS EN HUMANOS

De acuerdo a las premisas de la legislacin brasilea sobre Biotica, todo y cualquierproducto, equipo o procedimiento, aplicable en humanos, que est siendo desarrollado,deber seguir los preceptos ticos de la misma forma. Siendo as, productos cosmticosbajo evaluacin deben seguir, cuando corresponda, las recomendaciones de las BuenasPrcticas Clnicas (BPC), siendo algunas de estas medidas bsicas, por ejemplo:

datos preclnicos consistentes que garanticen la seguridad en las evaluaciones clnicas; acta de consentimiento previamente informada; infraestructura de atencin mdica en el caso de intercurrencia; cuidados en la construccin de diseos de muestras dentro de la metodologa

cientfica (grupos demasiado pequeos, diseos cuyas respuestas no sern real-mente tiles, etc.).

La evaluacin del producto cosmtico en humanos no ocurre en el sentido de inves-tigar el potencial de riesgo, sino de confirmar la seguridad del producto terminado.

En Brasil, el Consejo Nacional de Salud reglament las investigaciones involucrandoseres humanos, por medio de la Resolucin 196/96, y constituy la Comisin Nacionalde tica en Investigacin CONEP, responsable, entre otros, del registro de los Comitsde tica en Investigacin Institucionales. Todos los proyectos de investigacin involucrandoseres humanos deben obedecer las recomendaciones de dicha Resolucin.

Para uso de una nueva formulacin en humanos, es importante que el fabricanterena las informaciones de seguridad pertinentes. La Resolucin 196/96 prev que lainvestigacin en cualquier rea del conocimiento, involucrando seres humanos, deberobservar las siguientes exigencias:

a) ser adecuada para los principios cientficos que la justifiquen y con posibilidadesconcretas de eliminar dudas;

b) estar fundamentada en la experimentacin previa realizada en laboratorios,animales o en otros hechos cientficos.

Esto significa que los hechos preclnicos verificados que garantizan la seguridad deuso se deben obtener previamente a las evaluaciones. Ensayos cuyas metodologas notienen validacin desde el punto de vista cientfico y cuyos resultados no aportan ningntipo de informacin til son inaceptables.

Vale la pena resaltar que los ensayos en humanos no sustituyen a los ensayos enanimales.

32


Las evaluaciones de productos cosmticos tambin deben obedecer a los criteriosticos y tcnicos de las normas de BPC, cuando se apliquen, pues tambin se trata deproductos en desarrollo, que no deben provocar dao o perjuicio al individuo.

De la misma forma, se debe considerar que solamente personas cualificadas puedendirigir ensayos en humanos, siempre supervisadas por un mdico competente en el asunto.Gestantes o mujeres que estn amamantando, salvo en indicaciones especficas, no debenparticipar de estas evaluaciones. Nios no deben participar de ensayos de compatibilidad.El informe del estudio debe proveer todas las informaciones para atender los objetivos,resultados y conclusiones.

La comunidad cientfica brasilea ha desarrollado estudios clnicos con mayorvelocidad en la ltima dcada; tambin han proliferado estudios, comits de tica eninvestigacin y profesionales actuantes en el rea.

33


ANEXOS

1 - Metodologa In vitro2 - Tests en animales3 - Atributos relacionados con la seguridad

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1 - Metodologa In vitro

ovitanretlatseT nicaulaveedopiT afargoilbiB adatlusnoc

maC-teH ralucOnicatirrI 25

POCB ralucOnicatirrI 85

nisufidalropdadicixototiCasoragaedlegne ralucOnicatirrI 65,55,45,35

odotmleropdadicixototiCortueNojoRled ralucOnicatirrI 75,65

odotmleropdadicixototiCTTMled ralucOnicatirrI 75,65

dadivisorroCedtseT nicatirrIedlaicnetoP aentuC 2

dadicixototoFedtseT ocixtotoFlaicnetoP 3

35


2 - Tests en animales

tseT adatlusnocafargoilbiB

dadicinegodemoC 16,06

airamirPacimrDdadilibatirrI 7,5

ralucOdadilibatirrI 7,6

avitalumuCacimrDdadilibatirrI 5

acimrDnicazilibisneS 9,8

adazimixaMacimrDnicazilibisneS 9,8

airamirPacimrDnicatirriotoF 95

avitalumuCacimrDnicatirriotoF 95

adazimixaMacimrDnicazilibisnesotoF 24,22

adazimixaMonacimrDnicazilibisnesotoF 24,22

dadicixototoF ,22

larO05-LDalednicanimreteD 11,01

larOasocuMaleddadilibatirrI 15,7

latineGasocuMaleddadilibatirrI 46,26

dadicinegonicraC 64,22

dadicinegotareT 64,22

ANLLtseT 4

36


3 - Atributos relacionados con la seguridad

edotubirtAdadiruges

/odacifingiSsoiratnemoC

nesodadnemocersoyasnEsonamuh

.feRacifrgoilbib

etnemaciglotamreDodayasne

sonamuhneodaulavEocidmedlortnocojab

arap,ogoltamrededlaicnetopleracifirev

saentucsenoiccaer

dadilibitapmocedsoyasnEalednredneped(aentuco/y)otcudorpledarogetac

dadilibatpecaedsoyasnesenoicidnocne,aentuc

sodigirid,osuedselamronogoltamredocidmrop

911222

etnemaciglomlatfOodayasne

,sonamuhneodaulavE,osuedsenoicidnocneocidmedlortnocojab

arap,ogolmlatfoedlaicnetopleracifirev

sacimltfosenoiccaer

ne,dadilibatpecaedsoyasnEodnazilana,sodighsoudividni

sacimltfosenoiccaer911222

etnemacinlCodayasne

rednusnamuhnidetseTrednu,esufosnoitidnoclortnocs'tsigolotamreda

rednusemitemosdnarehtonafolortnoceht

laitnetopyfirevottrepxe.snoitcaer

yhtlaehnistsetytilibatpeccAgnitaulave,stcejbus

noitacilppaehtfoseitiralugnisdnasuocumlaro:.g.E.etis

laroni,stsitnedyb,hteetlatineg;stcudorpeneigyh

etamitnini,niksdnasuocumyb,stcudorperac

.cte,stsigolocenyg

9112221424

ocingodemocoN ,sonamuhneodaulavE,osuedsenoicidnocneocidmedlortnocojab

yogoltamredortoetnemlautneve

arap,atsilaicepseedlaicnetopleracifirev

senoiccaer

nedadilibatpecaedoyasnEodnazilana,sodighsoudividni

soitissoledsedadiralucitrapylaroasocum:.jE.osued

ne,atsitnedrop,setneid,laroeneigihedsotcudorp

ne,latinegleipyasocumsodadiucedsotcudorp

.cte,ogolcenigrop,somitn

84

ocingencAoN ,sonamuhneodaulavEleravresboarap

oramrofedlaicnetopenca/sonargraroepme

4-3roposunesoyasnEnocsoudividnine,sanames

leipo/yencaanicisopsiderpasosarg

1424

37


continuacin del anexo 3 - Atributos vinculados a la seguridad

edotubirtAdadiruges

/odacifingiSsoiratnemoC

nesodadnemocersoyasnEsonamuh

.feRacifrgoilbib

leiparapotcudorPelbisnes

soudividnineodaulavEsamotnsnetneserpeuq

nuedsocitsretcaracelbisnesleipedordauc

dadilibitapmocedsoyasnEneosuedsoyasneyaentuc

ed,elbisnesleipedsoudividninicautpecnocalnocodreuca

52032434

ocingrelaopiH ronemnocotcudorPrasuacedlaicnetop

;sacigrlasenoiccaerleadneimoceronADF

odotseup,omretne,ocitmsocotcudorp

renetebedon,sisetedlaicnetopetnazilibisnes

dadilibitapmocedsoyasnEynicazilibisnesed,aentuc

osecusnis,nicazilibisnesotofsenoiccaered

415113334353

litnafnIotcudorP arapodaiporpaotcudorPysollebac,leipalneosu

ed,selitnafnisasocumalnocodreuca

aelisarbnicalsigel

dadilibitapmocedsoyasnEney,sotludaneaentuc

alne,socifcepsesosacedsoyasne,aicneuces

leneaentucdadilibatpecanicatnemalger(atemocilbp

)acifcepse

6131

39


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Gua para Evaluacin de la Seguridad de Productos

Cosmticos

1 - INTRODUCCIN 2 - CONSIDERACIONES GENERALES EN LA EVALUACIN DE LA SEGURI-DAD DE PRODUCTOS COSMTICOS 2.1 - Nocin de riesgo cosmtico 2.2 - Criterios que deben ser observados en la evaluacin de la seguridad 3 - EVALUACIN DE LOS INGREDIENTES A UTILIZAR EN FORMU-LACIONES COSMTICAS 3.1 - Parmetros a observar en la evaluacin de los ingredientes 3.1.1 - Caracterizacin 3.1.2 - Aplicacin cosmtica 3.1.3 - Datos toxicolgicos 3.1.4 - Informacin disponible sobre los ingredientes 4 - EVALUACIN DEL RIESGO POTENCIAL DE PRODUCTOS COSM-TICOS 4.1 - Parmetros que deben ser considerados en la evaluacin de productos cosm-ticos 5 - METODOLOGAS 5.1 - Ensayos preclnicos 5.1.1 - Criterios a evaluar 5.1.2 - Ensayos in vitro 5.1.3 - Ensayos en animales 5.2 - Ensayos clnicos 6 - EVALUACIN DE LA SEGURIDAD BASADA EN LA SIMILITUD DE PRODUCTOS 7 - CRITERIOS TICOS EN LA EVALUACIN DE LA SEGURIDAD DE PRODUCTOS COSMTICOS EN HUMANOS ANEXOS 1 - Metodologa in vitro 2 - Tests en animales 3 - Atributos relacionados a la seguridad

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