Guía Rápida de Farmacia Hospitalaria · a partir del caso del ejemplo de los dados anteriormente...

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Tomo I

Guía Rápida de Farmacia Hospitalaria

Tomo IOP

C14001 (

Abril 2014)

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COORDINADORESJosé Luis Poveda Andrés

Juan Enrique Martínez de la PlataMiguel Ángel Calleja Hernández


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© 2014 Editores Médicos, s.A. EDIMSAISBN:xxx

Depósito legal: xxx

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Prólogo

La formación del Farmacéutico Interno Residente ha sido y es uno de losprincipales valores sobre los que se ha sustentado nuestro desarrollo profesionalcomo farmacéuticos de hospital. De hecho, la necesidad de adquirir conoci-mientos, y habilidades desde el inicio de la formación como especialista es unaobligación ética que exige una capacitación profesional suficiente para abordarcon garantías la asistencia farmacéutica del paciente

En este marco hoy las TIC nos permiten disponer de la máxima capacidadde obtención de información, pero al mismo tiempo se hace más necesario que nunca un ejercicio de síntesis y reflexión para el trabajo operativo de la asis-tencia al paciente. Este ejercicio de síntesis tiene más valor si cabe cuando lasdecisiones deben tomarse en un entorno de urgencia para el paciente.

Especialmente, me gustaría resaltar que esta iniciativa procede de los propiosfarmacéuticos internos residentes y, por tanto, obedece a una necesidad propiaque han manifestado en numerosas ocasiones.

Esta demanda fue magníficamente catalizada por el vocal de Residentes dela SEFH, nuestro compañero Juan Enrique Martínez de la Plata, cuya labor deliderazgo y coordinación ha sido clave para el éxito del proyecto.

Este es un proyecto que, una vez más, demuestra la importancia de la “inte-ligencia colaborativa” que se fomenta desde la SEFH y cuyos principios formanparte también del lema del 59 Congreso de la SEFH, esto es: conocer, compartiry crecer. Elementos que hoy son imprescindibles para el desarrollo de nuestromodelo profesional continuo.

Mi agradecimiento a todos los coordinadores y autores de la obra, así comoal Laboratorio farmacéutico Merck por el patrocinio de la misma.

Jose Luis Poveda

Presidente SEFH

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Presentación

El Residente de Farmacia Hospitalaria debe resolver desde el inicio de suformación una serie de problemas y afrontar determinadas responsabilidades degran importancia, fundamentalmente en relación con situaciones clínicas querequieren una toma de decisión y respuesta inmediatas.

El presente Manual sirve para identificar y dar respuesta a dichas cuestionesque se presentan principalmente con carácter de urgencia y en cualquier tipode hospital, por lo que constituye una herramienta de gran interés tanto paraResidentes de Farmacia como para Farmacéuticos especialistas, fundamental-mente en sus primeros años, cuando tienen que afrontar con carácter de urgencia,muchas veces “en soledad” y/o en hospitales “no de tercer nivel”, problemasespecíficos, como especifica en sus objetivos el Programa de la Especialidad.

Es un honor poder presentar esta obra que viene a ocupar un espacio degran importancia en la formación del residente conjugando eficazmente el contenido de las Guías Clínicas y la experiencia de los diferentes residentes ytutores que han participado.

Quisiera agradecer a Miguel Ángel Calleja y José Luis Poveda, por haber creído en este proyecto e impulsarlo desde el principio.

No quisiera terminar estas palabras sin felicitar por su esfuerzo y dedicaciónal resto de editores, así como a todos los Tutores y Residentes que han partici-pado como autores de los diferentes capítulos.

Juan Enrique Martínez de la Plata

Vocal de Residentes Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria 2011-2013

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Índice

PARTE I

1 . INTRODUCCIÓN A LA BIOESTADÍSTICA..............................................1

2 . FLUIDOTERAPIA..................................................................................13

3 . SOPORTE NUTRICIONAL ENTERAL ....................................................37

4 . NUTRICIÓN PARENTAL EN ADULTOS ................................................61

5 . HEPARINIZACIÓN EN EL PACIENTE INGRESADO...............................81

6 . MANEJO DEL DOLOR .......................................................................103

7 . FARMACOCINÉTICA CLÍNICA ...........................................................123

8 . FARMACOGENÉTICA.........................................................................137

9 . MANEJO DEL PACIENTE PEDIÁTRICO...............................................153

10 . GERIATRÍA .........................................................................................171

11 . MANEJO DEL PACIENTE ONCOLÓGICO ..........................................193

12 . MANEJO DEL PACIENTE REUMATOLÓGICO ....................................215

13 . MANEJO DEL PACIENTE TRASPLANTADO ........................................233

14 . ANGINA CRÓNICA ESTABLE .............................................................253

15 . PATOLOGÍA VÍRICA ...........................................................................269

16 . MANEJO DE LA MALARIA .................................................................293

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VIII

Índice

PARTE II

17 . PATOLOGÍA BACTERIANA: OPTIMIZACIÓN DE LA TERAPIA ANTIMICROBIANA ........................313

18 . ENFERMEDADES INFECCIOSAS.........................................................335

19 . ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EPILEPSIA......................................353

20 . ESCLEROSIS MÚLTIPLE ......................................................................379

21 . DÉFICIT DE HORMONA DEL CRECIMIENTO ....................................395

22 . PATOLOGIA RESPIRATORIA ..............................................................407

23 . PATOLOGÍA GASTROINTESTINAL ....................................................419

24 . CIRROSIS HEPÁTICA ..........................................................................443

25 . PÁNCREAS .........................................................................................461

26 . SÍNDROME DE INTESTINO CORTO ..................................................479

27 . PATOLOGÍA ENDOCRINA.................................................................495

28 . DIABETES ...........................................................................................517

29 . TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA PATOLOGÍA PSIQUIÁTRICA....................................................541

30 . FARMACOLOGÍA DERMATOLÓGICA ...............................................555

31 . PATOLOGÍA OCULAR .......................................................................569

32 . ENFERMEDADES RARAS Y MEDICAMENTOS HUÉRFANOS ..............591

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Introducción a la Bioestadística

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Capítulo 1

INTRODUCCIÓN A LA BIOESTADÍSTICA

Residentes: F. Javier Orantes-CasadoTutores: Pilar Aznarate, Meritxel Salazar

HU Virgen de las Nieves

Este ‘manual’ pretende ser una guía. Con ella se pretenden transmitir lasideas más importantes y dar una orientación para que se entiendan los conceptosy razonamientos aplicados a esta rama, así como enlaces a cursos para los quequieran profundizar en la materia.

INTRODUCCIÓNExisten dos tipos de fenómenos en la naturaleza: Aquéllos que repitiéndose

bajo las mismas condiciones experimentales nos dan el mismo resultado (fenó-menos deterministas) y aquéllos que no (los estocásticos o aleatorios). Éstos últimos son los característicos en las Ciencias de la Salud (CC.SS), y al obser-varlos nos preguntamos cuál sería el mejor modo de describirlos para llegar aentenderlos, a través de la creación de modelos.

La teoría de probabilidad nos ofrece las herramientas para describir todoslos posibles resultados que un experimento aleatorio puede llegar a ofrecernosincluso antes de que el propio suceso tenga lugar. Estas leyes están basadas enel razonamiento deductivo (a partir de un todo perfectamente conocido, unollega, por deducción a cada una de las partes que lo componen). Este tipo derazonamiento no siempre es posible de aplicar porque 'El todo'1 no siempre seconoce.

Por ejemplo, se pueden deducir los posibles resultados que se pueden obteneral lanzar 2 dados hexaédricos de caras iguales. A partir de un experimento de este tipo uno puede deducir la probabilidad de que ocurran determinadossucesos, como el de que la suma de las caras sea mayor a un determinado número.

Existen dos formas de calcular estos valores, a través leyes matemáticas comola de Laplace, o contando el número de veces que ese suceso aparece en rela-ción al total de eventos que se producen (estimación frecuentista), de modo queconsiderando un número suficiente de eventos describiremos su probabilidad.

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La proporción de individuos con un determinado carácter podría entoncesinterpretarse como la probabilidad de escoger a un determinado individuo deesa población con ese carácter (porque el escoger a un individuo al azar de unapoblación definiría a nuestro experimento aleatorio).

Esta forma de describir la frecuencia con la que aparecen los fenómenos sepuede poner en la práctica si la población es pequeña y está definida.

Sin embargo, existen en la naturaleza fenómenos que se manifiestan pero que forman parte de un 'todo' que nos es desconocido o bien no puedeconocerse por imposibilidad práctica. Por ejemplo, sabemos que el cáncer esun fenómeno que aparece de forma espontánea en los seres vivos. O podríamosestudiar la proporción de individuos de raza negra en un continente. En estoscasos abordar directamente la población se convierte en una tarea excesi-vamente cara o imposible de realizar, sin embargo podemos realizar una aproximación a partir de aquéllos que ya han sido manifestados (cáncer) o podemos estudiar a unos pocos individuos a través de muestras extraídas de ella(grandes poblaciones).

A partir de las herramientas que nos ofrece la Teoría de Probabilidades surgela estadística con un propósito diferente. En este caso partiendo del suceso,evento o resultado obtenido una vez el experimento aleatorio ha tenido lugar,por razonamiento inductivo, se hace una inferencia sobre ese 'todo'. En el razonamiento inductivo uno intenta llegar al todo a través de las partes. Vamosa partir del caso del ejemplo de los dados anteriormente mencionado, perovamos a darle otro enfoque: Sabiendo que a partir de un todo desconocido delque sólo conocemos que existen dados con caras iguales y sabiendo que a partirde él un suceso ha tenido lugar, y cuyo resultado es un 5, queremos llegar a comprender la naturaleza de ese todo: ¿Cómo es? Partiendo del resultado podemos hacer inferencias para intentar aproximarnos a él. Un ejemplo de inferencia sería el afirmar con cierto grado de incertidumbre (de riesgo o gradode significación estadística2) de que ese 5 hubiese salido de un sólo dado de 6 caras. Podríamos también pensar que en realidad estaría formado por 3 dadostetraédricos, o cualquier otra combinación de dados y formas... Con la informa-ción de la que disponemos no podemos saber cómo es, sin embargo, podríamosafirmar es que es imposible que esté formado por más de 6 dados, puesto que entonces la suma siempre superaría a 5. Además, a medida que se van realizando experiencias, obtendremos más números que nos irán dando más información acerca de su naturaleza. En definitiva, si bien no podemos definirperfectamente ese todo, con la inferencia podemos tener una idea aproximadade cómo es y de este modo aproximarnos más a su realidad.



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Una vez el evento ha tenido lugar, no hay posibilidad de cambio, por lotanto ya no hay probabilidad. Lo único que se puede hacer son inducciones yhacer estimaciones a partir de él con un cierto riesgo o grado de incertidumbrede equivocarnos (éste es el sentido del estadístico P de Fisher (P-value)).

CÓMO MEDIR LOS FENÓMENOSUna medida es una comparación de una cantidad con su respectiva unidad,

o una clasificación de un individuo en una escala o categoría. Las medidas se reflejan en cantidades numéricas llamadas variables y pueden ser tanto categorías como numéricas. Las variables categóricas agrupan los datos (o cantidades) en categorías que son cualidades atribuidas a un objeto. Por ejemplo,los colores, los olores, las clases o tipos... son cualidades. Éstas, a su vez, puedencarecer de un orden natural entre ellas (de mayor a menor).

Por ejemplo los colores de las camisas, el fenotipo sanguíneo AB0... son cualidades que sólo cumplen la propiedad de identidad: cualquier categoría es igual a ella misma, y diferente al resto. Existen un tipo especial de variablescategóricas con tan sólo dos categorías de clasificación (SI/NO, Sano/Enfermo...).Son las variables categóricas BINOMIALES.

O pueden tener una relación de orden mayor-menor. Por ejemplo, el nivelsocioeconómico bajo-medio-alto, o el grado de Child-Pugh de funcionalidadhepática (A, B, C). En función de la categoría (A, B ó C) así será la gravedad delpronóstico/enfermedad.

Las variables pueden ser números, indicando cantidades (variables numéricas).Aquí hay que hacer distinciones sobre si las cantidades son discretas o conti-nuas. Las cantidades discretas son números enteros (sin posibilidad de fraccio-namiento) por ejemplo, el número de hijos de una familia siempre es un númeroentero. Una familia no puede tener 2,5 hijos. Las cantidades discretas cumplenlas relaciones de identidad, mayor-menor y aditividad.

Las cantidades continuas son aquéllas en las que sean cuales sean los números que se escojan siempre hay infinitos números entre ellos. Por ejemplo,la altura de los individuos. Entre dos alturas, por muy próximas que sean entresí, siempre puede haber infinitas alturas intermedias. En estos casos el grado dediferenciación entre medidas próximas dependerá de la sensibilidad analíticadel instrumento de medida. Instrumentos muy sensibles darán lugar a números'pseudodiscretos' con numerosas decimales mientras que los números obtenidosde instrumentos poco sensibles tendrán pocas.



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Las variables numéricas, ya sean discretas o continuas, pueden medirse en escalas de intervalo o de razón. En las escalas de intervalo, se verifica la propiedad de aditividad (además de las anteriores mencionadas) pero no la proporcionalidad entre los incrementos. Por ejemplo, para la temperatura medida en grados Celsius. A una temperatura de 25ºC le sumamos 35ºC y obtendremos una suma total de 60ºC. Sin embargo 40ºC no es el doble de 20ºC.Este tipo de datos aparecen cuando se definen sobre una escala sobre la que seha establecido un valor de forma arbitraria. Tal es el caso de la temperatura enºC en la que como valor de 0ºC se eligió por convenio y bajo criterio arbitrarioel punto de congelación del agua. Esto no ocurría si la escala de temperatura semidiese en la escala absoluta (grados Kelvin, ºK). En este caso sí se cumple que500 ºK son el doble que 250ºK. Otro ejemplo de escala de intervalo, la energíapotencial.

En la escala de razón se cumplen todas las propiedades (identidad, mayor-menor, aditividad, y proporcionalidad). Es el caso la mayoría de las unidadesde medida (g, L, m, s...). 200 Litros es el doble de 100.

PRESENTACIÓN ORDENADA DE DATOS: TABLAS Y GRÁFICASLa elección de unas u otras dependen de la conveniencia. Las tablas dan

información más detallada.

Tablas de contingencia

Existe proporcionalidad entre las áreas y la frecuencia con la que aparecenlos datos. Cuando hay continuidad, la idea es asociar el área con la densidadde puntos.

En el caso de variables continuas, se define el concepto de Función de densidad: Es una función lineal que se caracteriza ser más alta en las zonasdonde más se acumulan las observaciones.

En función del tipo de variable que estemos considerando, tendremos diferentes formas de resumir la información que contienen los datos.

Categóricas (Porcentajes absolutos o acumulados)

Barras, tartas, pictogramas

Cuantitativas(Medidas de orden y posición o percentiles)

Barras, histogramas, diagramas integrales o acumulativos



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TÉCNICAS PARA RESUMIR LA INFORMACIÓN DE UNA VARIABLE NUMÉRICA

Población y muestra. La población sería el todo que queremos conocer y lamuestra una parte de él.

Los Parámetros son estadísticos que describen poblaciones y los estadísticos,muestras. Estos últimos son estimadores de las poblaciones y sólo serán buenossi representan bien a la población. Las conclusiones derivadas de las obser-vaciones de una muestra para hacer estimaciones sobre la población de la que procede es lo que se conoce como inferencia y pertenece al tipo de razona-miento inductivo. Para recurrir a ellos se usa la simbología griega. Las letras mayúsculas se reservan para los parámetros y las minúsculas para los estadísti-cos.

Existen técnicas de muestreo que nos ayudarán a escoger muestras concierta garantía de ser representativas de la población de la que proceden.

¿POR QUÉ EMPLEAR ESTADÍSTICOS? ¿NO SERÍA SUFICIENTE CON LA REPRESENTACIÓN GRÁFICA?

No, pues cuando hacemos ‘desgloses’ de los datos (analizando sub-grupos,sobre todo cuando éstos son numerosos), las gráficas se nos complican (se ‘multiplican’ para cada grupo a comparar) y se nos dificulta su entendimiento.La utilidad de los estadísticos es grande, pues permite resumir determinadoscomportamientos de los datos como las tendencias sin tener que hacer tanto esfuerzo para percibir lo que los datos nos quieren decir.

Diagrama de caja (Boxplot): es una agrupación de 3 estadísticos y 2 valores.La caja ‘divide’ la distribución en 4 grupos. De mayor a menor son: valor má-ximo, tercer Quarto de Tukey, Mediana, primer Quarto de Tukey y valor mí-nimo. La diferencia entre el tercer quarto primero es el Rango Interquartílico(IQR) y es una forma de medir la dispersión de los datos en esa distribución. Lamediana es un valor de la distribución tal que deja el 50 % de los datos a unlado.

Y el IQR también se usa en la detección de valores anómalos: 1,5 x IQRpara valores alejados y 3 x IQR para valores extremos, respectivamente. ParaTukey, los valores alejados son especialmente interesantes. ¿Por qué respondende forma tan anormal? Su análisis ayuda a detectar desde problemas de erroresen la entrada de datos, de medida... hasta la detección de individuos con ca-racterísticas especiales, diferentes del resto que podrían dar comienzo a nuevaslíneas de investigación. El comparar boxplots para diferentes categorías de unavariable es algo parecido a hacer contraste de hipótesis aunque de forma visual.



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Cuando 2 muescas de las cajas de dos grupos se solapan, las diferencias que seobservan no son estadísticamente significativas3, pero cuando no lo hacen sí lo son.

Figura 1. DIAGRAMA DE TARTA.Para variables cualitativas. Porcentaje relativo de determinacionesde drogas de abuso en orina (tira reactiva).N= 48 determinaciones.

Figura 2. DIAGRAMA DE CAJA. Dos distribuciones no estadísticamentesignificativas. Número de muestras analizadas:Rutina: 137. Urgencias: 72

Es más sencillo apreciar diferencias si en vez de observar todos los datoscon histogramas observamos unos estadísticos bien elegidos.

DESCRIPCIÓN DE DISTRIBUCIONES: MEDIDAS DE CENTRALIZACIÓN, DISPERSIÓN, POSICIÓN Y FORMA (SIMETRÍA Y APUNTAMIENTO)

1. Los estadísticos de posición nos informan de cuándo un valor puede ser pequeño o grande con respecto con respecto a una referencia de la distribuciónque normalmente suele ser el centro. Cuartiles, deciles… A partir de ellos sedefinen los límites de normalidad.

2. Estadísticos de centralización para ver hacia dónde tienden a agruparse.Media4, mediana (extensión a categorías) y moda (extensión a categorías).La media es una magnitud que tiene su origen en la física y se entiende comoel centro de gravedad de una distribución de datos (usar la media suponeconsiderar a la distribución como un objeto físico con masa. El punto físicoen el que podamos poner la distribución en equilibrio sería la media. Es unestadístico poco robusto pues se deja influir mucho por los valores extremos(y cuando esto sucede deja de ser un buen estimador del centro de la distri-bución de datos).

3. Medidas de dispersión:

Glucosa_rutina(mg/dL)

50Glucosa_urgencias

(mg/dL)

100

150

200

250

300

***

Metanfetaminas Cocaína Opiáceos Tetrahidrocannabinol

426,67%

16,67%

16,67%

960%



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3.1. Varianza. Tiene, al igual que la media, una interpretación derivada dela física. Equivaldría a la fuerza centrífuga que se desarrollaría al hacergirar esa distribución sobre su centro de gravedad. Se representa en unidades al cuadrado y como son de difícil interpretación, en estadísticase usa su raíz cuadrada, la desviación estándar.

3.2. Rango Interquartílico. Miden el grado de variabilidad entre las obser-vaciones independientemente de cuál sea su causa. IRQ no tan sensiblea valores extremos.

3.3. Coeficiente de variación. Se define como el la desviación típica entrela media. Es un valor relativo, sin unidades, y por lo tanto sirve parahacer comparaciones.

3.4. Error estándar. Cuando en lugar de resumir datos individuales trabaja-mos con datos agrupados, se entiende como la media de medias de un número de muestras extraídas. Sirve para definir el intervalo de normalidadde datos agrupados. Es el concepto clave usado en estadística tanto enla inferencial como en la deductiva.

4. Medidas de asimetría y Apuntamiento o curtosis. A partir de la campana deGauss se define la ley normal. Los coeficientes de asimetría y apuntamientotienen en cuenta esta distribución de referencia para detectar desviaciones.

Como se observa, muchos estadísticos hacen referencia a la distribución normal. El Teorema Central del Límite nos permite hacer inferencias usando la distribución normal como base del razonamiento inductivo. Este Teorema básicamente nos dice que los estadísticos de muestras extraídas de una poblacióncumplirán la ley normal aún cuando la distribución de la que proceden tengauna cierta asimétrica y aún cuando ésta sea importante.

CONCEPTO CLAVE: VARIABILIDADLas técnicas estadísticas nos ayudarán a entender los datos, a analizarlos y

a tomar nuestras propias conclusiones al observar los fenómenos de la natu-raleza, no así para entender las causas últimas ni los mecanismos por los queestos fenómenos se producen, no obstante es un primer paso de aproximaciónpara llegar a ellos.

Hay dos tipos de técnicas, las descriptivas y las inferenciales. Las primerasnos ayudarán a presentar la información clara y a destacar los más llamativo delos datos; y la inferencial, basadas en medir o estimar el riesgo de equivocarnos,nos servirán para tomar decisiones. La clave para entenderla nos la da la teoríade la probabilidad.



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VARIABILIDAD. FUENTES DE VARIABILIDADLas fuentes pueden estar relacionadas con las habilidades (entrenamiento),

error de la medida, por azar.

Desde el diseño5 se intenta evitar toda la variabilidad que no esté relacionadacon el objetivo del experimento. Sólo interesa la variabilidad de la hipótesis deestudio. Por eso se tienen en cuenta los criterios de inclusión y exclusión. No sehace así porque no interesa saber el efecto sobre unos individuos cualesquiera,sino porque se quiere aislar el efecto de la exposición (exposición al tratamiento)sobre otra causa que pueda influir sobre la variable respuesta.

CAUSALIDAD FRENTE A ASOCIACIÓN ENTRE VARIABLESLa causalidad es la relación que se establece entre una causa y un efecto.

El fin de la ciencia es el conocimiento íntimo de las consecuencias que unascausas ejercen sobre el/los sujeto/s. Una asociación no es más que un cambioentre 2 variables que sigue un determinado patrón. Es un paso previo para llegara la causalidad, pero no es suficiente para demostrar la relación íntima entre 2variables.

Entre los criterios de causalidad, los más conocidos son los de Sir AustinBradford Hill (1965), basados en un claro matiz inductista y de probabilidad.

1. Fuerza de asociación. A través del Riesgo Relativo (RR). En general, cuantomás se aleje de la unidad, más fuerte se considera la asociación.

2. Consistencia o repetición de la asociación en diferentes lugares, circuns-tancias, personas...

3. Especificidad entre una causa y un efecto. Es el criterio menos útil detodos.

4. Precedencia temporal de la causa. Si una variable C es posterior a unefecto E, C nunca puede ser causa de E. Pero si C precede a E, no es suficiente para concluir que es causa; habrá que tener en cuenta otros criterios para decidirlo.

5. Gradiente biológico o gradiente dosis-respuesta. El cambio en la respuestaa compaña al cambio en el grado de exposición.

6. Plausibilidad biológica.7. Coherencia (o no conflictividad). Tanto este criterio como el anterior

dependen del grado de conocimiento biológico existente.8. Evidencia experimental o disminución/desaparición del efecto cuando

se suprima la causa. En realidad no es un criterio, sino una prueba de causalidad. No siempre es factible de realizar.



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9. Analogía o valoración de una relación por similitud por otras.10. Probabilidad. Hace referencia a la existencia de significación estadística.11. Cumplimiento de predicciones. Consiste en demostrar que los hechos

derivados de la asociación se producen en la realidad.12. Ser comprobable.

No todos estos criterios son esenciales para definir una relación como causalo, en términos generales, para definir una variable como factor de riesgo. Supresencia ayuda, pero su ausencia no elimina una posible relación. Sólo treshechos parecen fundamentales: La existencia de una asociación, la ausencia deambigüedad temporal y que la asociación observada no sea debida enteramentea errores (ya sea por el azar, ya sea por sesgo. Garantizar estos criterios y evitarestos errores no es tarea fácil.

APLICACIÓN A LA BIOESTADÍSTICALa bioestadística también nos da las claves sobre cómo hacer un diseño

adecuado para llevar a cabo una investigación que nos conduzca a dar respuestaa nuestra pregunta, la famosa hipótesis, en una población y a través del estudioestadístico.

Debemos precisar a qué nos referimos en el estudio, cómo recogeremos y clasificaremos los datos, qué datos debemos recoger... Asimismo debemos decidir qué individuos se deberán excluir del estudio, y justificar a los quevamos a incluir, las variables a observar (hombres y mujeres, edad…) debemosrecoger aquéllos datos que, por nuestro gran conocimiento científico, creamosque tengan RELACION ENTRE LAS VARIABLES, especialmente entre la variable ‘respuesta’ (también llamada variable dependiente) y las variables ‘independientes’(también llamada variable exposición). Si no las consideramos todas ANTES de comenzar a recoger los datos, podemos correr el riesgo de que éstas nos confundan las interpretaciones (variables de confusión6). El ejemplo clásico: Si estudias la relación alcohol-cáncer de pulmón, verás que hay una asociaciónpositiva. Esto es porque los que beben suelen fumar (luego si comparas a un grupo de bebedores con otro grupo que no bebe, al estar proporción de fumadores en ambos grupos desequilibrada y mayor en el grupo de bebedores,la comparación puede confundirnos por pensar que el alcohol y el cáncer de pulmón están relacionados cuando en la realidad no es así. Si recoges la información de ambas variables (fumar y beber) posteriormente podrás descom-poner la variabilidad común ‘grosera’, en la suma de las contribuciones de variabilidad de cada una de ellas o bien si excluyes a los bebedores del estudio,entonces podrás ‘controlar el ruido’.



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DISEÑOS OBSERVACIÓN FRENTE A EXPERIMENTACIÓN: RECOGIDA DE DATOS

Hay que decidir cómo vamos a recoger los datos. También cómo se descri-birán, una vez recogidos, para conseguir una visión más profunda.

Para hacer inferencias contrastando hipótesis, intervalos de confianza (IC),errores típicos… es necesario ‘cuantificar’ nuestra confianza en los resultados.Existe el peligro durante la duración del estudio ya que a veces se pueden llegara plantear nuevas hipótesis durante su desarrollo, pero hay que tener precaución,pues el planteamiento de la hipótesis DEBE PRECEDER a la recogida de datos. Cuando la hipótesis surge al iniciar la recogida de datos, las conclusionesderivadas de ellos NO VALEN.

No se debería cuantificar la confianza en los resultados de una inferenciaestadística cuando la hipótesis ha surgido como por arte de magia al comenzara estudiar los datos. Siempre el planteamiento de la hipótesis a contrastar debepreceder a la recogida de los datos, aunque hay excepciones. Por ejemplo si la variable que estamos estudiando, sospechamos que enferma a la gente, nodebemos esperar hasta el final del estudio para demostrarla.

ESQUEMA DE LA FORMA DE RAZONAR EN CIENCIAS EXPERIMENTALES Y DEL PAPEL QUE JUEGA LA ESTADÍSTICA EN ELLAS.

1. Observación de la naturaleza. (O TAMBIÉN LECTURA; REVISIÓN BIBLIO-GRÁFICA SOBRE UN TEMA)

2. Planteamiento de una hipótesis

3. Para contrastarla nos planteamos la realización de un NUEVO EXPERI-MENTO, es decir, hacemos nuevas observaciones diferentes a las que nossirvieron para plantearnos la hipótesis inicial.

4. Recogemos los datos y los analizamos para comprender mejor la infor-mación que contienen.

5. Análisis: ¿Coherencia con hipótesis? OJO; que observemos coherenciaNO DEMUESTRA que tengamos una respuesta. Pero orienta. SIN EMBARGO:cuando los resultados VAN EN CONTRA, esto sí es importante para RECHAZAR LA HIPÓTESIS NULA. (Los ‘rechazos’ son los que nos van aredirigir nuestras investigaciones hacia otra dirección )

En ciencias de la vida la variabilidad es la regla.



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ENLACES Y REFERENCIAShttp://www.bioestadistica.uma.es/baron/apuntes/.

www.metodo.uab.es

www.aulaclic.es

Por último, existe multitud de software para el análisis estadístico. SPSS,dBase, STATA, MedCalc7, R8… Desde luego, van a ser herramientas fundamen-tales que deberéis aprender a usar para trabajar en vuestros proyectos.

Os recomiendo para los que ya sepan ACCESS, que den cursos de VisualBasic.

Lectura recomendada: "Bioestadística amigable, 2ª ed. Martínez González MA,Faulin Fajardo FJ, Sánchez Villegas A. Diaz de Santos 2006.

1Todos los posibles resultados asociados al experimento aleatorio que podemos obtenerantes de su ejecución.

2Aquí entra el concepto de P-value (grado de significación estadística)

3Pues el azar ha contribuido en gran medida a la aparición de tales diferencias.

4Sensible a valores extremos

5Básicamente existen 2 tipos de diseño: Los experimentales (Ensayos Clínicos) y los obser-vacionales (De cohortes, de corte o transversales y los Casos y Controles).

6Es tema serio, pues el no recogerlas podría invalidar las conclusiones de un estudio largoen el tiempo.

7www.medcalc.org.

8www.r-project.org.


Fluidoterapia

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Capítulo 2

FLUIDOTERAPIA

Residentes: Idoia Bilbao Meseguer Tutor: Beatriz Baza Martínez Hospital Universitario Cruces

INTRODUCCIÓN

Composición corporal

Por término medio, el 60% del peso de un varón normal (600 ml/kg) y el50% en el caso de las mujeres (500 ml/kg) corresponde al agua corporal, aunqueeste porcentaje está influido por factores como la edad, sexo u obesidad. Porejemplo, en un hombre de 70 kg la cantidad de agua supondrá unos 42 L.

El agua corporal total (ACT) se divide en líquido intracelular (LIC) que suponeel 67% (400- 450 ml/kg) del ACT y el líquido extracelular (LEC) que supone el33% (150- 200 ml/kg), ambos separados por las membranas celulares. El LECse subdivide a su vez, por las membranas de los capilares, en líquido intersticial(LIT) que supone un 75% del LEC (120-160 ml/kg) y en volumen intravascular óplasma (LIV) formado por el 25% (30-35 ml/kg) restante del LEC.

El volumen sanguíneo es la suma del volumen intravascular y el líquido intracelular de los glóbulos rojos (65–70 ml/kg).

AGUA CORPORAL TOTAL

(600 ml/kg)

LÍQUIDO INTRACELULAR

(400-450 ml/kg)

LÍQUIDO EXTRACELULAR

(150-200 ml/kg)

LÍQUIDO INTERSTICIAL

(120-160 ml/kg)

LÍQUIDO INTRAVASCULAR

(30-35 ml/kg)



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Intercambio de líquidos entre compartimentosLos compartimentos líquidos del organismo no son estancos y existe inter-

cambio de líquido y/o electrolitos entre ellos.

• Plasma y líquido intersticial

El plasma está separado del líquido intersticial por membranas capilares,permeables a agua y electrolitos, pero no a macromoléculas (por ejemplo pro-teínas).

Teoría clásica (equilibrio de Starling)

Clásicamente se ha asumido la teoría de Starling que afirma que las canti-dades relativas de LEC en plasma y líquido intersticial vienen determinadas principalmente por dos factores: la presión coloidosmótica ó presión oncóticaejercida por las proteínas del plasma (albúmina principalmente) y la presión hidrostática ejercida por el bombeo cardiaco y el tono arterial. La presión hidrostática en plasma induce la salida de líquido y electrolitos al espacio intersticial, mientras que la presión oncótica retiene estos elementos en plasma.El aumento de la presión hidrostática y/o disminución de la presión coloidos-mótica (hipoalbuminemia) es la causa más frecuente de acumulación de líquidoen el espacio intersticial (edema).

Esta dinámica es la que permite que el fluido se filtre al espacio intersticiala nivel de las arteriolas (donde predomina la presión hidrostática) y se reabsorbaa nivel de los capilares venosos (donde predomina la presión oncótica). La asunciónde este principio llevó a la teoría de que la transfusión de coloides hiperoncó-ticos reabsorberían líquido desde el espació intersticial al intravascular.

Teoría del glicocálix

En los últimos tiempos se ha desarrollado la teoría del glicocálix. El glicocálixes una capa formada por glicoproteínas y proteoglucano unido a la membranaluminal de las células endoteliales. A lo largo del glicocálix existe un compar-timento acuoso, con una concentración en proteínas media entre el plasma y ellíquido intersticial. El intercambio de líquido está determinado por la diferenciade presión oncótica entre plasma y glicocálix, no entre plasma y líquido inters-ticial. Esta teoría afirma que la principal ruta de retorno del líquido no es travésde la absorción a nivel de las vénulas sino a través del sistema linfático. Por lotanto, el aumento de la presión oncótica y la disminución de la presión hidrós-tática plásmática reducen el flujo transcapilar pero no provocan absorción nireducen el edema.


Fluidoterapia

15

Esta nueva teoría, que incluye además la existencia de cuatro tipos de capilares en función del tejido donde se encuentran (hígado, riñón, tejido conectivo…), permite explicar teorías sobre la administración de coloides queno se han demostrado en la práctica clínica. La integridad del glicocálix estácomprometida en sepsis y otros estados inflamatorios.

• Líquido intracelular y extracelularEl LEC y el LIC están separados por membranas celulares, permeables

al agua pero no a la mayoría de los electrolitos del organismo, por lo que lacomposición de ambos espacios es diferente. El líquido extracelular tiene grandes cantidades de sodio, cloruro y bicarbonato mientras que el líquido intracelular es rico en potasio y fosfato.

La distribución de agua entre LIC y LEC está determinada por la acción osmó-tica que ejercen los solutos (sodio, cloro…) a través de la membrana celular. Elagua se desplaza entre ambos compartimentos para mantener la isotonicidadentre el LIC y el LEC. El espacio extracelular es el más expuesto a variacionesen su osmolaridad, por su relación más directa con el medio ambiente, por lo que el grado de hidratación celular dependerá fundamentalmente de las variaciones en la osmolaridad del LEC.

Osmolaridad Extracelular([Na+], deshidratación…)Osmolaridad Extracelular([Na+], hiperhidratación…)

Salida de agua de las células al compartimento extracelularDifusión de agua extracelular al interior de las células

Osmolalidad y OsmolaridadEl número total de partículas en una solución se mide en osmoles, un osmol

(Osm) es igual a 1mol de partículas de soluto. Si tenemos, por ejemplo, una solución con un mol de glucosa por litro tendrá una concentración de 1Osm/L.

Sin embargo, si lo que tenemos en solución es una molécula que se disocia en dos partículas (ej. NaCl) una solución de 1 mol/L tendrá una concentraciónosmótica de 2 Osm/L. El término osmol nos determina el número de partículasosmóticamente activas.

La concentración osmolal se denomina osmolalidad cuando se expresa enosmoles por kilogramo de solución (Osm/kg) y osmolaridad cuando se expresaen osmoles por litro de solución (Osm/L).



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Los valores normales se encuentran entre 275 y 295 mOsm/L.Los solutos que más influencia tienen sobre la osmolaridad plasmática

son Na+, Cl- y bicarbonato. La suma del [Cl-] y el bicarbonato plasmáticos seaproximan a la [Na+], por lo que para facilitar el cálculo se emplea 2 x [Na+].

Es importante tener en cuenta la osmolaridad a la hora de administrar líquidospor vía intravenosa, principalmente en perfusiones continuas. La osmolaridadde una solución no debería superar 800-900 mOsm/L si se administra por unavía periférica ni 1.500 mOsm/L en caso de una vía central.

Del mismo modo hay que tener precaución con las soluciones hipotónicasy deberían evitarse aquellas con osmolaridades inferiores a 150 mOsm/L yaque pueden producir hemólisis.

Composición del líquido intracelular y extracelular

LEC LIC

Na+ 142 mEq/L 10 mEq/L

K+ 4 mEq/L 140 mEq/L

Ca++ 2,4 mEq/L 0,0001 mEq/L

Mg++ 1,2 mEq/L 58 mEq/L

Cl- 103 mEq/L 4 mEq/L

HCO3- 28 mEq/L 10 mEq/L

Glucosa 90 mg/dl 0-20 mg/dL

pO2 35 mmHg 20 mmHg

pCO2 46 mmHg 50 mmHg

pH 7,4 7

En el caso del plasma, dado que la densidad del agua es 1kg/L ambos términosse emplean indistintamente. El Osm es una unidad demasiado grande para expresar la actividad osmótica en los líquidos corporales por lo que se sueleemplear el miliosmol (mOsm).

La osmolaridad plasmática se puede calcular mediante la siguiente fórmula:

Osmolaridad (mOsm/L)= 2 x [Na+] + (glucosa/18) + (BUN/2,8)


Fluidoterapia

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PÉRDIDAS SENSIBLES

PÉRDIDAS INSENSIBLES

Orina 1-2 ml/kg/h Respiración 5 ml/kg/día

Heces 100-200 ml/día Pérdidas cutáneas 5 ml/kg/día

Sudor 0,3-0,5 ml/kg/h

ORINA(mEq/día)

HECES(mEq/día)

INSENSIBLES(mEq/día)

Sodio 155 (varía con ingesta) 2,5 2,5

Potasio 70 5 -

Cloro 150 2,5 2,5

FLUIDOTERAPIA DE MANTENIMIENTOEn un paciente euvolémico y sin alteraciones electrolíticas el objetivo de

administrar líquido y electrolitos por vía intravenosa es mantener la homeostasia.Siempre es preferible que este aporte se realice por vía oral, sin embargo aquellospacientes en los que la vía oral no esté disponible se beneficiarán de la fluido-terapia de mantenimiento para reponer las pérdidas diarias. Si se espera que el paciente permanezca más de 48 horas sin capacidad para ingerir agua ni alimentos la fluidoterapia de mantenimiento no es suficiente y estaría indicadanutrición parenteral.

Pérdidas de agua

Es importante tener en cuenta que estos valores pueden estar modificadospor diversos factores psicológicos, hormonales o patológicos. Por ejemplo, encaso de fiebre cada grado de temperatura corporal por encima de 37º C aumentala pérdida de agua en 100-150 ml al día. También hay que tener en cuenta si-tuaciones que pueden producir pérdidas extra de fluidos como drenajes, osto-mías…



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en función del peso, empleando la siguiente regla (válida para pacientes adultosy pediátricos):

En pacientes obesos se debe emplear el peso corporal ideal.Ejemplo. En un paciente de 75 kg el volumen de líquido a administrar sería 1000ml

por los primeros 10 kg, más 500 ml por los siguientes 10 kg, más 1100 ml porlos 55 kg restantes. En total este paciente debería recibir 2600 ml al día. En elcaso de los adultos esta fórmula se puede resumir en 1500 ml por los primeros20 kg más 20 ml por cada kg adicional.

Necesidades de electrolitos y carbohidratosLos electrolitos que se administran habitualmente en fluidoterapia de mante-

nimiento son sales de sodio y potasio ya que las deficiencias de otros electrolitosse desarrollan más lentamente y no es necesario reponerlas en tratamientos acorto plazo. Además, es necesario administrar carbohidratos en forma de glu-cosa para minimizar el catabolismo proteico y prevenir la cetoacidosis en situa-ción de ayuno.

Sodio: 75 y 175 mEq /día (1-2 mEq/kg/día)

Potasio: 20-60 mEq de K+ (0,5-1 mEq/kg/día).

Glucosa: 100-150 g/día (2 g/kg/día)

PESO CORPORAL LÍQUIDO

Hasta 10 kg 100 ml/kg

Entre 10 y 20 kg 100 ml/kg por los primeros 10 kg +50 ml/kg por cada kg adicional

Más de 20 kg 100 ml/kg/h por los primeros 10 kg +50 ml/kg por los segundos 10 kg +20 ml/kg por cada kg adicional

Pérdidas de electrolitos

Necesidades de aguaLas necesidades de agua del organismo varían con la edad, actividad física,

temperatura corporal y otros factores. De manera general se pueden calcular,


Fluidoterapia

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Osm(mOml/L)

Na+

(mEq/L)Cl-

(mEq/L)K+

(mEq/L)Ca2+

(mEq/L)Equivalentes

de HCO3-

(mEq/L)Glucosa

Plasma 290 140 103 4 5 25 90 mg/dl

NaCl 0,45% 154 77 77 - - - -

NaCl 0,9% 308 154 154 - - - -

NaCl 3% 1.026 513 513 - - - -

Solución Ringer

308 147 155 4 5 - -

Solución Ringer lactato

274 130 109 4 3 28 -

Glucosa 5% 278 - - - - - 50 g/L

Glucosa 10% 555 - - - - - 100 g/L

Glucosalino(5%NaCl 0,9%)

586 154 154 - - - 50 g/L

Glucosalino1/3 (5% NaCl 0,3%)

380 51 51 - - - 50 g/L

Glucosalino 1/3(3,6% NaCl 0,3%)

302 51 51 - - - 36 g/L

Las pérdidas de sodio y potasio están reguladas a nivel renal de manera queun exceso de sodio se regulará aumentando su excreción renal.

Ejemplo.Paciente de 65 kg de peso que ingresa para una intervención quirúrgica y se

somete a dieta absoluta. Para mantener la homeostasia sería deseable administraraproximadamente 2400 ml de líquido, 100 mEq de sodio, 50 mEq de potasio y150 g de glucosa. Emplearemos 2.500 mL Glucohiposalino 1/3 (5% NaCl0,33%) + 10 mEq de potasio por cada 500 mL se suero.

TIPOS DE FLUIDOS



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CARACTERÍSTICAS INDICACIONES PRECAUCIONES

NaCl 0,45% Hipotónico respecto delplasma.Aporta agua libresin glucosa.

Deshidrataciónhipertónicagrave.

Riesgo deedema cerebral.Hipovolemia.

NaCl 0,9% Composición similar al plasmapero más osmolar,más sodio ymucho más cloro.

Reposición de líquido y electrolitos conCl- (vómitos).Hipovolemia.Deshidratación.Hiponatremia.

Si administraciónvolúmenes:

Acidosis hiperclorémica (en función renal alterada).Edemas (en cardiópatas o hipertensos).

A) Cristaloides y soluciones glucosadasLos cristaloides son soluciones electrolíticas capaces de difundir libremente

a través del espacio extracelular. El principal componente de los cristaloides es el NaCl que no atraviesa la membrana celular por lo que su distribución estálimitada a líquido intravascular y espacio intersticial. En el caso del NaCl 0,9%y del Ringer lactato, un 75% del volumen administrado se distribuye al espaciointersticial, es decir, por cada litro de solución se añadirán al volumen intra-vascular 250 ml.

Las soluciones glucosadas tienen una distribución diferente ya que, en el organismo, la glucosa se metaboliza a CO2 y agua, que puede atravesar cualquier membrana. En el caso de la solución de glucosa al 5%, el 60% del volumen se distribuye al interior de la célula y el 40% permanecerá en elespacio extracelular. De este 40% aproximadamente un 75% se distribuirá alespacio intersticial, permaneciendo en líquido intravascular tan solo un 25%.Es decir, por cada litro de solución de glucosa al 5% administrado en el


Fluidoterapia

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NaCl Hipertónica(3%,7,5%, 20%)

concentración de Na+ y Cl-que NaCl 0,9% yOsmolaridad.El NaCl al 3% y al7,5% no están comercializados,se elaboran a partir del NaCl0,9% y 20%.

Shock hipovolémico.Hiponatremiasintomática.Traumatismo craneoencefálico(Presión intracraneal).

Hipernatremia.Hiperosmo-laridad.Acidosis hiperclorémica.Flebitis.

Solución Ringer

Parte del Na+

del NaCl 0,9% se sustituye porCa2+ y K+.

Practicamente desplazada porringer lactato.

Reposición de líquidos yelectrolitosHipovolemiaDeshidrataciónhipernatrémica

HiponatremiaHiperpotasemiaHipercalcemia

Solución de Ringer lactato

Composición similar al Ringer pero con lactato queproporciona efectoamortiguador.

Reposición de líquidos yelectrolitos sincausar acidosishiperclorémica.Hipovolemia.Deshidrataciónhipernatrémica.Acidosis metabólica (no láctica)

Encefalopatía por acumulaciónde lactato (en hepatopatíasó hipoperfusiónhepática).Unión a fármacos.Unión a citrato(evitar en transfusiones de hematíes).



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Glucosa 5% Solución de aguacon glucosa (50 g/L) que aporta 3,4 Kcal por g de glucosa.

Aumento del líquido intracelular (ineficaz para aumentar volumen plasmático).Hipernatremia.

Riesgo deedema cerebral.Enfermedad deAddison.En hipoperfusióntisular (lactato).Hiperglucemia.

Glucosa 10, 20 y 50%

Soluciones hipertónicas de agua y glucosaa diferentes concentraciones.

Ayuno.Hipoglucemia.

Hipovolemia.Hiperosmo-laridad.

Glucosalino Soluciones de glucosa, agua y NaCl con diferentes concentracionesde glucosa (5%, 3%) y NaCl (0,3%,0,45%, 0,2%,0,9%).

Mantenimiento Hipovolemia

espacio intravascular sólo 100 ml permanecerán en este compartimiento.Ejemplo.¿Cómo se preparan 500 ml de NaCl 3% a partir de NaCl 0,9% y NaCl 20%?

Hay que añadir 54 ml de NaCl 20% a 446ml de NaCl 0,9% para obtener

V= volumen (ml)

C= concentración (g/ml)

V1xC1 + V2xC2 = V3xC3

(500-V2)(0,9/100) + V2(20/100) = 500(3/100)V2 = 54 ml


Fluidoterapia

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500 ml de NaCl 3%.

B) ColoidesSon soluciones que contienen partículas de elevado peso molecular (PM) en

suspensión y actúan como expansores plasmáticos. Producen un aumento dela presión oncótica reteniendo agua en el espacio intravascular. Sus principalesventajas son un efecto más rápido, duradero y la necesidad de menor volumende infusión, respecto a los cristaloides, para restablecer el volumen intravascular.Según los últimos ensayos realizados, principalmente en pacientes críticos, elratio entre el volumen de coloides y de salino que es necesario administrar paraconseguir el restablecimiento hemodinámico es 1:1,4 para la albúmina y 1:1,3para los coloides artificiales.


Albúmina Soluciones de albúmina sérica humana tratadas con calorDisponibles al 5%,20% y 25%

Hipovolemia(shock, quemaduras)Hipoalbuminemia(ascitis, malnutrición)Paracentesis (10g de albúminapor cada 1-2 L extraído)

HipocalcemiaRiesgo hemorragiaInsuficiencia renalRiesgo de infección (pirógenos y bacterias)Albúmina 20-25%no indicado en shock hipovolémico

Dextranos Polímeros de glucosa de síntesisbacteriana. Actualmente sóloestá comercializadodextrano 40 (PM=40 kDa)

Estados de hiperviscosidad(para prevenir fenómenos trombóticos)Shock

Máximo 20 ml/kg/día (riesgo de hemorragia)AnafilaxiaFallo renalAlteraciones en lacoagulaciónInterferencia con pruebas de laboratorio(glucosa, proteínas en sangre,bilirrubina, gruposanguíneo y Rh)



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- Coloides naturales


Hidroxieti-lalmidón(HEA)

Almidón de patata omaíz con glucosassustituidas por moléculas de hidroxietilo.

Actualmente se empleaban HEA con[] 6%, PM=130kDa y ratio de sustituciónentre 0,38-0,45 en solución salina opolielectrolítica.

Hipovolemia porhemorragia aguda.

Máximo 24 horas.Monitorizar creatinina 90 días.Contraindicado enpacientes críticos(↑ riesgo de insuficiencia renalgrave, ↑ necesidadde trasfusiones de hematíes y ↑mortalidad).Alteraciones en la coagulación.Reacciones anafilácticas.Incrementan laamilasa plasmática(no confundir conpancreatitis).

Gelatina Soluciones de macromoléculasproteicas obtenidasa partir de colágenoanimal.

Hipovolemia se-cundaria a shock.Hipoperfusión ti-sular

Pacientes con alteración renal Reacciones anafilácticasAlteraciones en la coagulaciónContraindicado en pacientes digitalizados.Fármaco antiguo,no bien establecidasu seguridad en ensayos clínicos de calidad.


Fluidoterapia

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- Coloides artificiales

Cristaloides vs. coloidesAún hoy en día existe controversia acerca de cual es el tipo de fluido más

adecuado para la reposición del volumen, los cristaloides o los coloides. Apesar de que la acción de los coloides es más rápida, duradera y se requieremenos volumen de fluido para restablecer el volumen intravascular los di-ferentes ensayos clínicos y revisiones sistemáticas no han demostrado consuficiente evidencia mayor beneficio clínico. Además, existen dudas sobresu seguridad y su coste es más elevado. Por todo ello, la mayoría de lasguías de práctica clínica favorecen el uso de cristaloides, ya sea SSF 0,9%ó soluciones balanceadas, como primera opción.


Bicarbonatosódico 1M(8,4%)

Solución hipertónica (2000 mOsm/L) que aporta 1mEqNaHCO3- por ml.

Acidosis metabólica conpH<7,1. Calcular déficit de bicarbonato: 0,6 x peso(kg) x (HCO3-deseado-HCO3-medido)Hiperpotasemiamoderada/severa (si cursa con acidosis).Parada cardiorrespiratoria(PCR). No de rutina. Sospecha intoxicación por triciclicos, hiperpotasemia oacidosis metabólica (1mEq/kg en 10 min).Alcalinización urinaria.

Hipernatremia.Alcalosis.Hipopotasemia.Hipervolemia.Arritmia.Tetania.

Bicarbonatosódico 1/6 M(1,4%)

Solución ligera-mente hipertónica(333 mOsm/L) queaporta 0,16 mEqNaHCO3 por ml

No de elección en PCR.Resto de indicaciones igual que 1M.

Igual que bicarbonato 1M.



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Cloruroamónico 1/6 M

Solución isotónicaque se metaboliza en hígado a urea con liberación deprotones.

No comercializado.

Alcalosis hipoclorémica (por vómitos) no corregida conotras soluciones.

Contraindicado en insuficienciarenal o hepáticaRitmo máximo deinfusión 150 ml/h(para minimizarmioclonías, alteraciones cardiacas y respiratorias)


Manitol 10% y 20%

Diurético osmótico(aumenta la osmolaridad del filtrado glomerularprovocando mayorexcreción de agua y electrolitos).

Inicio de acción en 15 minutos

Reducción de la presión intracraneal.Reducción de la presión intraocular.Oliguria (no en fallo renalirreversible), edemay ascitis.Edema.Ascitis.Intoxicaciones (tóxicos eliminación renal).

Controlar balancehidroelectrolítico,osmolaridad, función renal y tensión arterial.En oliguria por fallo renal realizarperfusión deprueba (si no hay diuresis no administrar)Hipovolemia.Interferencia con pruebas de laboratorio (fósforo sérico).

D) Soluciones acidificantes

C) Soluciones alcalinizantes


Fluidoterapia

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E) Manitol

FLUIDOTERAPIA DE REPOSICIÓN

A) DeshidrataciónLa deshidratación provoca la disminución del volumen del espacio intra-

vascular. Entre otros parámetros (diuresis, frecuencia cardiaca, presión arterial,osmolaridad plasmática…), un marcador del grado de hidratación de un indi-viduo es la relación Nureico/creatinina (si <15 hidratación suficiente; si >20bajo volumen intravascular).

DESHIDRA-TACIÓN

OSMO-LARIDADplasmática(mOsm/L)

[Na+] plasmática

(mEq/L)

CARACTE-RÍSTICAS

TRATA-MIENTO

Hipertónica Intracelular ≥295 ≥150 Mayor pérdida deagua que de sodio.

Ver hiper-natremia

Isotónica Intracelular+ Extracelular

275-295 130-150 Pérdida proporcionalde agua ysodio.

Reposicióncon NaCl0,9%

Hipotónica Extracelular ≤275 ≤130 Mayor pérdida desodio quede agua.

Ver hipo-natremia

Tipos de hipovolemia

Tratamiento de la deshidratación isotónicaEl tratamiento de la hipovolemia deberá restablecer tanto las pérdidas de

volumen como las pérdidas de electrolitos. • Determinar la necesidades diarias de agua y electrolitos• Estimar las pérdidas de líquido y electrolitos previas al ingreso• Previsión de las pérdidas extraordinarias• Valoración de comorbilidades (insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca…)

B) Hiponatremia ([Na+]plasmática <135 mEq/L)Clínica

Se caracteriza por nauseas, vómitos, calambres musculares, anorexia, con-fusión y letargia que se desarrolla principalmente con valores [Na+]plasmática<120 mEq/L. También pueden aparecer convulsiones y coma, especialmente



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con valores [Na+]plasmática <113 mEq/L.

HIPONATREMIA HIPERTÓNICA (>295 mOsm/L)• Incremento de solutos en plasma

(el LIC pasará al LEC por ósmosis)• Causa más común: hiperglucemia (Incremento en

100 mg/dl de glucosa disminuye [Na+] en 1,6-1,8 mEq/L)• Tratamiento: corregir causa

HIPONATREMIA ISOTÓNICA (275-295 mOsm/L)• Aumento de proteínas y/o lípidos en plasma• Aumento del componente no acuoso que genera error

en la medición analítica del sodio• Tratamiento: no necesario

HIPONATREMIA HIPOVOLÉMICA• Pérdida mayor de sodio que de agua• Renal: [Na+]urinaria >20 mEq/L (diuréticos) ó extrarrenal:

[Na+]urinaria <20 mEq/L (vómitos, diarrea, sudoración...)• Tratamiento: fluidoterapia de reposición (ver página 29)

HIPONATREMIA EUVOLÉMICA• Sodio total normal + aumento volumen

([Na+]urinaria > 20 mEq/L)• Principal causa: síndrome de secreción inadecuada

de ADH (SIADH)• Tratamiento: NaCl 3% (tratamiento agudo),

restricción hídrica, tolvaptan

HIPONATREMIA HIPERVOLÉMICA• Retención sodio y re-

tención mayor de agua• Aumento de ACT +

edema• Tratamiento: corregir

causa + restricciónsodio y agua +/- diuréticos

HIPONATREMIA HIPOTÓNICA(<275 mOsm/L)Expansión de LIC

Sin insuficiencia renal([Na+]urinaria <20 mEq/L)• Disminución flujo renal:

cirrosis, ascitis, ICC

Insuficiencia renal avanzada([Na+]urinaria >20 mEq/L)

DIAGNÓSTICOEvaluación de la osmolaridad y la volemia


Fluidoterapia

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Diagnóstico y etiología

Tratamiento mediante fluidoterapia

El tratamiento mediante fluidoterapia está indicado principalmente enhiponatremias hipotónicas e hipovolémicas. El tratamiento debe iniciarsede manera inmediata con [Na+]plasmática <120 mEq/L ó si existe sintomatología.

1. Cálculo del déficit de Na+: Déficit de Na+= ([Na+]deseada- [Na+]actual) x ACT

2. Fluido de elección: El fluido de elección es el NaCl 0,9%.

• Valorar el NaCl 3% en hiponatremia severa ([Na+]plasmática <120 mEq/L),hiponatremia de rápida implantación (disminución >0,5 mEq/L por hora) yen pacientes con convulsiones o coma.

3. Ritmo de administración: El incremento en la [Na+]plasmática no debe exceder 0,5-1 mEq/L por hora (en presencia de convulsiones 1-2 mEq/L porhora), con un incremento máximo de 10-12 mEq/L por día. Un ritmo de administración mayor puede producir desmielinización osmótica y dañoneurológico.

Ejemplo.

Mujer de 60 kg que ingresa en urgencias estuporosa pero hemodinamica-mente estable con [Na+]plasmática=113 mEq/L. El déficit de sodio para alcanzar una concentración de 140 mEq/L es de 810 mEq. Dada la sintomatología de la paciente se administrarán en primer lugar 500ml de NaCl 3% (250 mEq) y posteriormente 3.600 ml de NaCl 0,9% (554 mEq). La administración de estacantidad de sodio producirá un aumento de 27 mEq/L en [Na+]plasmática por lo quese deberá administrar en 48-72 h para prevenir una corrección excesivamenterápida. Se administrará el 25-50% del déficit de sodio en las primeras 24 horas(sin superar un incremento de 10-12 mEq/L por día).

C) Hipernatremia ([Na+]plasmática >145 mEq/L)

Clínica

La hipernatremia siempre se acompaña de hiperosmolaridad (>295 mOsm/L).La clínica suele aparecer a partir de [Na+]plasmática >160 mEq/L e incluye inquietud,irritabilidad, temblores, ataxia, espasticidad, convulsiones y muerte.

Diagnóstico y etiología

1. Hipernatremia hipovolémica (Mayor pérdida de agua que de sodio)



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a. Renal: [Na+]orina >20 mEq/L + Osmorina<300 mOsm/L• Causa: Diuresis osmótica (manitol, hiperglucemia)

b. Extranerral: [Na+]orina <20 mEq/L + Osmorina>300 mOsm/L

• Causa: Sudoración excesiva, diarrea, vómitos, ejercicio, quemados…

2. Hipernatremia normovolémica (Pédidas isosomoóticas de agua)

a. Renal: [Na+]orina variable + Osmorina<300 mOsm/L

• Causa: Diabetes insípida (nefrogénica o central) ó hipodipsia primaria

b. Extrarrenal: [Na+]orina variable + Osmorina>300 mOsm/L.

• Causa: Aumento de pérdidas insensibles cutáneas o respiratorias.

3. Hipernatremia hipervolémica (Exceso de agua y sodio)

• Suele cursar con [Na+]orina >20 mEq/L + Osmorina<300 mOsm/L.

• Causa: Yatrogénica (bicarbonato, sueroterapia), hiperaldosteronismo primario o Cushing

Tratamiento mediante fluidoterapia

Además de la fluidoterapia será necesario tratamiento etiológico.

1. Calculo del déficit de volumen:Déficit de H2O (L)= [([Na+]actual/ [Na+]normal)x ACT]-ACT

2. Fluido de elección

• Hipernatremia hipovolémica: Glucosa 5% o NaCl 0,45%.

Si el paciente está hipotenso por pérdida de volumen, en primer lugar se restaurará el volumen extracelular con NaCl 0,9% y, una vez el paciente estéhemodinamicamente estable y con buena perfusión tisular, se continuará conlos fluidos hipotónicos (Glucosa 5%, NaCl 0,45%).

• Hipernatremia con exceso de volumen: Glucosa 5% o NaCl 0,45% (juntoa diuréticos).

• Hipernatremia euvolémica: Glucosa 5% o NaCl 0,45%.

3. Ritmo de administración: La reducción en la [Na+]plasmática no debe exceder 1 mEq/L por hora (0,5 mEq/L si la hipernatremia se ha desarrollado lentamente).


Fluidoterapia

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El déficit se debe corregir gradualmente en más de 48 horas. Habitualmente

HIPOPOTASEMIA HIPERPOTASEMIA

[K+]plasmática Leve: 3-3,5

Moderada: 2,5-3

Grave: <2,5

Leve: 5,5-6,5

Moderada: 6,5-7,5

Grave: >7,5

Clínica Leve: Asintomático

Grave: alteraciones musculares,alteraciones cardiacas y gastrointestinales (nauseas, vómitos…)

Alteraciones musculares

Alteraciones cardiacas

Tratamiento Reposición por vía oral:en hipopotasemia leve y moderada (si vía oral disponible).

Reposición IV

• 20 mEq incrementarán [K+]plasmática 0,25 mEq/L

• Ritmo máximo: 20-40 mEq/h

• Concentración máxima 40 mEq/L por vía periférica y100 mEq/L por vía central

• Excepcionalmente se puedeadministrar 60 mEq/L por víaperiférica durante periodos cortos de tiempo y 200 mEq/Lpor vía central.

Opciones de tratamiento farmacológico de urgencia:• Calcio IV (Gluconato cálcico

5-10 mEq en 3-6 min).

• Insulina (10-15 UI insulina regular en 500 ml de glucosa 10%).

• beta-agonistas: salbutamol

Nebulizado (10-20 mg en 4 ml NaCl 0,9% 10 min)IV (0,5 mg en 100 ml NaCl0,9% en 15-20 min)

• Resinas de intercambio iónico(poliestirensulfonato)

Oral: 20 g en 200 mL agua cada6-8 horasRectal: 40 g en 100-250 mLG5% (enema de retención)

• Furosemida (60 mg bolus). No en insuficiencia renal

Fluidoterapia• Bicarbonato sódico 1 M

(45 mEq en 5 min) si acidosis



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se repone la mitad del déficit en las primeras 24 h y el resto en las siguientes

HIPOCALCEMIA HIPERCALCEMIA

[Ca++]plasmática Ca++total< 8 mg/dlCa++iónico< 4,45 mg/dl

Ca++total> 10,5 mg/dlCa++iónico> 4,92 mg/dl

Catotal corregido(mg/dl= {[4-albúmina]plasmática(g/dL)] x 0,8}+ [Ca++]plasmática

Cuando tenemos el valor de Ca++iónico no es necesaria esta corrección

Clínica Parestesias, tetania, hipotensiónarterial, alargamiento del Qt yconvulsiones.

Hipercalcemia leve: estreñimientoHipercalcemia severa: Debilidad,deshidratación, confusión, alucinaciones, ataxia, nauseas,vómitos, nefrolitiasis, acortamiento del intervalo Qt,dolor óseo y fracturas

Tratamiento Calcio oral (hipocalcemia crónica o Ca++total> 7,5 mg/dl).• 1-4 g/día de calcio elemento

Calcio IV• 5-10 mEq en 100 ml de glucosa en 10-20 minutos.Si hipocalcemia persistente continuar con infusión 1-2 mg/kg/h en glucosa al 5% o NaCl 0,9%

Vitamina D • Calcitriol 0,25-1 mcg/día

Sulfato de magnesio(si hipomagnesemia concomitante):• 1.500 mg en 50-250 ml de NaCl 0,9% o glucosa 5% en 20-30 minutos

Hipercalcemia severa (Ca++total> 14 mg/dl)Fluidoterapia: NaCl 0,9% a unavelocidad inicial de 200 a 300 ml/h,ajustar para diuresis 100 a 150 ml/hCalcitonina parenteral: 4 UI/kgcada 12 h (dosis máxima 8 UI/kgcada 6 h). Disminuye la [Ca++]total

entre 1-2 mg/dL pero la eficaciaestá limitada a las 48 primeras h.Bifosfonatos: Pamidronato (60 -90 mg en 4 horas) o zoledrónico(4 mg en 15 min). Tarda 2-4 díasen hacer efectoOtros:Prednisona (en hipercalcemiacrónica por exceso de vitaminaD, ej. sarcoidosis): 20-40 mg día(tarda 3-10 días en hacer efecto)Nitrato de galio: 200 mg/m2

Cinacalcet (en hiperparatiroidismoprimario y carcinoma de paratiroides)Dialisis (en [Ca++]total 18-20 mg/dl y síntomas neurológicos, insufi-ciencia renal o fallo cardiaco con fluidoterapia contraindicada)


Fluidoterapia

33

24-48 horas.

D) Alteraciones en el potasio plasmático

E) Alteraciones en el calcio plasmático

ANEXO: FÓRMULAS EMPLEADAS EN FLUIDOTERAPIAOsmolaridad de una disolución:Ej. NaCl 0,9%; PM=58,5 g; Coeficiente osmótico=0,93

(0,9 g/100 ml) x (1 mol/58,5 g) x (2 Osm/1 mol) x (1000 mOsm/1 Osm) x(1000 ml/1L)x 0,93 = 287 mOsm/L

Si se dispone del dato se puede emplear el coeficiente osmótico para calcularde manera más exacta la osmolaridad aunque en la práctica clínica no se sueleemplear.

Osmolaridad plasmática (mOsm/L)= 2 x [Na+] + (glucosa/18) + (BUN/2,8)BUN= urea/2,4Peso corporal ideal (PCI):

PCIhombres= altura (m)2 x 23 ; PCImujeres= altura (m)2 x 21,5Agua Corporal Total (ACT):

Hombres: ACT(L)= Peso (kg) x 0,6 ; Mujeres: ACT(L)=Peso (kg) x 0,5Déficit de bicarbonato= 0,6 x P(kg) x (HCO3-deseado-HCO3-medido)Déficit de Na+= ([Na+]deseada - [Na+]actual) x ACTDéficit de H2O (L)= [([Na+]actual / [Na+]normal)x ACT]-ACTCatotal corregido= {[4 g/dL - [albúmina]plasmática(g/dL)] x 0,8}+ [Ca++]plasmática

RECURSOS ELECTRÓNICOS

Medicina basada en la evidencia• UpToDate (www.uptodate.com)• Micromedex (http://www.thomsonhc.com/hcs/librarian)• Epocrates (www.epocrates.com). También aplicación para móvil.

Aplicaciones móviles



34

• MedCalc (de pago). Aplicación que permite calcular parámetros empleadosen numerosas especialidades (renal, cardiología, electrolitos, infecciosas…)introduciendo los datos necesarios. También proporciona la fórmula en la quebasa el cálculo y una breve descripción de la utilidad del parámetro.

• Hyponatremia (gratis). Incluye información sobre la clínica de la hiponatremiay te va guiando hacia el diagnóstico etiológico a medida que se introducenlos parámetros del paciente.

• Na Calculator (de pago). Aplicación que calcula el ritmo de hidratación necesario introduciendo los parámetros del paciente (sexo, peso, sodio inicialy objetivo, ritmo de corrección, y tipo de suero). Da bastante errores.

BIBLIOGRAFIA• Kelen GD, Hsu E. Fluids and Electrolytes. En: Tintinalli JE, Stapczynski JS,

Cline DM, Ma OJ, Cydulka RK, Meckler GD, eds. Tintinalli's Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide. 7ª ed. New York: McGraw-Hill;2011.

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• Guyton A. Tratado de fisiologia médica.10ª ed. MacGraw-Hill; 2001.

• Sociedad Española de medicina de Urgencias y Emergencias. Manual de consulta rápida Urgencias.3ed. NAXXPOT S.L.U.; 2011.

• Benito C, Perales N. Principios básicos en fluidoterapia.1ªed. Fresenius Kabi;2008.

• Kristeller JL. Fluids, Electrolytes, and Nutrition. En Updates in therapeutics:The Pharmacotherapy Preparatory Review and Recertification Course; 2011.p. 121-145.

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Fluidoterapia

35

• Doherty GM. Fluid & Electrolyte Management. En: Doherty GM, ed. CURRENT Diagnosis & Treatment: Surgery. 13ª ed. New York: McGraw-Hill;2010.

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Soporte Nutricional Enteral

37

Capítulo 3

SOPORTE NUTRICIONAL ENTERAL

Residentes: Ángel Albacete Ramírez y Rocío Jiménez GalanTutor: Ángel Albacete Ramírez

HU Valme

INTRODUCCIÓN

La desnutrición hospitalaria es un problema importante, actualmente su prevalencia en España se cifra en torno al 30-50% aumentando conforme aumenta la estancia hospitalaria. En el reciente estudio realizado por Álvarez-Hernández J y col en 1597 pacientes de 31 centros hospitalarios donde se evaluóla presencia de desnutrición hospitalaria al ingreso y al alta se concluyó que la prevalencia de desnutrición observada según el NRS-2002 era del 23,7%,además los pacientes mayores de 70 años presentaron un mayor riesgo nutri-cional que el resto (37,0% frente a 12,3%, p<0,001).

El concepto de nutrición enteral varía según la bibliografía, en la definiciónaportada por la ESPEN (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism)se define como todas las formas de soporte nutricional que implican el uso de los alimentos con propósitos médicos, independientemente de la vía de administración; esto incluye suplementos nutricionales orales así como a travésde sondas por vía nasogástrica, nasoenteral o percutánea. La ASPEN (AmericanSociety for Parenteral and Enteral Nutrition) define nutrición enteral como unamodalidad de soporte nutricional en la que la nutrición se suministra a travésdel tracto gastrointestinal distal a la cavidad oral mediante una sonda, un catétero un estoma.

La nutrición enteral es la vía de elección para el soporte nutricional siempreque no exista alguna contraindicación y se conserve total o parcialmente la funcionalidad del tracto gastrointestinal, entre las principales ventajas destacasu menor coste y un menor número y gravedad de complicaciones que la nutrición parenteral, por otro lado preserva la función del tracto gastrointestinalmanteniendo su integridad, la función inmune, la capacidad absortiva y el trofismo de la mucosa, además de disminuir la posibilidad de translocación bacteriana.



38

La indicación de nutrición enteral se establece en aquellos pacientes que no pueden, no deben o no quieren alcanzar mediante la ingesta oral unos requerimientos adecuados y que mantienen un tracto gastrointestinal funcionantey accesible. Es suficiente una integridad y longitud del tracto gastrointestinal que permita la absorción adecuada de los nutrientes. Como norma general estáindicado en pacientes que van ser sometidos a un periodo de ayudo >7-9 díasen pacientes normonutridos, durante un periodo >5-7 días en pacientes desnu-tridos y durante un periodo >3-5 días en el caso pacientes críticos.

Las indicaciones más habituales de la nutrición enteral se clasifican segúnla integridad anatómica y funcional del aparato digestivo, en la siguiente tablase describen algunos ejemplos:

ANATOMÍA Y FUNCIONALIDAD

INTACTA

ANATOMÍA ALTERADA Y FUNCIONALIDAD

INTACTA

ANATOMÍA INTACTA Y FUNCIONALIDAD

ALTERADA

QuemadosSepsisPolitraumatizadosAnorexias/caquexiasy SIDADisminución delnivel de concienciaPatología neuromuscularCirugía no digestivaCáncer extradigestivoDesnutrición por insuficiente ingestaoralPreparación de cirugíaVentilación mecánica

Resecciones parciales de intestinodelgadoSíndrome de intestino cortoFístulas de intestinodelgado excepto siestá situada en losprimeros 100 cmPost-quirúrgico de cirugía digestiva alta:esofágica, gastrectomías, pancreatectomíasEstenosis incompletas

Síndrome de malabsorciónAbsorción dificultosaFístula biliar externaFístula pancreáticaexternaOcasionalmente, en 2ª fase, patología inflamatoria intestinalAlgunas pancreatitisagudasEnteritis rádica



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En el caso del paciente crítico la ESPEN establece indicaciones de nutriciónenteral precoz (en las primeras 24-48 horas) con alto grado de evidencia: cirugíamayor de cabeza y cuello, cirugía de cáncer gastrointestinal y evidente desnu-trición en el momento de la cirugía.

El inicio precoz presenta claros beneficios ya que disminuye la translocaciónbacteriana, las complicaciones infecciosas y la estancia hospitalaria.

Las contraindicaciones de la nutrición enteral son escasas, ya que en mu-chos casos sólo lo son por un corto periodo de tiempo.

Estas se pueden clasificar en absolutas y relativas.

ABSOLUTAS RELATIVAS

Obstrucción intestinal completa

Hemorragia digestiva aguda grave activa

Isquemia gastrointestinal

Íleo paralítico

Peritonitis difusa

Malabsorción grave

Fase de shock séptico, hipovolémico, cardiogénico con inestabilidad hemodinámica

Pancreatitis aguda grave

Enfermedad inflamatoria intestinalgrave activa

Fistulas entéricas de alto débito

Enteritis aguda grave por radiación,quimioterapia o infección

Vómitos incoercibles

Diarrea severa intratable

La nutrición enteral es una técnica segura no exenta de complicaciones, aunque la mayoría no son graves es importante controlarlas para no interferiren los objetivos nutricionales del paciente. Las más frecuentes son las gastroin-testinales (30-50%). Las complicaciones dependen del tipo de sonda y de la víade acceso.



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COMPLICACIONES PREVENCIÓN-CUIDADOS

Gastrointestinales Náuseas-vómitos Control del residuo gástricoColocación correcta paciente y sondaPautas progresivas de infusiónDisminuir velocidad infusión

Distensión abdominal Disminuir velocidad infusiónValorar procinéticos Sondas pospilóricasAumento residuo gástrico

Estreñimiento Empleo de fórmulas con fibraDescartar fecalomaCorregir deshidrataciónValorar laxantes

Diarrea Infusión continuaDisminuir velocidad infusiónRevisar hiperosmolaridaddieta/fármacoAsepsia en los cuidadosTemperatura fórmula

Infecciosas Broncoaspiración Elevación de la cabecerocama 30-45º durante administración y mantener30 minutosAdministración en yeyunosi alto riesgoValorar infusión continuacon bomba

Sinusitis y otitis Cambio calibre y localización sonda



41


Infecciosas Contaminación de la dieta Manipulación aséptica Desechar envases abiertosmás de 24 horas antes, no >12 horas a temperatura ambiente

Infección herida o estoma Manipulación aséptica

Mecánicas Lesiones por presión Cuidados de piel y mucosasCuidados de las vías de accesoSondas finasMovilizar sonda (punto de apoyo)

Colocación incorrecta, migración o deterioro de la sonda

Comprobar colocaciónMarcar sondaFijación o sutura de la sonda

Obstrucción Lavado sondaEvitar trituración de fármacos utilizando formas líquidas

Peritonitis Hemorragia GranulomasPérdida de contenido periostomal



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Metabólicas Alteraciones en la glucemia

Identificar pacientes de riesgoControl glucémico

Alteraciones electrolíticas Control analítico

Alteraciones del equilibriohídrico

Déficit de vitaminas y oligoelementos

Síndrome de realimentación

Reintroducción lenta de la alimentación y control hidroelectrolíticoexhaustivo

Síndrome de vaciado rápido ("dumping")

Restricción de hidratos de carbono de absorción rápida y administraciónlenta

Síndrome de realimentación: Es una complicación grave que se presenta en pacientes conayuno prolongado a los que se reintroduce la alimentación. Puede provocar hipopotasemia,hipomagnemia e hipofosfatemia, así como un cuadro edematoso. Su incidencia es mayor conel uso de nutrición parenteral total.Dumping: Existen dos formas clínicas el precoz y el tardío, está asociado a resecciones gástricas.Se caracteriza por síntomas vagales con debilidad, palidez, palpitaciones y sudoración profusaacompañado de síntomas gastrointestinales como distensión, cólico y diarrea. Estos síntomasocurren en los 20 minutos posteriores a la ingesta en el caso del precoz y 2-4 horas despuésen el caso del tardío.

Se entiende por diarrea asociada a nutrición enteral cuando el paciente presenta cinco o más deposiciones/día o bien presenta más de dos deposiciones/día superiores a un litro. Sus causas no son debidas exclusivamente a la nutriciónenteral, esta puede tener causas patológicas, medicamentosas, infecciosas o debidas a la técnica de administración. Conviene realizar un manejo protoco-lizado de la misma. Hay que considerar como posible causa la utilización prolongada de antibióticos de amplio espectro y descartar Clostridium difficile.



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RESUMEN DE LA PATOLOGÍA, DETERMINAR PUNTOS CLAVE PARA EL MANEJO DE LA MISMA (CLÍNICA Y ANALÍTICAMENTE)

La realización de un cribado nutricional facilita la detección de pacientesdesnutridos o en riesgo de desnutrición y poder realizar así un soporte nutricionalindividualizado. Estos métodos además de ser rápidos y fáciles consideran parámetros como la edad, ingesta alimenticia, IMC, presencia de alteracionesgastrointestinales, gravedad de la enfermedad y parámetros analíticos (albúmina,linfocitos totales y colesterol total). Existen diversos cuestionarios para realizarel cribado nutricional; a continuación se exponen los más comunes:

MNA (Mini Nutritional Assessment) abreviado: Recomendado para la población geriátrica. Incluye 6 preguntas para el cribado y en función de la puntuación obtenida se continua o no con la evaluación del estadonutricional (12 preguntas más).

NRS-2002 (Nutritional Risk Screening): Desarrollado por la ESPEN. Recomendado para pacientes hospitalizados. Consta de una primera partecon 4 preguntas y en caso de que alguna sea positiva se realizará la segunda parte que se divide en dos apartados el estado nutricional y la gravedad de la enfermedad. Identifica los pacientes con riesgo de desnu-trición.

Filtros informáticos: FILNUT (Filtro Nutricional del Hospital Virgen de la Victoria de Málaga), CONUT (Control Nutricional del Hospital de laPrincesa de Madrid) o Albúmina. Estos interpretan datos analíticos a nivelhospitalario y datos de admisión.

Se debe realizar una valoración nutricional entendida como la evaluacióncompleta del paciente que define su estado nutricional, en aquellos pacientesque han superado el cribado y poder desarrollar así un plan nutricional. Esta valoración incluye una historia clínica y dietética, historia farmacoterapéutica,exploración física (exploración general y marcadores antropométricos) y pará-metros analíticos (proteínas viscerales, proteínas somáticas, recuento linfocitarioy colesterol sérico). Entre los cuestionarios destaca la Valoración Global Subje-tiva (VGS) recomendada por la ASPEN para pacientes hospitalizados.

Atendiendo a los parámetros bioquímicos las proteínas viscerales sinteti-zadas en el hígado son indicadores de la masa proteica visceral aunque hay quetener en cuenta que estas también se encuentran alteradas en otros trastornos ysituaciones.



44

Como principales parámetros tenemos:Albúmina (vida media 20 días): es un valor pronóstico al ingreso pero pocosensible a los cambios agudos, con lo cual es poco útil en la monitoriza-ción nutricional a corto plazo.

Prealbúmina (vida media 2 días): refleja mejor los cambios agudos, siendomás útil en la monitorización nutricional a corto plazo.

Transferrina (vida media 7 días).

Proteína transportadora de retinol (vida media 12 horas): detecta cambiosagudos de desnutrición, siendo útil en la monitorización nutricional.

GRADO DESNUTRICIÓN ALBÚMINA PREALBÚMINA TRANSFERRINA Nº LINFOCITOS/

MM3

Normal 3,5-4,5 g/dL 18-28 mg/dL 250-350 mg/dL >1.600

Deplecciónleve

2,8-3,5 g/dL 15-18 mg/dL 150-250 mg/dL 1.200-1.600

Deplección moderada

2,1-2,7 g/dL 10-15 mg/dL 100-150 mg/dL 800-1.200

Deplección severa

<2,1 g/dL <10 mg/dL <100 mg/dL <800

Mediante esta valoración se puede determinar el tipo y el grado de desnu-trición que tiene el paciente, clasificándose fundamentalmente en tres tipos:

Desnutrición calórica (Marasmo): Es un proceso crónico provocado porfalta o pérdida de energía y nutrientes. Se produce una pérdida importantede peso total y tejido adiposo. También hay una disminución de masa muscular pero en menor medida. Las proteínas séricas son normales oestán poco alteradas.

Desnutrición proteica (Kwashiorkor): Es un proceso agudo en relación alestrés por disminución de aporte proteico o aumento de las necesidades.Se produce una disminución de proteínas, séricas y posible de masa muscular, mientras que el tejido adiposo es normal.

Desnutrición mixta o proteico-calórica: Es una mezcla de los cuadros anteriores. Se produce una disminución de proteínas séricas, peso total,masa muscular y tejido adiposo. Es la forma más frecuente en el ámbitohospitalario.



45

El cálculo de los requerimientos calóricos se puede realizar principalmentede dos formas:

a) En función del peso según los diferentes factores de estrés.

FACTORES DE ESTRÉS CALORÍAS TOTALES

Mantenimiento o cirugía menor 25-30 kcal/kg/día

Infección menor 30 kcal/kg/día

Cirugía mayor, trauma o sepsis 30-35 kcal/kg/día

Nutrición hipocalórica (obesos IMC >30)

≤21 kcal/kg peso ajustado/día

b) Mediante la estimación del gasto energético total (GET) utilizando ecuaciones predictivas del gasto energético en reposo (GEB) y realizando unacorrección según el grado de actividad y de estrés.

GET=GEB+T+FA+FE

Los aportes nutricionales dependen del gasto energético basal de forma queestos se encuentran aumentados en el postoperatorio de cirugía mayor, sepsis,fiebre, trauma,.. y están disminuidos en caso de shock, sedación profunda e hipotermia.

Estas ecuaciones son herramientas habituales en la clínica ya que el métodomás exacto (calorimetría indirecta) no está disponible en casi ningún centro hospitalario. Cada una de ellas se ha estudiado en un grupo concreto de pacientes, las más habitual es la de Harris-Benedict aunque existen otras muchas. Para estimar el gasto energético total, debe multiplicarse por un factorde corrección en función del estrés y un factor de actividad. Así el GET para eladulto normal y sano se sitúa en torno a 25-30 kcal/kg/día.

GEB: gasto energético en reposo (kcal/día), T: termogénesis, FA: factor de actividad física,FE: factor de estrés.



46

HARRIS-BENEDICT

GEB varón = 66 + (13,7 x peso en kg) + (5,0 x altura en cm) – (6,8 x edad en años)

GEB mujer = 655 + (9,6 x peso en kg) + (1,8 x altura en cm) – (4,7 x edad en años)

FACTOR DE ACTIVIDAD (FA) FACTOR DE ESTRÉS (FE)

Reposo en cama 1,0 Cirugía programada 1,2

Movimiento en la cama 1,2 Traumatismos 1,35

Deambular 1,3 Sepsis 1,6

Quemados 2,1

NECESIDADES PROTEICA EN EL ADULTO

Mantenimiento / estabilización 0,8-1 g/kg/día

Estrés moderado 1,5-2 g/kg/día

Estrés severo 2-2,5 g/kg/día

Insuficiencia renal 0,6-1 g/kg/día

Insuficiencia renal + diálisis 1-1,5 g/kg/día

Insuficiencia renal + HDF 1,5-2,5 g/kg/día

Hepatopatías 0,6-1,5 g/kg/día

Obesos IMC<40 2 g/kg peso ideal/día

Obesos IMC ≥40 2,5 g/kg peso ideal /día

Para que se produzca la síntesis proteica es necesario un adecuado aporteenergético, las recomendaciones sobre requerimientos proteicos se estiman en 0,8-1 g proteína/Kg/día en adultos, situándose en el rango superior en la población anciana. Otros casos concretos se describen a continuación:



47

BALANCE NITROGENADO = N APORTADO - N ELIMINADO

N aportado: g proteínas/6,25

N eliminado: urea (g/L) x 0,47 x volumen orina 24 h (L) + 4 g

Para calcular las necesidades proteicas podemos hacer uso del balance nitrogenado que equivale al nitrógeno aportado menos el eliminado. Si el balance nitrogenado se encuentra entre 2 y 4 g/día hay un aporte adecuado, siesta entre –2 y 2 g/día se encuentra en situación equilibrio y si este es inferior a–2 g/día es necesario un mayor aporte.

*4g: pérdidas de nitrógeno en heces y sudor + pérdidas extras (aspiración, drenajes, fístulas,etc.).

La monitorización del paciente sometido a nutrición enteral es indispensablepor un lado controlando las posibles complicaciones y por otro haciendo una monitorización de determinados parámetros de eficacia y seguridad, los estándares de práctica del farmacéutico de hospital en el soporte nutricional especializado aportados por Grupo de Nutrición de la Sociedad Española deFarmacia Hospitalaria en 2009 establece las siguientes recomendaciones en pacientes hospitalizados:

PARÁMETROS INICIO DIARIAMENTE SEMANALMENTE

Peso Sí Sí

Comprobación de la posición de la sonda y longitud del segmento externo

Sí Sí

Constantes vitales,equilibrio de fluidos

Sí Sí

Glucemia capilaren pacientes diabéticos o conhiperglucemia de estrés

Sí Sí (3/día)



48

PARÁMETROS INICIO DIARIAMENTE SEMANALMENTE

Valoración de la ingesta (aportereal de nutrientes)+ diálisis

Sí 2-3/semana

Valoración residuogástrico + HDF

Sí Sí, hasta estabilización

Deposiciones (nº y características)

Sí Sí

Alteraciones función gastrointestinal

Sí Sí

Hemograma y coagulación

Sí Sí

Glucosa, urea,creatinina, calcioy pruebas de función hepática

Sí Sí

Triglicéridosy colesterol

Sí Sí

Albúmina, prealbúmina,transferrina y PCR

Sí Sí

Sodio, potasio,fósforo y magnesio

Sí Sí en pacientescon riesgo de síndrome de realimentación

1/semana enpacientesestables

La nutrición enteral se puede administrar mediante distintos tipos de sondas.Las sondas nasoenterales que se colocan a través de la nariz en el estómago (nasogástrica) o el intestino (pospilórica), y las sondas de enterostomía que se colocan directamente a través de la piel en el estómago (gastrostomia) o elintestino (yeyunostomía). En el caso de las sondas de enterostomía requieren deuna técnica invasiva para su colocación pudiendo ser quirúrgica o percutánea(vía endoscópica o radiológica).



49

Algunas sondas contienen un fiador para mantener la sonda rígida y facilitarsu colocación; otras disponen de un lastre distal y de diferentes orificios. Haysondas nasogástrico-yeyunales (Stay-Put) también denominadas de doble luz,en las cuales un extremo finaliza en duodeno o yeyuno para administrar la nutrición y otro extremo finaliza en el estómago para realizar la descompresióngástrica por aspiración. En el caso de las sondas de gastrostomía endoscópicapercutánea (PEG), hay dos tipos “de inicio” y “de reposición” las primeras presentan un disco de retención interno y externo, y las últimas un balón distalque sirve de anclaje.

Las sondas varían en función del material, longitud y calibre. Actualmenteson de poliuretano o silicona, el poliuretano presenta un mayor diámetro internorespecto al externo y la silicona es muy suave y flexible pero se colapsa con facilidad. En cuanto a la longitud, en el caso de las sondas nasogástricas estasmiden entre 80-100 cm y las nasoentéricas de 105-145 cm aproximadamente.

El calibre de las sondas nasoenterales es variable así los más frecuentes enpacientes adultos son de 8, 10 y 12 Fr (1 French = 0,3 mm de diámetro externo),en los pacientes pediátricos los más frecuentes son de 4, 5, 6, 7 y 8 Fr. El calibrede las sondas es muy importante a la hora de la administración de fármacos deelevada viscosidad o que contengan pellets. Los conectores proximales permitenla conexión a una jeringa o equipo de nutrición en enteral (no son compatiblescon intravenosos) los más comunes son “Luer-Lock”, “Universal” y “en Y”.

TIPOS DE SONDAS DE ALIMENTACIÓN

Sondas nasoenterales Sonda nasogástrica (SNG)

Sondas pospilóricas Nasoduodenal (SND)

Nasoyeyunal (SNY)

Sondas de enterostomía Gastrostomía Endoscópica Percutánea(PEG)

Botón

Yeyunostomía Endoscópica Percutánea(PEJ)



50

Necesidad duración Nutrición Enteral

4-6 semanas

Sonda nasogástrica

Sonda nasoyeyuna

Gastrostomía

Yeyunostomía

NO

SI

NO

SI

NO

SI

Algoritmo de selección de acceso para nutrición enteral (adaptado de García-Rodicio S et al. Plan de cuidados nutricionalesFarm Hosp. 2009;33(Supl 1):23-35 )

TÉCNICAS DE ADMINISTRACIÓN

DIFERENCIAS

VOLUMENRESIDUAL

ASPIRA-CIÓN DIARREA OBSTRUC-

CIÓN

Intermitente Bolus con jeringa

+ +++ + +++

Por gravedadCon bomba

Continua +++ + ++ +

Sonda nasoentérica

Sonda enterostomía



51

La administración de la nutrición enteral puede realizarse de forma continuao intermitente, la continua se realiza a lo largo de 12-24 horas o bien durante el día o la noche siendo el volumen a infundir por hora pequeño. Está indicada en alteraciones de la digestión y absorción, intolerancia a la administración intermitente o la utilización de sondas pospilóricas (duodeno o yeyuno). Lasprincipales ventajas son la disminución del residuo gástrico, menor distensiónabdominal, menor riesgo de diarrea y menor riesgo de broncoaspiración. Losinconvenientes son el mayor coste, restricción de movimientos y una mayor incidencia de obstrucción de sondas.

La administración intermitente se realiza alternando periodos de adminis-tración con otros de reposo digestivo. Está indicada en pacientes conscientescon tracto digestivo sano y vaciado gástrico normal. Como ventajas presentaque es más fisiológica, fácil administración, comodidad horaria y coste. Los incon-venientes son un mayor riesgo de retención gástrica, intolerancia digestiva ybroncoaspiración. Nunca se infunde en intestino delgado. Se puede realizar contres sistemas diferentes:

En bolus con jeringa: No se recomienda en hospitales por problemas depersonal y patología del paciente. Útil en nutrición enteral domiciliaria Se suele administrar 1.500-2.000 ml/día repartidos en 5-8 tomas. Son frecuentes las complicaciones de una administración muy rápida.

Por gravedad: Permite realizar una administración más lenta, regulada y conmejor tolerancia. Se suele adminis-trar en 3-4 tomas, de 30-120 minutoscada una. El principal problema es la dificultad para regular con exactitud,pudiendo ir demasiado lenta o rápida.

Con bomba: Permite regular con exactitud el flujo de infusión. Muy útilpara administrar volúmenes elevados, sondas muy finas o fórmulas muydensas. De elección en pacientes graves y con mal control metabólico. Es el más recomendable en pacientes hospitalizados.

MANEJO FARMACOTERAPÉUTICOSe define como fórmula de nutrición enteral a la mezcla de macro y micro-

nutrientes en cantidad y distribución adecuadas para utilizarse como únicafuente nutricional. Estas pueden administrarse tanto por vía oral como enteral.Los suplementos son dietas incompletas, integradas por uno o varios nutrientesy diseñados para complementar la dieta. Los módulos son nutrientes aisladoscuya combinación puede permitir obtener una dieta enteral completa.

En la bibliografía hay diversas clasificaciones de las fórmulas de nutriciónenteral siendo la mejor desde el punto vista clínico aquellas que utilizan lafuente de proteínas como criterio mayor como se describe en la siguiente tabla.



52

Otra clasificación habitual es la descrita por Heimburger y col en 1985 en la que se establecen criterios mayores: densidad calórica, contenido en proteínas, vía de administración y coste; criterios menores: osmolalidad, comple-jidad, contenido en fibra y contenido y fuente de lípidos; otros criterios: cargarenal de solutos, viscosidad de la fórmula etc.

La densidad calórica condiciona el aporte de agua de formula enteral, de esta forma cuanto mayor sea la densidad calórica menor será el contenidoen agua de la misma. Así una densidad calórica de 1 Kcal/ml presenta un volumen de agua de 850 mL por cada litro de nutrición. Un aspecto a tener encuenta es que conforme aumenta la complejidad de las proteínas disminuye laosmolaridad y por lo tanto aumenta la tolerancia de nutrición.

CRITERIO PRINCIPAL CRITERIO SECUNDARIO CRITERIOS ACCESORIOS

Complejidad de las proteínas

Contenido en proteínas* Densidad calórica

Poliméricas: Proteínas intactas o péptidos grandes

Oligoméricas: Proteínas hidrolizadas

Monoméricas o elementales: aminoácidos libres

Hipoproteicas: <12% VCT

Normoproteicas: 12-18% VCT

Hiperproteicas: >18% VCT

Hipocalóricas: <1 kcal/ml

Normocalóricas: 1-1,2 kcal/ml

Hipercalóricas: 1,2-2 kcal/ml

Osmolalidad

Isotónica: 250-350 mOsm/kg

Moderadamente Hipertónica: 350-550 mOsm/kg

Hipertónica: >550 mOsm/kg

*ESPEN: Establece el límite en el 20% en lugar del 18%.



53

Las fórmulas especiales o específicas son aquellas fórmulas que están diseñadas específicamente para una patología concreta. Se pueden clasificar en:

Órgano-especificas: perfil de nutrientes diseñado para adecuarse a las alteraciones metabólicas y los requerimientos de nutrientes de una pato-logía concreta, es necesario su uso frente a fórmulas generales.

Terapéuticas: utilidad clínica avalada por estudios comparativos con fórmulas generales completas, controlados, aleatorios, prospectivos enseres humanos, que demuestran que el perfil de nutrientes de la fórmulaes más beneficioso para una patología concreta que una fórmula general.

ÓRGANO-ESPECIFICAS TERAPÉUTICA

Insuficiencia Renal Crónica Úlceras Decúbito

Insuficiencia Hepática Inmunomoduladoras

Diabetes/Intolerancia glucosa Caquexia Cancerosa

Insuficiencia Respiratoria Distrés Respiratorio

El objetivo de la fibra en la NE es mejorar la tolerancia gastrointestinal y elperfil glucémico y lipídico. La fibra se clasifica de acuerdo a su solubilidad enagua en soluble e insoluble. La fibra insoluble (celulosa, polisacáridos de soja...)aumenta la masa fecal, el peristaltismo y favorece la captación de agua mejo-rando el estreñimiento, y la fibra soluble (pectina, goma guar, FOS…) ayuda a mejorar la tolerancia a los carbohidratos, controla la diarrea ya que aumentala retención de sodio y agua, retrasa el vaciado gástrico y tiene un efecto tróficoen la mucosa. Se recomienda tener cuidado con dosis diaria (20-30 g) en pacientes con restricción de fluidos y tránsito lento ya que hay riesgo de obstrucción.

La ESPEN recomienda la adición de glutamina a la nutrición enteral estándaren pacientes traumáticos y quemados con un alto grado de evidencia, sin embargono hay datos suficientes en pacientes críticos y quirúrgicos.



54

Algoritmo para la selección de fórmulas enterales (adaptado de García-Rodicio S et al. Plan de cuidados nutricionalesFarm Hosp. 2009;33(Supl 1):23-35 )

EII: enfermedad inflamatoria intestinal; IC: insuficiencia cardiaca; IH: insuficiencia hepática;IR: insuficiencia renal; SIC: síndrome del intestino corto.

OLIGOMÉRICAORGANOESPECÍFICA

FIBRA SOLUBLE INSOLUBE FIBRA SOLUBLE

Desnutrición

Sin enfermedadde baseDieta oral insuficiente

Necesidades calóricas aumentadas

Saciedad precoz e intolerancia gástrica a elevados volúmenes

Restricción de volumen IR, IH, IR

Situación de base

¿Permite volumen?

NORMOCALÓRICA HIPERCALÓRICA HIPERPROTEICA

Necesidades proteicas aumentadas

Pérdidas proteicas aumentadas

Larga duración SIC, EII, crítico, diarrea

¿Afectación orgánica?

SI NO

ConservadaCapacidad

funcional tubo digestivo

Comprometida

POLIMÉRICA



55

PRINCIPALES UTILIDADES DE LAS FÓRMULAS DE NUTRICIÓN ENTERAL

FÓRMULA INDICACIÓN

Fórmulas Estándar con Fibra

Mezcla Fibra soluble/insoluble:

Nutrición larga duraciónEstreñimientoPacientes edad avanzada,encamados Enfermedad neurológica ypacientes inmovilizadosAlteración flora intestinalpor uso antibióticos

Fibra soluble:

Sde intestino corto Colitis ulcerosaSíndromes diarreicosPacientes críticos

Fórmulas Hiperproteicas

Requerimientos proteicos aumentados:

Pacientes críticos TraumatismosEstrés metabólico grados 2-3Post-quirúrgicos cirugía mayorOncológicos SIDA

Elevadas pérdidas proteicas:

QuemadosFístulas entéricasDrenajes EnteritisÚlceras decúbito

Fórmulas Hipercalóricas

Pacientes con aumento de sus necesidades calóricas que no toleran volúmenes elevados (pe, aumento de disnea con ingesta).Anorexia, saciedad precoz.Intolerancia gástrica a volúmenes elevados.Pacientes con restricción de volumen: Insuficiencia hepática, cardíaca o renal, ascitis.Pacientes con aumento de sus necesidades difícilmente alcanzables con volúmenes convencionales (quemados...)

Fórmulas Oligoméricas

Pancreatitis S. malabsorción Infusión yeyunal



56

FORMAS FARMACÉUTICAS CON ELEVADA OSMOLALIDAD

(>2000 MOSM/KG)

FORMAS FARMACÉUTICAS CON PH EXTREMOS

(PH <4 Y/O >10)

Aciclovir suspensión (3000)

Ibuprofeno suspensión (2987)

Fluoxetina solución (<3,5)

Almagato suspensión (>10)

Cefixima suspensión (3001)

Loperamida solución (2968)

Cefixima suspensión (<3,5)

Aminofilina suspensión (>10)

Codeina jarabe (2919)

Metamizol ampollas (2300)

Acetilcisteina sobres (3,5)

Cotrimoxazol suspensión (5000)

Potasio solución (3000)

Haloperidol gotas (3,2)

Eritromicina suspensión (3475)

Valproico sódicosolución (2400)

Metoclopramidasolución (2,86)

Fluconazol suspensión (3003)

Zidovudina solución (2860)

Itraconazol solución (2)

Fluoxetina suspensión (3004)

FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO SE DEBEN TRITURAR

Comprimidos con recubrimientoentérico

Cápsulas o comprimidos de citostáticos

Comprimidos sublinguales Comprimidos masticables

Comprimidos o cápsulas de liberación retardada o sostenida

Comprimidos efervescentes

Cápsulas de gelatina blanda Grageas

Respecto a la administración de los fármacos por sonda se pueden presentardiferentes incompatibilidades, las propiedades fisicoquímicas más importantesque pueden influir en la administración son la osmolaridad, el pH, el contenidode sorbitol y la viscosidad. De esta forma se recomienda diluir las presentacionescon una osmolaridad elevada para evitar trastornos digestivos como la diarreaosmótica y el caso de presentaciones con pH extremos se recomienda adminis-trarlos 1 hora antes o 2 horas después de la nutrición enteral por presentar unelevado riesgo de precipitación.

Otro tipo de incompatibilidad se puede presentar cuando se produce unamanipulación incorrecta de la presentación farmacéutica.



57


Sociedades• Sociedad Española de Nutrición Parenteral y Enteral (SENPE):

www.senpe.com

• American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN): www.nutritioncare.org

• European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN):www.espen.org

• Dietitians Association of Australia (DAA): www.daa.asn.au

• Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN): www.seen.es

Aplicaciones móviles• Vademecum Nestle HealthScience Spain: iOS (iphone, ipad) y android; vade-

mecum interactivo.

• Fresenius Kabi VDM: iOS (iphone) y android; vademecum y herramientas parael cálculo de IMC, IRN, HB, necesidades energéticas en niños.

• MNA: iOS (iphone); cribado nutricional mediante MNA.

• B. Braun NuTRIscreen: iOS (iphone); MUST, NRS-2002, VGS, Harris-Benedict.

Aplicaciones web• http://www.seen.es/nutricion-interactiva/index.html: cribado, valoración y

formulas.

• http://www.fresenius-kabi.es: completa web con vademécum y herramientaspara cálculo de medidas antropométricas directas y todo tipo de requerimientosnutricionales. Necesario registro gratuito.

Guías• http://www.espen.org/education/espen-guidelines

• http://www.nutritioncare.org/library.aspx (requiere registro gratuito)



58

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• Harris J, Benedict F. A biometric study of basal metabolism in man. WashingtonDC: Carnegie Institute of Washington; 1919.


Nutrición Parental en Adultos

61

Capítulo 4

NUTRICIÓN PARENTAL EN ADULTOS

Residente: Marta Florit Sureda Tutor: Javier Mateu de Antonio

Hospital del Mar

INTRODUCCIÓNLa nutrición parenteral (NP) es una modalidad de soporte nutricional que

consiste en la administración de nutrientes por vía intravenosa, directamente altorrente circulatorio. Aporta simultáneamente macronutrientes que constituyenel aporte proteico (aminoácidos) y calórico (hidratos de carbono y lípidos), ymicronutrientes (electrólitos, vitaminas y oligoelementos), que complementanla nutrición.

Macronutrientes:

1. ProteínasLas proteínas son sustratos plásticos, es decir, soportan la estructura celular,

son parte de los sistemas enzimáticos, participan en sistemas de transporte, enel mantenimiento del equilibrio ácido-base y pueden ser substratos gluconeo-génicos.

Como fuente proteica en NP se utilizan soluciones estériles de aminoácidoslibres. En el mercado existen soluciones con diferentes concentraciones de ami-noácidos, volumen y aminograma. En NP, es frecuente expresar su cantidadrefiriéndose a la cantidad en nitrógeno (N) que contiene la proteína, con una

equivalencia de 1 g N = 6,25 g proteína. Como sustrato calórico 1 g proteína =4 Kcal.

2. Hidratos de carbonoLos hidratos de carbono son la fuente de energía más rápidamente disponible

del organismo. Representan el 50%-70% de las Kcal no proteicas contenidas en la NP.Como fuente de hidratos de carbono en NP se utiliza exclusivamente la

glucosa. En el mercado existen soluciones de glucosa de distintas concentraciones,desde 5% al 70%.

Como substrato calórico 1 g glucosa anhidra (España/Europa) = 4 Kcal, 1 gglucosa monohidratada (EEUU) = 3,4 Kcal.



62

3. LípidosLos lípidos actúan principalmente como reserva energética. Pero además,

son precursores de los eicosanoides, aportan ácidos grasos esenciales y vitami-nas liposolubles y forman parte de membranas celulares, enzimas y receptores.

Representan el 30-50% de las Kcal no proteicas.Los lípidos que se usan actualmente en NP se diferencian principalmente

en el tipo y/o proporción de sus ácidos grasos. Además contienen en pequeñaproporción fosfolípidos (emulgente), glicerol (isotonizante) y oleato sódico (es-tabilizante) para garantizar su estabilidad, así como vitamina K y tocoferoles(para evitar la peroxidación).

Las emulsiones lipídicas disponibles hoy en día son: 1. Emulsiones lipídicas de triglicéridos de cadena larga (LCT) con alto

contenido en ácidos grasos ω-6 (aceite de soja).

2. Emulsiones lipídicas de LCT con bajo contenido en ácidos grasos ω-6:2.1 Basadas en una mezcla física de LCT (aceite de soja) y triglicéridos

de cadena media (MCT)2.2 Basadas en una mezcla química de LCT (aceite de soja) y MCT2.3 Emulsiones lipídicas con alto contenido en ácidos grasos ω-9 (aceite

de oliva)

3. Emulsiones lipídicas de LCT con bajo contenido en ácidos grasos ω-6 ysuplementadas en ácidos grasos ω-3 (aceite de pescado):3.1 Basadas en MCT, LCT (aceite de soja) y ácidos grasos ω-33.2 Basadas en MCT, LCT (aceite de soja), ácidos grasos ω-9 (aceite de

oliva) y ácidos grasos ω-3

Las distintas emulsiones presentan un perfil de metabolización, aclaramientoplasmático y producción de mediadores celulares diferente.

Relación fosfolípido/triglicérido: las emulsiones lipídicas al 10% tienen unarelación fosfolípido/triglicérido de 0,12. Estas emulsiones presentan una tasa demetabolización más lenta que los liposomas, generando una alta tasa de hiper-trigliceridemia, colesterolemia, y fosfolipemia, por lo que se debería evitar suuso. Se recomiendan las emulsiones lipídicas al 20% con una relación fosfolí-pido/triglicérido de 0,06 o menor. La relación fosfolípido/triglicérido de los quilomicrones naturales está entre 0,03-0,08.

Como substrato calórico 1 g lípidos = 9 Kcal.



63

MANEJO GENERAL

IndicacionesLa NP está indicada en aquellas situaciones en que no pueda o no deba

usarse la vía oral o enteral o en las que estas no sean suficientes para cubrir losrequerimientos nutricionales del paciente.

Estas situaciones se pueden resumir en:

1. Dificultad o incapacidad para utilizar el tracto digestivoComplicaciones del postoperatorio. Por ejemplo: gastroparesia, íleo para-lítico, fístula, dehiscencia de sutura, peritonitis

Postoperatorio de cirugía mediana en pacientes de riesgo. Por ejemplo: hemicolectomia en ancianos desnutridos

Ayuno protocolizado en postoperatorio inmediato de cirugía mayor gastrointestinal

Obstrucción intestinal

Resección intestinal de >75% o <60 cm de intestino remanente o malab-sorción grave

Perforación intestinal

Enteritis rádica grave

2. Reposo del tubo digestivoPancreatitis grave sin NE o con intolerancia a esta

Enfermedad inflamatoria intestinal grave sin respuesta a otros tratamientos

Isquemia intestinal moderada/grave

3. OtrosIntolerancia o imposibilidad de acceso a NE

Mucositis de grado III/IV

Síndrome emético grave

Estrés metabólico elevado con requerimientos nutricionales no cubiertos

Otras situaciones con la vía digestiva comprometida



64

Valoración nutricional La valoración nutricional es la evaluación del estado nutricional del

paciente. En la práctica clínica se utilizan diversos parámetros y marcadores nutricionales, ya que no existe un solo marcador nutricional ideal. Cada marcadordebe interpretarse en el contexto del paciente. Una valoración nutricional completa debería incluir:

1. Historia clínica: para poder identificar la enfermedad o las alteracionesque puedan afectar al estado nutricional.

2. Historia nutricional: para identificar aspectos cuantitativos y cualitativosde los hábitos alimentarios habituales y actuales, sin olvidar la valoración delentorno psicosocial.

3. Exploración física y marcadores antropométricos:TallaPeso: se valorará el peso real, el peso habitual, el peso ideal y la pérdidade peso.Índice de masa corporal (IMC): evalúa el peso en relación con la estaturaal cuadrado.

IMC (Kg/m2) = (peso en Kg) / (altura en m)2

No es muy valorable en personas musculadas, alteraciones en la hidratación,diferencias étnicas, por edad o por sexo.

Según su valor, los pacientes pueden clasificarse en:

IMC (KG/M2) ESTADO NUTRICIONAL

<16 Delgadez grave

16-16,9 Delgadez moderada

17-18,4 Delgadez leve

18.,5-25 Normopeso

25-29,9 Sobrepeso

30-34,9 Obesidad tipo I

35-39,9 Obesidad tipo II

40-49,9 Obesidad tipo III

Pliegues cutáneos y circunferencias corporales: son marcadores indirectosde los depósitos de grasa corporal. Se comparan los valores del pacientecon valores tabulados poblacionales.



65

4. Marcadores bioquímicos:Albúmina: es el parámetro bioquímico más utilizado como marcador nutricional.

Es una proteína de síntesis exclusiva hepática. Puede alterarse en enferme-dades hepáticas, situaciones de hiperhidratación (edemas, anasarca) o deshi-dratación y en situaciones que incrementan la pérdida de albúmina (perdidasrenales, cutáneas o gastrointestinales).

Es una proteína de fase aguda negativa, es decir, disminuye en situacionesde agresión aguda (inflamación, trauma, necrosis tisular). Su valor refleja la gravedad de la agresión.

Se correlaciona lineal e inversamente con la morbilidad y la mortalidad.Tiene una vida media larga (14-22 días), por lo que es un buen marcador

pronóstico evolutivo pero mal monitor de cambios nutritivos agudos

VALORES DE ALBÚMINA (G/DL) VALORACIÓN NUTRICIONAL

5,1-3,8 Normoalbuminemia

<3,8-3 Hipoalbuminemia leve

<3-2,5 Hipoalbuminemia moderada

<2,5 Hipoalbuminemia grave

VALORES DE PREALBÚMINA (MG/DL) VALORACIÓN NUTRICIONAL

38-18 Normoprealbuminemia

<18-15 Hipoprealbuminemia leve

<15-7 Hipoprealbuminemia moderada

<7 Hipoprealbuminemia grave

Prealbúmina: es una proteína de transporte para las hormonas tiroideas.Como la albúmina es también de síntesis hepática y se puede alterar porcausas similares. Su eliminación es en parte renal, puede alterarse al alzapor insuficiencia renal.

Tiene una vida media de 2 días, por lo que se considera mejor marcadorpara cambios nutricionales agudos, por ejemplo, en respuesta al soporte nutri-cional.



66

Proteína C reactiva (PCR): no es propiamente un marcador nutricional, nosindica el estado de agresión o inflamación sistémica. Es una proteína desíntesis hepática. Es una proteína de fase aguda positiva, es decir, aumentaen situaciones de agresión aguda (inflamación, trauma, necrosis tisular, etc.),por lo que tiene una relación inversa con la síntesis de albúmina y prealbú-mina.

Colesterol total: la hipocolesterolemia puede ser indicativa de malnutricióny se relaciona con un incremento en la mortalidad. Los valores de coles-terol sérico no están bien definidos. Valores inferiores a 100 mg/dL podríanser indicativos de desnutrición. Su valor puede estar alterado por medica-ción hipocolesterolemiante.

Otros: Transferrina, Proteína transportadora de retinol. Son menos utili-zadas actualmente.

5. Marcadores inmunológicos:Recuento de linfocitos: disminuye en situaciones de desnutrición. Aunquetambién puede alterase en situaciones de infección, inmunosupresión, administración de corticoides, etc.

VALORES DE LINFOCITOS VALORACIÓN NUTRICIONAL

>5 Linfocitosis

5-1,5 Normalidad

<1,5-1 Depleción leve

<1-0,5 Depleción moderada

<0,5 Depleción grave

6. Medida de la composición corporal:Bioimpedancia (BIA): método no invasivo que estima la resistencia al pasode una corriente eléctrica en el fluido corporal. Esta resistencia será inver-samente proporcional al volumen y a la composición del fluido. A travésde diferentes ecuaciones es posible calcular el porcentaje de agua y grasacorporal. Requiere de aparataje específico que suele ser portátil.

Absorciometría por rayos X de doble energía (DEXA): método que permitemedir la masa ósea, la masa grasa y la masa grasa libre de grasa. Nos indicala composición corporal. Requiere de aparataje específico y desplazar alpaciente.



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7. Cuestionarios estructurados: existen diversos cuestionarios estructuradosque permiten realizar una valoración nutricional. Los principales son:

Valoración Global Subjetiva (VGS): método general de referencia para lavaloración nutricional. Es un proceso dinámico, estructurado y sencilloque engloba parámetros de la historia clínica, la enfermedad actual y laexploración física en cualquier población.

En los últimos años se han elaborado modificaciones tanto simplificadascomo que pueden ser autocumplimentadas por el propio paciente. Los pacientes se clasifican al final en tres categorías: A o bien nutridos, B omoderadamente desnutridos y C o gravemente desnutridos.

Mini Nutritional Assessment (MNA): método de referencia de valoraciónnutricional para la población geriátrica. Es un proceso estructurado conuna elevada sensibilidad y especificidad. Consiste en un cuestionario sobreingesta dietética, antropometría y valoración subjetiva del propio indi-viduo.

Estimación de los requerimientos nutricionales1. Gasto energético basal (GEB)

Requerimientos en general: 25-30 Kcal/kg/día.

Requerimientos individualizados:

• Calorimetría indirecta: método que estima el gasto metabólico mediantela medida del consumo de oxígeno y la producción de dióxido de carbono. No está disponible fácilmente en la práctica clínica, se necesitaun equipo complejo y personal especializado en la técnica.

• Fórmulas predictivas:

Fórmula de Harris-Benedict (1919): Hombres = 66,47 + (13,75 x P) + (5,0 x A) - (6,76 x E)Mujeres = 655,10 + (9,56 x P) + (1,85 x A) - (4,68 x E)P: peso en Kg, A: altura en cm, E: edad en años

Sobrestima el GEB hasta un 5-15% en todos los individuos, especialmenteen obesos.

Fórmula de Mifflin- St Jeor (1990): Hombres = (9,99 x P) + (6,25 x A) - (4,92 x E) + 5Mujeres = (9,99 x P) + (6,25 x A) - (4,92 x E) - 161P: peso en Kg, A: altura en cm, E: edad en años

Presenta una mayor exactitud en la predicción del GEB que la fórmula deHarris-Benedict, especialmente en obesos.



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2. Requerimientos proteicos

Los requerimientos proteicos en individuos sanos son de 0,8-1 g/kg/día.

En individuos enfermos las necesidades proteicas varían en función del gradode estrés metabólico:

Estrés leve 1 g/kg/día

Estrés moderado 1,3 g/kg/día

Estrés grave 1,5 g/kg/día

Estrés muy grave 2 g/kg/día

3. Requerimientos de hidratos de carbono

Los requerimientos de hidratos de carbono son similares para individuossanos y enfermos, aproximadamente 2-5 g/kg /día.

Se debe aportar un mínimo de 100-150 g/día o 2 g/kg/día para evitar la gluconeogénesis a partir de aminoácidos musculares.

4. Requerimientos lipídicos

Los requerimientos de lípidos no deben exceder de 1,5 g/kg/día, aunque habitualmente no se administran dosis superiores a 1 g/Kg/día.

Se recomienda un aporte lipídico mínimo del 5% de las calorías para evitarel déficit de ácidos grasos esenciales.

5. Relación hidratos de carbono/lípidos

Se recomienda la utilización de Kcal no proteicas aportadas glucosa/lípidos de:

60/40 (EU)

70/30 (USA)

6. Relación Kcal no proteicas/g nitrógeno

Son las Kcal no proteicas, es decir las provenientes de glucosa y lípidos, quese aportan por cada g de N. Según su valor, las dietas se clasifican en:

<120 (110-80): dieta hiperproteica

120-150: dieta normoproteica

>150: dieta hipoproteica



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7. Requerimientos hídricosEl agua representa entre un 50-70% del peso corporal total. El organismo

debe estar con un balance hídrico equilibrado, es decir, la ingesta de agua mássu producción endógena debe ser igual a las pérdidas de ésta.

En general, los adultos necesitan 30-40 ml/kg/día o 1 mL de agua por cada1Kcal ingerida.

Se puede precisar más utilizando la fórmula de Holliday-Segar:

Volumen (mL/Kg)= 1.500 mL + (20 mL x (P- 20 Kg)) P: peso en Kg

8. Electrolitos

ELECTROLITOS RECOMENDACIONES DIARIAS IV

Sodio 1-2 mEq/Kg

Potasio 1-2 mEq/Kg

Calcio 10-15 mEq

Magnesio 8-20 mEq

Fosfato 20-40 mmol

Cloruro El necesario para mantener el equilibrio ácido-base

Acetato El necesario para mantener el equilibrio ácido-base

VITAMINAS RECOMENDACIONES DIARIAS IV

Vitamina A o Retinol (μg) 800-1.000

Vitamina D o Ergocalciferol (μg) 5-15

Vitamina E o Tocoferol (mg) 10

Vitamina K o Fitomenadiona (μg) 150

Vitamina B1 o Tiamina (mg) 3-6

Vitamina B2 o Riboflavina (mg) 3,6

9. Vitaminas



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VITAMINAS RECOMENDACIONES DIARIAS IV

Vitamina B3 o Nicotinamida (mg) 40

Vitamina B5 o Ácido pantoténico (mg) 15

Vitamina B6 o Piridoxina (mg) 4-6

Vitamina B8 o Biotina (μg) 60

Vitamina B9 o Ácido fólico (μg) 400-600

Vitamina B12 o Cianocobalamina (μg) 5

Vitamina C o Ácido Ascórbico (mg) 100-200

OLIGOELEMENTOS RECOMENDACIONES DIARIAS IV

Cinc (mg) 2,5-5

Cobre (μg) 300-1.500

Cromo (μg) 10-15

Manganeso (μg) 60-800

Selenio (mg) 20-60

Cobalto (μg) Incluido en la Cianocobalamina

Flúor (μg) No está bien definido

Yodo (μg) No está bien definido

Molibdeno (mg) No se adiciona de rutina

Hierro (μg) No se adiciona de rutina

10. Oligoelementos

Vía de administración

La elección de la vía de administración, central o periférica depende de losrequerimientos nutricionales, necesidad de restricción de volumen, disponibilidadde accesos venosos y duración prevista del soporte nutricional.



71

NP NP PERIFÉRICA NP CENTRAL

Vía de administración Periférica Central

Acceso vascular Basílica, cefálica Subclavia, yugular, femoral, PICC/Drum

Catéter Periférico Central de acceso periférico (PICC/Drum)

Central: percutáneo,tunelizado, reservorio

Indicaciones Duración <7-14 díasImposibilidad de acceso centralOsmolaridad <800 mOsm/L

NP a largo plazoRequerimientos nutricionales elevadosRestricción de volumenOsmolaridad >800 mOsm/L

Ventajas Colocación por enfermeríaBajo costeMenor riesgo de complicaciones

Osmolaridad elevadaRestricción de volumen

Inconvenientes Colocación en salaOsmolaridad limitadaVolumen elevadoRiesgo de flebitis ytrombosis

Colocación por facultativo en quirófanoEvitar el acceso femoraldebido al elevado riesgode infección y trombosisRiesgo de trombosis

Complicaciones de la NP

1. Complicaciones infecciosas

La mayoría de infecciones se producen por la colonización del catéter y/ola piel del punto de inserción. En algunos casos se origina por diseminación hematógena desde un foco a distancia, o menos frecuentemente por la conta-minación de la solución. Los principales microorganismos implicados son bacteriasgram positivas, fundamentalmente Staphylococcus epidermidis y Staphylococcusaureus. Con menor frecuencia las bacterias gram negativas y Candida albicans.



72

Ante la sospecha de infección asociada a catéter, se recomienda seguir un protocolo de cultivos, empezar con un tratamiento antibiótico empírico deamplio espectro, y retirar la NP. Una vez obtenidos los resultados de los cultivosrevalorar el tratamiento antibiótico.

Se retirará el catéter en caso de que éste sea el foco de la infección, hayapersistencia de fiebre o bacteriemia tras 48-72 horas de haber iniciado el tratamiento antibiótico, se diagnostiquen metástasis sépticas o tromboflebitisséptica, infecciones por gérmenes difíciles de tratar e infección del túnel o delreservorio.

2. Complicaciones mecánicasOclusión del catéter: puede deberse a la medicación, a la precipitaciónde soluciones incompatibles en su luz, a la deficiente limpieza de ésta, alpequeño calibre del vaso y al depósito de fibrina que puede ocluir el flujo.

Malposición del catéter: complicaciones relacionadas; neumotórax, hemotórax, embolia gaseosa, lesión arterial, etc. Se producen más frecuen-temente cuando la inserción del catéter es vía subclavia y en pacientes debajo IMC. Se debe realizar siempre una radiografía de tórax después de lacolocación del catéter y antes de iniciar la infusión de la NP.

Trombosis venosa: puede producirse en la luz del catéter o alrededor deéste, tanto en catéteres centrales como periféricos. Produce desde síntomaslocales a embolia pulmonar con importantes consecuencias.

3. Complicaciones metabólicasHiperglucemia: cuando los niveles plasmáticos de glucosa superan los 140 mg/dL. Las causas más frecuentes son: diabetes, intolerancia a laglucosa en situaciones de estrés (p.ej.: paciente postquirúrgico), infusiónexcesiva de glucosa (>5 g/Kg/día), velocidad de infusión >4-5 mg/Kg/min,insuficiencia renal y fármacos hiperglucemiantes concomitantes (corticoides,octeotride, somatostatina). Se trata disminuyendo la velocidad de perfu-sión, la cantidad de glucosa de la NP y administrando insulina. Es impor-tante realizar glucemias capilares y/o en sangre venosa de maneraperiódica para mejorar el control glucémico adecuando la cantidad de insulina a los niveles obtenidos.

Hipertrigliceridemia: cuando los niveles plasmáticos de triglicéridos superanlos 150 mg/dL. Se produce cuando se supera la capacidad plasmática de aclaración lipídica Las causas más frecuentes son: uso de emulsioneslipídicas al 10%, dosis lipídica >1,5 g/Kg/día, velocidad de infusión >0,1 g/Kg/h, insuficiencia renal, administración de corticoides, sepsis, pancreatitis, hiperglucemia, sobrecarga glucídica, fístulas enterohepáticas,



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diabetes, obesidad, alcoholismo, fallo multiorgánico y medicaciones comociclosporina, tacrolimus, sirolimus o propofol. Una vez detectada la hiper-trigliceridemia, si el valor es >400 mg/dL se recomienda la supresión de la administración de lípidos. Si el valor es inferior, se deberá disminuir elaporte de lípidos.

Azoemia: cuando los niveles plasmáticos de urea superan los 50 mg/dL.Las causas más frecuentes son: deshidratación, aporte proteico excesivode proteínas e insuficiencia renal. Se recomienda corregir el déficit deagua, aumentar las Kcal no proteicas o disminuir el aporte de proteínas enla NP. Asimismo, hay que controlar la concentración sérica de urea y elbalance hidroelectrolítico del paciente.

Alteraciones electrolíticas: es importante conocer las pérdidas extraordi-narias (drenajes, sondas, ostomías, vómitos y heces) que pudiera tener elpaciente. Orientativamente la composición electrolítica de los diferentesfluidos intestinales es:

PÉRDIDAS NA (MEQ/L) H+(MEQ/L) K (MEQ/L) CL (MEQ/L) H2CO3

(MEQ/L)

Gástrica 40-65 90 10 100-140 -

Pancreática 135-140 - 5-10 60-75 70-90

Biliar 128-160 - 4-12 90-120 30

Yeyuno 95-120 - 5-15 80-130 10-20

Íleo 110-130 - 10-20 90-110 20-30

Diarreas 90-120 - 5-10 75-120 5-40

Síndrome de realimentación: alteraciones metabólicas (hiperglucemia, hipopotasemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia) que aparecen cuando apacientes desnutridos, que se han mantenido durante un tiempo en ayunoo semiayuno, se les inicia un soporte nutricional demasiado agresivo parasu estado.



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A las alteraciones bioquímicas se asocian alteraciones clínicas (arritmias,alteraciones electrocardiográficas, astenia, hipotonía muscular, paresia intestinal e hipocalcemia con resistencia al aporte de calcio). Su apariciónestá asociada a un aumento de morbilidad y mortalidad. Para prevenirlo esfundamental: identificar a los pacientes de riesgo (anorexia nerviosa, ayunoprolongado, alcoholismo crónico, pacientes oncológicos, desnutrición crónica, huelga de hambre, etc.), corregir las alteraciones electrolíticas silas hubiera o prevenirlas suplementando inicialmente con 1,2-1,3 mEq/Kgde K, 0,35 mEq/Kg de P y 0,25-0,3 mEq/Kg de Mg en pacientes con funciónrenal normal e iniciar los aportes nutricionales con un 25-50% de los requerimientos energéticos o 10-20 Kcal/kg/día, incrementando gradual-mente hasta cubrir las necesidades totales en un periodo de 4-7 días.

4. Complicaciones médicas- Alteraciones hepatobiliares: las complicaciones hepáticas más habituales

son esteatosis y esteatohepatitis y las biliares son colestasis, colelitiasis y cole-cistitis. Estas alteraciones son debidas tanto a factores asociados al pacientecomo a la propia NP. Las causas más frecuentes son: falta de estímulo de la víabiliar por supresión de la ingesta, sobrecarga de nutrientes y sobrecrecimientobacteriano intestinal que libera toxinas hepatotóxicas. Se trata disminuyendo elaporte de nutrientes evitando la sobrenutrición, administrando la NP de formacíclica (durante 12 horas al día), iniciando si es posible ingesta oral o nutriciónenteral lo mas pronto posible y empíricamente, si las medidas anteriores no danresultado, con metronidazol.

Monitorización de la NP

La NP no está exenta de riesgos, representa un coste importante y está asociada a complicaciones.

La monitorización de los pacientes en NP es necesaria para maximizar su eficacia, prevenir y detectar complicaciones y evaluar cambios durante laevolución clínica del paciente

Balance nitrogenado: es la diferencia entre el nitrógeno ingerido y el excre-tado. Puede utilizarse tanto para determinar los requerimientos proteicos comopara valorar el grado de catabolismo proteico del paciente.

Balance nitrogenado (g) = (proteína aportada (g)/6,25) – (urea en orina (g/L)x 0,46 x volumen de orina (L/24 h) + 4 g)

Inconvenientes: valores alterados en pacientes con compromiso de la función renal o en presencia de pérdidas anormales de nitrógeno (diarrea, fístulasgastrointestinales, drenajes, etc.). Práctica no habitual en muchos hospitales.



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PARÁMETRO INICIO NPPERIODICIDAD EN PACIENTE

ESTABLE

PERIODICIDAD EN PACIENTE

CRÍTICO

Glucosa capilar 3/día Glucemia <200 mg/dL: 1/día

Glucemia > 200 mg/dL: 3/día

Función renal:sodio, potasio,urea y creatinina

Si 2-3/semana Diariamente

Función hepática Si 2-3/semana Diariamente

Calcio, fósforo,magnesio

Si 2-3/semana Diariamente

Proteínas totales,albúmina, transferrina, prealbúmina

Si Semanalmente Semanalmente

Triglicéridos, colesterol

Si Semanalmente

Recuento total decélulas sanguíneas


Tiempo de protombina


Peso Si Semanalmente Diariamente

Balance de fluidos

Si Diariamente Diariamente

Balance Nitrogenado

Según sea necesario



Estabilidad de la NPLa NP es una mezcla compleja por contener una gran cantidad de entidades

químicas diferentes, con un alto potencial de interacción entre sí. La estabilidadde NP está influenciada por diferentes factores:

pH de la solución: a menor pH menor estabilidad de la emulsión lipídicapero mayor estabilidad Ca-P.

Concentración de aminoácidos: las diferentes soluciones de aminoácidostienen distintos valores de pH y distinto efecto tampón.



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Concentración de glucosa: las soluciones de glucosa tienen un pH ácido.

Concentración de electrolitos: al aumentar la carga electrolítica, disminuyela estabilidad de la emulsión. Son especialmente problemáticos los cationesdivalentes (Ca, Mg y Zn) y los trivalentes (Fe). Su concentración deberíaser la menor posible.

Peroxidación lipídica y oxidación de vitaminas: se evita usando bolsasmulticapa y extrayendo todo el aire de interior de la NP una vez prepa-rada.

Temperatura: a mayor temperatura, menor estabilidad. Mientras no se administre, la NP ha de conservarse en nevera. Se recomienda que la NPno esté >30 h a temperatura ambiente.

Precipitación calcio-fosfato

La precipitación calcio-fosfato es una de las mayores preocupaciones en la elaboración de las NPs. Ésta precipitación se ve favorecida por:

Mayor concentración calcio-fosfato.

Aumento del pH: aumenta la forma diácida de fosfato, que es más propensa a precipitar.

Disminución de la concentración de aminoácidos: forman menos complejoscon el calcio y fosfato y menor efecto tampón.

Aumento de la temperatura: más probabilidad de unión calcio-fosfato ymayor posibilidad de precipitación. Éste mecanismo funciona de formacontraria al que estamos habituados con otros iones.

Orden de adición no adecuado: se recomienda adicionar primero los aminoácidos y la glucosa. Luego los electrolitos, primero el fosfato y últimoel calcio. Introducir en último lugar los lípidos. De esta manera se minimiza el riesgo de precipitación.

Tiempo de reposo prolongado y velocidad de infusión lenta: hay mayorposibilidad para la cristalización de la sal.

Fuente de calcio: el cloruro cálcico se disocia más que el gluconato cálcicoo glubionato cálcico y, por tanto, es más propenso a precipitar. Se reco-mienda usar estos últimos.

Fuente de fosfato: el fosfato inorgánico. En casos de requerirse altas dosisde fosfato o de calcio, el fosfato orgánico (glicerofosfato sódico) es una alternativa con muy poca probabilidad de precipitar.

Disminución del volumen.



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NP TricameralesLos pacientes con datos antropométricos dentro de la normalidad, sin

alteraciones electrolíticas ni bioquímicas y sin comorbilidades importantes no requieren, en general, nutrición individualizada. En estos casos, se podrían utilizar preparados de NP tricamerales, que contienen cantidades de macronu-trientes fijas según la presentación.

Éstas NP tricamerales, presentan tres compartimentos separados entre sí donde se encuentran los distintos macronutrientes (aminoácidos, glucosa y lípidos). Pueden contener electrolitos o no. En el momento de prepararla, serompen las separaciones internas y se mezcla el contenido de los tres compar-timentos. A estas bolsas se les debe añadir, por parte del personal entrenado yen condiciones adecuadas, micronutrientes como vitaminas y oligoelementos.El manejo posterior, tanto en su manipulación como en el control metabólico,será como el de cualquier otra NP.

MANEJO EN SITUACIONES ESPECIALES

ObesidadEn pacientes obesos se recomienda calcular el GEB con la ecuación de

Mifflin-St Jeor, ya que predice con mayor exactitud los requerimientos en estetipo de pacientes. Se recomienda una nutrición hipocalórica e hiperproteica:

En el obeso crítico, se recomiendan 14-15 kcal/día y con IMC<40; 2 g de proteína/kg/día x Peso Ideal y con IMC>40; 2,5 g/kg/día x Peso Ideal.

En el obeso no crítico, una alternativa podría ser 15-16 kcal/día y 1,7 g/kg/díax Peso Ideal.

Insuficiencia Hepática (IH)Los pacientes con IH presentan alteraciones metabólicas en:

Proteínas: los pacientes con encefalopatía hepática presentan un aumentode los aminoácidos aromáticos (fenilalanina, triptófano y tirosina) y metio-nina y disminución de los ramificados (valina, leucina, isoleucina). En IHgrave con encefalopatía grado III o IV se recomiendan soluciones de amino-ácidos enriquecidas en aminoácidos ramificados y pobres en aminoácidosaromáticos, metionina y triptófano. Son las soluciones conocidas comoHEPA o con aminograma de Fischer. Se recomienda 0,8-1,2 g/kg/día. Enlos otros casos se recomienda 1,2-1,5 g/kg/día.Hidratos de carbono: estos pacientes pueden presentar tanto hipoglucemiao hiperglucemia. Se recomienda administra al menos 2-3 g/Kg/día. En elcaso de hipoglucemias mantenidas o graves, se recomienda adminsitrar lacantidad de glucosa que haga falta para corregirlas.Lípidos: se puede aportar como máximo 1 g/Kg/día.



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Relación hidratos de carbohidratos/lípidos: 50/50Electrolitos, vitaminas y oligoelementos: suplementar diariamente segúnrequerimientos.

Insuficiencia renal aguda (IRA)Los pacientes con IRA presentan alteraciones metabólicas en:

Proteínas: Los pacientes con IRA presentan elevación de residuos nitroge-nados, ureas y creatinina debido a la insuficiente eliminación. Se reco-mienda, sin depuración extrarrenal, dieta restringida a 0,6-0,8 g/kg/día.Máximo 1 g/Kg/día.Los pacientes con IRA en hemodiálisis deben recibir 1,2-1,3 g/Kg/día más2-3 g de N, debido a la eliminación adicional de aminoácidos por la hemodiálisis. Los pacientes con IRA en depuración renal continua (hemofiltración)deben recibir 1-1,7 g/kg/día más 0,2 g/kg/día de proteína para compensarlas pérdidas por el hemofiltro.Hidratos de carbono: estos pacientes pueden presentar hiperglucemias.Lípidos: es frecuente la elevación de triglicéridos en pacientes con IRA.También presentan alteraciones en el balance hídrico, en los electrolitos(hipo y hipernatremia, hipocalcemia, hiperfosfatemia) y en el equilibrioácido-base (acidosis metabólica).Vitaminas i oligoelementos: suplementar diariamente según requerimientos.

EmbarazoLas embarazadas son pacientes poco frecuentes en NP, pero en algunos

casos esta puede ser necesaria para nutrir tanto a la madre como al feto.La principal indicación es la hiperémesis grávida cuando no se tolera nutri-

ción enteral.Se debe conseguir un peso normal para el estadio del embarazo o una

ganancia de peso normal además de una tasa de crecimiento fetal adecuada:

IMC PREVIO GANANCIA PONDERAL RECOMENDADA (KG)

APORTE CALÓRICO RECOMENDADO (KCAL/KG)

<19 12,5-18 35-4019-26 11,5-15,5 3026-29 6,8-11,5 24>29 >6,8 12-15



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Electrolitos, vitaminas y oligoelementos: suplementar diariamente según requerimientos.

RECURSOS ELECTRÓNICOS• Critical Care Nutrition (Canada): http://www.criticalcarenutrition.com

• European Nutrition for Health Alliance: http://www.european-nutrition.org

• European Society for clinical nutrition and metabolism (ESPEN):http://www.espen.org

• Free Medical Journals – Nutrición: http://www.freemedicaljournals.com/fmj/IP_NUTRI.HTM

• Guias National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE, UK):http://www.nice.org.uk/CG32

• Nutrición hospitalaria: http://www.nutricionhospitalaria.com

• Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición: http://www.seen.es

• Sociedad Española de Nutrición Parenteral y Enteral (SENPE): http://www.senpe.com

• The American Journal of Clinical Nutrition: http://ajcn.nutrition.org/

BIBLIOGRAFÍA • Gil A. Tratado de nutrición. 2ª ed. Madrid: Médica Panamericana. D,L. 2010

• Planas M. Conceptos prácticos en nutrición enteral y parenteral. 1ª ed. Barcelona: Ediciones Mayo, S.A. 2008.

• Abilés J, Álvarez J. Manual de bolsillo de Nutrición Parenteral. 1ª ed. Barcelona. 2011: Fresenius Kabi.

• Guías ESPEN de nutrición parenteral. Clin Nutr 2009; 28: 359-479.

• Montejo JC, García de Lorenzo y Mateos A. Soporte Nutricional en el pacienteHospitalizado. Actualización de guías y consensos. 2008.

• Manual del residente de endocrinología y nutrición: http://www.endocrinologiahoy.com


Heparinización en el Paciente Ingresado

81

Capítulo 5

HEPARINIZACIÓN EN EL PACIENTE INGRESADO

Residentes: Isabel Puértolas TenaTutor: Irene Aquerreta González Clínica Universidad de Navarra

INTRODUCCIÓNLa enfermedad tromboembólica venosa o también denominada tromboem-

bolismo venoso (TEV) es un cuadro patológico frecuente en el ámbito hospita-lario que ocurre en pacientes sujetos a diversos procesos médicos o quirúrgicos.Las manifestaciones asociadas a esta enfermedad pueden aparecer principal-mente a dos niveles:

A nivel de las venas profundas de extremidades inferiores (denominadaTrombosis Venosa Profunda (TVP)). A nivel pulmonar (denominado Tromboembolismo Pulmonar (TEP))

El TEV es un problema sanitario que origina una elevada morbilidad y mortalidad junto con un considerable consumo de recursos. El estudio VITAE1,por ejemplo, estimó que en Europa se producen más de 1,5 millones de casosde TEV anuales, con 543.500 defunciones, 435.000 casos de TEP y 684.000casos de TVP sintomáticas. La mayoría de estos casos corresponden a pacienteshospitalizados, ya sean pacientes quirúrgicos sometidos a una cirugía mayor(por ejemplo, prótesis de cadera o rodilla), o pacientes no quirúrgicos ingresadospor patologías diversas (apoplejía, insuficiencia cardiaca, insuficiencia respi-ratoria, o infecciones) que además poseen factores de riesgo añadidos: edadavanzada, obesidad, venas varicosas, antecedentes de TEV o cáncer.

Por ello, los hospitales han desarrollado estrategias de tromboprofilaxis que abordan la prevención de las complicaciones tromboembólicas, así comoprotocolos de actuación frente al tratamiento de episodios de TEV.

Generalmente, la profilaxis antitrombótica se clasifica en dos grupos: Las medidas no farmacológicas orientadas a facilitar el retorno venoso de las extremidades inferiores por compresión directa o inducida por esti-mulación eléctrica (medias compresivas, presión neumática intermitente,estimulación eléctrica para contracción muscular).



82

Las medidas farmacológicas donde la anticoagulación con heparina o derivados es el tratamiento farmacológico de elección. Dadas las limita-ciones que presentan los anticoagulantes clásicos orales (warfarina, aceno-cumarol) por el elevado riesgo de hemorragia asociada a su empleo, la dificultad de ajuste de dosis al rango recomendado y sus múltiples interacciones farmacológicas, la utilización de heparina en el paciente ingresado es la práctica más habitual.

En cuanto al tratamiento, se administran siempre fármacos anticoagulantes,inicialmente heparinas por su efecto inmediato, pudiéndose sustituir posterior-mente por otros anticoagulantes orales.

El objetivo de este capítulo consiste, por tanto, en proporcionar un conoci-miento general de la patología tromboembólica venosa, y ofrecer una visiónsencilla y útil del uso de heparina en el ámbito hospitalario tanto en profilaxiscomo en tratamiento de TEV.

RESUMEN DE LA PATOLOGÍALa trombosis se caracteriza por la formación y propagación de un coágulo

sanguíneo en el sistema cardiovascular. Estos coágulos pueden presentarse encualquier parte del sistema venoso, aunque los casos más graves y frecuentesson los que afectan a las venas profundas de los miembros inferiores y la pelvis,produciendo una patología que se conoce como “Trombosis venosa profunda”(TVP). En caso de que además se produzca un desprendimiento del trombo y se desplace por el circuito de retorno venoso hasta llegar a fijarse en el árbolarterial pulmonar, estaremos frente a un episodio de “TromboembolismoPulmonar” (TEP).

Existen muchos factores que predisponen la formación de un trombo peroprincipalmente se pueden atribuir a tres (triada de Virchow):

Alteración del flujo sanguíneo (estasis): Enlentecimiento del flujo sanguíneovenoso; habitual en pacientes inmovilizados de forma prolongada por cirugía o trauma, dilatación venosa (varices), etc.

Lesión endotelial: Pérdida física del endotelio que produce una exposiciónde la matriz extracelular subendotelial, con posterior adhesión plaquetariay liberación de sustancias vasoactivas que promueven la coagulación.

Hipercoagulabilidad: Alteración del equilibrio entre factores procoagu-lantes y factores anticoagulantes de la sangre, ya sea de forma transitoriacomo embarazo, anemia, uso de anticonceptivos orales; o de forma crónica por cáncer, alteraciones hereditarias de los factores de coagula-ción, etc.



83

SIGNOS Y SÍNTOMAS Los signos y síntomas tanto de la TVP como de la TEP son inespecíficos y

poco precisos, puesto que muchas entidades clínicas pueden dar una sintoma-tología similar. Por ello, además de realizar un examen clínico exhaustivo, esnecesario solicitar información adicional con el fin de determinar un diagnósticoconcluyente.

Trombosis venosa profundaSíntomas• Dolor• Tumefacción • Enrojecimiento• Edema con fóvea• Aumento de temperatura

Signos• “Cordón doloroso palpable” a lo largo del trayecto del muslo• Signo de Homans (dolor tras dorsiflexión de región plantar)

Tromboembolismo PulmonarSíntomas• Disnea• Dolor Torácico• Tos• Hemoptisis • Palpitaciones • Ansiedad

Signos• Taquipnea• Taquicardia• Signos de TVP• Cianosis



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PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

1. Probabilidad clínicaLa evaluación de la probabilidad clínica de desarrollar TVP o TEP es de suma

importancia para la selección de una estrategia diagnóstica adecuada. Para ello,se han establecido escalas de predicción clínica que nos permiten clasificar alos pacientes en diversas categorías informándonos del riesgo (bajo, medio, alto)que tienen de padecer un episodio trombótico.

Wells et al.2-4 validaron un modelo clínico basado en factores de riesgo ysignos clínicos (Tabla I) y actualmente se ha convertido en el elemento clave entodos algoritmos para la predicción del riesgo de tromboembolismo venoso.

TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA

HALLAZGO PUNTUACIÓN

Neoplasia activa (tratamiento en últimos 6 meses o tratamiento paliativo)

+1

Parálisis, paresia o inmovilización ortopédica reciente de extremidades inferiores

+1

Inmovilización reciente (>3 días) o cirugía mayor (<4 semanas) +1

Dolor localizado en trayecto sistema venoso profundo +1

Inflamación en toda la pierna +1

Inflamación de pantorrilla >3 cm que pierna "sana" (medido 10 cm por debajo de la tuberosidad tibial)

+1

Edema puntiforme en la pierna sintomática +1

Venas superficiales colaterales (no varicosas) +1

Diagnóstico alternativo o más probable que TVP -2

Historia previa TVP +1

Puntuación: ≥3 = PCP alta; 1-2 = PCP media; ≤0 = PCP baja*En pacientes con síntomas en ambas piernas, se utiliza la extremidad más sintomática

Tabla I. Modelo clínico de valoración de la probabilidad clínica previa (PCP)de trombosis venosa profunda (TVP) y Tromboembolismo Pulmonar (TEP)2-4



85

2. Dímero-DLa determinación analítica de Dímero-D (DD) es una herramienta no

invasiva de gran utilidad para el diagnóstico de TVP y TEP. El DD es un péptidocompuesto por dos subunidades idénticas que se obtiene tras la degradacióndel coágulo de fibrina polimerizada. Su determinación en sangre se realiza mediante técnicas inmunológicas cualitativas (látex) o cuantitativas (ELISA).

Ante un aumento de la actividad fibrinolítica (por ejemplo, tras la formaciónde un trombo), es posible encontrar valores elevados de DD en plasma. La eleva-ción de las concentraciones de DD se detecta aproximadamente 1h después del inicio de formación del trombo y puede persistir alrededor de 7 días5, paradescender de nuevo a valores normales. Se trata de un marcador con alta sensibilidad aunque limitada especificidad ya que resulta positiva en otros cuadros patológicos. (Ej. neoplasia, embarazo, insuficiencia cardíaca, etc.) Portanto, su verdadera utilidad radica en su alto valor predictivo negativo.

TROMBOEMBOLISMO PULMONAR

HALLAZGO PUNTUACIÓN

Signos y síntomas clínicos de TVP +3

Diagnóstico alternativo menos probable que TEP +3

Taquicardia ( >100 lpm) +1,5

Inmovilización o cirugía en las 4 semanas previas +1,5

TVP o TEP previos +1,5

Hemoptisis +1

Cáncer (en tratamiento, tratados en los 6 meses previos o paliativo

+1

Puntuación: >6 = PCP alta; 2-6 = PCP media; <2 = PCP baja

PCP: Probabilidad clínica previa; TVP: trombosis venosa profunda; TEP: tromboembolismo pulmonar; lpm: latidos por minuto

El Dímero-D, generalmente, se considera positivo a partir de valores de 500 ng/mL

*cada laboratorio debe de validar sus valores de referencia



86

3. Ecografía –DopplerLa ecografía-Doppler es actualmente la prueba complementaria de primera

elección después del DD para el diagnóstico de TVP y TEP. Se trata de una técnica rápida, segura y no invasiva que combina tanto la imagen de una ecografía tradicional como el ultrasonido. Permite estudiar el flujo de los distintos vasos sanguíneos mediante la onda de velocidad de flujo. El registrode falta de compresibilidad de las venas femoral y poplítea es signo altamentesensible y específico de TVP.

Esta técnica posee una alta sensibilidad y especificidad en pacientes con TVP proximal en miembros inferiores (96 a 97%) mientras que para la TVPaislada de la pantorrilla es algo menor (aproximadamente 90%)6. Se sugiere quesi el examen inicial es normal, se repita a los siete días para detectar la extensiónproximal de un trombo generado inicialmente en la pantorrilla.

4. Tomografía computarizada (AngioTAC) La tomografía computarizada es una técnica de imagen realizada con medio

de contraste que utiliza radiación X para obtener una mejor visión de las estruc-turas vasculares. Es la técnica con mayor rendimiento (especificidad >90%; sensibilidad >80%) para el diagnóstico de TEP y una de las más utilizadas actualmente. Una de las ventajas que ofrece este examen es que en ausenciade TEP puede dar información de diagnósticos alternativos que expliquen el cuadro clínico del paciente.

5. Gammagrafía de ventilación-perfusiónLa gammagrafía V/P es un procedimiento invasivo, compuesto por 2

gammagrafías que utilizan material radiactivo inhalado e inyectado (radioisótopos)para medir la respiración (ventilación) y la circulación (perfusión) de los pulmones.Es un test de cribado muy útil para descartar un TEP significativo.

6. Arteriografía pulmonarEsta técnica invasiva se realiza mediante la inyección de contraste, el cuál

emboliza el árbol vascular pulmonar, pudiendo demostrar defectos de deplecióno imágenes de obstrucción en los vasos. Es la prueba última a realizar cuandopersisten las dudas diagnósticas con las demás exploraciones, y el patrón de referencia para las otras técnicas. Está contraindicada si existe hipertensión pulmonar severa o infarto de miocardio reciente.



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7. Otras pruebas complementarias para diagnóstico de TEP. Radiografía de tórax: El 80% de los pacientes con TEP presentan alteracionesradiológicas, la mayor parte de las veces inespecíficas (atelectasias o anorma-lidades del parénquima pulmonar, calibre aumentado de las arterias pulmo-nares centrales, elevación del hemidiafragma,...) En ocasiones tambiénpuede ser normal, y la ausencia de anomalías radiológicas en un pacientecon disnea súbita e hipoxemia aumenta la probabilidad de EP.

Gasometría arterial: El hallazgo de hipoxemia o hipocapnia puede incre-mentar la sospecha diagnóstica de TEP pero estos hallazgos no son especí-ficos. Unos gases arteriales normales tampoco descartan la existencia de TEP.

Electrocardiograma: Se encuentran alteraciones en el 70-80% de los enfermos con TEP. Además, nos permite descartar otros diagnósticos comola cardiopatía isquémica y la pericarditis. Los hallazgos más frecuentesson: taquicardia sinusal, arritmias supraventriculares, inversión onda T, etc.

ALGORITMOS DIAGNÓSTICOS DE TVP Y TEP

Algoritmo diagnóstico de TVP7

+ -

Tratamiento anticoagulante No TVP

Eco-Doppler

+ -

No TVP

Repetir doppler en 1 semana

No TVP

- +

Tratamiento anticoagulante

- + + -

No TVP

Eco-Doppler Eco-Doppler

+ -

TVP improbable

Dímero D

TVP probable

Dímero D

Sospecha clínica de TVP



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Algoritmo diagnóstico de TEP8

Normal

No TEP

Anormal

TEP

Normal

Arteriografía

Diagnóstica

TEP

GammagrafíaV/P

Moderada/AltaBaja

Probabilidad clínica

Normal

Tomografía digital(+DD)

Sospecha clínica de EP

Normal No diagnóstica

Alta probabilidad

No TEP DD No TEP

Anormal

No TEP

Anormal

Eco-Doppler

Normal

No TEP



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MANEJO FARMACOTERAPÉUTICO: HEPARINAEl manejo farmacoterapéutico de la profilaxis y el tratamiento del TEV queda

principalmente representado por la anticoagulación con heparina. Tanto lasheparinas no fraccionadas como las de bajo peso molecular son anticoagulantesindirectos: alteran el funcionamiento de la cascada de anticoagulación mediante la interacción y potenciación de la antitrombina (AT), un inhibidor endógeno de diversos factores de coagulación.

HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF):

Aspectos farmacológicosLa heparina no fraccionada es un mucopolisacárido con un peso molecular

entre 7 y 40 kDa. Ejerce su función como cofactor del auténtico inhibidor plasmático de la trombina, la ATIII. Tiene también cierta actividad a nivel deotras proteínas plasmáticas (macrófagos, plaquetas, fibrinógeno, células endo-teliales) hecho que contribuye a su gran variabilidad intra e interindividual derespuesta anticoagulante en pacientes con trastornos tromboembólicos9.

Vía intrínseca

XIIXIIa

XIXIa

Ca2+

Ca2+

PL

Ca2+

PLIXIXa

VIIIVIIIa

VIIaVII

XaX

XIIIXIIIa

VVa

Protombina Trombina

Antitrombina

Fibrina

Fibrina entrecruzada

Inhibidores indirectos de la trombina:HPBMHeparina no fraccionada

Factor tisular

Fibrinógeno

Vía extrínseca



90

La heparina posee un pentasacárido en su estructura responsable de la fijación a la enzima ATIII. Esta unión produce un cambio conformacional en laenzima, de modo que acelera 1.000 veces la formación del complejo ATIII –serín proteasa (IIa, Xa), consiguiendo de este modo su inactivación.

El comienzo de acción anticoagulante de la heparina cuando se administrapor vía intravenosa es inmediato, mientras que cuando se da por vía subcutánease observa inicio de efecto a los 60-90 minutos obteniendo su efecto máximo alas 3 horas. Su eliminación se produce a través de un mecanismo combinadode dos fases: una fase rápida y saturable, debida a la unión de la heparina a los receptores de las células endoteliales y macrófagos; y otra más lenta y no saturable, por aclaramiento renal. La contribución de cada mecanismo alaclaramiento total de la heparina está relacionada con la dosis y el tamaño de las moléculas de HNF: a bajas dosis se elimina principalmente por la vía rápida y saturable, mientras que a dosis altas predomina la eliminación renal.La semivida de la heparina es muy variable en función de la dosis administrada(entre 30 y 150 minutos).

Indicaciones terapéuticas aprobadas10

Profilaxis y tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa: trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar.Tratamiento del tromboembolismo arterial periférico.Tratamiento de la enfermedad coronaria: angina inestable e infarto de miocardio.Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea durante la hemodiálisis y en cirugía cardiaca y vascular.Tratamiento inicial de la trombosis en la coagulación intravascular diseminada.

AT III

HNF

TrombinaIIa

AT III

HNF

Xa



91

Dosificación y vía de administraciónLa dosis y vía de administración de la HNF se decide en base a la indicación,

objetivo terapéutico y la respuesta individualizada de cada paciente. La heparinano se absorbe por vía oral por lo que debe administrarse por vía parenteral. Lasdos rutas de elección son dos: infusión intravenosa o la inyección subcutánea.

Dado que la vía subcutánea tiene un inicio de acción más lento y una menordisponibilidad, la vía intravenosa es la más habitual, recomendándose la infusión intravenosa continua con el fin de mantener concentraciones establesen el tiempo evitando picos de actividad anticoagulante, relacionados con unmayor riesgo de sangrado (Tabla II). En el caso de requerir un efecto inmediato,se administra inicialmente una dosis de carga o bolus para continuar posterior-mente con la dosis de mantenimiento. Su principal uso clínico es el tratamientode TVP con o sin embolia pulmonar.

INDICACIÓN VÍA ADMÓN

DOSIS DE CARGA(BOLUS)

DOSIS DE

MANTENIMIENTO

Tromboembolismovenoso (TVP o TEP)

Profilaxis SC -- 5000 ui/12 h

Tratamiento IV 80 ui/kg 18 ui/kg/h

SC 5000 ui (IV) o 333 ui/kg (SC)

250 ui/kg/12 h

*Utilizar peso real actual. Para pacientes obesos (P >130%PI) se recomienda utilizar peso ajustado.

TVP: trombosis venosa profunda; TEP: tromboembolismo pulmonar

Tabla II. Dosificación de heparina no fraccionada (HNF)10

Insuficiencia renal o hepática: La vida media de la HNF se encuentra alargada en este grupo de pacientes por lo que se recomienda una estrecha monitorización del TTPa ya que puede ser necesaria una dosis menor.

Embarazo: La HNF se considera el fármaco de elección ya que, a diferenciade los anticoagulantes orales, posee un perfil adecuado de eficacia y seguridad,no atraviesa la placenta ni se ha relacionado con malformaciones fetales.



92

Monitorización La hemorragia es el principal efecto adverso del tratamiento con HNF; y el

riesgo de que se produzca se incrementa con múltiples factores: dosis, adminis-tración concomitante de agentes fibrinolíticos o inhibidores de las glicoproteínasIIb/IIIa, cirugía reciente, traumatismo, edad (>60 años), coagulopatías, disfunciónhepática, así como la propia variabilidad de respuesta intra- e interindividualderivada del mecanismo de acción de la HNF. Por ello, es habitual solicitar pruebasde coagulación de forma periódica para ajuste de dosis.

El test de laboratorio más usado es el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), que es sensible a la acción inhibitoria de la heparina sobre latrombina y los factores Xa, IXa y XIa. Un estudio retrospectivo realizado en ladécada de los 70 sugirió que una relación de TTPa entre 1,5 y 2,5 veces el valorde referencia se asociaba con un menor riesgo de TEV recurrente11; y basado en este estudio, se ha establecido como norma estándar que la dosis óptima deheparina sea la que permita alargar el TTPa entre 1,5 y 2,5 los valores normales,lo que equivale a unos niveles de heparina en plasma entre 0,3-0,7 ui anti-Xa/mL. Los controles de TTPA se realizan cada 6-12 horas para modificarla dosis de infusión, si fuera necesario; y a tal efecto existen normogramas de titulación de TTPa como el de Raschke et al. (Tabla III).

Uno de los problemas derivados del uso del TTPa es que los diferentes reactivoscomerciales así como los aparatos de medición varían considerablemente en surespuesta a la heparina, por lo que cada laboratorio debería estandarizar suTTPa en función del reactivo utilizado, calibrando el nivel de heparina en plasmay posteriormente, desarrollar su propio nomograma de ajuste posológico12.

TTPA INICIO CAMBIO DE DOSISDosis Inicial Bolus de 80 ui/kg 18 ui/kg/hTTPa <35 s Bolus de 80 ui/kg + 4 ui/kg/hTTPa, 35-45 s Bolus de 40 ui/kg + 2 ui/kg/hTTPa, 46-70 s -- --TTPa, 71-90 s -- -2 ui/kg/hTTPa, >90 s Detener 1 h la perfusión -3 ui/kg/hTTPa= tiempo parcial de tromboplastina activada; s=segundos.El “rango terapéutico” de TTPa= 46-70 s corresponde con actividad anti-Xa de 0,3-0,7 ui/mL.

Tabla III. Nomograma para ajuste posológico de HNF12,13



93

Reacciones adversas secundarias al uso de HNFHemorragia

Trombocitopenia

Osteoporosis

Reacciones de hipersensibilidad

Reacciones cutáneas

Aumento transaminasas

Cómo revertir el efecto anticoagulante heparínicoUna de las principales ventajas de la heparina en caso de sobredosificación,

es que sus efectos pueden revertirse rápidamente por vía intravenosa con unaproteína que actúa como antídoto: el sulfato de protamina. Esta molécula se unea la heparina para formar una sal estable. Su vida media es de aproximadamente7 minutos.

1mg de sulfato de protamina neutraliza aproximadamente 100 unidades de heparina

Ejemplos: A. Un paciente que sangra inmediatamente después de recibir un bolo IV

de 5.000 unidades de heparina debe recibir 50 mg de sulfato de protamina.

B. Un paciente que recibe una infusión IV continua de heparina a 1.250 UI/hrequiere aproximadamente 30 mg de sulfato de protamina. (debemos de teneren cuenta la cantidad de HNF administrada en las últimas 2-2,5 horas, puestoque la vida media de la HNF es de 60 a 90 minutos).

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM)

Aspectos farmacológicosLas HBPM se obtienen por fraccionamiento de la HNF mediante distintos

métodos de despolimerización química o enzimática. Tienen un peso molecularentre 4 y 8 kDa, y cada una de ellas posee diferente capacidad anticoagulante/antitrombótica y distinta estructura.



94

Al igual que la HNF, su mecanismo de acción se basa en acelerar la inhi-bición del factor Xa y IIa (trombina) por ATIII, con la que forman un complejo;sin embargo, las HBPM tienen mayor capacidad de inhibir al factor Xa que alfactor IIa con un cociente de actividad anti-Xa/anti-IIa >1 (entre 4:1 y 2:1, segúnsu peso molecular).

Las cadenas cortas de heparina se absorben mejor por vía subcutánea, ycomo consecuencia de ello, las HBPM presentan una biodisponibilidad del 90-96% frente al 15-29% de la HNF. Su eliminación es independiente de la dosis,fundamentalmente renal, lenta y prácticamente completa a las 24 horas; y su vida media es más larga (en torno a las 4 h) debido a la menor afinidad porproteínas plasmáticas.

Las características diferenciales por las que consideran la HBPM superior ala no fraccionada son:

Menor efecto hemorrágico aunque similar acción antitrombótica (pormenor capacidad para inactivar el factor IIa)

Menor interacción con proteínas plasmáticas y plaquetares, células endo-teliales, macrófagos…, lo que se traduce en menor variabilidad de respuesta individual a una dosis fija.

Semivida más prolongada (entre 2 y 4 veces mayor) y mayor biodisponi-bilidad (90%), lo que facilita su administración por vía subcutánea en unaúnica dosis diaria.

El mecanismo de eliminación de las HBPM es principalmente por vía renalpor lo que la semivida de eliminación puede prolongarse en pacientes confunción renal deteriorada.

AT III Xa

HBPM



95

Indicaciones terapéuticas aprobadasProfilaxis de la trombosis venosa en pacientes quirúrgicos sometidos a cirugía ortopédica o cirugía general y en pacientes no quirúrgicos inmovili-zados, cuya situación pueda definirse como de riesgo moderado o elevado.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida (con o sin embolia pulmonar)

Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpóreaen hemodiálisis

Tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q.

Tratamiento de Infarto Agudo de Miocardio con Elevación del segmentoST (IAMEST) incluyendo pacientes que van a ser tratados farmacológica-mente o sometidos a Intervención Coronaria Percutánea.

Prevención secundaria de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en pacientes oncológicos con trombosis venosa profunda y/o embolismopulmonar.

Dosificación y vía de administraciónActualmente, se dispone de cinco HBPM comercializadas en España: bemi-

parina, dalteparina, enoxaparina, nadroparina y tinzaparina. Se administran deforma subcutánea y sus presentaciones, dosis e indicaciones de utilización tantopara profilaxis como tratamiento de TEV se recogen en la Tabla IV.

Profilaxis de TEV en pacientes quirúrgicos La administración de HBPM se recomienda a personas categorizadas como

pacientes de riesgo moderado, elevado o muy elevado. Esta clasificación depende de la presencia de factores de riesgo (cáncer, embarazo, antecedentesde TEV, obesidad...) la duración y el tipo de procedimiento quirúrgico10.

Por regla general, la duración del tratamiento profiláctico en este tipo de pacientes acostumbra a ser de 7 a 10 días o hasta la deambulación; pero dadoque la activación de la coagulación puede persistir durante más tiempo en determinadas cirugías, se recomienda prolongar la profilaxis hasta 35 días trasla cirugía ortopédica de cadera (artroplastia y fractura) y artroplastia de rodilla;y hasta 28 días tras la intervención en pacientes oncológicos o con antecedentesde TEV sometidos a cirugía general14.



96

BEMIPARINA DALTEPARINA

Nombre comercial Hibor®, Afatinal®, Hepadren®

Fragmin®

Vía de administración

Pacientes quirúrgicos

Riesgo moderado

2.500 UI/24 h(2 h antes o

6 después IQ) (7-10 días)

2.500 UI/24 h(2-4 h antes IQ)

(7-10 días)

Riesgo elevado

3.500 UI/24 h(2 h antes o

6 h después IQ)1

2.500 UI(2-4 h antes

y 12 h después IQ); después

5.000 UI/24 h1

PacientesNO quirúrgicos

Riesgo moderado

2.500 UI/24 h(7-10 días)

2.500 UI/24 h(7-10 días)

Riesgo elevado

3.500 UI/24 h(7-10 días)

5.000 UI/24 h(7-10 días)

Tratamiento de la TVP con o sin embolia pulmonar

115 UI/kg/24 h (7±2 días)2

5.000 UI/24 h (<50 kg)7.500 UI/24 h (50-70 kg)10.000 UI/24 h (>70 kg)

200 UI/kg/24 h o100 UI /kg/12 h

(Dmáx diaria:18.000 UI)

Otras indicaciones de TEV Prevención 2ª a la recurrencia de TEV en pacientes con TVP y factores de riesgo transitorio:

3.500 UI/24 h(máx. 3 meses)

Prevención 2ª de laETEV en pacientes oncológicos con TVP y o/TEP:

200 UI/kg/24 h(1 mes)

150 UI/kg/24 h(2-6 meses)

(Dmáx diaria: 18.000 UI)

Tabla IV. Dosis recomendadas de HBPM en profilaxis y tratamiento de enfermedad tromboembólica venosa14-19

PRO

FILA

XIS

TRAT

AMIE

NTO

1Duración de la profilaxis: ver texto. 2De 3 a 5 días, después se inicia tratamiento con fármacos antivitamina K, como mínimo durante 3 meses. IQ: Intervención quirúrgica



97

ENOXAPARINA NADROPARINA TINZAPARINA

Clexane® Fraxiparina®

Fraxiparina forte®Innohep®

SUBCUTÁNEA

20 mg/24 h(2 h antes IQ)

(7-10 días)

2.850 UI/24 h(2-4 h antes IQ)

(7-10 días)

3.500 UI/24 h(2 h antes IQ)

(7-10 días)

40 mg/24 h(12 h antes IQ)1

2.850 UI (< 70 kg)(12 hantes y 12 h después deIQ1; a partir de 4º día

3.800 UI/24 h)3.800 UI (>70 kg)

(12 h antes y 12 h despuésde IQ1; a partir de 4º día

5.700 UI/24 h)

4.500 UI/24 h (60-90 kg)

50 UI/kg/24 h (si >90 kg o <60 kg)

(12 h antes IQ)1

20 mg/24 h(7-10 días)

2.850 UI/24 h (7-10 días)

3.500 UI /24 h (duración a criterio médico)

40 mg/24 h(7-10 días)

3.800 UI/24 h (50-70 kg)5.700 UI/24 h (>70 kg)

(7-10 días)

4.500 UI /24 h (duración a criterio médico)

1 mg/kg/12 h ó1,5 mg/kg/24 h

(10 días)2

85,5 UI/kg/12 h ó 171 UI/kg/24 h (10 días)2

3.800 UI/12 h (<50 kg)4.750 UI/12 h (50-59 kg)5.700 UI/12 h (60-69 kg)6.650 UI/12 h (70-79 kg)7.600 UI/12 h (>80 kg)

175 UI/kg/24 h(al menos 6 días)2

– – –



98

Profilaxis de TEV en pacientes no quirúrgicosLa tromboprofilaxis con HBPM se recomienda a pacientes médicos ingre-

sados que requieren un encamamiento previsible >4 días y que poseen factoresde riesgo12 (Tabla VI). La duración de tratamiento no esta definida con datosconcretos, pero se recomienda mantener mientras persista el riesgo de trombosiso hasta el inicio de deambulación del paciente.

BEMIPA-RINA

DALTEPA-RINA

ENOXAPA-RINA

NADROPA-RINA

TINZAPA-RINA

Cl Cr 30-50mL/min

n.d n.d. Sin cambios

Reducir 25-33%

dosis

n.d.

Cl <30ml/min

n.d. n.d. 20 mg cada 24 h

Reducir 25-33%

dosis

n.d.

Cl Cr 30-50mL/min

n.d. Control anti-Xa

Sin cambios

Reducir 25-33%

dosis

n.d.

Cl <30ml/min

n.d. Control anti-Xa

1 mg/kg/día contraindi-cado

n.d.

Tabla V. Dosificación según función renal. (Aclaramiento de creatinina ClCr)14-19

TRAT

AMIE

NTO

PRO

FILA

XIS

n.d: no hay datos concluyentes disponibles para realizar recomendación de ajuste.

Infarto agudo de miocardio Neoplasias

Insuficiencia cardiaca congestiva Tratamiento quimioterápico

EPOC Obesidad (IMC>30 kg/m2)

Patología infecciosa o respiratoriaaguda

Enfermedad inflamatoria intestinalcrónica

Lesiones neurológicas (ictus, parálisis)

Trombofilia conocida

Diabetes Edad avanzada (>70 años)

Vía venosa central Algunas hemopatías malignas (Sdme.mieloproliferativos crónicos y otras)

Tabla VI. Factores de riesgo de TEV en pacientes hospitalizados



99

Tratamiento de TEV con o sin embolia pulmonarAun cuando se pueden utilizar las HBPM, si no hay contraindicaciones, efec-

tos adversos o carencia de cumplimiento, pasados unos 3-5 días de tratamiento,habitualmente las HBPM se sustituyen por anticoagulantes orales. En pacientessin una causa desencadenante clara y TVP proximal, o en caso de un segundoepisodio de TVP, se recomienda tratamiento anticoagulante a largo plazo, mientrasque en pacientes con un factor de riesgo transitorio o una TVP distal sin causadesencadenante se recomienda durante tres meses14.

Insuficiencia renal: Excepto enoxaparina, para el resto de HBPM no existendatos concluyentes que determinen una dosificación concreta en pacientes coninsuficiencia renal severa (Cl Cr<30 mL/min), ya que la mayoría de estudios excluyen a este grupo de población. A pesar de ello, la última guía publicadapor el American College of CHEST Physicians sugiere una reducción respecto a la dosis estándar de las HBPM10 (Grado 2C). En la Tabla V aparecen las recomendaciones que aparecen en las fichas técnicas e los diversos fármacosen relación a su dosificación en insuficiencia renal.

Embarazo: Los datos actuales indican que las HBPM son eficaces y relativa-mente seguras tanto para la madre como para el feto, por lo que se consideranuna alternativa adecuada a las HNF en la prevención y tratamiento del TEV. Estosdatos provienen en su mayoría de estudios observacionales sin estudiarse dosisy pautas más adecuadas por lo que se recomienda un estrecho seguimiento mediante monitorización de anti.Xa20.

MonitorizaciónPor regla general, las HBPM no precisan monitorización, puesto que sus

características farmacocinéticas les confieren una relación dosis/respuestamucho más predecible que la HNF. A pesar de ello, algunos expertos recomiendandeterminar las concentraciones anti-Xa en situaciones especiales en las que nose ha establecido claramente su eficacia y seguridad10

Pacientes obesosPacientes con insuficiencia renalMujeres embarazadas

INDICACIÓN HBPM RANGO RECOMENDADOa (ANTI-XA UI/ML)Profilaxis 0,3-0,6

Tratamiento 0,6-1,0aValor extraído 4h tras la administración

Tabla VII. Rango anti-Xa recomendado para HBPM



100

Reacciones adversas de las HBPM (menor incidencia que en la HNF)Hemorragia

Trombocitopenia

Osteoporosis


Reacciones cutáneas

Aumento transaminasas

CARACTERÍSTICA HNF HBPM

Peso molecular medio 7.000 – 40.000 3.500 – 6.500

Unidades monosacáridas 40 a 130 10 a 22

Proporción de actividadanti-Xa/anti-IIa

1:1 De 2:1 a 6:1

Vía de administración IV o SC SC

Biodisponibilidad Baja (10-30%) Alta (90%)

Semivida de eliminación 0,5-3,5 h 2-4 h

Unión a proteínas plasmáticas

UPP alta UPP menor

Posología Perfusión continua Cada 12-24 h

Monitorización TTPa (1,5-2,5 x VN) Anti Xa (0,3-0,6 profilaxis)(0,5-1 tratamiento)

Inhibición de la funciónplaquetaria

++++ +

Incremento de la permeabilidad vascular

+ No

HNF: heparina no fraccionada; HBPM: heparinas de bajo peso molecular; IV: intravenosa; SC: subcutánea

Tabla VIII. Características de HNF vs. HBPM



101

RECURSOS ELECTRÓNICOSGuías, sociedades y páginas web de utilidad para consulta:

The Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: Americancollege of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.www.chestnet.org/accp/guidelines

Guías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología. Guías depráctica clínica sobre diagnóstico y manejo del tromboembolismo pulmonaragudo. www.secardiologia.es/practica-clinica-investigacion/guias-practica-clinica-cardiologia

European Society of Cardiology. Clinical Practice Guidelines sectionwww.escardio.org/guidelines

SEHH - Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia www.sehh.es

SETH – Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia www.seth.es

Calculadoras de interés. www.globalrph.com/hematology.html

Micromedex

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Group in Europe (VITAE) Venous thromboembolism (VTE) in Europe: Thenumber of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost. 2007;98:756–64.

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102

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8 . Sáenz de la Calzada C, Sánchez V, Velázquez MT, Tello de Meneses R, et al.Guías de práctica clínica en tromboembolismo e hipertensión pulmonarRev Esp Cardiol Vol. 54, Núm. 2, Febrero 2001; 194-210.

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10 . Ficha técnica Heparina Hospira 1% y 5%. Solución inyectable. 11 . Basu D , Gallus A , Hirsh J , Cade J . A prospective study of the value of

monitoring heparin treatment with the activated partial thromboplastin time.N Engl J Med . 1972; 287( 7): 324- 327.

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13 . Raschke RA , Gollihare B , Peirce JC . The effectiveness of implementing theweight-based heparin nomogram as a practice guideline. Arch Intern Med.1996; 156( 15): 1645- 1649.

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15 . Ficha técnica Hibor® Solución inyectable en jeringa precargada.16 . Ficha técnica Fragmin® Solución inyectable en jeringa precargada.17 . Ficha técnica Clexane® Solución inyectable en jeringa precargada.18 . Ficha técnica Fraxiparina® Solución inyectable en jeringa precargada.19 . Ficha técnica Innohep® Solución inyectable en jeringa precargada.20 . Aguilera C, Vallano A. Uso de heparinas de bajo peso molecular durante el

embarazo. Med Clin (Barc) 2002; 118 (16):634-5.


Manejo del Dolor

103

Capítulo 6

MANEJO DEL DOLOR

Residente: María del Carmen López Doldán Tutor: Juan Jesús Varela Correa

Complejo hospitalario de Ourense

INTRODUCCIÓN El dolor es un signo de enfermedad, y es también el motivo que con mayor

frecuencia lleva al paciente a consultar al médico. La función del sistema de percepción del dolor (sistema sensorial) es proteger al cuerpo y conservar lahomeostasis; realiza esa función al detectar, localizar e identificar elementosnocivos para los tejidos. Como las distintas enfermedades producen modeloscaracterísticos de lesión hística, la calidad, la evolución en el tiempo y el sitiodonde el paciente localiza el dolor, así como las zonas de hipersensibilidad al contacto y la presión constituyen pistas importantes para el diagnóstico y seutilizan también para evaluar los resultados del tratamiento. Una vez obtenidala información mencionada, el profesional sanitario tiene la obligación de aliviarel dolor de forma rápida y eficaz.

RESUMEN DE LA PATOLOGÍA

Dolor Se define como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada

a un daño tisular real o potencial, o que el paciente describe en los términos detal daño. Es siempre subjetivo, siendo una evaluación cognitiva, no cuantificable,que se produce en el cerebro, por lo que está influenciada por factores cultu-rales, sexuales, por el entorno, las creencias y las actitudes de cada individuo.Tiene una función biológica, que nos informa y protege del daño, pero tambiénes una emoción, siempre desagradable, abarcando en la definición a aquel dolorsin causa patofisiológica pero que el paciente lo vive como tal.

ClasificaciónSegún tiempo de evolución:

• AGUDO: Inicio brusco y corta duración• CRÓNICO: Dura más de un mes.



104

• IRRUPTIVO: dolor de intensidad moderada o severa que aparece sobre undolor crónico. Puede ser de inicio inesperado o previsible (desencadenadopor determinadas maniobras conocidas por el paciente).

Según origen: (patogenia o mecanismo neurofisiológico que lo producen)

TIPO LOCALIZACIÓN CARACTERISTICAS TRATAMIENTO

Nociceptivo Somático Piel, pleura, peritoneo, músculo y hueso

Localizado y sordo

Buen control con AINEs yopioides

Visceral Viscera, hueca o no

Dolor vago, irradiado o no

Buen control con opioides

Neuropático SNC o SNP Lancinante, urente y punzante

Mal control. Necesario asociar coadyuvantes

Psicógeno Asocia síntomaspsiquiátricos. Es un diagnósticode exclusión

Mal control

Mixto Combina característica de más de uno de los anteriores

Tabla I. Clasificación de los distintos tipos de dolor

Según intensidad:

• LEVE: Escala Visual Analógica (EVA) 0-3. • MODERADO: EVA 4-6.• SEVERO: EVA 7-10.


Manejo del Dolor

105

Valoración del dolorAnamnesis: Orientada hacia la obtención de respuestas sobre las caracterís-ticas clínicas del dolor: inicio del dolor y tiempo de evolución, localización,perfil temporal, severidad, la calidad, factores que alivian o empeoran el dolory tratamientos analgésicos recibidos.

Dirigida a la búsqueda de la etiología del dolor experimentado intentandodar respuesta a si corresponde a un síndrome de dolor específico, su extensióny progresión de la enfermedad.

Como recordatorio se puede utilizar el acrónimo ALICIA

• Aparición• Localización• Irradiación• Características• Intensidad• Alivio

La exploración física debe incluir una valoración músculo-esquelética y neurológica, explorando la sensibilidad en todas sus modalidades.

Pruebas complementarias: Orientadas por la anamnesis y la exploración, irándirigidas a averiguar la etiología del dolor.

• De imagen: Rayos X, TAC, RM, Gammagrafía...• Laboratorio: Análisis generales y específicos• Neurofisiológicas: Electromiografía...

Medición de la intensidad del dolor: Para elegir el tratamiento adecuado yevaluar la respuesta al mismo. Se realiza mediante escalas:

1. Escalas unidireccionales: Las más útiles y sencillas.

• Escalas verbales (EVS): Resulta la más fácil de comprender por la mayoríade los pacientes, adaptándola al nivel cultural y edad de éstos.

• Escalas pictóricas (de expresión facial).

no dolor muy leve leve moderada severa muy severa



106

• Escala numérica: Es una escala de 0 (ausencia de dolor) a 10 (el peor dolorimaginable) en la que el paciente indica la intensidad del dolor medianteun número.

• Escala Analógica Visual (EVA): Es una variante de la anterior y es la más utilizada por ser la más práctica y fiable. Consiste en una línea de 10 cmque considera de nuevo en sus extremos el 0 como la ausencia del dolor yel 10 como el peor dolor imaginable.

2. Escalas multidimensionales: • Brief Pain Inventory (BPI) o Cuestionario Breve del Dolor (CBD) en pacientes

con dolor de causa neoplásica; se encuentra validado en castellano e incluyedos dimensiones, la intensidad del dolor y la interferencia en las actividades.Cada una de ellas se mide mediante una escala numérica del 1 al 10. Mideintensidad, localización y calidad del dolor. Recoge efectos del dolor sobreel humor y funciones personales.

• McGill Pain Questionnaire (MPQ) se basa en que la percepción del dolor es multidimensional: sensorial-discriminativa, motivacional-afectiva y cognitivo-evaluativa. También se encuentra validado en castellano.

• Memorial Pain Assesment Card: Mide la intensidad del dolor, su cualidad,el grado de alivio obtenido y la repercusión sobre el humor.

sin dolor dolor insoportable

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10


Manejo del Dolor

107

• Valoración psicosocial: Existen también cuestionarios encaminados a valoraraspectos afectivos del dolor como el Cuestionario sobre Ansiedad Estado-Rasgo de Spilberger (STAI) o la escala de Depresión de Beck (BDI).

En los últimos años se viene utilizando, por su facilidad de aplicación y fiabi-lidad, la Escala de ansiedad-depresión hospitalaria (HAD). Otro de los másusados es el MMPI (Minessota Multiphasic Personality Inventory); se trata deun inventario de personalidad, que permite el establecimiento de perfiles depersonalidad útiles para descartar la presencia, o no, de psicopatología en elsujeto. Aunque es un instrumento ampliamente utilizado, está siendo criticadodado que la presencia de rasgos psicopatológicos, no implica necesariamente,el origen psicógeno del dolor crónico.

MANEJO FARMACOTERAPÉUTICO: TRATAMIENTO

ASPECTOS ESENCIALES

1. Tratamiento individualizado de cada paciente.

2. Preferencia del tratamiento causal al sintomático.

3. Preferencia del tratamiento local al sistémico (emplear la vía de administración oral siempre que sea posible).

4. Tratamiento sistémico de invasividad progresiva (escalera de la Organización Mundial de la Salud [OMS]).

5. Explicar y prevenir los efectos secundarios del tratamiento.

6. Asesoramiento psicológico desde el comienzo.

7. Realizar un seguimiento continuado del paciente.

ESCALA ANALGÉSICA (OMS)La OMS ha mostrado gran interés en el manejo del dolor, otorgándole espe-

cial importancia al abordaje terapéutico. En 1986 la OMS publicó el trabajo«Alivio del dolor en el cáncer» que incluye la «escala o escalera analgésica dela OMS», que constituye un instrumento sencillo para la elección del trata-miento analgésico sobre la base de la intensidad del dolor, en el paciente oncológico.


Opioides potentes• Morfina• Fentanilo• Oxicodona• Metadona• Buprenorfina

Opioides débiles• Codeína• Dihidrocodeína• Tramadol

Analgésicos no opioides• AINE• Paracetamol• Metamizol

Pueden asociarse a los fármacos del primerescalón en determinadassituaciones

Pueden asociarse a los fármacos del primerescalón en determinadassituaciones

Posibilidad de usar coadyuvantes en cualquier escalón según la situación clínica y causa específica del dolor


108

La escala ha sufrido modificaciones a lo largo del tiempo y en la actualidadse aplica al tratamiento de dolor oncológico y no oncológico tanto agudo comocrónico.

El mundo asistencial y científico reconoce la publicación de la escala comoun hito en el tratamiento del dolor y, aunque su estructura básica no ha variado,actualmente presenta modificaciones, proponiéndose la inclusión de un cuartoescalón que contiene técnicas intervencionistas.

Consejos útiles para el uso de la escalera analgésica:a) Se debe comenzar a emplear el fármaco adecuado de acuerdo con la

intensidad el dolor, sin necesidad de escalonamiento. Recorrer los distintos escalones puede provocar un retraso en el control favoreciendo la refractariedadal tratamiento adecuado.

b) Coadyuvantes: Son fármacos que se usan en el control de otros síntomasasociados o en dolores que no responden a tratamientos convencionales (dolorneuropático). Si se asciende de escalón se debe mantener el coadyuvante.

FármacosAnalgésicos no opioides: Mecanismo de acción, inhibición de la ciclooxige-nasa. Los Aines y derivados tienen “techo analgésico” (por encima de una dosis determinada el efecto analgésico no aumenta aunque se incremente la dosis).Indicados en dolor de tipo somático, en cuya génesis intervienen más las protaglandinas. Todos tienen acción antipirética, y casi todos, acción antiinfla-matoria.

Segundo escalón

Tercer escalón

Escalera analgésica de la OMS

Primer escalón


Manejo del Dolor

109

GRUPO CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES FÁRMACOS

REACCIONES ADVERSAS

SALICILATOS Antiagregantes plaquetarios y uricosúricos.Deben suspenderseal menos dos semanas antes deuna intervenciónquirúrgica.

AAS Efectos gastrointestinales.Lesiones renales.Contraindicados en asmáticos.En niños con infecciones víricas Síndrome de Reye.

ACETILSALICILATODE LISINA

DIFLUNISAL

PARAAMINO-FENOLES

Escasa actividadantiinflamatoria.No altera la agregación plaquetaria y esinocuo contra lamucosa gástrica.

PARACETAMOL Aumento de enzimas hepáticos.En intoxicación →Necrosis hepática (antídoto N-acetilcisteina)

PIRAZOLONAS Menos lesivassobre la mucosagástrica.Ligera acción relajante de la fibra muscular lisa.

METAMIZOL Agranulocitosis.Anemia aplásica.

ÁCIDOS PROPIÓNICOS

Son menos potentes peromejor tolerados.

IBUPROFENO Toxicidad renal.Efectos gastrointestinales.

NAPROXENO

KETOPROFENO

DEXKETO-PROFENO

Tabla II: Clasificación y principales características de los AINEs y derivados.

(continúa)



110


REACCIONES ADVERSAS

ÁCIDOS ACÉTICOS

Inhibidores potentes de la síntesis de protaglandinas

INDOMETACINA Reacciones neurológicas. (Se evitan administrándolopor vía rectalantes de acostarse)

KETOROLACO Hemorragia digestiva. Toxicidad renal

DICLOFENACO Menor incidenciade efectos adversosACECLOFENACO

ÁCIDO ANTRANÍLICO (FENAMATOS)

Acción analgésicasignificativa pero efecto antiinflamatorio relativamente débil

AC. MECLOFENÁMICO

Diarrea relativamente alta

AC. MEFENÁMICO

OXICAMS Meloxicam presenta selectividad por la COX-2

PIROXICAM Muy gastrotóxicoy produce reacciones dérmicas graves.Vida media my larga

TENOXICAM Es el AINE de semivida más larga

MELOXICAM

COXIBS Inhiben selectivamente la COX-2. Menos incidenciade efectos gastrointestinales

PARECOXIB Riesgo de accidentes aterotrombóticosgraves cardiovascularesCELECOXIB

Tabla II: Continuación


Manejo del Dolor

111

OpiáceosActúan a nivel del SNC, alterando la percepción y la respuesta emocional

ante el dolor. Se unen a receptores específicos a nivel central. Carecen de “techoanalgésico” y pueden usarse en dolores de gran intensidad de origen tanto somático como visceral. Dos grandes grupos:

• Opiáceos menores

• Opiáceos mayores

A efectos prácticos se clasifican en función de la activación de los distintosreceptores, que condiciona su eficacia y su toxicidad.


REACCIONES ADVERSAS

AGONISTASPUROS

Activan los receptores µ y κ, y δ a mayor concentración.Son los fármacosanalgésicos máspotentes.Acción analgésicay euforizante.Capacidad de producir adicción.

CODEÍNA (antitusivo)

Náuseas y vómitos. Mareo e inestabilidad.Miosis, estreñimiento yretención urinaria.Depresión respiratoria.Alteraciones metabólicas secundarias (acidosis respiratoria).

TRAMADOL

HIDROMORFONA

MORFINA

MEPERIDINA

METADONA

OXICODONA

FENTANILO

ALFENTANILO

REMIFENTANILO

AGONISTA-ANTAGONISTA

Activan los receptores µ e inhiben los receptores κ.Si se administrancon un agonistapueden desencadenar un síndrome deabstinencia.

PENTAZOCINA AgranulocitosisNo debe usarse en infarto agudode miocardio poraumento de lapresión aórtica ypulmonar.

Tabla III: Clasificación y principales características de los Analgésicos Opioides.

(continúa)



112


REACCIONES ADVERSAS

AGONISTAS PARCIALES

Activan los receptores µ pero con menoractividad intrínseca que losagonistas puros.

BUPRENORFINA Puede producirsíndrome de abstinencia.

ANTAGONISTAS Carecen de actividad intrínsecay bloquean los receptores.

NALOXONA Pueden producirsíndrome de abstinencia.

NALTREXONA

Tabla III: Continuación

FÁRMACO DOSIS EQUIVALENTEAPROXIMADA (mg)

FACTOR DE CONVERSIÓNAPROXIMADO

Morfina oral 30 mg 1

Morfina SC, IM, IV 10-15 mg 2:1 a 3:1

Oxicodona 15 2:1

Metadona Variable Variable

Hidromorfona 6 mg 5:1

Codeína 300-360 mg 1:10 a 1:12

Dihidrocodeína 300-360 mg 1:10 a 1:12

Tramadol 300 1:10

Tabla IV: Equivalencia de los opiáceos respecto a morfina.

Las tablas de equianalgesia ayudan a realizar conversiones entre los distintosopiáceos y sus formas de administración, proporcionando una estimación aproxi-mada para el inicio de la dosis de nuevos opioides que pueden producir apro-ximadamente la misma potencia analgésica que la morfina

El factor de conversión se expresa como fracción con respecto a morfina oralo en mg respecto a una dosis de 30 mg de morfina oral (tabla IV).


Manejo del Dolor

113

Tabla V: Conversión morfina oral, fentanilo transdérmico

Morfina oral (mg/día) Fentanilo parche (mg/h)

>135 25

135-224 50

225-314 75

215-404 100

405-494 125

495-584 150

585-674 175

675-764 200

765-854 225

855-944 250

945-1034 275

1035-1124 300

Coadyuvantes

Su principal acción no es analgésica pero potencian el efecto de los fármacosque sí lo son.

Estrictamente distinguimos:

• Fármacos coanalgésicos: Aquellos con acción analgésica demostrada porsí mismos (Ej. Antidepresivos tricíclicos)

• Fármacos coadyuvantes: Aquellos sin capacidad analgésica propia, perosusceptibles de incidir sobre los factores que pueden modificar el umbraldel dolor (hipnóticos, ansiolíticos, ...).



114

Vía de administración Fármaco Dosis habitual

ORAL

Paracetamol 650 mg/6-8 h

Metamizol 575 mg/6-8 h

AAS 500 mg/6-8 h

Ibuprofeno 400-600 mg/8-12 h

Diclofenaco 75-100 mg/24 h

Ketorolaco 10 mg/4-6 h

Dexketoprofeno 25 mg/8 h

Naproxeno 250-500 mg/12 h

RECTALDiclofenaco 100 mg/24 h

Paracetamol 325-650 mg/4-6 h

IV o IM

Paracetamol 1 g/6-8 h

Metamizol 2 g/8 h

Ketorolaco 10-30 mg/6 h

Dexketoprofeno 50 mg/8-12 h

Parecoxib 20-40 mg/6-12 h

Dosis máxima (diaria)

4 g

4 g

2,4 g

150 mg

40 mg. 7 días máx.

75 mg. 7 días máx.

1500 mg

150 mg

4 g

4 g

6 g

90 mg. Dos días máx

150 mg. Dos días máx

80 mg

(*En estos casos, con grados de insuficiencia elevados estarían contraindicados.)

Tabla VI: Tratamiento habitual del DOLOR LEVE.

TRATAMIENTO (habitual) DOLOR LEVE Aines y derivados


Manejo del Dolor

115

Dosis habitual

650 mg/6-8 h

575 mg/6-8 h

500 mg/6-8 h

400-600 mg/8-12 h

75-100 mg/24 h

10 mg/4-6 h

25 mg/8 h

250-500 mg/12 h

100 mg/24 h

325-650 mg/4-6 h

1 g/6-8 h

2 g/8 h

10-30 mg/6 h

50 mg/8-12 h

20-40 mg/6-12 h

Dosis máxima (diaria) Insuficiencia renal Insuficiencia hepática

4 g Cada 8 h. Contraindicado

Precaución Tratamientos cortos

4 g Precaución Precaución

2,4 g Reducir dosis Precaución

150 mg Precaución Precaución

40 mg. 7 días máx. Contraindicado

75 mg. 7 días máx. 50 mg/24 h* 50 mg/24 h*

1500 mg Precaución Mínima dosis.

150 mg Precaución Precaución

4 g Precaución Contraindicado

4 g Cada 8 h. Contraindicado

6 g Precaución Tratamientos cortos

90 mg. Dos días máx Contraindicado

150 mg. Dos días máx 50 mg/24 h* 50 mg/24 h*

80 mg 40 mg/24 h*

TRATAMIENTO (habitual) DOLOR LEVE Aines y derivados



116


ORALTramadol 50-100 mg/6-8 h

Codeína 30 mg/4-6 h

IV Tramadol 50-100 mg/6-8 h

Tabla VII: Tratamiento habitual del DOLOR MODERADO.

Dosis máxima (diaria)

400 mg

240 mg

400 mg


ORAL

Oxicodona LC 10-20 mg/12 h

Oxicodona LI 5 mg/4-6 h

Morfina acción corta 10-20 mg/4 h

Morfina retard 20-30 mg/12 h

Buprenorfina (sublingual) 0,2-0,4 mg/6-8 h

TRANSDÉRMICAFentanilo 25 µg/h

Buprenorfina 35-70 µg/h c/72 h-96 h

IV o IM

Morfina (también por vía sc) 5 mg/4 h

Metadona (sólo iv) 5 mg/12 h

Meperidina ó Petidina (sc o im) 50-100 mg/8 h

Fentanilo 0,05-0,1 mg

Dosis máxima

400 mg/24 h

400 mg/24 h

–

–

2,4 mg

–

140 µg/h c/72-96 h

–

–

–

–

Tabla VIII: Tratamiento habitual del DOLOR INTENSO

(–) No tienen techo analgésico. LC: liberación continua. LI: Liberación inmediata.

TRATAMIENTO DOLOR MODERADO Opioides menores

TRATAMIENTO DOLOR INTENSO Opioides mayores


Manejo del Dolor

117

Dosis habitual

50-100 mg/6-8 h

30 mg/4-6 h

50-100 mg/6-8 h

Dosis máxima (diaria) Insuficiencia renal Insuficiencia hepática

400 mg Precaución Cada 12 h

240 mg 60 mg/24 h 60 mg/24 h

400 mg Precaución Cada 12 h

Dosis habitual

10-20 mg/12 h

5 mg/4-6 h

10-20 mg/4 h

20-30 mg/12 h

0,2-0,4 mg/6-8 h

25 µg/h

35-70 µg/h c/72 h-96 h

5 mg/4 h

5 mg/12 h

50-100 mg/8 h

0,05-0,1 mg

Dosis máxima Insuficiencia renal Insuficiencia hepática

400 mg/24 h Mitad dosis Mitad dosis

400 mg/24 h Mitad dosis Mitad dosis

– Dosis más baja Precaución


2,4 mg Dosis más baja Dosis más baja

– Precaución Precaución

140 µg/h c/72-96 h Dosis más baja Dosis más baja




– Precaución Reducción dosis

TRATAMIENTO DOLOR MODERADO Opioides menores

TRATAMIENTO DOLOR INTENSO Opioides mayores



118

GRUPO CARACTERÍSTICAS

CORTICOIDES

Dosis individualizadas y pautas cortas.En dolor oncológico por ser potentes antiinflamatorios.En dolor por compresión nerviosa o medular, o por aumento de la presión intracraneal.

ANTIDEPRESIVOSTRICÍCLICOS

Acción analgésica “per se”.Tratamiento del dolor neuropático.

ISRS

NEUROLÉPTICOSÚtiles en neuralgias postherpéticas principalmente. Efecto adverso, vómitos que pueden ser persistentes

ANTICONVULSIVANTES Tratamiento de la neuralgia del trigémino, postherpética y diabética.

BENZODIACEPINAS Reducen la ansiedad y la agitación.Disminuyen la tensión muscular.

BIFOSFONATOS En dolor por metástasis óseas.

ESPASMOLÍTICOS Dolor visceral

Tabla IX: Principales coadyuvantes y sus características.

PRINCIPALES FÁRMACOS

METILPREDNISOLONA

DEXAMETASONA

AMITRIPTILINA

VENLAFAXINA

DULOXETINA

HALOPERIDOL

CLORPROMAZINA

METOCLOPRAMIDA

CARBAMAZEPINA

GABAPENTINA

PREGABALINA

TOPIRAMATO

CLONAZEPAM

DIAZEPAM

BROMAZEPAM

PAMIDRONATO

ZOLEDRONATO

CLODRONATO

ESCOPOLAMINA


Manejo del Dolor

119

CARACTERÍSTICAS

Dosis individualizadas y pautas cortas.En dolor oncológico por ser potentes antiinflamatorios.En dolor por compresión nerviosa o medular, o por aumento de la presión intracraneal.

Acción analgésica “per se”.Tratamiento del dolor neuropático.

Útiles en neuralgias postherpéticas principalmente. Efecto adverso, vómitos que pueden ser persistentes

Tratamiento de la neuralgia del trigémino, postherpética y diabética.

Reducen la ansiedad y la agitación.Disminuyen la tensión muscular.

En dolor por metástasis óseas.

Dolor visceral

PRINCIPALES FÁRMACOS DOSIS HABITUAL

METILPREDNISOLONA 12-80 mg/24 h

DEXAMETASONA 8-40 mg/24 h, vo ó sc. De 3 a 5 días.

AMITRIPTILINA 10-150 mg/24 h

VENLAFAXINA 37,5-225 mg/24 h

DULOXETINA 20-60 mg/24 h

HALOPERIDOL 2-20 mg/24 h

CLORPROMAZINA 75-150 mg/24 h

METOCLOPRAMIDA 10-20 mg/8 h

CARBAMAZEPINA 200-400 mg/12 h

GABAPENTINA 900-2400 mg/24 h

PREGABALINA 150-600 mg/24 h

TOPIRAMATO 25-200 mg/12 h

CLONAZEPAM 0,5 mg/8 h

DIAZEPAM 2-10 mg/6-8 h

BROMAZEPAM 1,5-3 mg/8 h

PAMIDRONATO 90 mg/mes (i.v.)

ZOLEDRONATO 4 mg/4 semanas (i.v.)

CLODRONATO 800 mg/12 h (vo)

ESCOPOLAMINA 10-20 mg/6-8 h



120

“CUARTO ESCALÓN ANALGÉSICO”

Conjunto de técnicas invasivas reservadas para el dolor de difícil control conla analgesia habitual, o cuando existe intolerancia a dosis altas de morfina.

• Analgesia espinal (intratecal o epidural). Infusión de fármacos en el SNC.PCA (Analgesia controlada por el paciente); es una técnica que consisteen la autoadministración de analgésicos por diferentes vías (principalmenteIV). Consiste en una bomba especial de infusión computarizada controladapor el paciente, lo que permite mantener unas concentraciones plasmá-ticas cercanas a la concentración analgésica mínima efectiva de cada paciente independientemente de las variaciones farmacocinéticas y farma-codinámicas interindividuales.

• Bloqueo nervioso: Interrumpir la vía dolorosa que conduce la aferencianociceptiva. Puede ser temporal (anestésico) o prolongado (neurolisis).

• Quimioterapia y hormonoterapia paliativas.

• Radioisótopos (Estroncio 89 y Samario 153).

• Vertebroplastia percutánea

• Cirugía paliativa.

RECURSOS ELECTRÓNICOS• GUIA DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA EN DOLOR Y SU TRATAMIENTO.

OMC(Organización Médica Colegial de España). Disponible en: www.cgcom.es• GUÍA DE CUIDADOS PALIATIVOS: TRATAMIENTO DEL DOLOR.

(Sociedad Española de Cuidados Paliativos). Disponible en: www.secpal.com• Anexo 7. Dosificación de opioides en el dolor.

GUIA DE PRACTICA CLINICA EN EL SNS. Disponible en: www.guiasalud.es/egpc/cuidadospaliativos/completa/documentos/anexos/Anexo7_Dosificacion.pdf

• GUÍA CLÍNICA: MANEJO DEL DOLOR ONCOLÓGICO. Disponible en: www.fisterra.com

• SOCIEDAD ESPAÑOLA DEL DOLOR. Disponible en: http://portal.sedolor.es/ y revista de la sociedad www.elsevier.com/journals/revista-de-la-sociedad-espaola-del-dolor/1134-8046

• SECPAL- Sociedad Española de Cuidados Paliativos. Disponible en: www.secpal.com/index.php

• Base de datos on-line E-MECUM; Autor: Antonio García Sabina y comité derevisores.

ISBN: 978-987-639-019-4 Copyright © 2010 AWWE.


Manejo del Dolor

121

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McGraw-Hill Interamericana, 2006.4 . Fotiadis RJ, Badvie S, Weston MD, len-Mersh TG. Epidural analgesia in

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15 . Ware JE Jr, Gandek B. Methods for testing data quality, scaling assumptions,and reliability: the IQOLA Project approach. International Quality of LifeAssessment. J Clin Epidemiol. 1998; 51:945


Farmacocinética Clínica

123

Capítulo 7

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

Residentes: Silvia Peña y Belén Ortíz Tutor: Benito García

Hospital Severo Ochoa

INTRODUCCIÓN

La farmacocinética clínica tiene por objetivo la optimización de la farmaco-terapia en grupos especiales de pacientes y/o fármacos de estrecho intervalo terapéutico. La elevada variabilidad en las concentraciones plasmáticas de estosfármacos hace necesaria una monitorización de las concentraciones plasmáticas.

En este capítulo se expone una guía en 5 etapas para la monitorización de concentraciones séricas de los fármacos más comúnmente utilizados:

Repetir nivel

Interpretación del nivel y ajuste posológico

Continuar la pauta

Candidato a monitorizaciónde niveles

CorrectaSí No

FÁRMACO MONITORIZABLE

Comprobar la dosis teórica

Propuesta de modificaciónInadecuada Correcta

Sí No

Extracción de la muestra

Consecución del estadoestacionarioSí No

1

2

3

4

5



124

GENTAMICINA/AMIKACINA

1. Comprobación de la dosis teórica:Dosificación por peso (para ClCr > 80 mL/min):

DMD(dosis múltiple

diaria)

DAI(dosis con ampliación

de intervalo)

Gentamicina 1,5 mg/Kg/8 h 5 mg/Kg/24 h

Amikacina 7.5 mg/Kg/12 h 15 mg/Kg/24 h

Cálculo de Peso Ideal (fórmula de Devine)Varón (kg) = 50 + 0,9 [altura (cm) - 152]

Mujer (kg) = 45,5 + 0,9 [altura (cm) - 152]

Cockroft-Gault o MDRDObesos: Salazar-Corcoran

PA: Peso Actual; PI: Peso Ideal; PO: Peso en Obesos

{ClCr

<30% PI usar PA≥30% PI usar PO

PO = PI + 0,4 (PA - PI)

{Si PA



125

Gentamicina Amikacina

ClCr (mL/min)

Dosis (mg/Kg)

Intervalo(h)

Dosis (mg/Kg)

Intervalo(h)

>80 5,1 24 15 24

60-80 4 24 12 24

40-60 3,5 24 7,5 24

30-40 2,5 24 4 24

20-30 4 48 7,5 48

10-20 3 48 4 48

<10 2 48 3 48

Nomograma Sanford (ajuste de dosis en función del ClCr)

2. Candidatos a la monitorización de niveles:Quemados

Obesos (>30% peso ideal)

Fibrosis quística

Ascitis

Sobrecarga de fluidos

Técnicas dialíticas

Pacientes críticos

ClCr <60 mL/min

Pacientes ancianos >65 años

Combinación con otros nefrotóxicos (vancomicina, anfotericina B)

Duración del tratamiento >10 días

Neonatos prematuros



126

3. Extracción de la muestra:

Concentraciones séricas y tiempo de muestreo:

DMDC máxima media hora después de acabada la infusión (de 30 minutos)

C mínima 15 minutos antes de la administración de la siguiente dosis

DAI C en el punto intermedio obtenida entre las 6 y las 14 horas postinfusión

Tiempo para alcanzar el SS

Neonatos 20-40 h

Adultos 5-15 h

Geriátricos 10-30 h

Tipo Sangre

Volumen mínimo 5 mL

Contenedor Tubo sin anticoagulante (gel-tapón amarillo)

Muestra Suero o plasma

Almacenamiento de la muestra

A temperatura ambiente 4 horas

A 4º C 4 semanas

Congelado 6 meses

4. Consecución del estado estacionario (SS):Debido a la diferencia en la t1/2 de los aminoglucósidos dicho estado esta-

cionario se obtiene según el grupo de población:



127

Concentraciones séricas de

aminoglucósidos

Concentración MAXIMA objetivo

Concentración MÍNIMA objetivo

Gentamicina(mg/L)

Amikacina(mg/L)

Gentamicina(mg/L)

Amikacina(mg/L)

Gravedad Tipo de infección DMD DAI DMD DAI DMD DAI DMD DAI

Graves

Neumoníagram negativos,shock séptico,CMI altas

8-10 20-24 25-30 50-60 1-2 <1 4-8 <1

Moderadas

Intraabdominal,pélvica, heridas,osteomielitis,pielonefritis

6-8 16-20 20-25 40-50 0,5-1 <1 1-4 <1

5. Interpretación del nivel y ajuste posológico:

Para el ajuste posológico se recomienda utilizar un programa Bayesiano (PKS o MultiModel), si no disponemos de dichos programas se puede establecerel intervalo terapéutico en DAI utilizando el Nomograma de Hartford (para aplicarlo la dosis de gentamicina debe ser de 7mg/Kg/día y la de amikacina de15 mg/Kg/día, de Peso Ideal):

Para amikacina usar el doble de concentraciones en el eje Y del nomograma

El nuevo intervalo posológico se estableceen función de la concentración plasmática medida y del tiempo de toma de la muestra

14 13 1211 10

9 8 7 6 5 4 32

6 7 8 9 10 11 12 13 14

Q24h

Time between start of infusion and sample draw (hrs)

Conc

entra

tion

(µg/

mL)

Q36h

Q48h



128

ClCr (mL/min) Dosis (mg) Intervalo (h)

> 110 1.500 12

90-110 1.250 12

75-89 1.000 12

55-74 750 12

40-54 500 12

30-39 750 24

20-29 500 24

<20 500 48

VANCOMICINA

1. Comprobación de la dosis teórica:Nomograma de ThomsonCmínima≈ 10-15 mg/dL

2. Candidatos a la monitorización de niveles:

IR

Hemodiálisis

Ancianos >65 años

Tratamiento con otros fármacos nefrotóxicos

Obesos (>30% del PI)

Cambios en la función renal de ± Cr 0,3 mg/dL

Neonatos prematuros

Quemados

Sospecha de infradosificación o toxicidad

Pacientes críticos



129

C máxima No recomendada

C mínima • Antes de la administración de la siguiente dosis • Cuando alcance el estado estacionario: 5t1/2

C plateau En la perfusión continuaa las 5t1/2

C mínima15-20 mg/L Neumonía hospitalaria, endocarditis,

meningitis, osteomielitis

10-15 mg/L Bacteriemia, infección de tejidos blandos

C plateau 20-25 mg/L Infusión continua


Neonatos 34 h

Adultos 28-43 h

Geriátricos 57-65 h

3. Extracción de la muestra:Concentraciones séricas y tiempo de muestreo:

Tipo Sangre


Contenedor Tubo con heparina litio (tapón verde)

Muestra Plasma heparinizado

Almacenamientode la muestra

A temperatura ambiente 4 horas

A 4º C 4 semanas

Congelado 6 meses

4. Consecución del estado estacionario (SS):


Para el ajuste posológico se recomienda utilizar un programa Bayesiano (PKS o MultiModel)



130

ÁCIDO VALPROICO

1. Comprobación de la dosis teórica: Las dosis iniciales típicas de ácido valproico son las siguientes:

Población No toma inductores enzimáticos

Toma inductores enzimáticos

Niños <12 años 10 mg/Kg/día 20 mg/Kg/día

Adultos 7,5 mg/Kg/día 15 mg/Kg/día

Posteriormente se debe aumentar la dosis de forma gradual hasta 1.500-3.000 mg/día de ácido valproico, en función de las concentraciones séricas.

2. Candidatos a la monitorización de niveles:Titulación inicial de la dosis: situar Css dentro del rango terapéutico

Sospecha de ineficacia o toxicidad

Sospecha de falta de adherencia: pacientes psiquiátricos

Interacciones (valproico-carbapenem, valproico-otros antiepilépticos)

Niños, ancianos

Insuficiencia hepática, insuficiencia renal

3. Extracción de la muestra:Obtención de la concentración mínima previa a la dosis matinal. Puede haber

fluctuaciones diurnas. Se aconseja extraer la muestra siempre a la misma hora.

Tipo Sangre





A temperatura ambiente Sin datos

A 4º C 7 días

Congelado 3 meses



131


Niños 30-40 h

Adultos 18-60 años 31-88 h

Adultos >60 años 68-85 h

Intervalo terapéutico 50-100 mg/L

Desplazan de su UPP Reducen su concentración

Fenitoína Warfarina AAS AINE`s

FenobarbitalFenitoína Carbamazepina Rifampicina Carbapenem, Imipenem.



A concentraciones altas (>75mg/L) los aumentos en las concentraciones no son proporcionales a las dosis administradas, porque el valproico sigue unafarmacocinética no lineal (saturación en la unión a proteínas plasmáticas (UPP)).Esta UPP puede ser desplazada por algunos fármacos. Otros fármacos inducen sumetabolismo, por lo que pueden reducir su concentración plasmática:

Para el ajuste posológico se recomienda utilizar un programa Bayesiano (PKS o MultiModel)

DIGOXINA

1. Comprobación de la dosis teórica:Para dosificar la digoxina hay diferentes métodos, como el nomograma deJelliffe (ver recursos electrónicos) o el de Jusko-Koup (método farmaco-cinético).



132

2. Candidatos a la monitorización de niveles:Falta del cumplimiento del tratamiento

Dosis inadecuada en función del peso, la edad y la indicación. Pacientesde riesgo: ancianos, alteración de función renal. En este tipo de pacienteshay que individualizar la dosis (ver a continuación el nomograma de dosificación según a dosis del paciente)

Sospecha de toxicidad

Situaciones que alteran la efectividad del fármaco: la hipopotasemia aumenta la sensibilidad a digoxina, pudiendo producir efectos tóxicos

Interacciones farmacológicas: para poder evaluar la interacción el fármacodebe haber llegado al estado estacionario

EDAD DEL PACIENTE

Nomograma de dosificación

<75 años

DOSIS: 0,25 mg/día

DOSIS: 0,25 mg/día

DOSIS: <0,25 mg/día

Cl creatinia(ml/min)

SEGUIMIENTO DE

CREATININAS

CONTROL DE

NIVELES

DISMINUCIÓNDE

DOSIS

SEGUIMIENTO DE

CREATININAS

CONTROL DE

NIVELES



>75 años

≥50 <50<50<50 ≥50≥50



133

3. Extracción de la muestra:Es muy importante que la extracción de la muestra se haga con un mínimo

de 6 horas post-administración. Se recomienda la obtención de la concentraciónmínima, previa a la administración.



*La sensibilidad a la digoxina está aumentada en hipokalemia, hipomagnesemia,hipotiroidismo, hipercalcemia, hipoxia y acidosis metabólica y respiratoria. En estoscasos no se recomienda concentraciones mayores de 1,5 mg/mL.

Para el ajuste posológico se recomienda utilizar un programa Bayesiano (PKSo MultiModel)

Tipo Sangre






A 4º C 1 semana

Congelado 6 meses


Adultos 140-220 h

Adultos con insuficiencia renal 600 h

Patología Concentraciones plasmáticas(ng/mL)

Insuficiencia cardiaca congestiva 0,5 – 1

Fibrilación auricular 0,8 – 2 *



134

FENITOÍNA1. Comprobación de la dosis teórica:

Para el cálculo de dosis teórica en función de la edad de la población:

Población Dosis (mg/Kg/día)

Adultos 4-6

Niños (6 meses-16 años) 5-10

Neonatos 3-5

La dosis de carga habitual es de 15-20 mg/Kg.

2. Candidatos a la monitorización de niveles:

Titulación inicial de la dosis, cambios de dosis, vía de administración oforma farmacéutica

En tratamientos crónicos se recomienda monitorizar niveles cada 6 meses

Aparición de efectos secundarios como ataxia ó alteración de función motora (indica sobredosificación)

Aparición de brote convulsivo (indica ineficacia del tratamiento)

Enfermedades concomitantes

Interacciones farmacológicas

3. Extracción de la muestra:

Obtención de las concentraciones mínimas, previas a la administración.

Tipo Sangre



Muestra Suero/plasma



A 4º C Sin datos

Congelado Sin datos



135


El tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario (t90%) aumentacon la dosis prescrita, no es estándar. Para calcular la t90% primero hay quenormalizar la dosis para un paciente de 70 Kg:


mg/día

kg(paciente) [ ]x 70 Kg

(115+35 x C) x C

Dosis/rt90 =

Alta unión de la fenitoína a proteínas plasmáticas (90%). Si el pacientetiene hipoalbuminemia aumenta la fracción de fármaco libre de forma significativa, por lo que hay que ajustar el valor de concentración plasmá-tica a la concentración de albúmina del paciente. Para ello se aplican fórmulas como la de Sheiner y Tozer

También hay que tener en cuenta las interacciones recíprocas de la fenito-ína con otros antiepilépticos (fenobarbital, carbamazepina y valproico)

Para el ajuste posológico se recomienda utilizar un programa Bayesiano(PKS o MultiModel)

INFORMACIÓN ADICIONAL

Recursos electrónicos:http://www.rccc.eu/ppc/calculadoras/pbwp.htm → calculadora peso ideal

http://www.senefro.org/modules.php?name=calcfg → calculadora defunción renal de la Sociedad Española de Nefrología

http://www.seimc.org/inicio/index.asp → web de la Sociedad Españolade Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica

http://www.clincalc.com → calculadora de digoxina (nomograma de Jelliffe), calculadora de fenitoína (fórmula de Sheiner y Tozer), etc.

http://www.hosp.uky.edu/pharmacy/cps/PKmanual.html → libro electrónico de farmacocinética

Apps: Rx calc, Qx calculate, PK Curve, Antibiotic Kinetics Paid.

Intervalo terapéutico 10-20 mg/L



136

Para saber más:García Díaz B. coordinador. Manual de rotación del residente por la Unidad de Farmacocinética Clínica. Grupo PK.gen. Sociedad Española deFarmacia Hospitalaria; 2011.

Álvarez Lerma F. Recomendaciones para la monitorización de antibióticosen pacientes críticos ingresados en UCI. Enferm Infecc Microbiol Clin.2008;26:230-9

Winter ME. Basic Clinical Pharmacokinetics. 5th Revised Edition (2009)

Bauer LA. Applied Clinical Pharmacokinetics. Nueva York: McGraw-Hill;2008.

Burton ME, Shaw LM, Schentag JJ, Evans WE (eds.). Applied Pharmacoki-netics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring.Baltimore: Lippincott Williams&Wilkins; 2006.


Farmacogenética

137

Capítulo 8

FARMACOGENÉTICA

Residente: Pablo Pérez Cañadas Tutor: María José Morales Lara Hospital Santa Lucía. Cartagena

INTRODUCCIONDesde que se empezaron a utilizar los fármacos, se hizo evidente que había

individuos que respondían de forma diferente al mismo medicamento, inclusoa las mismas dosis; mientras en unos no existía efecto terapéutico, en otros ocurría una reacción de toxicidad, en ambos casos, con el consecuente fracaso de la terapia. Sin embargo, durante mucho tiempo dichos problemas se agruparon bajo la denominación de “idiosincrasia” y las explicaciones a esefenómeno no se tuvieron en cuenta, o no se indagó en ellas. En 1959, Vogel fueel primero en introducir el término farmacogenética para explicar la variaciónindividual en la respuesta a medicamentos basándose en estudios previos quedemostraron la variación en la actividad de diversas enzimas implicadas en elmetabolismo de fármacos y que se presentaba incluso en gemelos univitelinos,quienes comparten el 100% de sus genes.

Debemos diferenciar dos entidades frecuentemente nombradas de maneraindistinta pero que se refieren a disciplinas diferentes: farmacogenética y farmacogenómica (Figura 1). La primera se dedica al estudio del efecto de lavariabilidad genética de un individuo en su respuesta a determinados fármacosy la utilización de esta información para optimizar la terapia farmacológica. El objetivo principal de ésta es, por tanto, optimizar la seguridad y eficacia de los medicamentos ajustando el tratamiento farmacológico de forma perso-nalizada para cada paciente. Por su parte, la farmacogenómica nos permite identificar regiones génicas y/o sus productos codificados, algunos de los cualesson responsables de enfermedades para las que no existe todavía un tratamientoespecífico, pero que sin embargo, nos facilita identificar las dianas frente a lascuales debieran desarrollarse nuevos medicamentos, con el fin de dar alternativaterapéutica a estas patologías.



138

La farmacogenética parte de la premisa de que la estructura genética del individuo tiene un papel determinante en la respuesta a medicamentos y, portanto, es posible explicar una respuesta farmacológica a partir de un genotipo.En los primeros años de su desarrollo, los estudios farmacogenéticos se enfo-caron en los genes involucrados en procesos farmacocinéticos, especialmenteel metabolismo y transporte de medicamentos a través de membranas biológi-cas. Como la respuesta farmacológica corresponde a un fenotipo complejo enel que también están implicados genes que participan en la secuencia de cir-cunstancias que van desde el momento en que el fármaco interacciona con sureceptor hasta la aparición de los efectos terapéuticos o tóxicos, rápidamente labúsqueda de marcadores farmacogenómicos se extendió a todos los procesosbiológicos que se dan a partir del momento en que un fármaco y un organismoentran en contacto.

En este capítulo se incluyen dentro de la farmacogenética tanto las muta-ciones que afectan a líneas somáticas (biomarcadores tumorales con valor predictivo) como las que afectan a las líneas germinales, todas ellas con impli-caciones en las indicaciones farmacológicas asociadas.

Figura 1. Variabilidad entre pacientes en eficacia de fármacos y riesgo de toxicidad (Fuente: Jonson, J.A. 2003. Pharmacogenetics: Potencial for individua-lizad drug therapy through genetics. Trends in Genetics, Vol 19, No. November,660-666)

Dianas de fármacos

Farmacodinámica

Variabilidad de la eficacia y toxicidad del fármaco

Farmacocinética

Transportadores de fármacos

Enzimas metabolizadoras de fármacos

FARMACOGENÉTICA/FARMACOGENÓMICA


Farmacogenética

139

CONCEPTOS EN GENÉTICA Gen: Secuencia ordenada de nucleótidos en la molécula de ADN (o ARN, en el caso de algunos virus) que contiene la información necesaria para la síntesis de una macromolécula con función celular específica, habitualmenteproteínas pero también ARNm, ARNr y ARNt.Alelo: Un alelo es cada una de las formas alternativas que puede tener un genque se diferencian en su secuencia y que se puede manifestar en modificacionesconcretas de la función de ese gen. Al ser la mayoría de los mamíferos diploides,estos poseen dos cromosomas, uno de ellos procedente del padre y el otro dela madre. Cada par de alelos se ubica en igual locus o lugar del cromosoma.Cromosoma: Estructura organizada de ADN y proteínas que se encuentra enlas células. Se trata de una sola pieza de espiral de ADN que contiene muchosgenes, elementos reguladores y otras secuencias de nucleótidos. Las proteínascontenidas en los cromosomas sirven para empaquetar el ADN y para el control de sus funciones.Locus: Es una posición fija en un cromosoma, como por ejemplo la posiciónde un gen o de un marcador genético.Haploide y diploide: Una célula haploide es aquella que contiene un solojuego de cromosomas o la mitad (n, haploide) del número normal de cromo-somas en células diploides (2n, diploide). Las células reproductoras, como los óvulos y los espermatozoides de los mamíferos y algunas algas contienenun sólo juego de cromosomas, mientras que el resto de las células de un organismo superior suelen tener dos juegos de ellos.Homocigoto: Un organismo es homocigótico respecto a un gen cuando losdos alelos codifican la misma información para un carácter.Heterocigoto: Individuo que para un gen dado tiene en cada cromosoma homólogo un alelo distinto, heredados de cada uno de los progenitores.Genotipo: Se refiere a la información genética que posee un organismo enparticular, en forma de ADN.Fenotipo: Cualquier característica o rasgo observable de un organismo, comosu morfología, desarrollo, propiedades bioquímicas, fisiología y compor-tamiento. Representa, por tanto, la expresión del genotipo en función de undeterminado ambiente.Mutación: Es una alteración o cambio en la información genética (genotipo)de un ser vivo y que, por tanto, va a producir un cambio de características de éste, que se presenta súbita y espontáneamente, y que se puede transmitiro heredar a la descendencia. Este cambio va a estar presente en una pequeñaproporción de la población (<1%). Una mutación puede ocurrir en una célulasomática de un individuo o bien en una célula productora de gametos, por lo que en este caso la alteración será transmitida a la siguiente generación.Los distintos tipos de mutaciones se ven representados en la Figura 2 (páginasiguiente).



140

Polimorfismo: El polimorfismo genético hace referencia a la existencia en una población de múltiples alelos de un gen. Es decir, un polimorfismo es unavariación en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre los indivi-duos de una población. Para que verdaderamente pueda considerarse un polimorfismo, la variación debe aparecer en al menos el 1% de la población.

Tipos de polimorfismos:

• Polimorfismo de nucleótido simple (SNP, del inglés Single Nucleotide Polymorphism).

• Polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés Restriction Fragment Length Polymorphism).

• Polimorfismos en el número de repetición en tandem (VNTR, del inglés Variable Number Tandem Repetition).

Haplotipo: Es un conjunto de variaciones del ADN, o polimorfismos, que tienden a heredarse juntos. El haplotipo se puede referir a una combinaciónde alelos o a un conjunto de polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) quese encuentra en el mismo cromosoma.

FARMACOGENÉTICA ANTINEOPLÁSICA Los agentes quimioterápicos, en general, presentan un estrecho margen

terapéutico, por lo que la variabilidad interindividual puede ser determinantetanto en su eficacia como en su seguridad.

Figura 2. Tipos de mutaciones y mecanismos causales

Por sustitución de bases

Por inserciones o deleciones de bases

Poliploidía

Aneuploidía

Inversiones

Deleciones o duplicaciones

Translocaciones

Mutación cromosómica

genómica

molecular


Farmacogenética

141

Existen varios ejemplos relevantes de fármacos antineoplásicos de uso muyextendido cuyo estudio farmacogenético es, a día de hoy, una realidad en la práctica clínica.

Los ejemplos descritos a continuación se han englobado en diferentes epígrafes en función de la diana farmacogenética implicada (Resumen en Tabla I,página 144).

RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGFR)El EGFR (epidermal growth factor receptor) es un receptor transmembrana

con actividad tirosina kinasa que juega un papel central en la regulación de la muerte y la división celular. Pertenece a la familia de receptores ErbB, unasubfamilia relacionada con los receptores tirosina quinasa: EGFR (ErbB-1),HER2/c-neu (ErbB-2), HER 3 (ErbB-3) y HER 4 (ErbB-4).

Las mutaciones que llevan a la sobreexpresión del EGFR (conocidas comoregulación positiva) se han asociado con varios tipos de cáncer y va a ser, portanto, el objetivo de diferentes terapias contra la enfermedad. La identificacióndel EGFR como un oncogén ha llevado al desarrollo de fármacos dirigidos contra el EGFR, como gefitinib y erlotinib para el cáncer de pulmón, y cetuximab y panitumumab para el cáncer de colon.

Gefitinib y erlotinib actúan inhibiendo selectivamente la tirosina quinasadel EGFR ya que compiten con el ATP para unirse al dominio catalítico de laenzima. Están indicados en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico(CPNM) (erlotinib también en cáncer de páncreas metastásico) y constituyen untratamiento efectivo para pacientes con tumores que presenten mutaciones activadoras del dominio de la tirosina quinasa del EGFR.

Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico producido a través deuna línea celular de mamíferos, mediante tecnología de ADN recombinante seune al dominio extracelular del monómero del EGFR y compite con los ligandosendógenos, bloqueando así la activación del receptor inducida por la unión a suligando. Está indicado en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico(CCRm) y en el cáncer de células escamosas de cabeza y cuello. En el caso del CCRm, la activación del EGFR determina la estimulación de efectores intra-celulares implicados en las vías de señalización intracelulares, como las proteínasK-RAS y N-RAS, de tal modo que las mutaciones en este oncogén afectarían larespuesta clínica a la inhibición del EGFR. Las mutaciones en K-RAS y N-RAS se asocian significativamente con la falta de respuesta al tratamiento con estosfármacos ya que dicha mutación activa permanentemente al gen sin necesidadde la señalización por parte de EGFR, por lo que un bloqueo de éste sería inútilpues la cascada estaría activada intracelularmente y habría que optar por otrasestrategias terapéuticas. Se deberá, por tanto, analizar el estado mutacional deK-RAS y N-RAS, tal y como se detalla en su ficha técnica, antes de iniciar el tratamiento con cetuximab.



142

RECEPTORES DE ESTRÓGENOSUna vez que los estrógenos son sintetizados por la enzima aromatasa a partir

de andrógenos, se unen a los receptores ERa y ERb, reclutan a los coactivadoreso correpresores apropiados logrando así la dimerización, cambio conforma-cional y unión de los Elementos de Respuesta a Estrógenos (EREs). Ésto lleva finalmente a un aumento en la expresión de los genes responsables de proli-feración celular en el tejido mamario. Aproximadamente dos tercios de los cánceres de mama son positivos para receptor de estrógenos (RE) y/o progesterona.El 60-70% de estos tumores responden al tratamiento endocrino que reduce los efectos de los estrógenos.

En este contexto, el tamoxifeno juega un papel importante en el tratamiento yprevención del cáncer de mama. Pertenece a un grupo de fármacos llamados“moduladores selectivos del receptor de estrógenos” (SERMs) que presentantanto efectos estrogénicos como antiestrogénicos. El mecanismo de acción deesta molécula se basa en su unión a los receptores de estrógenos bloqueando el patrón de expresión de los genes dependientes de estrógenos. La evidenciadisponible indica que los pacientes cuyos tumores son receptor de estrógenospositivos (RE+) tienen mayor probabibilidad de beneficiarse del tratamiento.

Otra estrategia para reducir los efectos de los estrógenos implica la dismi-nución de su síntesis mediante la inhibición de la enzima aromatasa. Para ello disponemos de los fármacos anastrozol, letrozol, exemestano y formestanoque bloquean eficazmente esta actividad enzimática en varios tejidos, inclu-yendo el mamario.

RECEPTOR HER2El HER2/neu, conocido también como ErbB-2 es un protooncogén locali-

zado en el brazo grande del cromosoma 17. Se trata de un receptor para el factorde crecimiento de tipo endodérmico humano. Es clave para el crecimiento y ladivisión normal de las células, por lo que su expresión anormal está vinculadaa procesos cancerosos. Se sobreexpresa en aproximadamente 25-30% de laspacientes con cáncer de mama. Esto está asociado a una incrementada actividadbiológica del tumor, es decir, una tasa de división acelerada por mayor respuestade la célula a los niveles normales de factores de crecimiento.

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Se une conuna alta afinidad y especificidad al subdominio IV, una región juxtamembranadel dominio extracelular de HER2. La unión del trastuzumab a HER2 inhibe lavía de señalización de HER2 independiente del ligando y previene la divisiónproteolítica de su dominio extracelular, un mecanismo de activación de HER2.Como resultado Trastuzumab ha demostrado, tanto en ensayos in vitro como


Farmacogenética

143

en animales, que inhibe la proliferación de células humanas tumorales que sobreexpresan HER2.

MUTACIONES EN EL GEN BRAFRAF es una familia de proteínas (ARAF, BRAF y CRAF) que intervienen en

la vía de señalización intracelular de las MAPK (kinasa proteica activada pormitógeno) regulando la proliferación, diferenciación y supervivencia celular.BRAF está mutado en el 30-70% de los melanomas, especialmente en aquellossobre piel sin daño solar crónico, que constituyen el grupo más frecuente demelanoma En más del 90% de los casos la mutación del gen BRAF es siemprela misma, una mutación puntual del exón 15 (cambio de timina por adenina),que causa la sustitución de ácido glutámico por valina en la posición 600 de laproteína BRAF (mutación V600E) .

Vemurafenib es una molécula de bajo peso molecular, que se administra por vía oral, inhibidor de la de la serina-treonina kinasa BRAF. Por tanto, antesde comenzar el tratamiento con este fármaco, los pacientes deben haber confirmado, mediante un test validado, la mutación positiva V600 de BRAF en el tumor. No está indicado el tratamiento con vemurafenib en el melanoma con BRAF nativo (wild type) porque los datos de modelos preclínicos demos-traron que los inhibidores de BRAF pueden mejorar en lugar de regular en forma negativa la vía de la MAPK en las células tumorales.

MUTACIONES EN EL GEN ALKEn 2007, se identificó una inversión en el cromosoma 2 en cáncer de pulmón

como resultado de la fusión de los genes EML4-ALK. ALK (gen de la kinasa dellinfoma anaplásico) es un gen que codifica a un receptor transmembrana conactividad tirosin kinasa que tiene un importante papel en la proliferación y migración celular. La fusión EML4-ALK conduce a una activación constitutivade una proteína intracitoplasmática que induce la transformación maligna en fibroblastos murinos.

Crizotinib es una molécula pequeña, inhibidor selectivo del receptor tirosina-quinasa ALK y sus variantes oncogénicas, es decir, eventos de fusión de ALK ymutaciones seleccionadas de ALK. EL CPNM representa el 85% de los casos de cáncer de pulmón. Un 15% de éstos presentan mutación en EGFR. Una vez descartada ésta, los casos se testarán para la mutación ALK y, aunque su frecuencia es muy baja, la tasa de respuesta de este fármaco frente al tumor quepresenta esta mutación se sitúa en torno al 60%, lo que supone una estrategiamuy esperanzadora para el tratamiento del CPNM en estos pacientes.

GENES HÍBRIDOS BCR-ABL (Cromosoma Filadelfia)La leucemia mieloide crónica (LMC) es un síndrome mieloproliferativo crónico

de naturaleza clonal, originada en la célula madre, que resulta en un excesivo



144

número de células mieloides en todos los estadios de maduración. En la LMCse expresa la translocación cromosómica t (9; 22) (q34; q11) que da lugar a la formación del cromosoma Filadelfia (Ph).

A causa de esta translocación se producen dos nuevos genes híbridos: elBCR-ABL en el cromosoma 22q- (cromosoma Ph) y el gen recíproco ABL-BCRen el cromosoma derivado 9q+.

Imatinib es una molécula pequeña que inhibe de forma potente la actividadde la tirosina quinasa BCR-ABL, así como varios receptores TKs: Kit, el receptorpara el factor de célula madre (SCF) codificado por el proto-oncogen c-Kit, los receptores del dominio discoidin (DDR1 y DDR2), el receptor del factor estimulante de colonias (CSF-1R) y los receptores alfa y beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-alfa y PDGFR-beta). Imatinib estáindicado en: Pacientes adultos y pediátricos con LMC y cromosoma filadelfiapositivo (BCR-ABL), pacientes con Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) cromo-soma filadelfia + (BCR-ABL) integrado con quimioterapia, pacientes adultos conenfermedades mielodisplásicas o síndromes mieloproliferativos asociados conel reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento derivado deplaquetas (PDGFR) y en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal(GSIT) malignos no resecables y/o metastásicos KIT positivos (CD117).

Dasatinib es un potente inhibidor de la actividad de la tirosina quinasa

FÁRMACO INDICACIONES CARACTERÍSTICA GENÉTICA/MOLECULAR

Gefitinib CPNM Mutaciones activadoras EGFR

Erlotinib CPNM y cáncer de páncreasmetastásico

Mutaciones activadoras EGFR

Cetuximab Cáncer Colorrectal Metastásicoy cáncer de células escamosasde cabeza y cuello

RAS (K-RAS y N-RAS) NATIVO(“wild type”)

Imatinib LMC, LLAGSIT

Ph+ Expresión de c-kit (CD117)

Dasatinib LMC, LLA Ph+

Trastuzumab Cáncer de mama HER2 + (sobreexpresado)

Vemurafenib Melanoma metastásico BRAF MUTADO

Crizotinib CPNM ALK MUTADO

Tabla I. Características genéticas que justifican la indicación de antineoplásicos.


Farmacogenética

145

BCR-ABL. Se usa en el tratamiento de la LMC o LLA con cromosoma Filadelfiapositivo y resistentes o intolerantes a otras terapias como imatinib. La FDA exigepruebas genéticas de cromosoma Filadelfia positivo y la resistencia o intoleranciaa un tratamiento previo.

FARMACOGENÉTICA EN HEPATITIS CHasta el momento actual, el tratamiento estándar de la hepatitis C consistía

en interferón pegilado alfa 2a (PEG-IFNα) junto con ribavirina (RBV). En los genotipos 2 ó 3 del virus se alcanzaba una respuesta virológica sostenida (RVS:ARN viral indetectable tras 24 semanas de terminar la terapia) del 70-80% delos pacientes con 800 mg ribavirina y 24 semanas de tratamiento. Pero sólo en40-50% de los pacientes con genotipo 1 (el más frecuente en España y elmundo Occidental) había una respuesta sostenida a pesar de usar ribavirina1.000-1.200 mg/día y 48 semanas de tratamiento. Diversos estudios han demostrado que existen polimorfismos de nucleótido simple asociados al genIL28B que están estrechamente relacionados con la respuesta al tratamiento conPEG-IFNα y RBV (nivel de evidencia Ia en ambos fármacos). Concretamente,cuando un individuo presenta el genotipo C/C para el SNP rs12979860, tienemayor probabilidad de responder al tratamiento que los genotipos C/T y T/T. Así mismo, las variantes de los genes DDRGK1 e ITPA se han relacionado conla trombocitopenia inducida por PEG-IFNα y la causada por RBV.

Recientemente han sido comercializados los fármacos telaprevir y

Figura 3. Algoritmo De Tratamiento En Pacientes Naïve.

El tratamiento con triple terapia no está recomendadoEnfermos con fibrosis <F2

Enfermos con fibrosis F2 en biopsia o Fibroscan 7,6-9,5 kilopascales

Genotipo CC de laIL28B

Genotipo TT o TC de la IL28B

NO RVR 48 semanas

Cv ≥400.000

Cv <400.000

48 semanas

24 semanas

Enfermos con fibrosis F3 o F4 en biopsia o Fibroscan >9,5 kilopascales

Triple terapia (P-INF + RBV + BOC o TVP)

Triple terapia (P-INF + RBV + BOC o TVP)

P-INF + RBV

RVR



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boceprevir para el tratamiento de la hepatitis C (genotipo 1) en combinacióncon PEG-IFNα y RBV. El mecanismo de acción de ambos consiste en la inhibi-ción de la proteasa NS3 del VHC genotipo 1. En la Figura 3 se describe el algoritmo de tratamiento en pacientes naïve según el grado de fibrosis y genotipoelaborado por el Ministerio de Sanidad.

FARMACOGENÉTICA EN HEMATOLOGÍALos fármacos anticoagulantes orales (ACO) y los antiagregantes plaquetarios

(AP) son tratamientos crónicos de alto riesgo por el difícil control de su efectoterapéutico, por las potenciales interacciones que presentan y por los factoresde riesgo que acompañan en este tipo de pacientes. El control periódico de lostiempos de coagulación (tiempo de protrombina, INR) es trascendental para un adecuado tratamiento sin complicaciones. Se ha demostrado la existenciade variantes genéticas relacionadas con estos fármacos con las que explicar ladiferente respuesta individual a los mismos. Clásicos ejemplos en este campo sonacenocumarol, warfarina y clopidogrel (Todos con un nivel de evidencia 1A)(Tablas II y III y Tabla IV, en página 149).

Acenocumarol y warfarina son los ACO más prescritos en el mundo y se encuentran entre los 5 primeros fármacos de todos los grupos terapéuticosque causan los acontecimientos adversos más graves cuyas consecuencias pueden ser fatales. El principal metabolizador de acenocumarol y warfarina esel CYP2C9 dando lugar a metabolitos sin actividad anticoagulante. Se sabe que en función del genotipo CYP2C9, la farmacocinética y las complicacioneshemorrágicas de los mismos van a variar. Las variantes alélicas CYP2C9*2 y CYP2C9*3 corresponden al metabolismo lento, por lo que la población portadora de estos alelos van a requerir menos dosis de estos fármacos y a suvez están expuestos a un mayor riesgo de hemorragias. Desde el punto de vista de la farmacodinamia, la enzima VKORC1 (complejo vitamina K epóxido reductasa, subunidad 1), codificada por el gen VKORC1, es la diana que inhibenestos ACO y se ha comprobado que existe una relación entre dicho gen y la respuesta a los mismos. Existen dos haplotipos (A y B) formados por 5 SNPs quehan sido asociados con diferencias en las recomendaciones de la dosis diariade acenocumarol y warfarina. Este efecto es debido a que el haplotipo A se encuentra asociado a menores niveles de expresión del mRNA deVKORC1 respecto al haplotipo B, por lo que los portadores del haplotipo A requeriránmenor dosis de fármaco y tienen un mayor riesgo de complicaciones hemorrá-gicas. Ello explica la conocida observación clínica de que los asiáticos requierenmenores niveles de warfarina para mantener las dosis terapéuticas que otras razas,ya que la mayoría de ellos son portadores del haplotipo A. La determinación del polimorfismo VKORC1 complementa a la del CYP2C9 en la identificación


Farmacogenética

147

del riesgo de sufrir complicaciones hemorrágicas debidas al uso de acenocu-marol y warfarina.

Clopidogrel es un fármaco AP que tras su absorción en el intestino precisa de dos etapas secuenciales oxidativas para su transformación en el metabolito activo. Las enzimas encargadas de ello son CYP1A2, CYP2B6,CYP2C9, CYP2C19 y CYP2A4/5. CYP2C19 está implicado en la formación delmetabolito activo y del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacoci-nética y los efectos antiagregantes del metabolito activo del clopidogrel varíanen función del genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde al meta-bolismo funcional completo, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3corresponden al metabolismo reducido. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3representan el 85% de la función reducida de los alelos en blancos y el 99% enasiáticos. El análisis farmacogenético para personalizar la dosis de clopidogrelpuede ser un método efectivo para optimizar el tratamiento. El incremento de

ACENOCUMAROL (CYP2C9)

VARIANTES ALÉLICAS

ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

EFECTO CLÍNICO

CYP2C9*1 Actividad enzimática normal (100%)

Metabolizador normal

CYP2C9*2 Actividad enzimática reducida (12%)

Metabolizador lento Requieren menor dosisMayor riesgo hemorragias

CYP2C9*3 Actividad enzimática reducida (5%)

Metabolizador lentoRequiere menos dosis (<*2)Mayor riesgo de hemorragias (>*2)

Tabla II. Variantes genéticas CYP2C9.

ACENOCUMAROL (VKORC1)

POLIMORFISMO ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

EFECTO CLÍNICO

HAPLOTIPO A Disminución de la actividad enzimática

Menor dosisMayor riesgo de complica-ciones hemorrágicas

Tabla III. Variantes genéticas VKORC1.



148

CLOPIDOGREL (CYP2C19)

VARIANTES ALÉLICAS

ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

EFECTO CLÍNICO

CYP2C19*1 Actividad enzimática normal

Metabolizador normal

CYP2C19*2 CYP2C19*3

Actividad enzimática reducida

Metabolizador lentoMenor efecto antiagreganteRequieren mayor dosis de fármaco

Tabla IV. Variantes genéticas CYP2C19.

dosis de clopidogrel en pacientes que presentan polimorfismos no respondedoreso con metabolismo reducido puede aumentar la respuesta antiagregante, ya quelos metabolizadores lentos con síndrome coronario agudo o sometidos a inter-vención coronaria percutánea a las dosis normales de clopidogrel, presentanmayor tasa de eventos cardiovasculares que los pacientes con CYP2C19 normal.

FARMACOGENÉTICA EN VIHEl tratamiento antirretroviral combinado ha tenido un gran impacto en la

mejora de la supervivencia y calidad de vida de los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, existe una gran variabilidad interindividual en la respuesta a estos tratamientos, tanto en términosde efectividad como de efectos adversos. Los fármacos antirretrovirales presentanefectos adversos importantes que limitan en muchas ocasiones su utilización yno todas las personas que reciben los mismos fármacos manifiestan los mismosefectos adversos. La capacidad de identificar a los pacientes con riesgo elevadode toxicidad a un fármaco antirretroviral o aquellos que pueden beneficiarse de forma particular de un tratamiento, es una meta importante para los diferentestests de farmacogenética. En este sentido, abacavir, efavirenz y nevirapinaejemplifican perfectamente la utilidad e importancia de la farmacogenética enel tratamiento del VIH (Tabla V).

Abacavir (ABC) es un fármaco antirretroviral análogo de nucleósido que


Farmacogenética

149

inhibe de forma selectiva la transcriptasa inversa del VIH-1 y VIH-2. Un efectoadverso característico de este fármaco es la reacción de hipersensibilidad (RHS).La RHS a ABC es un cuadro sindrómico multisistémico que se caracteriza porfiebre, exantema, síntomas gastrointestinales y respiratorios, así como malestargeneral.

Este efecto adverso suele tener lugar durante las primeras 6 semanas de tratamiento con ABC y se resuelve rápidamente tras la suspensión del fármaco.Sin embargo, existe un riesgo de reacción potencialmente mortal tras la reexpo-sición a ABC en pacientes que han desarrollado RHS. Diversos estudios farma-cogenéticos han demostrado la asociación de un alelo del complejo mayor dehistocompatibilidad (CMH) de clase I, HLA-B*5701, con el riesgo de desarrollarRHS a ABC. Por ello, antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debe llevara cabo una prueba de detección del alelo HLA-B*5701 en el paciente.

Efavirenz (EFV) es un antirretroviral no análogo a nucleósidos que inhibe latranscriptasa inversa del VIH. Este fármaco es metabolizado principalmente porla isoenzima CYP2B6, cuyas variaciones de actividad catalítica pueden debersetanto a la exposición de inductores enzimáticos como a polimorfismos genéticos.Entre estos últimos, destaca el cambio G por T en el nucleótido 516 que se traduceen el cambio de glutamina por histidina en posición 172. Ello produce un descensode la actividad catalítica de la enzima con lo que aumentan las concentracionesplasmáticas de EFV.

Nevirapina (NVP) es un antirretroviral no análogo a nucleósidos que tambiénes metabolizado por la isoenzima CYP2B6. El genotipo T/T se ha asociado con

FÁRMACO CARACTERÍSTICA GENÉTICA/MOLECULAR

Abacavir Presencia del alelo HLA-B*5701

Efavirenz Polimorfismo en CYP2B6

Nevirapina Polimorfismo en CYP2B6

Tabla V. Características farmacogenéticas y moleculares de antirretrovirales.



150

una menor aclaración de NVP y con ello el riesgo de incrementar la selección

de virus resistentes cuando se usa una sola dosis de este fármaco para prevenirla transmisión vertical. En estos dos últimos casos, ni la FDA ni la EMA exigenpruebas genéticas para iniciar el tratamiento o ajustar la dosis de los fármacos.

OTRAS DIANAS FARMACOGENÉTICAS RECOMENDADAS POR LA FDABASES DE DATOS Y RECURSOS ELECTRÓNICOS DE CONSULTA

NCBI-National Center Biotechnology Information:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Pubmed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedPubmed Central: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/OMIM- Online Mendelian Inheritance in Man:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omimdbSNP: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/HapMAp-International HapMap Project: http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/PharmGKB: http://www.pharmgkb.org/

FÁRMACO DIANA FARMACOGENÉTICA

Voriconazol, prasugrel CYP2C19

Celecoxib CYP2C9

Atomoxetina, fluoxetina, codeína, risperidona, tramadol, amitriptilina, aripiprazol

CYP2D6

Lenalidomida DEL(5Q)

Rasburicasa, primaquina G6PD

Carbamazepina HLA-B

Rifampicina, isoniazida, pirazinamida N-ACETILTRANSFERASA

Azatioprina (nivel evidencia 1A), mercaptopurina

TIOPURINA METILTRANSFERASA

Metotrexato MTHFR

Simvastatina (nivel evidencia 1A) SLC01B1


Farmacogenética

151

HIV-Pharmacogenomics: http://www.hiv-pharmacogenomics.org/

Cypalelles: http://www.cypalleles.ki.se/

Ensembl Project: http://www.ensembl.org/index.html

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Manejo del Paciente Pediátrico

153

Capítulo 9

MANEJO DEL PACIENTE PEDIÁTRICO

Mercedes Hernando Verdugo Hospital Clínico Universitario de Valladolid

INTRODUCCIONLa administración de medicamentos en niños reviste unas características

especiales, derivadas tanto de la inmadurez física y psicológica, como de las dife-rencias anatomofisiológicas y metabólicas entre éstos y los adultos. Un niño nopuede considerarse un adulto pequeño.

Desde el punto de vista farmacológico, el niño presenta una farmacocinéticay farmacodinamia propias que obligan a modificar la dosis, régimen posológico,forma farmacéutica o vía de administración para obtener el efecto terapéuticodeseado.

Por tanto, para un manejo terapéutico adecuado del paciente pediátrico esnecesario conocer la farmacocinética y farmacodinamia de un organismo queestá en constante desarrollo y maduración.

TERMINOLOGÍA DE LOS DIFERENTES GRUPOS DE EDAD EN PEDIATRÍA.

TÉRMINO DEFINICIÓN

NEONATO Recién nacido hasta el mes de vida

LACTANTE Comprende desde el mes de vida hasta que cumple 1 año

NIÑOComprende de los 2-12 años. La franja de edad entre el año y los 2 años no tiene un término específico

ADOLESCENTE Comprende de los 13-18 años. A partir de los 18 años, la persona se considera adulta.

Tabla I. Subpoblaciones de la edad pediátrica



154

El neonato requiere una atención farmacéutica especial, ya que muchos desus procesos de maduración están incompletos al nacimiento. Se utiliza una terminología especial según el peso al nacer, la edad gestacional y el estado decrecimiento intrauterino. Los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicosson específicos de acuerdo con estos términos.

TÉRMINO DEFINICIÓN

Edad gestacional

Tiempo transcurrido desde la concepción hasta el nacimiento. Se define como el número de semanas desde el día de la última regla hastael nacimiento.

Edad postnatal Edad cronológica desde el nacimiento

Edad postgestacional

Edad desde la concepción. Se obtiene sumando la edad gestacional y la postnatal

Prematuro Neonato nacido antes de las 37 semanas de gestación

A término Neonato nacido entre las 38-42 semanas de gestación

Postérmino Neonato nacido después de las 42 semanas de gestación

De extremadamentebajo peso Neonato con peso al nacer <1kg

De muy bajo peso Neonato con peso al nacer <1,5 kg

De bajo peso Neonato con peso al nacer <2,5 kg

Pequeño para la edad gestacional

El peso al nacer está por debajo del percentil 10 para su edad gestacional

Apropiado para laedad gestacional

El peso al nacer está entre el percentil 10-90 para su edad gestacional

Grande para la edad gestacional

El peso al nacer está por encima del percentil 90 para su edad gestacional

Tabla II. Terminología relacionada con el recién nacido.



155

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS DE LA POBLACIÓN PEDIÁTRICA

ABSORCIÓN

Absorción oralLos factores que pueden afectar a la absorción de los fármacos tras su admi-

nistración oral son:pH gástrico: el pH del estómago es neutro al nacer, desciende las primerashoras de vida, vuelve a neutralizarse, manteniéndose así durante unos 10 días.Posteriormente va disminuyendo. En el prematuro, el pH se mantiene neutrodurante las 2 primeras semanas de vida. A los 2-3 años se alcanza el valor deladulto.

Estas diferencias en el pH influyen en la biodisponibilidad de los fármacos:los básicos se absorben más cuanto mayor sea el pH. Los fármacos que seanmás susceptibles de degradación a pH ácido, presentarán mayor estabilidad y por tanto aumentará la cantidad absorbida.Vaciado gástrico: irregular e impredecible. En el recién nacido es más lento,alcanzando los valores del adulto a los 6-8 meses. El retraso en el vaciado gástrico afecta a la biodisponibilidad del fármaco; se puede retrasar la velo-cidad de absorción a nivel intestinal y el tiempo de concentración máxima; además, el fármaco permanece más tiempo en contacto con la mucosa, aumen-tando su absorción.Inmadurez de la membrana intestinal: produce la absorción de fármacos quenormalmente no se absorben por esta vía (ej. aminoglucósidos). La superficiedel intestino delgado es proporcionalmente mayor que en el adulto.Inmadurez de la función biliar: los fármacos liposolubles necesitan los ácidosbiliares para su absorción. Esta absorción puede estar disminuida por la inma-durez de la función biliar, que afecta tanto al transporte como a la capacidadde conjugación, haciendo que la concentración intraduodenal del fármacosea baja a pesar de tener un flujo sanguíneo superior al de los adultos.Flora bacteriana: el intestino en los neonatos es estéril, y se va colonizandocon microorganismos progresivamente (variables en función del tipo de alimentación), que pueden modificar la biodisponibilidad de los fármacos. Se alcanza el valor del adulto a los 4 años.Interacción con alimentos: los prematuros y neonatos necesitan ser alimen-tados frecuentemente, por lo es muy probable la interacción entre el fármacoy el alimento.

Absorción intramuscularLa masa muscular en prematuros y neonatos es muy baja, y su irrigación

muy variable.



156

En neonatos y lactantes existe una gran perfusión tisular que puede mejorarla biodisponibilidad. En caso de hipoperfusión tisular por shock o situacionesde hipoperfusión periférica se puede alterar la absorción del fármaco si se utilizala vía intramuscular.

Absorción rectal

Vía de administración errática e incompleta. El niño presenta un pH rectal básico (el del adulto es neutro). Esta diferencia del pH puede afectar a la biodisponibilidad del fármaco. El fármaco administrado por vía rectal tieneun metabolismo de primer paso o no en función de la altura del intestino quealcanza. La absorción rectal también puede verse afectada por la presencia o no frecuente de heces; en las primeras semanas de vida, el número de deposiciones puede ser el mismo que el de tomas de alimento, especialmenteen niños alimentados al pecho.

Absorción percutánea

En prematuros, neonatos y lactantes, puede ser una vía de administraciónrápida y completa (a tener en cuenta en medicamentos como el alcohol, yodo,hidrocortisona…). Los factores que la afectan son:

Permeabilidad y grosor del estrato córneo: tanto el neonato como el prematuroprácticamente carecen de queratinización de la piel, lo cual favorece la absor-ción de fármacos. En niños mayores y adolescentes, la permeabilidad cutáneadisminuye y se parece más a la del adulto.Grado de hidratación de la piel: el recién nacido y el prematuro cuentan con un alto grado de hidratación de la piel, lo que favorece la absorción delfármaco y puede incrementar el riesgo de intoxicación.Superficie corporal: la relación superficie cutánea/peso resulta mayor en niñosque en adultos. Tras la aplicación tópica de un fármaco en un área similar de piel, el niño absorbe en mayor proporción que el adulto. La relación entresuperficie corporal y peso puede ser hasta tres veces superior en un neonatoque en un adulto.

DISTRIBUCIÓN

La distribución del fármaco en el organismo va a depender de varios factores: Composición corporal: En el recién nacido la proporción total del agua es de un 85%, disminuyendo progresivamente hasta llegar al 58%, valor de un adulto. El porcentaje de grasa en el recién nacido es muy bajo, entre un 10-15% del peso. Para fármacos hidrófilos, como los aminoglucósidos, el volumen de distribución es mayor en neonatos y niños pequeños, por lo



157

que precisan dosis mayores por kilogramo de peso que los adultos para conseguir concentraciones terapéuticas. Lo contrario ocurre con los fármacosliposolubles; estos atraviesan más fácilmente la barrera hematoencefálica, aún inmadura en prematuros y lactantes.

Existen situaciones que pueden modificar el volumen de distribución, comola presencia de ascitis, derrames, obesidad o deshidratación.Grado de unión a proteínas plasmáticas: en neonatos, la capacidad de unióna las proteínas plasmáticas está disminuida debido a una menor concentraciónde albúmina y a una afinidad menor a la del adulto. Esto se traduce en un mayorporcentaje de fármaco libre, capaz de actuar sobre los receptores, incremen-tando la eficacia terapéutica o toxicidad; también puede influir en el volumende distribución, incrementándolo. Existe también un aumento de sustancias(bilirrubina y ácidos grasos libres) pueden competir por los sitios de unión delfármaco, desplazándolo, aumentando así la fracción libre de fármaco. A partirdel año de vida, la unión a proteínas es similar a la del adulto.Volumen de líquido cefalorraquídeo: Se considera relativamente constante. A partir de los 4 años alcanza el volumen del adulto.Permeabilidad de la barrera hematoencefálica: Importante en cuanto a la distribución de los fármacos al sistema nervioso central. La barrera se consideramás permeable en neonatos que en niños mayores.

METABOLISMO

El hígado es el principal órgano responsable del metabolismo de los fármacos.La maduración de los distintos procesos que lo conforman no se realiza de formasimultánea, lo cual influye directamente en la capacidad metabólica. Hasta los 2 meses de edad se recomienda administrar dosis bajas de fármaco, pues lasemivida de eliminación puede estar prolongada. A partir de este momento, estasemivida se puede acercar al valor del adulto.

El hígado del recién nacido responde más rápidamente a la acción de los inductores enzimáticos que el del adulto, existiendo gran variabilidad interindividual.

EXCRECIÓN

La principal vía de eliminación de los fármacos es la vía renal. En el niño,la tasa de filtración glomerular está disminuida, alcanzándose el valor del adultoa los 3-6 meses. Hasta este momento ni la secreción ni la reabsorción tubularson eficaces. De esta forma, en el recién nacido las dosis de mantenimiento deberán ser menores por un posible riesgo de acumulación del fármaco en elorganismo.



158

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ASPECTOS FARMACODINAMICOS DE LA POBLACIÓN PEDIÁTRICALa farmacodinamia es el estudio de la acción de los medicamentos en

un organismo. Cada medicamento tiene un mecanismo de acción y, o reaccionacon moléculas específicas (enzimas y receptores) o de forma inespecífica. Los cambios que se producen en los niños durante su crecimiento afectan a larespuesta del órgano frente a la enfermedad y al fármaco. Hay que tener encuenta también el efecto que producen los fármacos sobre el crecimiento y eldesarrollo del niño.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Vía oralEs la más empleada para administrar medicamentos a pacientes pediátricos,

por lo que muchos medicamentos deberían estar disponibles tanto en formasfarmacéuticas líquidas como sólidas.

Ventajas de la vía oral:

• Vía de administración más fisiológica y segura.

• Existen numerosas formas de administración adecuadas a esta vía (solu-ciones, jarabes, suspensiones, polvos, gránulos, comprimidos efervescentes,comprimidos masticables, chicles, minicomprimidos y comprimidos y cápsulas de liberación convencional y modificada).

• Vía de administración más cómoda y fácil de administrar para los pacientes.

• No se requiere personal de enfermería para su administración.

Inconvenientes de la vía oral:

• El comienzo de acción no es rápido (poco útil en caso de emergencia).

• Administración difícil en caso de pacientes que no pueden cooperar(bebés, niños pequeños o personas inconscientes).

• La absorción del medicamento en el tracto gastrointestinal no está asegurada en pacientes con problemas gastrointestinales.

• Esta vía de administración puede producir problemas gastrointestinalescomo acidez, pérdida de apetito, etc.

• El medicamento puede ser inactivado por las enzimas del tracto gastroin-testinal o por el pH del estómago.



160

Vía bucal y sublingualLa vía oral transmucosa puede ofrecer alguna ventaja respecto a la vía oral.

El sabor es uno de los principales determinantes del tiempo en contacto del medicamento con la mucosa. Las limitaciones a esta vía de administración sonla falta de cooperación de los niños, sus dificultades en la coordinación y elriesgo de asfixia y aspiración. Estas formas de dosificación pueden suponer unproblema porque pueden ser tragadas o escupidas antes de haberse absorbidocompletamente.

Vía nasalLa vía nasal proporciona un acceso directo a la circulación sistémica siendo

una alternativa atractiva a vías de administración más invasivas (parenteral) o ala vía oral cuando hay vómitos o la ingesta oral está restringida. Como inconve-niente a esta vía se podría destacar que pueden aparecer efectos sistémicos nodeseados, se puede irritar la mucosa nasal, puede causar dolor o ser ineficaz alexistir secreciones abundantes.

Vía inhalatoriaLa inhalación se suele emplear para buscar un efecto local en el tratamiento

del asma y en la fibrosis quística. A la hora de seleccionar un determinado dispositivo (nebulizadores, inhaladores presurizados o inhaladores de polvoseco) hay que tener en cuenta aspectos como la edad del niño y la capacidadde aprendizaje, volumen corriente, capacidad de respirar por la nariz y boca yel estrés que puede producir su uso.

Vía rectalEsta vía puede usarse para la administración de medicamentos con acción

local (laxantes y antiinflamatorios) o sistémica (antipiréticos, analgésicos, anticonvulsivantes y sedantes). Puede ser una alternativa en caso de que el paciente no pueda tomar medicamentos por vía oral, se quiera obtener un efectosistémico inmediato (crisis epilépticas repetitivas), se intente buscar un efectolocal o la vía oral se rechace por el sabor.

Cuando se administran formas rectales puede que éstas sean expulsadas precozmente. Además, el cumplimiento es menor que con las preparacionesorales. La administración rectal no se emplea habitualmente en pediatría ya quees una vía incómoda para el niño, y con una biodisponibilidad errática respectoa la vía oral, pero puede ser una alternativa cuando no se puede usar la vía oral,en presencia de náuseas, vómitos o convulsiones.



161

Vía oftálmicaLas formas farmacéuticas oftálmicas son productos preparados mediante

métodos que aseguran la esterilidad. Se debe respetar de forma muy estricta lasnormas de conservación y caducidad establecidas por el fabricante.

Vía óticaLas gotas óticas son preparados que se utilizan en el conducto auditivo

externo. Antes de aplicar las gotas óticas hay que conocer el estado de la membrana timpánica, pues si está perforada, la medicación pasaría al oído medioy se podría estimular el sistema cocleovestibular o reagudizar un proceso otíticoprevio.

Vía tópicaEl grado de penetración del principio activo (que marca la diferencia entre

el efecto tópico y el sistémico), depende de factores fisiológicos de la piel y delas características de los excipientes. Todos estos factores favorecen la absorcióny varían enormemente en los primeros años de vida.

Vía intramuscularDebe evitarse esta vía, además de por ser muy dolorosa, por su absorción

imprevisible.

En caso de que se necesite, el volumen de líquido para la administraciónpor esta vía no debe sobrepasar 1 ml por lugar de inyección.

Vía intravenosaLa vía intravenosa da lugar al mayor número de errores de medicación y

reacciones adversas en pediatría. La necesidad de calcular la dosis en funcióndel peso del paciente y la ausencia de presentaciones comercializadas adaptadasa los niños, obliga a manipular presentaciones de adultos que incrementan elriesgo de sobredosificación.

Vía subcutáneaHay que tener en cuenta el punto de inyección y el volumen máximo a

administrar, que no debe exceder 1 ml en niños mayores.



162

ASPECTOS PRÁCTICOS DE LA ATENCIÓN FARMACÉUTICA EN EL PACIENTE PEDIÁTRICO

DÉFICIT DE FORMAS GALÉNICAS ADECUADAS PARA PEDIATRÍALa mayoría de los medicamentos comercializados están autorizados para

su uso en adultos, pero muchos de estos fármacos se utilizan en el paciente pediátrico. Uno de los problemas más frecuentes en pediatría es el déficit demedicamentos disponibles en una forma farmacéutica y/o concentración adecuada.

Fármacos empleados en patologías comunes en pediatría, como es el casode infecciones, sí que suelen disponer de especialidades farmacéuticas adecuadaspara la administración en niños; sin embargo, en patologías menos frecuentes,como la hipertensión, insuficiencia cardiaca y el cáncer, existen muy pocos medicamentos disponibles en una forma farmacéutica apropiada.

Hay que tener en cuenta también, que dentro de la población pediátrica,existen muchos grupos de edad, por lo que se requieren dosis muy diferentespara un mismo principio activo, debido no sólo a la variación de peso o super-ficie corporal del paciente, sino también a las diferencias en la farmacocinéticao farmacodinamia. Por tanto, cuando un medicamento se va a utilizar en todoslos grupos de edad pediátrica, se necesita contar con diferentes formas farma-céuticas que proporcionen dosis y concentraciones diferentes del medicamentopara asegurar una dosificación fácil, exacta y segura.

En pediatría es importante saber qué forma farmacéutica es la más apropiadasegún la edad del paciente. El sabor, el olor y la textura son factores muy importantes que hay que tener en cuenta en la administración de medicamentos.Los niños suelen rechazar la administración repetida de un medicamento desagradable, doloroso o estresante. Se estima que un niño es capaz de tragarcápsulas y comprimidos de manera segura a partir de los 6 años, aunque resultamuy variable, dependiendo del desarrollo físico, la habilidad de coordinar, eldesarrollo psicológico y la capacidad de comprensión.

Las formas farmacéuticas orales más adecuadas a cada grupo de edad pueden ser:

Neonatos y lactantes: soluciones, gotas y preparados efervescentes. Impor-tante recordar que no se deben administrar las formulaciones efervescenteshasta que finalice completamente toda la efervescencia para evitar la inges-tión de bicarbonato (en algunos pacientes puede ser inadecuado debido alcontenido en sodio y/o potasio).



163

Niños <5 años: se incluye también las suspensiones, comprimidos dispersables, sobres.

Niños >5 años: los comprimidos masticables y orodispersables

Niños >6-8 años: cápsulas y comprimidos.

Adolescentes: sobres, cápsulas y comprimidos.

Los supositorios se suelen emplear en niños menores de 5 años, mientras quelos inhaladores son relativamente constantes a lo largo de toda la infancia.

La falta de presentaciones adaptadas a las necesidades de los pacientes pediátricos conlleva la elaboración de fórmulas magistrales o la manipulaciónde las formas farmacéuticas disponibles para adultos. Se debe formular prefe-rentemente a partir de la materia prima, pero a veces es inevitable hacerlo apartir de especialidades farmacéuticas comercializadas.

FORMULACIONES ORALES LÍQUIDASPara elaborar una solución o suspensión se puede pulverizar comprimidos,

abrir cápsulas o utilizar inyectables. Las formulaciones orales líquidas tienen la ventaja de permitir una dosificación flexible y no requerir mucho tiempo para su elaboración, pero presentan el inconveniente de que su formulación escompleja, ya que se debe asegurar una estabilidad física, química y microbio-lógica. No todos los principios activos se pueden formular como preparacionesorales líquidas. Además, en la mayoría de los casos se desconoce la biodispo-nibilidad.

FORMULACIONES ORALES SÓLIDASSe incluyen cápsulas y papelillos que se elaboran diluyendo la materia prima

en lactosa u otros excipientes adecuados para obtener preparados a dosis inferiores.

Las formulaciones orales sólidas suelen tener una estabilidad mayor que lasformulaciones orales líquidas, pero requieren más tiempo para su elaboración.Además son formas de dosificación fijas, de manera que es necesario elaborardiferentes dosis para cubrir las necesidades de todos los grupos de edad.

El farmacéutico de hospital debe aconsejar a los pediatras sobre las preparaciones disponibles más adecuadas para los niños, incluyendo las alternativas farmacológicas y los medicamentos extranjeros. Las preparacionesextemporáneas se deben usar en caso de no disponer de otra alternativa eficazy segura.



164

EMPLEO DE ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS NO APROBADAS EN PEDIATRIA

La mayoría de los medicamentos aprobados para adultos no tienen la indica-ción en la población pediátrica, aunque muchos de estos fármacos tengan usosterapéuticos en el paciente pediátrico.

Los medicamentos sin indicación aprobada no están disponibles en formula-ciones apropiadas, por lo que es necesario manipularlos para obtener una formu-lación adecuada a los pacientes pediátricos.

TÉCNICAS Y ESTRATEGIAS EN LA ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOSPuntos básicos a tener en cuenta a la hora de manipular las presentaciones

para adultos:• En pacientes externos sólo se deben considerar las manipulaciones más

simples (fraccionar y/o pulverizar comprimidos o abrir cápsulas). Es precisoasegurarse de que el cuidador entiende la correcta administración del medicamento.

• Tener en cuenta la presencia de excipientes contraindicados en pacientespediátricos, especialmente en neonatos.

• Se recomienda evitar, si es posible, la utilización de excipientes adicionalesa los que ya contiene la presentación que se va a manipular.

COMPRIMIDOS

SegmentarPulverizar y mezclar con agua o alimentoPulverizar y encapsular en dosis menoresDispersar en un volumen determinado y coger la parte proporcional

CÁPSULAS

Abrir y mezclar con agua o alimentoAbrir y encapsular en dosis menoresAbrir y dividir una parte del contenido visualmenteDispersar en un volumen determinado y coger la parte proporcional

FORMULACIONESLÍQUIDAS

Diluir para medir dosis menoresUtilizar inyectables para administrar vía oral

PARCHES TRANSDÉRMICOS

Cortar (si es posible), o tapar (la mitad o una cuarta parte)

SUPOSITORIOS Cortar

INYECTABLES Diluir para medir dosis menores

Tabla IV. Manipulaciones de formas farmacéuticas.



165

RIESGO ASOCIADO A LA MANIPULACIÓN DE FORMAS FARMACÉUTICASDE DOSIFICACIÓN PARA ADULTOS

• Segmentar comprimidos: se asume que el principio activo se encuentra repartido de manera uniforme en todo el volumen del comprimido, pero enel caso de comprimidos pequeños que contienen dosis bajas, existe un riesgode error que aumenta si el comprimido no está ranurado. Algunos compri-midos no se pueden partir, como son los comprimidos con cubierta entéricay los de liberación retardada. Las grageas son difíciles de partir exactamente.

• Pulverizar comprimidos: el objetivo de la pulverización es obtener unpolvo fino donde el principio activo esté uniformemente distribuido, y se pueda mezclar con alimentos o agua o reformular a dosis menores. Enpacientes externos no se recomienda esta técnica por el riesgo de error dedosificación. Los comprimidos con cubierta entérica y los de liberaciónretardada no se pueden pulverizar.

• Abrir cápsulas: se obtiene directamente el polvo que contiene el principioactivo. Las cápsulas que contienen pellets normalmente se pueden abrir yvaciar su contenido en un alimento semisólido para facilitar la ingestión.

• Dispersar comprimidos/cápsulas y administrar una proporción: se dispersael comprimido o el contenido de la cápsula en un líquido adecuado y se mide la dosis correspondiente. Puede haber un riesgo de error de dosificación por la sedimentación de la dispersión, pero se puede reducircon un vehículo de suspensión de viscosidad elevada.

• Cortar/tapar parches transdérmicos: los parches tipo membrana no se puedenpartir nunca. La destrucción de la membrana llevaría a una distribucióndel principio activo de modo descontrolado. Las matrices monolíticas puedenser partidas en trozos ajustando la dosis al paciente, siempre que el parchecuente con líneas que permitan seleccionar la dosis apropiada.

• Cortar supositorios: se asume que el contenido del supositorio se encuentrarepartido de manera uniforme. Hay que cortar en un plano de simetría verticalaunque la forma que se obtiene no es la más óptima para administrar vía rectal.

• Administración de inyectables por vía oral: en general el riesgo de erroren la dosificación mediante esta técnica es bajo, aunque pueden aparecercambios en el pH, en la osmolaridad, etc. Además puede que el sabor seadesagradable.

Hay que tener en cuenta en la manipulación de medicamentos destinadosa adultos los excipientes, que aunque son sustancias farmacológicamente inac-tivas, puede provocar efectos adversos importantes. La fisiología de niños y neo-natos difiere a la de los adultos; pueden no metabolizar o eliminar un determinadoexcipiente de la misma forma que un adulto.



166

EXCIPIENTES EFECTOS ADVERSOS RECOMENDACIONES

Alcohol bencílico, ácidobenzoico y benzoatos(conservantes en inyectables y soluciones)

Acidosis metabólica y depresión respiratoriay del sistema nerviosocentral

Contraindicados en neonatos (metabolismoinmaduro); evitar enniños <3 años

Aspartamo (edulcorante artificial)

En caso de fenilcetonuria: daño cerebral

Contraindicado en pacientes con fenilcetonuria

Etanol Depresión respiratoria y del sistema nerviosocentral y toxicidad cardiovascular

Se recomienda evitar enformulaciones pediátricasRecomendaciones de laFDA para medicaciónOTC:

≤0,5% v/v en niños <6 años≤5% v/v en niños 6-12 años≤10% v/v en niños >12 años

Lactosa Síntomas de intoleranciaa la lactosa: distensión y dolor abdominal, diarrea, deshidratacióny acidosis metabólica

Vigilar en pacientes con intolerancia a la lactosaContraindicado en galactosemia

Propilenglicol (solventeen preparados orales, tópicos e inyectables)

Depresión del sistemanervioso centralEfecto laxante debido a laelevada osmolaridad trasla administración oral

No está recomendadoen pacientes <4 años

Sorbitol (diluyente y colorante)

Diarrea osmótica Contraindicado en pacientes con intoleranciahereditaria a la fructosa(se metaboliza a fructosa)

Sulfitos (antioxidantes) Broncoespasmo Evitar en pacientes asmáticos

Tartrazina, quinoleína yxantina (colorantes)


Se recomienda evitar en formulaciones pediátricas

Tabla V. Excipientes a tener en cuenta en pediatría



167

VALIDACIÓN FARMACÉUTCA DE PRESCRIPCIONES MÉDICASLa atención farmacéutica en el paciente pediátrico incluye una adecuada

selección de presentaciones farmacéuticas adecuadas a los pacientes pediátricos,dosis, administración de medicamentos, seguimiento farmacológico y entrega deinformación relacionada con el medicamento. Los aspectos a tener en cuenta enrelación al medicamento son los siguientes:

Verificar que la dosis por kilogramo de peso o por superficie corporal no superan las máximas por administración y día para la indicación para la cualestá prescrito. En prematuros, las dosis por kilogramo de peso son inferiores a las de los neonatos y los intervalos de dosificación resultan mayores. En adolescentes se comprobará que la dosis prescrita no supere la dosis máxima deladulto. Redondear la dosis prescrita para evitar errores. Valorar monitorizaciónfarmacocinética si fuera necesario.Comprobar interacciones y duplicidades terapéuticas.Adecuar el medicamento prescrito a la presentación farmacéutica más apropiadasegún la edad y las características del paciente.Si se formula la medicación oral en cápsulas y el niño es muy pequeño y no puedetragar, se recomendará abrir la cápsula, vaciar el polvo en una cucharilla o en unajeringa oral, disolverlo o suspenderlo en un líquido compatible y administrarlo.Si la medicación oral se da en forma líquida, comprobar que no es un volumenexcesivamente grande para el paciente: ≤5 ml para niños menores de 5 añosy ≤10 ml a partir de esa edad. Cuidado con los pacientes cardiópatas quepuede tener restricción de volumen.

CONCLUSIONESLos pacientes pediátricos tienen unas particularidades fisiológicas, farmaco-cinéticas y farmacodinámicas y de efectos adversos únicos que hacen que seaun grupo de pacientes especial.Los fármacos no actúan a no ser que se tomen en la dosis y formulación apropiadas.La mayoría de los medicamentos aprobados para adultos no tienen la indica-ción aprobada para su uso en niños, aunque muchos de estos medicamentosse utilicen en la población pediátrica.Los medicamentos sin indicación aprobada en pediatría no están disponiblesen formulaciones apropiadas.El principal objetivo de la atención farmacéutica en el paciente pediátrico esuna buena selección del medicamento, el cual debe tener una forma farma-céutica adecuada a cada edad, que sea eficaz y seguro para la patología quese quiere tratar. Para la mejor elección del medicamento, se deberá tener encuenta las siguientes consideraciones:



168

• Mínima frecuencia de dosificación.

• Una única forma de dosificación.

• Mínimo impacto en el estilo de vida del paciente.

• Mínima cantidad de excipientes y no tóxicos para la población pediátrica.

• Administración cómoda, fácil y fiable.

• Facilidad en la preparación y estabilidad del producto final.

• Menor coste posible.

FUENTES BIBLIOGRÁFICAS DE CONSULTALibros, bases de datos, guías pueden ser útiles. Se pueden realizar búsquedas

en PubMed de la indicación, dosis, posibles medicamentos o fórmulas magis-trales disponibles. Las fuentes de mayor consulta pueden ser:

Fichas técnicas de los medicamentos. Disponibles en: www.agemed.esGuías de administración de medicamentos por sonda nasogástrica.Farmacia Pediátrica Hospitalaria. Grupo Español de Farmacia Pediátrica y Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. Editorial Elsevier España, S.L.2011.Grupo Español de Farmacia Pediátrica (GEFP) de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH). Disponible en: http://gruposdetrabajo.sefh.es/gefp/Grupo Español de Farmacotecnia de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH). Disponible en: http://gruposdetrabajo.sefh.es/farmacotecniaCommitee for Medicinal Products for Human Use. Reflexion paper: formula-tions of Choice for the paediatric population. EMA, 2006. Acceso el 21 de enerode 2012. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003782.pdfIntroduction to paediatric pharmaceutical care. Scottish Neonatal and PaediatricPharmacist (SNAPP). Updated 2010. Disponible en: http://www.nppg.scot.nhs.uk/misc/An%20Introduction%20to%20Paediatric%20Pharmaceutical%20Care.htmPediatric Dosage Handbook. 17 th Edition. 2010-2011.British National Formulary (BNF) for children. Disponible en www.bnfc.orgFórmulas magistrales: The Hospital for Sick Children: http://www.sickkids.ca/Pharmacy/Compounding-Service/index.htmlFormulation in Pharmacy Practice. www.pharminfotech.co.nz



169

UK Formulary of Extemporaneous Preparations. www.stmarys.demon.co.uk

Atienza Fernández M. Martínez Atienza J. Alvarez del Vayo C. Formulaciónen Farmacia Pediátrica. 4ª edición. Sevilla (España). Ed. A. Madrid Vicente.Madrid 2011.

Database of Oral Liquid Formulations: http://pharminfotech.co.nz/manual/Formulation/mixtures/index.htm

Compounding formulas the recent journal literature: http://pharmacy.dal.ca/resources/Compounding.php

Base de datos Micromedex. http://www.thomsonhc.com/home/dispatch

Neofax: a manual of drugs used in neonatal care. 23 th Edition. 2010.

Pediamecum. Base de datos de principios activos más comunes en pediatría.Asociación Española de Pediatría. http://pediamecum.es/

http://formulacionpediatrica.es/

http://buscandolaformula.blogspot.com.es/

BIBLIOGRAFÍA• Farmacia Pediátrica Hospitalaria. Grupo Español de Farmacia Pediátrica y

Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. Editorial Elsevier España, S.L.2011.

• Manual del Residente de Farmacia Hospitalaria. Comisión Nacional de la Especialidad y Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. Capítulo “Manejodel paciente pediátrico”. IM&C 1999.

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• Kearns G, Abdel-Rahman S, et al. Developmental Pharmacology. Drug Disposition, Action, and Therapy in Infants and Children. N Engl J Med 2033;349:1157-67.


Geriatría

171

Capítulo 10

GERIATRÍA

Residentes: Ana Cachafeiro Tutor: Paloma Sempere Serrano Hospital Lucus Augusti de Lugo

El paciente geriátrico requiere una asistencia integral que engloba distintosniveles asistenciales (unidad de agudos, de media estancia, hospital de día, atención domiciliaria), el uso de la valoración geriátrica integral (clínica, funcional,mental y social) como técnica diagnóstica propia y principal, la necesidad deuna coordinación estrecha con la Atención Primaria y con los servicios socialesy el modelo de trabajo en equipo multidisciplinar.

ENVEJECIMIENTO: CAMBIOS FISIOLÓGICOS Y BIOQUÍMICOS ASOCIADOSEl envejecimiento es un proceso de cambio gradual y espontáneo que conlleva

la maduración a lo largo de la infancia, la pubertad y los primeros años de laedad adulta, seguida por un declive (pérdida progresiva del estado óptimo de la salud) durante las edades media y avanzada de la vida. Se produce una disminución progresiva de la funcionalidad de los diferentes órganos y siste-mas corporales.

La capacidad de respuesta ante un aumento de la demanda o estrés se ve limitado pues los procesos reguladores de la homeostasis se ven deteriorados.

TIPIFICACIÓN DE PACIENTESAncianos sanos: no presentan enfermedad ni alteración funcional, mental

o social alguna. El seguimiento del estado de salud en este grupo recae en laAtención Primaria (programas fundamentalmente preventivos).

Ancianos enfermos: presentan alguna afección aguda o crónica pero sin problemas funcionales, mentales o sociales. Seguimiento: Atención Primaria yEspecializada, cuando es preciso.

Paciente geriátrico: sujeto de edad avanzada, especialmente frágil ante cualquier tipo de agresión, con patologías crónicas, múltiples y normalmenteproductoras de limitaciones funcionales físicas y/o psíquicas.

Según la OMS “la salud del anciano se mide en términos de función”.



172

Ancianos frágiles o de alto riesgo: el término “anciano frágil” en geriatríahace referencia a la presencia de una situación de alto riesgo de deterioro, quese acompaña de alguna forma de incapacidad con problemas sociales, riesgode dependencia, de institucionalización y de muerte. Es necesaria una valora-ción exhaustiva tanto en Atención Primaria como en ámbito hospitalario.

PRESENTACIÓN ATÍPICA DE ENFERMEDADESLos ancianos tienden a manifestar síntomas inespecíficos y no necesaria-

mente el cuadro típico de la enfermedad concreta. Los síntomas cardinales de una patología pueden manifestarse con menor intensidad o estar “ausentes”.El órgano más frágil claudica, independientemente del proceso patológico ensí, siendo el responsable de otras manifestaciones clínicas independientes del factor etiológico responsable. Ejemplos: neumonía sin fiebre o tos o dolortorácico manifestándose con un delirium, un Síndrome de Parkinson que se manifiesta con caídas pero sin temblor, procesos infecciosos graves que cursanúnicamente con febrícula e incluso con hipotermia o procesos abdominalescomo la colecistitis que se presentan bajo un discreto dolor abdominal.

La frecuente coexistencia de pluripatología o comorbilidades, la polifarmaciay mayor fragilidad del paciente, enmascaran cuadros concretos lo que suponeuna dificultad y un reto diagnóstico al clínico.

Esta forma de presentación de las enfermedades es la responsable de los denominados “síndromes geriátricos”, de los que hablaremos más adelante.

ALTERACIONES EN LA FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA. INFLUENCIA EN EL USO DE LOS MEDICAMENTOS

Absorción: reducción en la producción de ácido gástrico, superficie de absorción, motilidad y flujo sanguíneo gastrointestinal y retraso en el vaciamientogástrico Efecto global no consecuencias clínicas significativas.

Distribución (Tabla I): El efecto global de todos estos cambios en la distri-bución es la necesidad de reducción de la dosis de muchos fármacos.

Metabolismo: reducción de la masa hepática, del flujo sanguíneo hepáticoy capacidad metabólica.

Fase I: oxidación: descenso de actividad. Fármacos que utilizan esta rutametabólica tendrán niveles plasmáticos más elevados y mayor riesgo de acumu-lación: alprazolam, diazepam, antipirina, barbitúricos, clordiazepóxido, clobazam,fenilbutazona, lidocaína, midazolam, nortriptilina, paracetamol, propranolol,quinidina, teofilina, triazolam, entre otros.


Geriatría

173

Fase II: conjugación: no afectado. Lorazepam y el oxacepam son las benzo-diazepinas más indicadas en el pacientes anciano: sufren conjugación, producenmetabolitos no activos y por tanto la duración de acción no se encuentra incre-mentada como ocurre con diazepam y alprazolam (met. oxidat.).

Excreción: reducción de flujo plasmático renal, filtración glomerular, funcióntubular renal, capacidad de concentración urinaria, la conservación de sodio yla eliminación de agua.

La mayoría de los fármacos hidrosolubles son excretados por vía renal, loque tiene importantes consideraciones farmacológicas en los pacientes ancianoscon insuficiencia renal.

Reducción de la masa corporal total

Ej: digoxina (bloq. ATPasa Na/K músculo cardíaca) menor Vd(menos masa muscular) mayorCplasmática, pudiendo alcanzar niveles tóxicos a dosis que son terapéuticas en pacientes jóvenes

Reducción del agua corporal total Fármacos hidrosolubles (paracetamol, litio, cimetidina, digoxina o etanol) menor Vd mayor Cplasmática

Aumento en la proporción de grasa corporal

Fármacos liposolubles (benzodiazepinas, fenotiacinas y barbitúricos) mayor acción

Reducción de albúmina plasmática

(malnutrición, enf.crónicas, producción hepática disminuida)

Aumenta fracción libre de fármacoen plasma disponible para: actividadfarmacológica, efectos tóxicos, metabolismo y excreción renal

Interacciones frecuentes: competitividad-fenónemos de desplazamiento de los fármacosque se unen en alto % a la albúmina

Tabla I. CAMBIOS EN LA DISTRIBUCIÓN DEBIDOS AL ENVEJECIMIENTO FISIOLÓGICO.



174

El ajuste de dosis y/o la frecuencia de administración se calculan basándoseen el aclaramiento de creatinina (Fórmula Cockcroft y Gault):

No utilizar BUN ni creatinina sérica (masa muscular disminuída en ancianos).

La información sobre la dosificación en insuficiencia renal se recoge en laficha técnica de cada medicamento.

FARMACODINAMIALa respuesta a los fármacos en el anciano se ve alterada como consecuencia

de la variación en la sensibilidad y el número de receptores farmacológicos. Losmecanismos de la homeostasia se ven alterados debido a una disminución dela sensibilidad de barorreceptores, quimiorreceptores, sistema inmunológico ycentro termorregulador. La barrera hematoencefálica (BHE) es más permeablepor lo que hay que tener precaución con los fármacos que actúan a nivel delSNC. También con aquellos que afectan al sistema cardiovascular y genitouri-nario por estar éstos deteriorados en el anciano (Tabla II).

Aclaramientode creatinina

(140 - Edad en años) x Peso (en kg)72 x creatinina en plasma (en mg/dl)

x 0,85 si es mujer=

Tabla II. DIFERENCIAS EN LA RESPUESTA DE LA POBLACIÓN GERIÁTRICA ADISTINTOS MEDICAMENTOS FRUTO DE CAMBIOS FARMACODINÁMICOS

Teofilina Efecto inotrópico y efecto broncodilatador.

Agonistas y antagonistas ß

Desensibilización adrenorrecetores ß respuesta disminuye.

Fármacos SNC: BZD,anticolinérgicos, antidepresivos tricíclicos,barbitúricos, fenotiazinaso levodopa.

La BHE es más permeable por lo queexiste mayor susceptibilidad a este tipode fármacos: aumento de la sensibilidada los fármacos que actúan en la esferapsíquica (ansiolíticos, antidepresivos yneurolépticos). Se recomienda empezarcon dosis menores a las recomendadasen pacientes más jóvenes.


Geriatría

175

Fármacos antipsicóticos Mayores efectos colaterales: síntomas extrapiramidales (SEP) (parkinsonismo, discinesia tardía), hipotensión ortostática y efectos anticolinérgicos.

Dicumarínicos Sensibilidad intrínseca aumentada a los anticoagulantes orales, mayor efecto anticoagulante. Necesario reducir las dosis.

Fenotiacinas y anticolinérgicos

Alteraciones en la termorregulación.Mayor propensión a sufrir hiper/hipotermiadebida a fármacos.

Fenotiacinas, antidepresivos tricíclicos, levodopa,antihipertensivos y diuréticos.

Hipotensión ortostática acentuad: en elanciano los reflejos barorreceptores sonmenos eficaces.

Anticolinérgicos. TGI: disminución de la motilidad estreñimiento. Se incrementa la retención urinaria. Efectos SNC: el delirio y alteración de la memoria,pueden ser más pronunciados.

Diuréticos, sueroterapiay medicamentos impli-cados en alteracioneselectrolíticas

Disminución de la secreción de renina.Están aumentadas las consecuencias de la restricción de sodio o utilización de diuréticos. La administración de suero fisiológico produce con mayor frecuencia sobrecarga cardiaca o renal.



176

SÍNDROMES GERIÁTRICOSEn el paciente anciano reviste especial interés evaluar la presencia de los

llamados síndromes geriátricos. Se definen como un conjunto de signos y síntomas originados por la conjunción de enfermedades que, presentándose deforma atípica, alcanzan una enorme prevalencia en el anciano. Frecuentementeson origen de incapacidad funcional, con notable pérdida de la autonomía personal y de la calidad de vida, asociándose a problemas sociales.

Estos síndromes pueden generar en ocasiones mayor morbilidad y conse-cuencias más graves que la propia enfermedad que los produce (p. ej. síndromede inmovilidad generado por un ACV: sin una buena prevención de las úlcerasde decúbito estas pueden aparecer y generar más problemas) (Tabla III).

INESTABILIDAD Y CAÍDASPrecipitación súbita al suelo desde la propia altura del sujeto. Se produce

de forma involuntaria. Puede acompañarse o no de pérdida de consciencia. Pueden ser debidas a factores intrínsecos (alteraciones en la marcha, en el controlpostural, patologías que favorecen las caídas) o extrínsecos (ambientales, iatro-génicos). En nuestro ámbito será especialmente importante el control de los medicamentos que puedan dar lugar a hipotensión, como hipnóticos, ansiolíticos,hipotensores, betabloqueantes, hipoglucemiantes, antidepresivos, neurolépticos,diuréticos, atendiendo también a las interacciones.

Consecuencias: pérdida de movilidad, miedo a volver a caer, restricción de la actividad, aislamiento social, aumento del consumo de medicamentos, alteraciones psíquicas (depresión, ansiedad), desvalorización de la autoimagen,pérdida de la autonomía.

Inestabilidad y CaídasInmovilidad-Úlceras por presiónIncontinencia urinaria Deterioro cognitivo y demencia.Iatrogenia y polifarmacia

Otros problemas frecuentes en los ancianos:• Malnutrición y deshidratación.• Déficit sensorial.• Estreñimiento, impactación

e incontinencia fecal. • Insomnio.• Depresión.• Hipotermia.• Síndrome confusional agudo.• Dolor.

Tabla III. PRINCIPALES SÍNDROMES GERIÁTRICOS


Geriatría

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SÍNDROME DE INMOVILIDAD Y ÚLCERAS POR PRESIÓNInmovilidad: restricción generalmente involuntaria en la capacidad de

desplazamiento por problemas físicos, funcionales o psicosociales.

Las úlceras por presión (UPP) son una de las consecuencias más frecuentesy graves relacionadas directamente con el inmovilismo. Son lesiones de origenisquémico, localizadas en la piel y tejidos subyacentes por presión superior a lapresión capilar normal (16-33 mmHg) prolongada o por fricción entre dos planosduros (prominencias óseas).

Los principios fundamentales para el tratamiento de las úlceras son: prevención,limpieza, reparación (desbridamiento del tejido necrótico), prevención/abordajede la infección bacteriana, favorecer la cicatrización (“cura húmeda”), disminuirla presión en la zona afectada y paliar el dolor. Asimismo, mantener un buenestado nutricional es fundamental para disminuir su incidencia.

Incontinencia urinariaLa incontinencia urinaria (IU) es la pérdida involuntaria de orina, demostrable

objetivamente, que produce un problema de salud e impacto negativo en la calidad de vida del anciano que la sufre así como una gran repercusión sobreel entorno social y familiar del paciente. El manejo de la incontinencia en el anciano incluye medidas higiénico-dietéticas, ejercicios del suelo pélvico y reentrenamiento vesical unido a la farmacoterapia oral. En los casos graves, comoúltimo recurso, se recurre a la cirugía.

Tratamiento farmacológico de la hiperreactividad vesical o incontinencia deurgencia:

Fesoterodina fumarato: 4 mg/día, puede aumentarse hasta 8 mg/día al día(dosis máxima). Se recomienda reevaluar la eficacia en cada paciente indivi-dual tras 8 semanas de tratamiento.

Oxibutinina: 15 mg/día. Máximo 5 mg x 4 veces/día para obtener respuestaclínica, siempre y cuando los efectos secundarios se toleren bien. Tras el controlinicial, puede introducirse una dosis reducida de mantenimiento.

Solifenacina: 5 mg/día. Pudiendo aumentarse a 10 mg/día. Efecto máximo apartir de las 4 semanas de tratamiento. Si IR grave, máximo 5 mg/día. Este esel que produce menos efectos anticolinérgicos y es bien tolerado en pacientesmayores. Dejar intervalo de una semana para comenzar otro tratamiento anticolinérgico. Si se administra junto a Ketoconazol no superar 5 mg/día.

Tolterodina; 4 mg/día. Si efectos adversos, debe reducirse a de 2 mg/día. Despuésde 2-3 meses de tratamiento deberá considerarse la necesidad de prolongarel mismo.



178

Mecanismo de acción anticolinérgico: deben administrarse con precauciónen las personas mayores tanto por sus efectos periféricos (hipertensión, estreñi-miento, sequedad de boca, retención de orina) como centrales (obnubilación,agitación, deterioro cognitivo). Tienen una eficacia similar entre ellos.

Hay autores que consideran que duloxetina puede ser útil en el tratamientode la incontinencia por estrés moderada o grave en mujeres, aunque no se tratade una indicación aprobada. Mecanismo acción duloxetina: inhibición de recaptación NA/5HT. Dosis 60-120 mg/día. Puede ser más efectiva si se utilizacomo complemento de ejercicios del suelo pélvico.

Deterioro cognitivo (demencia)La demencia es un síndrome orgánico, adquirido, de etiología múltiple, que

se define como un deterioro progresivo de las funciones superiores respecto alnivel previo, afectando a dos o más áreas cognitivas con intensidad suficientecomo para interferir en las actividades de la vida diaria, en ausencia de nivel deconciencia alterado.

En mayor medida se ven afectadas la memoria verbal y no verbal, las capa-cidades perceptuales y de organización, las habilidades de comunicación y lafunción psicomotora.

Muchos tipos de enfermedades se acompañan de demencia: Alzheimer, infartos múltiples, parálisis supranuclear progresiva, etc. Aunque las más frecuentes son las dos primeras.

Es necesario establecer un diagnóstico diferencial con situaciones comor-bidas como la depresión o el síndrome confusional agudo, los procesos infecciosos y las alteraciones metabólicas (Figura 1).

Los fármacos con propiedades anticolinérgicas (antidepresivos tricíclicos,antihistamínicos) son los que tienen más probabilidades de causar efectos secundarios cognoscitivos que en las personas mayores. En general, muchos medicamentos pueden tener este efecto adverso, sobre todo si se considera lamayor vulnerabilidad del cerebro y los cambios físicos relacionados con la edad.Sin embargo, también hay que tener en cuenta los efectos a este nivel de las enfermedades para las cuales se prescriben los fármacos: la hipertensión, la diabetes o una infección no tratada pueden tener más efecto sobre la funcióncognoscitiva que los fármacos utilizados.


Geriatría

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Pérdida de memoria benigna

Enfermedad de Alzheimer

Enfermedad no Alzheimer

Urgencia Médico

Tratamiento antidepresivo

Figura 1. ACTITUD DIAGNÓSTICA EN EL PACIENTE CON DEMENCIAFuente: http://www.fisterra.com/guias-clinicas/demencia-tipo-alzheimer/algoritmos/ También se puede consultar en este link las principales características diferenciales entre depresión y demencia.

Alteraciones en la memoria yotras alteraciones cognitivas

Historia del paciente y del informador fiable

Sospecha depresión

Sospecha demencia

Sospecha delirium

Evaluación del estado mental

y examen físico

Pruebas complementarias:• Hemograma, VSG, bioquímica,

iones, pruebas tiroideas, vit. B12 y ácido fólico, VIH y serología lúessegún clínica

• Resonancia magnética nuclear

Valorar derivación a segundo nivel

Demencia



180

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO DE LAS ALTERACIONES DE LA MEMORIA:FÁRMACOS NOOTROPOS

Piracetam. Iniciar el tratamiento administrando 4,8 g/día durante las primerassemanas, para proseguir el tratamiento con una dosis de 2,4 g/día. Las dosisdiarias de piracetam se distribuirán en 2-3 tomas.

Derivados ergóticos: dihidroergotoxina, nicergolina. AT: tratamiento sintomá-tico en cuadros de envejecimiento y de demencia.

Inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE) central: enfermedad de Alzheimer.La elección de uno u otro está en función del coste y la seguridad. La frecuenciay severidad de los efectos adversos difiere entre los distintos fármacos dispo-nibles y la susceptibilidad individual del paciente. Los más frecuentes incluyenlas náuseas, vómitos, diarrea, anorexia y fatiga. Hay que tener especial precaución ante la presencia de alteraciones cardiovasculares (alteraciones de la conducción), gastrointestinales, neurológicas o respiratorias.

• Donepezilo: inhibidor reversible no competitivo y específico de ACE. Ofrecela ventaja de disminuir los efectos periféricos, y poder ser administrado unavez al día (t1/2 larga). Gran unión a proteínas plasmáticas. Dosis: 5 mg/díaantes de acostarse, incrementando la dosis a 10 mg/día después de 6-8 semanas. Vía oral. Efectos adversos incluyen náuseas, vómitos, diarrea e insomnio.

• Tacrina: inhibidor reversible no competitivo. Retirado por hepatotoxicidad.

• Rivastigmina: inhibidor pseudoirreversible. Relativa selectividad por el subtipo de acetilcolinesterasa G1 (pacientes Alzheimer). Este fármaco se administra dos veces al día (t1/2 = 10 horas), en dosis crecientes de 3 mg/díadurante 6-8 semanas aumentando progresivamente a 6, 9 y 12 mg/día. Víaoral o transdérmica.

• Galantamina: inhibidor selectivo reversible competitivo y modulador alos-térico de receptores nicotínicos, aumentando la transmisión colinérgica porestimulación presináptica. Dosis de inicio: 8 mg/día (repartido en 2 tomas)aumentando cada mes hasta la dosis efectiva es de 16-24 mg/día. Más recientemente se ha publicado la utilidad de galantamina en el tratamientode la demencia vascular y de pacientes con deterioro cognitivo y enfermedadcardiovascular.

Memantina: antagonista no competitivo del receptor NMDA-glutamato. Dosis:10 mg/día (oral). Suele ser bien tolerado. Útil en demencias. En enfermedadde Alzheimer (en monoterapia o con IACE) debe monitorizarse el estado cognitivo y funcional cada 6 meses.


Geriatría

181

Para tratar los síntomas psicológicos y conductuales asociados a las demencias(SCPD) se suelen utilizar:

En caso de depresión, los ISRS (preferiblemente sertralina o citalopram). Para tratar el insomnio, clometiazol o benzodiacepinas de vida media corta.Si es resistente puede responder a los antidepresivos de tipo sedante como latrazodona. Síntomas psicóticos y alteraciones psiquiátricas: en la actualidad no está justificada la utilización rutinaria de antipsicóticos típicos en el tratamientode los SCPD .Los antipsicóticos atípicos quetiapina y ziprasidona producenmenos síntomas extrapiramidales (SEP y podrían resultar de utilidad a pesarde tratarse de un uso fuera de ficha técnica.

Síndrome confusional agudo (delirium)Cuatro aspectos caracterizan el delirio:1. Alteración de la consciencia, que aparece habitualmente como somno-

lencia, letargia o estupor, pero que también se puede presentar como hiper-vigilancia o como déficit de atención.

2. Se acompaña de déficit cognitivo: perdida de memoria, desorientación,alucinaciones o alteraciones en el lenguaje o en la percepción.

3. El delirio es agudo y fluctuante. 4. Presencia de una o más causas médicas como enfermedad aguda o

toxicidad farmacológica. El único tratamiento específico eficaz es el tratamiento de la causa que ha

dado origen al delirio, pero para el control de las conductas disruptivas propiasde los estados de delirio se prefiere utilizar antipsicóticos en vez de BZD (puedenempeorar el estado de confusión) en la mayoría de pacientes. El haloperidol(0,25-1 mg), es la primeraelección, por su ausencia de efectos anticolinérgicos,bajo potencial de toxicidad cardiaca y posibilidad de uso parenteral. Otra posibilidad es la utilización de risperidona (0,25-1mg), con menos efectos extrapiramidales que el haloperidol, a dosis bajas.

IATROGENIA Y POLIFARMACIA La iatrogenia y polifarmacia en el paciente geriátrico puede considerase

sin duda uno de los denominados síndromes geriátricos más presentes en estapoblación. Los efectos adversos de los medicamentos pueden ser causa de aparición de otros síndromes (depresión, caídas, estreñimiento, inmovilidad…)y en ocasiones serán la única causa de que el paciente acuda a la consulta médica o se halle ingresado.



182

Para disminuir los problemas relacionados con los medicamentos en ancianosse detallan a continuación una serie de recomendaciones para una prescrip-ción/validación y uso correcto de medicamentos en geriatría. Son similares alas recomendadas en otras edades, pero existen algunos aspectos diferencialesque deben tenerse en cuenta:

Evitar la futilidad: evaluar la necesidad de tratamiento farmacológico, valorarsi hay alternativas no farmacológicas y menos agresivas.

Reducir la polifarmacia: a medida que se incrementa el número de medica-mentos disminuye el correcto cumplimiento del mismo, siendo la omisión dedosis y los errores en la administración las principales causas de incumpli-miento terapéutico en pacientes geriátricos.

Comenzar el tratamiento con dosis bajas y aumentarlas poco a poco hasta alcanzar niveles eficaces (Start low and go slow).

Evitar las cascadas de prescripción de fármacos para contrarrestar el efecto secundario de otro:

Terapia inicial RAM Tratamiento subsiguiente

Antisicóticos, metoclopramida

Extrapiramidalismo Antiparkinsonianos

Inhibidores de la colinesterasa

Incontinencia urinaria Tratamiento incontinencia urinaria

Tiazidas Hiperuricemia Tratamiento gota

AINE Aumento de la presión arterial

Antihipertensivos


Geriatría

183

Búsqueda de un equilibrio entre el tratamiento subóptimo (nihilismo terapéu-tico) y el exceso terapéutico, adecuando el tratamiento a las necesidades asistenciales.

Deben evitarse los encarnizamientos diagnósticos y terapéuticos, así como lasactitudes nihilistas que conduzcan a la infrautilización de medidas terapéuticasde probada eficacia (p. ej. anticoagulación en ancianos con fibrilación auri-cular si no existen contraindicaciones para la misma).

La suspensión de un tratamiento es tan importante como su instauración.

Limitación del esfuerzo terapéutico: tener en cuenta la situación clínica delpaciente

Monitorizar fármacos problemáticos (p. ej. iones en tratamiento con diuréticos,IECA/ARA II).

Usar dosis recomendadas en ancianos (fórmulas de cálculo del aclaramientorenal Considerar como posible RAM cualquier nuevo síntoma (caídas, confu-sión, incontinencia urinaria, cambios de comportamiento, depresión…).

CONTROL DE MEDICAMENTOS POTENCIALMENTE INAPROPIADOSSe han desarrollado varias herramientas para detectar la prescripción inade-

cuada de fármacos con el objetivo de mejorar la prescripción en todos los niveles asistenciales y disminuir la aparición de RAMS en el paciente anciano,los principales consumidores de fármacos. Son criterios actualizados, útiles, rápidos, fiables y fáciles de aplicar. A continuación se expone un breve resumende los criterios más utilizados en la práctica habitual:

LOS CRITERIOS DE BEERSSon una relación consensuada de fármacos que se consideran inapropiados

en el ámbito de la geriatría por presentar un perfil beneficio/riesgo desfavorable.Su aplicación en la práctica clínica se considera de gran valor en cuanto a laseguridad de la terapia farmacológica, sin embargo, no valoran de forma globaltodos los aspectos de prescripción inapropiada en personas mayores: duplicidadde prescripción, interacciones farmacológicas, duración y frecuencia inapro-piada u omisión de prescripción. Otra limitación es que, al haberse desarrolladoen un sistema sanitario diferente, incluyen gran número de fármacos que no secomercializan o utilizan en nuestro medio (Tablas IV y V).



184

Anorexia y malnutrición

Estimulantes del SNC(metilfenidato y fluoxetina)

Supresión del apetito Alta

Arritmias Antidepresivos tricíclicos (imipramina,doxepina, amitriptilina)

Efectos proarrítmicos y capacidad de producir cambios en el intervalo QT

Alta

Daño cognitivo Anticolinérgicos, antiespasmódicos, relajantes musculares,estimulantes SNC

Efectos adversos sobre el SNC

Alta

Depresión Benzodiacepinas de larga acción. Metildopa

Puede producir o exacerbar la depresión

Alta

Enfermedad deParkinson

Metoclopramida, antipsicóticos típicos,tacrina

Efectos extrapiramidales

Alta

Epilepsia o crisisconvulsivas

Bupropion, clozapina,clorpromazina

Pueden disminuir el umbral convulsivocon riesgo de crisisconvulsivas

Alta

EPOC Benzodiacepinas deacción larga

Efectos adversos sobreel SNC

Alta

Estreñimientocrónico

Bloqueantes de canales de calcio, anticolinérgicos,antid. tricíclicos

Puede exacerbar el estreñimiento

Baja

Hipertensión Fenilpropanolamina,pseudoefedrina

Pueden elevar la presión arterial

Alta

Tabla IV. CRITERIOS BEERS PARA MEDICAMENTOS POTENCIALMENTE NO ADECUADOS EN ANCIANOS CONSIDERANDO EL DIAGNÓSTICO O LA CONDICIÓN CLÍNICA


Geriatría

185

Hiponatremia Antidepresivos ISRS Pueden exacerbar la hiponatremia

Baja

Incontinencia de estrés

Alfabloqueantes, anticolinérgicos, antid.tricíclicos, Bzd de acción larga

Pueden producir poliuria y agravar la incontinencia

Alta

Insomnio Descongestivos sistémicos, teofilina,metilfenidato

Efectos estimulantes del SNC

Alta

Insuficiencia cardíaca

Disopiramida, sales con alto contenido en sodio

Efecto inotrópico negativo. Riesgo de retención de líquidos y exacerbación de la IC

Alta

Obesidad Olanzapina Riesgo de estimularapetito e incrementarpeso

Baja

Obstrucción de vías urinarias(uropatía obstructiva)

Anticolinérgicos, antihistamínicos, antiespasmódicos gastrointestinales, relajantes musculares,oxibutinina, tolterodina,antidepresivos, descongestivos sistémicos

Pueden disminuir el flujo urinario y ocasionar retención urinaria

Alta

Síncope y caídas Benzodiacepinas de acción corta e intermediaantidepresivos tricíclicos

Riesgo de producir ataxia, daño en la función psicomotora,síncope y caídas

Alta

Trastornos coagulación o tratamiento con anticoag.

AAS, antiinflamatoriosno esteroideos, dipiridamol, ticlopidina,clopidogrel

Riesgo de hemorragia(necesidad de ajustar la dosis)

Alta

Úlcera GD. Antiinflamatorios no esteroideos y AAS

Exacerbación de úlceraso producir nuevas

Alta



186

Ketorolaco Riesgo potencial reacciones GI graves. Uso restringido a hosp

Alta

Metildopa Riesgo potencial de bradicardia y exacerbación de la depresión

Alta

Miorrelaj.(metocarbamol)

Tienen importante actividad anticolinérgica Alta

Nifedipino acción corta

Riesgo potencial de hipotensión Alta

Nitrofurantoina Riesgo potencial de daño renal Alta

Oxibutinina Tiene importante actividad anticolinérgica Alta

Pentazocina Analgésico opioide con alta incidencia de efectosadversos sobre el SNC (confusión, alucinaciones)

Alta

Petidina Riesgo potencial de confusión Alta

Sulfato ferroso (>325 mg)

A dosis mayores no mejora la absorción, incrementando el riesgo de estreñimiento

Baja

Ticlopidina No ha demostrado mayor efectividad que el AAScomo antiagregante plaquetario y sin embargo esmenos seguro

Alta

Aceite de parafina

Riesgo potencial de aspiración y efectos adversos Alta

Amiodarona Riesgo de alteraciones del intervalo QT Alta

Tabla V. ADAPTACIÓN A LA COMERCIALIZACIÓN EN ESPAÑA DE LOS CRITERIOS BEERS PARA MEDICAMENTOS POTENCIALMENTE NO ADECUADOS EN ANCIANOS INDEPENDIENTEMENTE DEL DIAGNÓSTICO O LA CONDICIÓN CLÍNICA


Geriatría

187

Amitriptilina (sola o asociada a perfenazina)

Potentes prop, anticolinérgicas y sedantes. No es el antidepresivo de elección

Alta

Anticolinérgicos y algunos antihistamínicos

Actividad anticolinérgica. Preferible los antihistamínicos denominados “no sedantes”

Alta

Antiespasmódicosintestinales (dicicloverina, alcaloides debelladona)

Tienen importante actividad anticolinérgica y efectividad incierta

Alta

AINES vida medialarga (naproxeno,piroxicam)

Riesgo potencial de sangrado GI, IR, elevación de la presión arterial e insuficiencia cardíaca en tratamientos prolongados.

Alta

Benzodiacepinasde acción corta adosis altas.

En esta población dosis bajas pueden ser efectivas y mejor toleradas. No se debe exceder la dosis máxima recomendada.

Alta

Benzodiacepinasde acción larga

Al tener vida media prolongada, producen sedación prolongada e incrementa el riesgo de caídas y fracturas.

Alta

Cimetidina Efectos adversos a nivel del SNC, incluyendo confusión

Baja

Clonidina Riesgo potencial hipotensión ortostática y efectosadversos SNC

Baja

Clorpropamida Al tener vida media prolongada, puede ocasionarhipoglucemia

Alta

Dextropropoxifeno Ofrece pocas ventajas como analgésico Baja

(continúa)



188

Difenilhidramina Riesgo de confusión y sedación. No utilizar como hipnótico

Alta

Digoxina >0,125mg/día, exceptoen tratamiento de arritmias auriculares.

Riesgo de toxicidad Baja

Dihidroergotoxina No se ha demostrado efectividad Baja

Dipiridamol Riesgo hipotensión ortostática Baja

Disopiramida Antiarrítmico con potente efecto inotrópico negativo y propiedades anticolinérgicas

Alta

Doxazosina Riesgo potencial de hipotensión ortostática Baja

Doxepina Potentes propiedades anticolinérgicas y sedantes.No es el antidepresivo de elección

Alta

Estrógenos orales(monofármacos)

Riesgo carcinogénico (cáncer de mama y endometrio) y escaso efecto cardioprotector

Baja

Fluoxetina (uso diario)

Al tener vida media prolongada, tiene riesgo deproducir excitación del SNC, alteraciones en elsueño y agitación

Alta

Flurazepam Al tener vida media prolongada, producen sedación prolongada e incrementa el riesgo de caídas y fracturas

Alta

Indometacina Alta incidencia de efectos adversos sobre el SNC Alta

Tabla V. (Continuación)


Geriatría

189

Para intentar solventar algunas de las limitaciones que presentan los Criteriosde Beers han surgido los criterios STOPP (Screening tool of older Person´s potentially inappropiate prescriptions)-START (Screening tool to alert doctorsto theright i.e. appropriate, indicated treatment).

Están organizados por sistemas fisiológicos e incluyen 64 criterios con dosis ymedicamentos inapropiados (STOPP) y 22 criterios (START) según los cualesciertos medicamentos deberían prescribirse en patologías concretas por las evi-dencias disponibles respecto a su uso, siendo excluidos aquellos pacientes concriterios de paliatividad.

Los criterios STOPP-START son fáciles de relacionar con los diagnósticos activosy la lista de fármacos que aparecen en las historias clínicas electrónicas de lospacientes pues están actualizados y adaptados a nuestro medio (son europeosy se han validado en España). Ambas herramientas —STOPP y START—permitenuna evaluación completa de la prescripción, al valorar tanto la prescripción defármacos potencialmente inadecuados como la omisión de fármacos indicadosen la situación clínica del paciente.

Link donde se pueden consultar http://rincondocentemfyc.files.wordpress.com/2011/12/stopp_start_espanol.pdf

El objetivo actual es desarrollar un método sistemático que incluya todos losgrupos de criterios de forma que se podrían detectar los tratamientos domiciliariosinadecuados y optimizar el tratamiento de los pacientes ancianos tras la estanciahospitalaria.

RECURSOS ELECTRÓNICOS• Capítulo 8. Geriatría del Tomo II de Farmacia hospitalaria - Coordinadora:

Mª Cinta Gamundi Planas 2002 disponible en: www.sefh.es/bibliotecavirtual/fhtomo2/CAP08.pdf . Imprescindible.

• Beers MH, Berkow R, eds. Manual Merck de Geriatría. Segunda edición.,2004. [Publicación online]. URL disponible en: www.univadis.es

• www.osakidetza.euskadi.net/.../guia_pacientes_geriatricos.pdf

• Medicamentos con actividad anticolinérgica: http://www.cedimcat.info/html/es/dir2472/tabla7cast.pdf

• http://www.amda.com/tools/clinical/m3/topten.cfm o http://ebookbrowse.com/top-ten-dangerous-drug-interactions-in-long-1-pdf-d360097089 “Top TenDangerous Drug Interactions in Long Term Care” Recoge las interacciones especialmente problemáticas con elevado potencial de provocar efectos nocivos en pacientes geriátricos.



190

• http://www.ifarmacos.com/ Sistema de información farmacológica general Elaborado por un amplio equipo de expertos en Farmacia Hospitalaria coor-dinados por el Dr. Antonio García Sabina.

• Criterios START-STOPP: http://rincondocentemfyc.files.wordpress.com/2011/12/stopp_start_espanol.pdf

• En el siguiente enlace se pueden consultar los criterios de Beers e informaciónrelacionada http://www.cedimcat.info/html/es/dir2472/doc26652.html

• Rochon PA. Drug Prescribing for older adults. Uptodate. Disponible en: http://www.uptodateonline.com/utd/content/topic.do?topicKey=geri_med/6960&view=print

• Escala de riesgo colinérgico: Fuente: Rudolph, JL, Salow, MJ, Angelini, MC,McGlinchey, RE. The anticholinergic risk scale and anticholinergic adverse effects in older persone. Arch Intern Med 2008; 168:508.Copyright_2008 American Medical Association. Permite identificar precozmente medicamentosanticolinérgicos que por su efecto son predictores de fuerte de discapacidady deterioro cognitivo.

BIBLIOGRAFÍA• Vargas E, Tamargo J. Aspectos farmacológicos de la utilización de fármacos

en el anciano. 5ª Unidad didáctica. Grandes Síndromes geriátricos. SociedadEspañola de Geriatría y Gerontología

• Delgado E, Muñoz M, Montero B, et al. Prescripción inapropiada de medica-mentos en los pacientes mayores los criterios STOPP/START: los criteriosSTOPP/START. Rev Esp Geriatr Geronto. 2009;44(5):273-279

• Rochon PA. Drug Prescribing for older adults. Uptodate. Disponible en: http://www.uptodateonline.com/utd/content/topic.do?topicKey=geri_med/6960&view=print

• Guillén, F.; Pérez del Molino, J., editores: Síndromes y cuidados en el pacientegeriátrico, Barcelona, Masson, 1994; 3: 17-26.

• Buchner DM, Wagner EH. Preventing frail health. Clin Geriatr Med 1992; 8: 1-17.

• Brocklehurst JC. The geriatric sevice and the day hospital En: Brocklehurst JC,Texbook of geriatric medicine and gerontology 3™ ed. Edinburg. Churchill Livingstone, 1985: 982-995

• Ryan C, Kennedy J, O’Mahony D, Byrne S. Potential inappropriate prescribingin elderly patients in Primary Care. J Nutr Health Aging. 2008;12:586.


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• Fick DM, Cooper JW, Wade WE, Waller JL, Maclean JR, Beers MH. Updatingthe Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults:results of a US consensus panel of experts. Arch Intern Med. 2003;163:2716-24.

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Manejo del Paciente Oncológico

193

Capítulo 11

MANEJO DEL PACIENTE ONCOLÓGICO

Residentes: Lucia Cortiñas Villazón y Mónica Carbajales ÁlvarezTutor: Ana Lozano BlázquezHospital de Cabueñes. Gijón

INTRODUCCIÓN El cáncer es un conjunto de síntomas que se caracteriza por la proliferación

acelerada y descontrolada de las células de un tejido que invaden, desplazan y destruyen, localmente y a distancia, otros tejidos sanos del organismo. En la mayoría de los casos, las células cancerosas forman un tumor, sin embargo,algunos tipos de cáncer, como la leucemia, rara vez forman tumores. Los cánceres se clasifican según su localización primaria y, puesto que se puedencomportar de manera muy distinta y responder a distintos tratamientos, éste deberá ser específico según la clase particular de cáncer1,2.

La oncología constituye una disciplina que agrupa entidades patológicas variadas, con procedimientos diagnósticos y terapéuticos relativamente específicos para cada una de ellas. A esta complejidad ligada al diagnóstico y tratamiento, se suman otros factores que configuran el amplio abanico de necesidades del paciente con cáncer: tratamiento de soporte para controlar la sintomatología asociada (dolor, caquexia…) o la toxicidad del tratamiento(emesis, trastornos hematológicos…), programas de rehabilitación frente a lassecuelas físicas derivadas de la agresividad del tratamiento, altos requerimientosdesde el punto de vista de los cuidados de enfermería, etc...

El farmacéutico, como parte del equipo multidisciplinar que atiende al paciente con cáncer, debe desempeñar una serie de funciones, algunas más vinculadas al propio servicio de farmacia, como responsable de la prepara-ción de citostáticos, y otras de aspecto más clínico como colaborador en el tratamiento de soporte de la sintomatología asociada a la enfermedad y la toxicidad del tratamiento3.



194

RESUMEN DE LA PATOLOGÍA

Biología de las célula neoplásica: ciclo celular, carcinogénesis, oncogenes. El conocimiento del ciclo celular es esencial para comprender la respuesta

y toxicidad de la quimioterapia, por lo que vamos a hacer un breve repaso. El ciclo celular es un proceso ordenado y repetitivo en el tiempo en el que lacélula crece y se divide en 2 células hijas. La vida de las células transita por 2etapas que se alternan cíclicamente: mitosis e interfase. La etapa de interfase sesubdivide en 3 periodos G1, S y G2. Durante los periodos G1 y G2 las célulasse encuentran muy activas, creciendo y preparándose para la división celular.En el periodo S se realiza la replicación del ADN, mientras que en la fase de mitosis (M) la célula se divide en 2 células hijas. Las células que no se estándividiendo, están en fase G0. La muerte celular programada recibe el nombrede apoptosis. Este tipo de muerte celular implica la activación de mecanismosespecíficos que conducen a la muerte de la célula; así, durante el ciclo celularel gen p53 produce apoptosis de la célula cuando el ADN que se genera o el que se está replicando presenta alteraciones, impidiendo la generación de células anormales. En las células normales, la división produce 2 células con elmismo contenido genético que la célula madre; pero en las células cancerosasno siempre se sigue esta regla.

CICLO CELULAR

APOPTOSIS

MUERTE CELULAR

MG0

G1

S

G2



195

MANEJO FARMACOTERÁPICO

Abordaje terapéutico del cáncer: fármacos antineoplásicosEl abordaje terapéutico del cáncer se puede llevar a cabo a través de distintas

estrategias: tratamiento loco-regional -cirugía, radioterapia (RT)- y/o terapia sistémica -quimioterapia (QT), terapia biológica y hormonoterapia-. La selec-ción de la forma de tratamiento depende del tipo y extensión del tumor, de losobjetivos del tratamiento y del estado general del paciente, así como de su edady comorbilidad. Aunque la cirugía y la RT son tratamientos muy efectivos paratumores localizados, tienen sus limitaciones en los diseminados o sistémicos.En esos casos los tratamientos estándar son la QT con y sin biológico.

El hecho de que las células de un tumor no sean homogéneas se traduce endiferencias en la sensibilidad a la acción de fármacos citotóxicos. Cada célulase puede encontrar en una fase distinta del ciclo celular. Por tanto, se reco-mienda asociar diferentes fármacos que actúen en diferentes fases del ciclo celular o que tengan mecanismos de acción diferentes4.

Dado que no es el objetivo de este capítulo el profundizar en la farmacologíade los antineoplásicos, se recomienda la lectura del libro DeVita, Hellman &Rosenberg Cancer: principles & practice of oncology5.

Pueden consultarse los diversos esquemas terapéuticos de QT y biológicosrecomendados para el tratamiento de cada patología en la página web de National Comprehensive Cancer Network (NCCN), en las guías internacionalesde la ESMO, NHS e ICACT, así como la web de la SEOM.

Validación de un ciclo de quimioterapiaAnte la prescripción de un ciclo de quimioterapia se debe comprobar lo

siguiente:El esquema es el más apropiado para la localización y estadío tumoral; losfármacos tienen la indicación aprobada, son de un ensayo clínico o se utilizael uso compasivo.Las dosis prescritas se corresponden con las del esquema original y se han calculado correctamente en función de las características antropométricas (lamayoría de fármacos se dosifican por superficie corporal) y/o los parámetrosfarmacocinéticos, y si no se sobrepasa la dosis máxima diaria en los fármacosque la tienen establecida, ni la dosis acumulada de los fármacos que tienenese límite.No existen interacciones medicamentosas considerando el tratamiento farma-cológico completo del paciente.



196

Comprobar que las dosis se han ajustado en función de la toxicidad de ciclosanteriores, de los test hematológicos y bioquímicos y se han considerado enfermedades concomitantes (insuficiencia cardiaca, pulmonar…).Identificar posibles problemas relacionados con la administración:

• Comprobación de que la vía, duración y vehículos son apropiados.• Estudiar los problemas de compatibilidad.• Evitar la administración de fármacos vesicantes en perfusión continua

por una vía periférica y comprobar que se aplica una técnica adecuadade administración para prevenir la extravasación y la disponibilidad de losantídotos aprobados.

• Asegurarse de que la hidratación es apropiada.Comprobar que la prescripción incluye la medicación adyuvante apropiadapara prevenir los efectos secundarios y en especial:

• Antídotos, quimioprotectores, factores estimulantes y eritropoyetina.• Pauta antiemética y farmacoterapia para prevenir reacciones de hipersen-

sibilidad.El farmacéutico también debe identificar las necesidades de información

del paciente, especialmente las referentes a los posibles efectos secundarios y las orientadas a una adecuada auto-administración de medicamentos trasabandonar el hospital.

PREVENCIÓN, MONITORIZACIÓN Y TRATAMIENTO DE LA TOXICIDAD MEDIADA POR LA QUIMIOTERAPIA

Toxicidad gastrointestinal La toxicidad gastrointestinal es, junto con la hematológica, la más común;

pudiendo manifestarse en forma de náuseas y/o vómitos, anorexia, mucositis/estomatitis, diarrea y estreñimiento.

Náuseas y vómitos (N/V) Se trata de una toxicidad importante, ya que disminuye la calidad de vida

del paciente y puede abocar en el abandono de las terapias.A pesar de los numerosos estudios realizados, la fisiología de las N/V

inducidos por quimioterapia no se conoce bien, aunque se sabe que puedendesencadenarse por estímulos en el tubo digestivo (activando los receptores de serotonina, neurokinina 1 y colecistoquinina de la mucosa gastrointestinal),en el tronco cerebral (activando los receptores de la 5-hidroxitriptamina (5HT3),los receptores de la neurocinina-1(NK1) y los receptores de la dopamina) y enel sistema nervioso central (SNC).



197

Las N/V inducidos por QT se describen en fases que incluyen la aguda, la retardada (o diferida), la de anticipación, la irruptiva (o breakthorough) y larefractaria.

Los vómitos agudos se producen al cabo de pocas horas de administrarse laQT, alcanzan su máxima expresión a las 4-6 horas y desaparecen al cabo de las24 horas. Se producen por una estimulación de receptores serotoninérgicos en el SNC o en el tracto gastrointestinal (GI).

Los vómitos retardados (o diferidos) se producen después de la fase aguday suelen llegar al máximo en 2-3 días, durando a veces 5 días. Son de menorintensidad y menos frecuentes que los de la fase aguda, aunque tienen mayorduración y son más difíciles de controlar. El mecanismo por el que se producenno se conoce aunque un mal control de la emesis aguda favorece su aparición.

Los vómitos de anticipación se producen antes de administrarse la quimio-terapia; suele ser una respuesta condicionada asociada a una mala experienciaprevia en el control de las N/V.

La emesis irruptiva se refiere a los vómitos que ocurren a pesar del tratamientopreventivo y obliga al rescate con antieméticos.

Los vómitos refractarios se observan en aquellos pacientes que presentanN/V graves durante la QT a pesar de recibir una profilaxis y un tratamiento derescate adecuados.

Se diferencian 4 niveles de riesgo en función de la frecuencia estimada deproducción de emesis expresada en % : alto (90%), moderado (30-90%), bajo(10-30%) y mínimo (10%).

Esta clasificación se basa en la frecuencia emética de los fármacos en mono-terapia; sin embargo, es frecuente la administración concomitante de variosagentes citostáticos. Para calcular el potencial emetógeno de un esquema de QThay que identificar el agente que, administrado en monoterapia, tiene mayorpoder emetógeno y posteriormente, se valora la contribución del resto de citos-táticos al potencial emetógeno del esquema mediante las siguientes normas:

A. Fármacos que administrados en monoterapia tienen muy bajo potencialemetógeno no contribuyen a la emetogenicidad del esquema de quimio-terapia.

B. El nivel de emetogenicidad del esquema se incrementa a un nivel superiorsi hay 1 o más fármacos que administrados en monoterapia tienen bajopotencial emetógeno.



198

C. El nivel de emetogenicidad del esquema se incrementa a un nivel superiorpor cada fármaco del esquema que administrado en monoterapia tienepotencial emetógeno moderado o alto.

Para conocer el potencial emetógeno de cada fármaco consultar la guíaNCCN guidelines. Antiemesis6.

Farmacoterapia utilizada en la prevención y tratamiento de N/V El tratamiento antiemético se basa en el control neuroquímico de los vómitos,

bloqueando los receptores de dopamina, serotonina y neurocinina a nivel peri-férico y central. Los fármacos antieméticos con alto índice terapéutico para laprevención de la emesis aguda y diferida incluyen los antagonistas del 5-HT3,los corticoides y los antagonistas de los receptores NK1. Otros fármacos utilizadosson fenotiazinas, butirofenonas; son menos eficaces y se emplean normalmenteen el control de N/V refractarios.

Antagonistas del 5-HT3: ondansetrón, granisetrón, palonosetrón.

Bloquean los receptores de serotonina en 2 vías: células enterocromafinesdel tracto GI y en los receptores del centro del vómito.

Efectos adversos: dolor de cabeza, anormalidades en el ECG, somnolencia,constipación, diarrea, elevación de transaminasas, sedación y discinesia.

Antagonistas de la NK-1: aprepitant, fosaprepitant.

Indicación aprobada: prevención de náuseas y vómitos agudos y diferidosasociados a QT moderada y altamente emetógena. Actúan inhibiendo la uniónde la sustancia P a los receptores de NK1.

Efectos adversos: astenia, discinesia, hipo, gastritis y diarrea.

Son inhibidores de CYP3A4, por lo que interaccionan con: anticonceptivosorales, disminuyendo su eficacia (recomendar otro método anticonceptivo); warfarina, disminuye el INR, vigilar el INR cada 7-10 días; dexametasona/metilprednisolona y midazolam incrementa el AUC de estos fármacos, por loque se debe reducir la dosis.

Corticosteroides: metilprednisolona, dexametasona.

Pese a que el mecanismo de acción es desconocido; la inhibición de la síntesis de prostaglandinas es la hipótesis más aceptada.

Efectos adversos: euforia, ansiedad, incremento de apetito, hiperglucemia yretención de líquidos.



199

Antagonistas de la dopamina: proclorperazina, prometazina, metoclopramida,haloperidol.

La metoclopramida es un antagonista del receptor dopaminérgico D2 proci-nético, clasificado dentro de los antieméticos de bajo índice terapéutico. A dosisaltas bloquea también los receptores 5-HT3 aunque su empleo está limitado porlos efectos adversos (reacciones extrapiramidales, diarrea y sedación). A dosisbajas (10-20 mg) se utiliza en la prevención de la emesis en tratamientos conbajo potencial emetógeno.

El haloperidol es una butirofenona que bloquea los receptores dopaminérgicos.Se utiliza principalmente en náuseas refractarias. Los efectos adversos más frecuentesson reacciones extrapiramidales, insomnio, ansiedad, somnolencia y confusión.

Fármacos diversos: lorazepam, olanzapina.Las estrategias farmacoterapéuticas en la prevención de N/V en fase aguda

y retardada son las siguientes:

RIESGO EMÉTICO FASE AGUDA FASE RETARDADA

Alto Día 1ANTAGONISTA 5-HT3*+DEXAMETASONA+ANTAGONISTA NK1DEXAMETASONA12 mg vo/IVANTAGONISTA NK1Aprepitant 125 mg voFosaprepitant 115 mg IV/150 mg vo

Días 2-4DEXAMETASONA DÍAS 2-4+ANTAGONISTA NK1 DÍAS 2-3DEXAMETASONA• 8 mg vo días 2-4 si aprepi-

tant 125 mg/fosaprepitant115 mg IV antes QT

• 8 mg vo día 2 y 8 mg/12 hdía 3-4 si fosaprepitant 150 mg vo antes QT

ANTAGONISTA NK1Aprepitant 80 mg/dia 2-3 (sólosi día 1 aprepitant 125 mg o fosaprepitant 115 mg IV)

Moderado Día 1: ANTI-5-HT3* + DE-XAMETASONA 12 mg vo/IV

Días 2-3: DEXAMETASONA8 mg vo/IV

Bajo Dexametasona dosis única 12 mg vo/IV + metoclopramida

Ninguna

Muy bajo Ninguna Ninguna*Dosis y pauta de antagonistas 5-HT3 en Tabla II (página 200)

Tabla I.



200

Antagonista 5-HT3 Dosis antes de QT Dosis siguientes

Ondansetrón IV 8-24 mg (máximo 32 mg)vo 16-24 mg

8 mg (máximo 32 mg)8 mg dos v/dia o 16 mg dosis única

Granisetrón IV 0,01 mg/kg (máximo 1mg)vo 2 mg (o 1 mg dos v/dia)

IV 0,01 mg/kg (máximo 1mg)1 mg dos v/dia o 1-2 mg/diadosis única

Dolasetrón vo 100 mg 100 mgPalonosetrón IV 0,25 mg DU -

Tabla II.

Existen tres problemas importantes y poco resueltos que son las N/V antici-patorios, los irruptivos y los refractarios. La emesis anticipada puede resolversemediante la utilización lorazepam dosis 0,5-2 mg la noche antes y repetir ladosis 15 minutos antes de la QT. El tratamiento de las N/V irruptivas se basa enañadir fármacos de diferentes familias a las usadas de forma preventiva segúnlas necesidades del paciente. En cuanto a los vómitos refractarios, en el siguiente ciclo de quimioterapia se debe pasar al esquema antiemético de nivel inmediatamente superior. En el caso de esquemas muy emetógenos, añadir1-2 fármacos de otro grupo de antieméticos7.

Anorexia. La falta de apetito puede deberse a varias causas: vómitos, alteraciones del

hiato, depleción precoz, estreñimiento, alteraciones de la boca (mucositis),dolor, uremia, hipo, disfagia.

Medidas generales:Dieta fraccionada: 6-7 tomas/día, flexibilidad horaria y alimenticia según

demanda del enfermo, uso de dietas semiblandas, y la ingesta de alimentos deelevado aporte calórico.

Tratamiento farmacológico: • Acetato de megestrol: (200-800 mg/día) autorizado por su efecto de incre-

mento de peso relacionado con un aumento del apetito aunque el meca-nismo de acción no se conoce. Efectos adversos: trombosis, N/V, edema yhemorragias uterinas.

• Dexametasona (0,75 mg/6 h), mecanismo de acción desconocido. Tieneefecto estimulante global mejorando el estado de ánimo, el insomnio y la astenia. Los problemas de su uso continuado son: el efecto lesivo sobrela mucosa gástrica, miopatías y cushing iatrogénico.



201

Diarrea. La diarrea se debe fundamentalmente al daño que se produce en las células

epiteliales del tracto GI. Los fármacos vinculados con más frecuencia son: 5-FU, metotrexato, citarabina e irinotecán.

Medidas generales: hidratación adecuada (mínimo 2L/día) y dieta astringente.Tratamiento farmacológico:

• Loperamida, se inicia a dosis de 2 mg/4 h; si no remite, aumentar dosis deloperamida a 2 mg/2 h. Si a las 24 horas persiste, se hospitalizará al paciente para hidratación IV y mayor control.

• La diarrea generada por irinotecán puede manifestarse precozmente o demanera más tardía. La primera tiene inicio rápido (antes de 24 horas), esde naturaleza colinérgica y se previene utilizando atropina a dosis de 0,25-1 mg por vía IV previo a la administración del fármaco.

Estreñimiento. Es muy común en los pacientes oncológicos y presenta una etiología

multifactorial: malnutrición, descenso de la actividad, diabetes, farmacoterapia(alcaloides de la vinca, opiáceos…).

Medidas generales: incremento de la ingesta de alimentos ricos en fibra y actividad física.Tratamiento farmacológico: utilizar laxantes osmóticos (lactulosa, lactitol, PEGcon electrolitos) o estimulantes (senósidos) ± emolientes (docusato sódico/cálcico). No se deben utilizar laxantes formadores de masa. Los laxantes salinos(citrato magnésico, hidróxido magnésico; oral o rectal) y los lubricantes (aceitede parafina) se deben reservar para uso puntual.

Mucositis. Suele afectar a la cavidad oral, aunque puede extenderse a lo largo del tubo

digestivo. Aparece 5-7 días tras la administración de la QT/RT y se resuelve en2-3 semanas. El rango de severidad oscila desde eritema a ulceración con dolor.Cualquier quimioterápico puede causar toxicidad en las mucosas, pero los quela causan con más frecuencia son: antimetabolitos (5-FU, MTX), antraciclinas,etopósido8.

Medidas generales• Higiene bucal adecuada y retirada de dentaduras postizas.• Enjuagues con suero fisiológico o bicarbonato sódico. No se deben utilizar

colutorios de clorhexidina.



202

Tratamiento farmacológico• Uso de anestésicos locales en áreas localizadas (lidocaína 1-2%). En

el Formulario Nacional se describen dos fórmulas: Lidocaína compuestasuspensión bucal y Lidocaína viscosa 0,5%9.

• Analgesia (opioides) a intervalos regulares en mucositis severas.• Monitorizar y tratar las complicaciones infecciosas: antifúngicos (nistatina

tópica, fluconazol 100 mg/día vo); antivirales (aciclovir, valaciclovir; foscanet- reservado para infecciones resistentes a aciclovir).

• No deben emplearse suplementos nutricionales de glutamina, factores estimulantes de colonias, aloe vera oral o enjuagues de manzanilla.

Xerostomía. Es una toxicidad derivada del uso de RT de cabeza y cuello consistente

en un déficit de producción de saliva. Este déficit genera mayor incidencia decaries, alteraciones del gusto y disminución de la ingesta motivada por dolor opor problemas de deglución.

Prevención de la xerostomía• Uso de amifostina, fármaco que protege frente a la xerostomía aguda

y tardía en cáncer de cabeza y cuello. Se administra a dosis de 200 mg/m2/día IV, y presenta como efectos adversos N/V e hipotensión10.

Tratamiento farmacológico• Uso de sustitutos de saliva comerciales. • Uso de pilocarpina a dosis de 5 mg/8 horas durante 4 semanas, pudiendo

aumentar a 10 mg/8 horas. Suspender a los 2-3 meses si no se obtiene respuesta. Efectos adversos colinérgicos (sudoración).

Toxicidad hematológicaLa toxicidad sobre la medula ósea es el factor limitante de dosis para la mayoría

de los citostáticos, afecta más frecuentemente a leucocitos y plaquetas que aeritrocitos. Las consecuencias son el aumento de la susceptibilidad a las infec-ciones y del riesgo de hemorragia, y en menor medida la aparición de anemia.

Neutropenia. Es la complicación hematológica más frecuente de la QT y se define como la

disminución del recuento absoluto de neutrófilos <1.500 células/mm3. Se consideraneutropenia severa cuando el recuento es <500 células/mm3. Se denomina neutro-penia febril (NF) a la existencia de una temperatura axilar mayor de 38,5 ºC enuna toma aislada o más de 38 ºC en dos determinaciones consecutivas durantemás de una hora y con recuento absoluto de neutrófilos <500 células/mm3.



203

En un 40-60% de los pacientes que presentan NF existe una infección. LaNF es una complicación grave, potencialmente amenazante para la vida y cons-tituye una de las principales urgencias oncológicas.

Existen varias estrategias para reducir el riesgo de NF que se aplican en función del riesgo del paciente a desarrollarla: uso de antibióticos/antivíricosprofilácticos, reducción de la dosis de quimioterapia o uso de factores estimulantesde colonias granulocíticas (G-CSF).

a) Uso de antibióticos profilácticos.Existe indicación de tratamiento empírico antimicrobiano cuando el

recuento de neutrófilos <1.000 células/mm3 y además presente fiebre o cualquierotro signo o síntoma sugestivo de infección.

En pacientes hematológicos se suele iniciar tratamiento antibiótico empíricocon cifras ≤500 neutrófilos, aunque no presenten fiebre.

En el tratamiento empírico inicial, existen 2 posibilidades: mono o biterapia.Monoterapia: 4 antibióticos apropiados: ceftazidima, carbapenems (imipenem

y meropenem) y cefepime.Biterapia: en NF es preferible el tratamiento combinado. La combinación

recomendada es un ß-lactámico de amplio espectro que sea activo frente a pseudomonas (piperacilina/tazobactam, ceftazidima, cefepima) o carbapenemcon un aminoglucósido (amikacina).

Excepciones:Pacientes con insuficiencia renal moderada o tratamiento con fármacos nefrotóxicos: cefepima y ceftazidima son los fármacos de elección.Alérgicos a penicilina: asociar el aminoglucósido a ciprofloxacino o a aztreonam.Insuficiencia renal grave: asociar ciprofloxacino a un ß-lactamico antipseudo-monas.

Si a pesar de la terapia antibiótica la fiebre persiste, el antibiótico de elecciónes vancomicina.

Si no remonta la neutropenia, y persiste la fiebre a los 5-7 días de inicio detratamiento antibiótico, hay que añadir un antifúngico, la anfotericina B es el deelección a dosis de 1mg/kg/día hasta recuperación de la neutropenia. En casode insuficiencia renal se utilizaría la anfotericina en complejo lipídico.

Los fármacos antivirales solamente están indicados si existe evidencia clínicade infección viral. Si existen lesiones en la piel o mucosas debidas da herpessimples o varicela-zoster, el tratamiento de elección es el aciclovir. Para ampliarconocimientos ver: NCCN Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections11.



204

b) Reducción de la dosis de quimioterapiaSuele recurrirse a una reducción de dosis como profilaxis secundaria tras

episodios previos de neutropenia febril en pacientes con tumores sólidos conquimoterapia sin intención curativa.

c) Uso de factores estimulantes de colonias granulocíticas Los G-CSF estimulan la producción, maduración y función de los granulo-

citos. Actualmente se encuentran comercializados: filgrastim, pegfilgrastim y lenograstim. Se administran a partir de las 24 horas siguientes de finalizada la administración de la quimioterapia citotóxica. Consultar dosis y duración detratamiento en: NCCN Myeloid Growth Factors12.

La utilización de factores estimulantes de colonias de forma rutinaria en profilaxis primaria se debe realizar cuando el riesgo de NF >20%. En el siguientecuadro se detalla el proceso de decisión.

Evaluar Valorar el riesgo de NF Actuación

• Enfermedad• Régimen de QT• Factores de riesgo del

paciente• Intención del tratamiento

(curativa o paliativa)

Alto: riesgo >20%Intermedio: riesgo 10-20%Bajo: riesgo <10%

Uso de G-CSFValorar G-CSF*No G-CSF de forma habitual**

Tabla III.

*Si el riesgo se debe al régimen de QT valorar también otras opciones menos mielotóxicas e igual de efectivas o la reducción de dosis de QT. **Considerar su uso sólo si la NF puedetener consecuencias clínicas graves.Los efectos secundarios más frecuentes de los G-CSF son dolores óseos, fiebre y leve gananciade peso.

Anemia. Puede ser debida a la propia enfermedad neoplásica o a su tratamiento. Se

diagnostica cuando, tras descartar otras causas, el valor de hemoglobina (Hb)es <8g/dl o se sitúa entre 8 y 10 g/dl pero causa una alteración significativa dela calidad de vida del paciente.

Esta definición es el principal criterio para iniciar el tratamiento con eritro-poyetina humana recombinante (eritropoyetina α o ß y darbepoetina) en pacientesoncológicos sin patología hematológica de origen mieloide. El objetivo clínicode estos tratamientos es situar los niveles de Hb entre 12 y 13 g/dl, reducir lasnecesidades de transfusión y mejorar la calidad de vida del paciente.



205

Se deben evitar los niveles Hb >13 g/dl, así como incrementos de Hb >1 g/dlen dos semanas por el riesgo de tromboembolismo13.

CardiotoxicidadLas antraciclinas y la mitoxantrona, son los antineoplásicos más frecuente-

mente implicados en la producción de cardiotoxicidad. La cardiotoxicidad de las antraciclinas es dosis-dependiente; se considera que dosis acumuladassuperiores a 550 mg/m2 de doxorubicina y daunorubicina, 900 mg/m2 de epirubicina y 180 mg/m2 de mitoxantrona, generan una cardiotoxicidad clínica-mente no aceptable. Es aconsejable estudiar la fracción de eyección ventricularantes de iniciar el tratamiento. La administración en infusión continua de 24-92horas permite reducir la cardiotoxicidad frente a la administración en bolo.

Con el objeto de minimizar el riesgo de cardiotoxicidad se puede administrarsimultáneamente dexrazoxano. Es un quelante que forma complejos con losiones de hierro de la célula miocárdica, de manera que no pueden unirse lasantraciclinas y disminuye la producción de radicales libres responsables de laperoxidación de los lípidos de la membrana. La dosis recomendada correspondea 10-20 veces la de la antraciclina. Se aconseja iniciar la administración en pacientes que han recibido una dosis acumulada ≥300 mg/m2 y que pueden seguir beneficiándose de la continuación de la antraciclina.

Nefrotoxicidad y urotoxicidadLos principales fármacos implicados en esta toxicidad son cisplatino y meto-

trexato a nivel de túbulo renal, y ciclofosfamida e ifosfamida a nivel de vejigaurinaria.

La nefrotoxicidad del cisplatino se manifiesta por necrosis tubular aguda.Para prevenirla, se debe hidratar adecuadamente al paciente y establecer unadiuresis forzada con manitol. El fármaco debe ser administrado con sueros quecontengan concentraciones de cloruro sódico del 0,33% al 3%, para evitar laformación de especies acuo del cisplatino responsables de sus efectos nefrotóxicos.Otras alternativas son recurrir a fármacos menos nefrotóxicos (carboplatino) o elempleo de amifostina. Ésta se utiliza para reducir la nefrotoxicidad en pacientesque reciben quimioterapia basada en platino a dosis >60 mg/m2. La dosis habitual es 9l0 mg/m2 IV, 30 minutos antes de la administración de quimio-terapia. Produce hipotensión y vómitos, por lo que se requiere una adecuadahidratación y el uso de antieméticos10.

El metrotexato a dosis altas o en pacientes con enfermedad renal preexistentepuede producir necrosis tubular aguda. Es importante mantener una hidratacióncorrecta y administrar bicarbonato sódico con el fin de alcalinizar la orina.



206

Esta toxicidad y otras generadas por metotexato (toxicidad hematológica) seprevienen mediante el uso de ácido folínico, a dosis de 15 mg (6-12 mg/m2)cada 6 horas, comenzando 12 horas después de la administración del meto-trexato, hasta valores ≤1 µM14.

La ciclofosfamida e ifosfamida pueden inducir la aparición de cistitis hemo-rrágica por acción de los metabolitos tóxicos, especialmente de la acroleínasobre la mucosa de la vejiga. Se puede evitar con hiperhidratación del paciente(como mínimo 2 L/día) y administración de mesna, que forma complejos con laacroleína en las vías urinarias. Las dosis y pauta se reflejan en la Tabla IV.

MODO DE ADMINISTRACIÓN DOSIS Y PAUTA DE MESNA10

Ifosfamida en infusión corta Dosis total mesna: 60% de la dosis de ifosfamida:

•20% bolo IV 15 minutos antes

•20% bolo IV a las 4 horas tras la administración

•20% bolo IV a las 8 horas tras la administración

Ifosfamida en infusión continua Dosis total mesna: 60% de la dosis de ifosfamida:

•20% bolo IV 15 minutos antes

•40% en infusión continua continuar durante 12-24 horas tras la finalización de la infusión de ifosfamida

Mesna vo Dosis total mesna: 100% de la dosis de ifosfamida:

•20% bolo IV en el momento de la administración

•40% vo a las 2 horas de la administración

•40% vo a las 6 horas de la administración

Tabla IV.



207

Recomendaciones de ajuste de dosis de algunos fármacos en insuficiencia renal:

Toxicidad cutáneaEritrodisestesia palmo-plantar, también conocido como síndrome mano-pie

por su localización en estas zonas. Inicialmente aparece disestesia (sensaciónde hormigueo o ardor), seguido de un eritema, que puede evolucionar hacia laformación de ampollas y descamación, pudiendo usar Vitamina K en la profilaxisy tratamiento del rash cutáneo, un efecto adverso frecuente y de aparición temprana en los tratamientos con un fármaco anti-EGFR, como los usados encáncer colorrectal y de pulmón.

Se recomienda el empleo de calcetines de algodón y plantillas de gel. Es importante mantener una buena hidratación de la piel mediante el uso de cremas que contengan solo urea o urea y vitamina K1. El calor empeora los sín-tomas, por lo que debe evitarse el agua caliente y la exposición directa al sol, usandofotoprotectores cuando la exposición solar sea inevitable. Pueden emplearsecorticosteroides tópicos. La piridoxina a dosis altas (300-500 mg/día) puede ayudar a reducir los síntomas. Pueden emplearse analgésicos para el controldel dolor. Los fármacos más relacionados con este efecto son: doxorrubicinaliposomal, 5-FU y capecitabina, taxanos e inhibidores de la tirosinkinasa.

FÁRMACO Clcr (ml/min) REDUCCIÓN DE DOSIS

Bleomicina14 10-50<10

↓ 25%↓ 50%

Cisplatino15 30-60<30

↓ 50%No administrar

Carboplatino14 Fórmula de Calvert*Ciclofosfamida15(BPS) <10 ↓50%Ifosfamida15(BPS) 10-50 ↓25%-50%Fludarabina14 (ficha técnica) 30-70 ↓50%Hidroxiurea14 (ficha técnica) <60 ↓50%Metotrexato14 (ficha técnica) 20-50 ↓50%Pentostatina14 <60

40-5935-39

Usar con extrema precaución↓75% (3 mg/m2)↓75% (3 mg/m2)

Topotecán16 (ficha técnica) 20-39 ↓50%*Dosis (mg) = objetivo AUC (mg/ml x min) x [FG ml/min + 25] AUC: 5-7 mg/ml.min

Tabla V.



208

Extravasación es la salida de citostático hacia el espacio perivascular, quepuede dar lugar a toxicidad local que se manifiesta como dolor, reacciones dehipersensibilidad, flebitis o necrosis tisular.

El efecto tóxico local más importante es el provocado por los citostáticos vesi-cantes, que generan necrosis de la dermis y estructuras subyacentes, pudiendorequerir escisión quirúrgica e injertos, y dando lugar a secuelas funcionales si seven afectados tendones o articulaciones. Conviene tener en cuenta:

La magnitud del daño tisular se relaciona con la naturaleza, cantidad y concentración del medicamento y el tiempo de exposición. La rapidez en la instauración del tratamiento de la extravasación es decisivapara que sea eficaz.No se ha establecido un tratamiento eficaz en la mayoría de los casos, por loque la atención se centra en la prevención de la extravasación a través de unacorrecta técnica de administración.

Según la agresividad para los tejidos del medicamento extravasado se clasi-fican en: vesicantes (asociados a necrosis una vez extravasados), irritantes(causan dolor o irritación local) y no agresivos (fármacos que no causan problemascuando se extravasan).

Vesicantes: Amsacrina, cisplatino (irritante si conc. <0,4 mg/ml), doxorrubicina,epirrubicina, melfalan, mitomicina C, mitoxantrona, paclitaxel, vinblastina,vincristina, vinorelbina.Irritantes: Bleomicina, carboplatino, carmustina, ciclofosfamida, dacarbazina,docetaxel, etopósido, fluorouracilo, ifosfamida, oxaliplatino, topotecan.No agresivos: L-asparaginasa, citarabina, cladribina, fludarabina, gemcitabina,metotrexato, irinotecán, pentostatina.

Consultar las medidas generales de actuación en: Consideraciones en el manejo de extravasaciones de fármacos citostáticos. Grupo GEDEFO17. El tratamiento farmacológico específico se detalla en la Tabla VI (página siguiente).

HepatotoxicidadEn la mayoría de los casos la hepatotoxicidad ocurre por mecanismos de

hipersensibilidad o daño metabólico. Normalmente es reversible, excepto encirrosis clase C. Normalmente, si se presenta es necesario una reducción dedosis. Las reacciones de hepatotoxicidad causadas por la quimioterapia puedengenerar gran variedad de trastornos: colestasis, esteatosis, fibrosis o necrosis, hepatitis, enfermedad veno-oclusiva hepática, neoplasmas hepáticas.

Antes de cada ciclo de QT se debe identificar cualquier enfermedad hepática,modificando los fármacos a administrar o la dosis de los mismos. Se debe evaluar analíticamente: función de síntesis hepática (albúmina sérica y tiempode protrombina), daño celular (ALT, AST) y colestasis (fosfatasa alcalina (FA),gamma GT y bilirrubina directa).



209

CITOSTÁTICO EXTRAVASADO TRATAMIENTO

Amsacrina, daunorrubicina, doxorrubicina,epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, mitoxantrona

DMSO 99% tópico (c/ 6 h,14 días) y compresas frías (15 min c/ 30 min durante 24 h)

Etopósido y tenipósido Compresas calientes

Cisplatino, Dacarbazina, Oxaliplatino Tiosulfato 1/6 M s.c (1-3 ml de fármaco alrededor del área afectada)

Paclitaxel, docetaxel Hialuronidasa (por vía subcutánea en punciones de 0,5 ml alrededor del área afectada) y compresas frías

Vinblastina, vincristina, vinorelbina Hialuronidasa (por vía subcutánea en punciones de 0,5 ml alrededor del área afectada) y compresas calientes (15 min c/ 30 min durante 24 h)

Tabla VI.

Es importante realizar el seguimiento de los enzimas séricos para clasificaral paciente en un grado de disfunción hepática; normalmente las reduccionesde dosis vienen condicionadas por el valor de bilirrubina directa y el de los enzimas aminotransferasas (AST, ALT), como se detalla en la Tabla VII (página siguiente).

NeurotoxicidadLa producen principalmente los alcaloides de la vinca, L-asparaginasa,

procarbazina, 5-FU, cisplatino, oxaliplatino y metotrexato, bortezomib, talido-mida; se puede manifestar a nivel central o periférico.

El alcaloide de la vinca más neurotóxico es la vincristina; vinblastina y vinorelbina lo son en menor medida. Las primeras manifestaciones son las parestesias en manos y pies, que son reversibles y aparecen en las primerassemanas de tratamiento.

En cuanto al sistema nervioso autónomo, la vincristina produce estreñi-miento en el 46% de pacientes, provocando en ocasiones íleo paralítico. Se recomienda una dosis ≤2 mg en cada administración.

La toxicidad de la L-asparaginasa es frecuentemente central. Produce letargiay confusión, pero también puede manifestarse como somnolencia, estupor,coma, desorientación, alucinaciones o depresión.



210

FÁRMACO FUNCIÓN HEPÁTICA RECOMENDACIÓN

Antraciclinas 1,2-3 mg/dl bilirrubina3,1-5 mg/dl bilirrubina>5 mg/dl bilirrubina

Reducción 50%Reducción 75%No administrar

Docetaxel Bilirrubina >1 LSN AST o ALT >1,5 LSN+FA >2,5 LSN

No administrarNo administrar

Etopósido 1,5-3 mg/dl bilirrubina3,1-5 mg/dl bilirrubina

Reducción 50%No administrar

Imatinib Bilirrubina >3 LSN o AST/ALT >5 LSNBilirrubina >1,5 LSN y AST >2,5 LSN

No administrarReducir dosis (400 mg→300mg// 600 mg→400 mg)

Paclitaxel Bilirrubina <1,5 + AST >2LSNBilirrubina 1,6-3Bilirrubina >3,1

Reducción 25%Reducción 40%Reducción 75%

IxabepilonaIxabepilona+capecitabina

Bilirrubina >3LSN o AST/ALT >10 LSN Bilirrubina >1 LSN o AST/ALT >2,5 LSN

No administrarNo administrar

Alcaloides de la vinca 1,5-3 mg/dl bilirrubina3,1-5 mg/dl bilirrubina

Reducción 50%No administrar

LSN: Límite Superior de la Normalidad

Tabla VII15.

La procarbazina puede ocasionar alteraciones de la conciencia y neuropatíaperiférica. El 5-FU se asocia ocasionalmente con ataxia cerebelar reversible.

El cisplatino y el oxaliplatino pueden provocar neuropatía periférica que, enel oxaliplatino, puede llegar a limitar la dosis. Se caracteriza por disestesiasy/o parestesias de las extremidades, acompañadas o no de temblores. La duración de los síntomas aumenta con el número de ciclos, si bien es rever-sible y responde a reducción de dosis. Se recomienda no sobrepasar las dosisacumuladas de 600 mg/m2 para cisplatino o de 450 mg/m2 para oxaliplatino.Los síntomas se exacerban por el frío por lo que es recomendable el uso deprendas de vestir abrigadas, protegiendo especialmente las extremidades.



211

La administración intratecal de metotrexato también se ha asociado a neurotoxicidad posiblemente relacionada con la utilización de soluciones conconservantes.

El bortezomib produce neuropatía periférica en un 35%-55% y talidomidahasta en un 70% de los pacientes. Se manifiesta como sensación de quemazón,hiperestesia, hipoestesia, parestesia y dolor neuropático, por lo que mejora alsumergir las manos/pies en agua helada. Debido a la alta incidencia de esteefecto, se debe realizar un examen neurofisiológico previo al inicio de trata-miento con talidomida y cada 3 meses. Se puede recurrir al tratamiento conantidepresivos: amitriptilina y nortriptilina, antiepilépticos: pregabalina o gabapentina. También pueden emplearse opioides, carbamazepina.

Otras toxicidadesLa administración de algunos antineoplásicos tales como bleomicina,

L-asparraginasa o vincristina puede ocasionar fiebre y malestar general. Tambiénse han descrito reacciones de hipersensiblidad, que son más frecuentes con lostaxanos y los anticuerpos monoclonales, por lo que se recomienda la utilizaciónde premedicación profiláctica, que puede incluir corticoides y/o antihistamínicos.

La administración de citostáticos suele ir acompañada de alteraciones de la función gonadal. Si bien estos efectos tienden a ser reversibles transcurridosde 6-12 meses tras la finalización del tratamiento, no siempre ocurre así y debeconsiderarse este aspecto antes de iniciar el tratamiento, especialmente en pacientes jóvenes. No se recomienda la administración de citostáticos duranteel embarazo, debido a la gran probabilidad de producir efectos teratógenos, especialmente durante el primer trimestre, ni durante la lactancia materna. En estassituaciones debe evaluarse la relación riesgo-beneficio.

El rash cutáneo es un efecto adverso de aparición frecuente en los pacientestratados con un fármaco anti-EGFR. Es una reacción manejable y reversibletranscurridas 4 semanas tras la finalización del tratamiento.

CONCLUSIÓN

Puesto que la oncología agrupa una enorme variedad de entidades clínicas,el farmacéutico debe alcanzar un alto nivel de formación para poner en marchaprogramas de mejora en la farmacoterapia de estos pacientes que prevengan,detecten, y resuelvan problemas relacionados con los medicamentos.



212

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

Bibliografía esencialFarmacología: DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practiceof Oncology. Extravasaciones: Grupo GEDEFO, SEFH. Consideraciones en el manejo de extravasaciones de fármacos citostáticos. Farmacia Hospitalaria 1997; 21: 187-194. Quimioprotectores: Hensley ML et al. American Society of Clinical Oncology2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiationtherapy protectants. J. Clin. Oncol.

Otros recursos: SEOM: Sociedad Española de Oncología Médica. http://www.seom.org European Organisation for Research and Treatment of Cancer EORTC.http://www.eortc.org/ NCCN: National Comprehensive Cancer Network:http://www.nccn.org/index.asp

Para acceder a los esquemas de quimioterapia específicos de cada tumor hayque registrarse (gratuito)

Gedefo: http://gruposdetrabajo.sefh.es/gedefo/BC Cancer Agency: www.bccancer.bc.ca Estabilidades fármacos: www.stabilis.orgTrissel LA. Handbook on Injectable Drugs. The National Extravasation Information Service:http://www.extravasation.org.uk/home.html Para el cálculo de la superficie corporal y del aclaramiento de creatinina Clcr:http://www.semergen.es/semergen2/cda/documentos/calculadoras/ahcalc.htmPara el cálculo de dosis de carboplatino: http://www.freekinetics.com/auccalc1.htmCalculadora médica, para dispositivos móviles “MedCalc”, entre otras, permite el cálculo del Clcr.Páginas para consultar interacciones medicamentosas y con plantas medicinales:

• Medscape: http://www.medscape.com/druginfo/druginterchecker • Drugs.com: http://www.drugs.com/drug_interactions.html • Drug digest: http://www.drugdigest.org/wps/portal/ddigest • Grapefruit-Drug Interactions: http://www.powernetdesign.com/grapefruit/



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BIBLIOGRAFÍA REFERENCIADA

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Oncology. Lippincott-Raven; 1997.6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Antiemesis. http://www.

nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf (consultada en enerode 2013).

7. Guías de MASCC de antiemesis. Disponible en http://www.mascc.org8. Guías de MASCC de mucositis. Disponibles en http://www.mascc.org9. FORMULARIO NACIONAL 2007. Ministerio de Sanidad y Consumo y Agencia

Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. 2007 (1ª Edición). ISBN:978-84-7978-813-1.

10. Hensley ML, Hagerty KL, Kewalramani T, Green DM, Meropol NJ, Wasserman TH, et al. American Society of Clinical Oncology 2008 clinicalpractice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants. J. Clin. Oncol. 1 de enero de 2009;27(1):127-45.

11. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Prevention and Treatmentof Cancer-Related Infections. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/infections.pdf (consultada en enero de 2013)

12. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Myeloid Growth Factors.http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloid_growth.pdf(consultada en enero de 2013)



214

13. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Cancer-and Chemotherapy-Induced anemia

14. Ficha técnica de Bleomicina Mylan®, Carboplatino Accord®, Beneflur® ,Hydrea®, Metotrexato Wyeth®, Nipent®. Folinato cálcico Ferrer Farma®

disponibles en: http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm

15. ASHP Oncology Pharmacy preparatory review course. 2010.16. Ficha técnica de Hycamtin® disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/

es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000123/WC500051542.pdf

17. Grupo GEDEFO, SEFH. Consideraciones en el manejo de extravasacionesde fármacos citostáticos. Farmacia Hospitalaria 1997; 21: 187-194.


Manejo del Paciente Reumatológico

215

Capítulo 12

MANEJO DEL PACIENTE REUMATOLÓGICO

Residentes: Zuriñe Baskaran Kaltzakorta Tutor: Laura Serrano De Lucas

Hospital de Cruces

OSTEOPOROSISLa osteoporosis se caracteriza por una disminución de la masa ósea a

consecuencia de un desequilibrio entre los procesos de resorción y formacióndel hueso(1).

La consecuencia clínica de la osteoporosis son las fracturas desencadenadaspor traumatismos leves, entre otras, fracturas del antebrazo, vértebras y de fémur.Su prevalencia aumenta con la edad y afecta en mayor medida a las mujeresposmenopáusicas(1).

La osteoporosis se define como primaria o secundaria(3):

OSTEOPOROSIS PRIMARIA: Se diferencian dos tipos; Osteoporosis tipo I oposmenopáusica y Osteoporosis tipo II o senil (afecta a hombres y mujeresmayores de 70 años).

OSTEOPOROSIS SECUNDARIA: resultado del efecto de medicamentos (p. ej. corticoides...) o enfermedades.

DIAGNOSTICOLa osteoporosis se diagnostica por la aparición de fracturas o mediante la

medición de la densidad mineral ósea (DMO)(1)(2).El dolor óseo, los cambios posturales y la pérdida de peso son los principales

síntomas físicos. Además del examen físico y estudios de laboratorio, la pruebade referencia para la valoración del riesgo de fractura es la medición de DMOen fémur y columna mediante la Absorciometría Dual de Rayos X (DEXA)(7).

Para valorar la intensidad de la disminución de la masa ósea, la Organi-zación Mundial de la Salud utiliza el T-score (valor que compara la DMO conrespecto a la media de la población adulta joven del mismo sexo)(2)(3):

T-score entre -1 y -2,4: masa ósea baja (osteopenia).

T-score <-2,5: osteoporosis.



216

TRATAMIENTOEl objetivo principal del tratamiento de la osteoporosis debe ser la prevención.

Entre las medidas generales se incluyen(2):Dieta equilibrada en minerales y vitaminas. Suprimiendo lo máximo posiblela cafeína, sodio o bebidas carbonatadas.

Es necesaria una ingesta adecuada de calcio en relación a la edad. Las princi-pales fuentes de calcio son los lácteos y sus derivados.

Dejar de fumar.

Realizar ejercicio, puesto que mejora la fuerza muscular, la coordinación, elequilibrio y la movilidad; reduciendo el riesgo de osteoporosis.

Una vez que se desarrolla la osteoporosis, el objetivo es estabilizar o mejorarla masa ósea y la fuerza, y prevenir fracturas(2).

En los pacientes que ya han sufrido fracturas, los objetivos principales son:reducir caídas y fracturas en el futuro, mejorar la capacidad funcional, reducirel dolor y la deformidad, y mejorar la calidad de vida(2).

Cuando las intervenciones no farmacológicas son insuficientes, es necesarioel tratamiento farmacológico(2).

El posicionamiento terapéutico de los distintos fármacos puede observarseen el Algoritmo 1.

Tratamiento antirresortivo• CALCIO: Una ingesta adecuada de calcio es necesario para la prevención

y tratamiento de la osteoporosis. Se debe combinar con vitamina D y otrosantirresortivos(2). Aunque el calcio aumente la densidad mineral ósea, su eficacia para prevenir fracturas es mínima(2). La dosis habitual oscila entre1.000-1.500 mg/día(3).

• VITAMINA D: La ingesta de vitamina D es esencial para la prevención y tratamiento de la osteoporosis, ya que maximiza la absorción intestinal decalcio(2). La dosis habitual oscila entre 400-800 UI/día(2)(3).

• BIFOSFONATOS: Son análogos del pirofosfato y el tratamiento de elecciónpara la osteoporosis. De los agentes antirresortivos, los bifosfonatos son losque proporcionan mayor reducción del riesgo de fractura y aumento de ladensidad mineral ósea(2). Pueden producir hipocalcemia, puesto que son medicamentos que favorecen la incorporación del calcio al hueso. Por lo quees necesario la administración concomitante de calcio y vitamina D.



217

• Estilo de vida saludable• Calcio 1.000-1.200 m

g/día• Vitam

ina D 400-1.000 U

I/díaReevaluar la densidad m

ineral ósea en 5 años o según sea apropiado


g/día• Vitam

ina D 600-1.000 U

I/día• Considerar terapia

farmacológica para

prevenir pérdida ósea.

Reevaluar la densidad m

ineral ósea en 5 años o según sea apropiado


g/día• Vitam

ina D 600-1.000 U

I/día• Terapia farm

acológica:- Prim

era línea: bifosfonato- Segunda línea:

teriparatida o raloxifeno- Tercera línea:

calcitonina intranasalReevaluar la densidad m

ineral ósea en 1-2 años

• Estilo de vida saludable• Calcio 1.200 m

g/día• Vitam

ina D 800-100 U

I/día• Terapia farm

acológica:- Prim

era línea: bifosfonato

- Segunda línea: teriparatida

- Tercera línea: raloxifeno

- Cuarta línea: calcitonina intranasal

Para monitorizar

la respuestaal tratam

ientoobtener la densidad m

ineralósea de base.Reevaluar la densidad m

ineral ósea en 1-2 años

Algoritmo 1: Tratam

iento de la osteoporosis (2)

T-score -1.1 a -2 sin ningún factor de alto

riesgo de fractura

Realizar DEXA

Sí

T-score ≥-1T-score <-2 o

T-score -1,6 a -2 con ≥1 factorde alto riesgo de fractura

Características del paciente:• ≥65 años.• >65 años con ≥1 factor de riesgo alto de fractura• Test anorm

al de densidad mineral ósea periférica

• Evidencia radiográfica de osteopenia• Condiciones m

édicas o medicam

entos que aumentan el riesgo de pérdida ósea y fracturas

Sí

Presencia de pequeñas fracturas(vértebra, cadera, m

uñeca o antebrazo)

No



218

Los fármacos aprobados por la Agencia Española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS) son las siguientes(6):

- Acido Alendrónico: Administración por vía oral. La dosis recomendada es10 mg/día (presentación diaria) o 70 mg una vez a la semana (presentaciónsemanal).

- Acido Etidrónico: Administración por vía oral. La dosis recomendada es400 mg/día, durante 2 semanas. A continuación se dejará un periodo de reposo de 11 semanas, hasta completar un ciclo de 3 meses; durante elque se administrará calcio y vitamina D.

- Acido Ibadrónico: Administración por vía oral: 150 mg una vez al mes. Enel caso de administración por vía intravenosa: 3 mg cada tres meses.

- Acido Risedrónico: Administración por vía oral. A) Presentación de 5 mg:1 comprimido/24 horas. B) Presentación semanal: 1 comprimido de 35 mguna vez a la semana. C) Presentación de 75 mg: 2 comprimidos al mes, endías consecutivos.

- Acido Zoledrónico: Aunque existen varias presentaciones de zoledrónico,la que tiene indicación en el tratamiento de la osteoporosis es el Aclasta®.Se debe administrar en infusión intravenosa lenta (>15min). Se recomiendahidratar al paciente con suero salino antes y después del tratamiento. Ladosis recomendada de Aclasta® es 5 mg una vez al año.

Los cationes divalentes reducen la biodisponibilidad oral de los bifosfoantos,por lo que se recomienda evitar consumir alimentos ricos en calcio y medica-mentos como antiácidos, laxantes o suplementos minerales al menos 30 minutosantes y después de la toma.

La recomendación general es tomarlos en ayunas a primera hora de la mañana. Se deben tomar con al menos 200 mL de agua de mineralización débil,sin masticar, ni dejar que se disuelva en la boca.

Tras tomar un bifosfonato, el paciente debe permanecer al menos 30 minutosincorporado, para evitar la aparición de reacciones esofágicas irritativas.

Según una nota informativa de la AEMPS de abril del 2011, los bifosfonatosse asocian con un incremento del riesgo de aparición de fracturas atípicas femorales(10).

Acido Alendrónico y ácido risedrónico son los medicamentos sobre los queexiste mayor evidencia en cuanto a que reducen el riesgo de fractura de cadera(en un 30-60%) con respecto a placebo, en mujeres posmenopáusicas con fractura vertebral previa y edad >65 años. Por otra parte, también reducen la incidencia de nuevas fracturas vertebrales (en un 41-55%) en mujeres con osteoporosis con o sin fractura vertebral previa(3).



219

El bifosfonato más coste/efectivo es el Acido Alendrónico, ya que con lamisma efectividad es el de menor precio. • AGONISTA/ANTAGONISTA ESTRÓGENO: Raloxifeno es un modulador

selectivo de los receptores estrogénicos. Induce un aumento moderado de la masa ósea en columna lumbar. Aumenta el riesgo de enfermedad trombo-embolica venosa(2). La dosis habitual de Raloxifeno es 60 mg/día(5).

• CALCITONINA: Ha demostrado una escasa evidencia en la reducción delriesgo de sufrir fracturas vertebrales(3). Puede proporcionar alivio del dolor en algunos pacientes con fracturas vertebrales agudas(2). La dosis habitual deCalcitonina intranasal es 200 UI/día(5).

• ESTRÓGENOS: Sólo se deben utilizar a corto plazo en mujeres que necesitanterapia estrogénica para el tratamiento de los síntomas menopáusicos. El riesgode la terapia con estrógenos, supera los beneficios óseos(2).

En la última década han salido al mercado nuevos medicamentos antirresortivos:• DENOSUMAB: Es un anticuerpo monoclonal IgG humano que reduce signi-

ficativamente el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera. La ventaja que presenta es la ausencia de los efectos adversos gastrointestinalesque pueden limitar el uso de bifosfonatos orales. No se requieren ajustes dedosis en pacientes con insuficiencia renal. La dosis habitual es 60 mg cada 6meses por vía subcutánea(11).

• RANELATO DE ESTRONCIO: Disminuye la resorción ósea y mantiene la microestructura del hueso. Reduce el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera(11).

La absorción de ranelato de estroncio disminuye con los alimentos, la leche,los productos lácteos o suplementos de calcio(11).

Se debe tomar al acostarse, si es posible, dos horas después de cenar comomínimo para lograr una absorción óptima(11).

La AEMPS publicó en el año 2012 una alerta sobre el riesgo de tromboem-bolismo venoso y reacciones dermatológicas graves que puede causar. El rane-lato de estroncio está contraindicado en:

- Pacientes con tromboembolismo venoso actual o previo (trombosis venosaprofunda y embolismo pulmonar).

- Pacientes inmovilizados de forma temporal o permanente.- Se debe informar a los pacientes sobre la posible aparición de reacciones

dermatológicas graves y de sus posibles signos y síntomas con objeto defacilitar la detección precoz de este tipo de reacciones(12).



220

Tratamiento anabólico• TERIPARATIDA: Es un producto recombinante de la hormona paratiroidea

(PTH). Incrementa la formación del hueso y la tasa de remodelación ósea(2).En mujeres posmenopáusicas, ha demostrado una disminución significativaen la incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales pero no en fracturasde cadera. La dosis recomendada de Teriparatida es 20 mcg/día por víasubcutánea(11).

GOTALa gota es una enfermedad reumática que se caracteriza por el acúmulo

de depósitos de urato monosódico en las articulaciones y otros tejidos periar-ticulares tras una hiperuricemia crónica (niveles de urato >6,8 mg/dl)(3).

La gota aguda no tratada o tratada inadecuadamente puede evolucionar a gota crónica, caracterizada por inflamación y destrucción articular, dolor persistente y formación de tofos(3).

Su prevalencia es mayor en países desarrollados, más frecuente en hombresy en mayores de 75 años(3).

La gota se clasifica como primaria o secundaria(1)(4):GOTA PRIMARIA: Se caracteriza por una hiperuricemia que suele deberse más a una excreción insuficiente de acido úrico, que a su producción excesiva.

GOTA SECUNDARIA: Es consecuencia de una enfermedad subyacente, comoes el caso de la obesidad, insuficiencia renal, alteraciones hematológicas, eltratamiento diurético, el ácido acetilsalicílico a bajas dosis, la acidosis láctica,la deshidratación, la preeclampsia o la cetoacidosis diabética.

DIAGNOSTICOSe diagnostica principalmente por aparición de síntomas generales. Se

presenta como una artritis inflamatoria aguda. Cualquier articulación de la extremidad inferior puede verse afectada, pero mayoritariamente es la primeraarticulación metatarsofalángica la dañada(2).

Fiebre, dolor intenso, eritema, calor, hinchazón e inflamación de las articu-laciones son los principales signos y síntomas físicos(2).

El diagnostico de gota también se puede realizar mediante la visualizaciónde cristales intracelulares en el líquido articular examinado con un microscopiode luz polarizada compensada. Los cristales de urato se caracterizan por tenerforma de aguja(4).



221

TRATAMIENTO

Tratamiento no farmacológicoEs aconsejable perder peso en caso de obesidad, realizar una dieta pobre

en purinas (limitar el consumo de carnes rojas y marisco) y reducir el consumode alcohol(3).

Tratamiento de la crisis de gota: El objetivo del tratamiento de la crisis es aliviar el dolor de forma rápida y

segura(3).• Antiinflamatorio no esteroideo (AINE): Son el tratamiento de primera línea de

la crisis gotosa en la mayoría de pacientes. Reducen la inflamación articulary alivian el dolor. Se deben usar a dosis plenas tan pronto aparezcan los síntomas y deben mantenerse varios días hasta la resolución de la crisis(3).

• COLCHICINA: Es muy eficaz en el alivio de los ataques agudos de gota, perola relación beneficio/toxicidad es la mas baja(2). A raíz de la nota informativade la AEMPS publicada en 2010(15) se recomienda:

- Iniciar con la administración de 1mg.- Si no se consigue el alivio del dolor, se puede administrar de nuevo 1 mg

pasadas una o dos horas después de la primera dosis.- No se debe administrar más de 2 mg en 24 horas.- El tratamiento se puede continuar hasta 4 días seguidos, pero sin superar

la dosis total acumulada de 6 mg durante los 4 días.Colchicina, produce toxicidad gastrointestinal (diarrea, nauseas, vómitos) enun 50-80% de los pacientes antes del alivio del dolor(2). Es necesario descartarcualquier alteración de la función renal(3).Se desaconseja el uso concomitante de colchicina junto con antibióticos macrólidos, puesto que disminuyen la excreción biliar de colchicina(2).

• CORTICOIDES: Cuando los AINE y la colchicina están contraindicados loscorticoides orales son una opción apropiada. Los glucocorticoides intraar-ticulares son otra alternativa(3).

Tratamiento de la hiperuricemiaSe recomienda iniciar el tratamiento farmacológico en aquellos pacientes

que hayan padecido previamente ataques de gota agudo y tengan hiperuri-cemia(8).



222

Se recomienda esperar al menos 2 semanas desde la resolución de la crisishasta el inicio del tratamiento de la hiperuricemia, para obtener un nivel de uricemia basal. Al inicio del tratamiento, se debe realizar profilaxis con colchicina 0,5-1 mg/día o AINE durante los 6 primeros meses para evitar crisisgotosas(3). • ALOPURINOL: inhibe la producción de ácido úrico, mediante la inhibición

de la xantina oxidasa. Se recomienda comenzar con dosis bajas (100 mg/día)e ir aumentado progresivamente (100 mg cada 2-4 semanas) hasta alcanzarniveles de uricemia <6 mg/dl. La dosis máxima es de 600 mg/día.Se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, puestoque su metabolito activo (oxipurinol) se puede acumular en pacientes confunción renal alterada(3). Entre las reacciones adversas, las más frecuentes son nauseas, diarrea o lesiones cutáneas (que pueden oscilar entre un exantema o un Síndrome generalizado de Stevens-Johnson)(1). El uso concomitante de tiazidas o captopril aumenta el riesgo de síndrome dehipersensibilidad al alopurinol(1). Si se produce un ataque de gota agudo durante el tratamiento con alopurinol,este debe continuarse en la misma dosis mientras se utilizan otros fármacospara tratar el ataque(4).

• FARMACOS URICOSURICOS: Aumentan la eliminación renal del ácidoúrico(3). No son efectivos con tasas de filtración glomerular <50 ml/min(4).

- Benzbromarona es un medicamento hepatotóxico y por tanto está indicadoúnicamente en pacientes que no respondan o no toleren el tratamiento conalopurinol. Es de diagnóstico hospitalario(5).

• FEBUXOSTAT: inhibe la producción de ácido úrico, mediante la inhibición dela xantina oxidasa. Está indicado en el tratamiento de la hiperuricemia crónica en situaciones en las que ya se ha producido depósito de urato(5). Febuxostat es de elección en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min), puesto que alopurinol, colchicinay benzbromarona están contraindicados. La dosis oral recomendada es de 80 mg una vez al día. Si el ácido úrico ensuero es >6 mg/dl después de 2-4 semanas, puede considerarse la adminis-tración de 120 mg una vez al día(5).

• PEGLOTICASA: Es una uricasa porcina pegilada. Se administra por vía intravenosa cada dos semanas. Cataliza la reacción de conversión del ácidoúrico a alantoína, sustancia fácilmente eliminada por el riñón(3).



223

Está aprobada recientemente por la Food and Drugs Administration (FDA) yes útil para la gota refractaria o cuando los tratamientos convencionales noson bien tolerados o efectivos(8).En los ensayos clínicos, uno de cada cuatro pacientes manifestó una reacciónalérgica severa a pegloticase; la FDA recomienda la administración previa de corticosteroides y antihistamínicos al tratamiento con pegloticasa para disminuir el riesgo(9).

ARTRITIS REUMATOIDELa artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica, de

etiología autoinmune. Es una enfermedad frecuente, con una incidencia mayoren mujeres (4:1)(3).

DIAGNOSTICOSe dispone de un conjunto de criterios clínicos para el diagnóstico, estable-

cidos por el American College of Rheumatology en el año 1987(4)(9):

Criterios de diagnostico de clasificación de Artritis Reumatoide

Rigidez matutina (>60 min)Artritis de 3 o más zonas articularesArtritis de las articulaciones de las manosArtritis simétricaNódulos reumatoidesFactor reumatoide en sueroCambios radiográficos (erosiones o descalcificación)

Se deben cumplir 4 de los 7 criterios, y los criterios del 1-4 deben estar presentes durante más de 6 semanas.

Existen pruebas de laboratorio como son Factor Reumatoide (FR) y los anticuerpos antipéptido citrulinado cíclico (anti-CCP) que se utilizan como indicador de la presencia de una AR. Los anti-CCP son más específicos que elFR positivo para el diagnóstico(4)(9).

La proteína C reactiva y la Velocidad de sedimentación globular (VSG) sonreactantes de fase aguda que aumentan, como indicadores de inflamación(1).



224

CRITERIOS DE EFICACIALa mejoría de la enfermedad se evalúa principalmente con la variable de

eficacia ACR definida según criterio del American College of Rheumatology ypor DAS definido por European League of Associations of Rheumatology(4).

TRATAMIENTOEl tratamiento farmacológico debe dirigirse a controlar la actividad inflama-

toria, evitar la progresión de la lesión estructural articular y prevenir la invalidez(3).Cuanto antes comience el tratamiento en la AR, mayor es la probabilidad decontrolar el proceso inflamatorio y reducir el daño estructural(13).

CLASIFICACION DE FARMACOS ANTIRREUMATICOS(9)

CLASIFICACION FARMACOS

A. Fármacos modificadores de los síntomas

AINE, analgésico, corticoide

B. Fármacos modificadores de la enfermedad (FAME)

Metotrexato (MXT), Leflunomida, Salesde Oro, Sulfasalazina, Antipaludicos, D-penicilamina, Ciclosporina A, Azatioprina, Clorambucil, Ciclofosfamida

ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS CONTROLADORAS DE LA ENFERMEDAD

C. Tratamientos biológicos:

Antagonista del TNF-α: Etanercept, Infliximab, Adalimumab,Golimumab, Certolizumab

Antagonista de IL-1: Anakinra

Anti CD-20: Rituximab

CTLA4 Ig: Abatacept

Antagonista de IL-6: Tocilizumab

Tratamientos combinados:

Puede ser la combinación de fármacos modificadores de los síntomas más un FAME; o bien la combinación de tratamientos biológicos más un fármaco modificador de la enfermedad y/o un fármaco modificador de síntomas.



225

Algoritmo 2. Recom

endaciones de tratamiento de la Artritis Reum

atoide. American Collage of Rheum

atology 2012(14)

Enfermedad con actividad leve

+ buen pronósticoEnferm

edad con actividad leve + mal pronóstico o

Enfermedad con actividad m

oderada/grave

FAME en m

onoterapiaM

TX en monoterapia o com

binación de FAMEs

Reevaluación

ReevaluaciónReevaluación

Reevaluación

Cambiar a otro tipo o categoría de anti-TN

F o NO

anti-TNF

OBJETIVO:Actividad leve o remisión

Añadir MTX, hidroxicloroquina

o leflunomida

Añadir o cambiar

a otro FAME

Si efectos adversos importantes

Reevaluar o si efectos adversos im

portantesReevaluar o si efectos adversos im

portantes

Añadir o cambiar

a Abatacept o Rituximab

Cambiar a un FAM

E biológicoN

O anti-TN

FCam

biar a un anti-TNF o FAM

E biológicos NO

anti-TNF

Añadir o cambiar a un anti-TN

F

Reevaluación



226

FARMACO DOSIFICACION REACCIONES ADVERSAS

OBSERVACIONES

METOTREXATO • 7,5-10 mg/semanavía oral (VO) durante 4 semanas,15 mg/semana durante 4 semanassiguientes y posteriormente aumentar hasta 20-25 mg/semana.

• Administrar ácido fólico (5-10 mg/semanales)24 horas después de la administración deMetotrexato

• Neumonitis intersticial aguda,fibrosis intersticial

• Cirrosis e hipertransaminemia

• Trombocitopenia

• En caso de ineficacia o toxicidad gastrointestinaldebe considerarsela administraciónparenteral

• Contraindicado en mujeres embarazadas y en pacientes conaclaración renal<40 mL/min

LEFLUNOMIDA • 20 mg/día, VO

• Se comienza con 100 mg/díadurante 3 días yluego 20 mg/díade forma continuada

• Elevación de transaminásas

• El inicio de acciónes de 1-3 meses

• Contraindicado en mujeres embarazadas y en pacientes condaño hepático

HIDROXI-CLOROQUINA

• 200-400 mg/díaVO

• No superar los 6,5 mg/kg/día(5)

• Toxicidad ocular:retinopatía, visiónborrosa.

• Nauseas, vómitos y diarrea.

• Mielosupresión,toxicidad renal y hepática(2)

• Inicio de acción lento: 2-6 meses(3)

• Se debe realizaruna revisión oftalmológicacada 9-12 meses(2)

(continúa)



227


OBSERVACIONES

SULFASALAZINA • Dosis inicial de500 mg VO.

Aumentar en incrementos semanales de 500 mg hasta alcanzar una dosis de 2.000-3.000 mg/día(1).

• Efectos adversosgastrointestinales:nausea, vómitos, diarrea y anorexia(2).

• Mielosupresión(2).

• Rash(2).

• Interacción consuplementos de hierro y antibióticos quedestruyen la flora bacteriana:separar en eltiempo la administración(2).

• Potencia los efectos de la warfarina: monitorizar el INR del paciente(2).

• Realizar recuento sanguíneo completo, pruebas de la función hepática y valoración de la función renal(5).

ETANERCEPT • 25 mg en inyección subcutánea dosveces por semana(a intervalos de72-96 horas) o 50 mg una vez por semana(5).

• Infecciones graves y sepsis.

• Reacciones locales en el lugar de inyección(5).

• Debe realizarseuna prueba cutánea de tuberculina y una radiografía de tórax antes de iniciar tratamiento(3).

(continúa)



228


OBSERVACIONES

INFLIXIMAB • 3 mg/kg en perfusión IV durante 2 horas. A continuación seadministran dosisadicionales en las2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormenteuna cada 8 semanas.

• La dosis se puedeaumentar hasta7,5 mg/kg cada 8 semanas encaso de ineficaciao recibida.

• Algunos pacientesrequieren acortarel tiempo de infusión a cada 4-6 semanas(5).

• Reacciones agudas relacionadas con la perfusión(fiebre, prurito,rash) que puedeaparecer durantela infusión o 1-2horas después(3).


ADALIMUMAB • 40 mg cada 14días, en inyecciónsubcutánea.

• Algunos pacientesrequieren ajustede intervalo de infusión a cada 7-10 días(5).

• Infecciones graves y sepsis.

• Reacciones localesen el lugar de inyección(5).


GOLIMUMAB • 50 mg una vez al mes, vía subcutánea(5).

• Aumento de infecciones y reacciones en la zona de inyección(5).

• Debe realizarseuna prueba cutáneade tuberculina yuna radiografía detórax antes de iniciartratamiento(3).

(continúa)



229


OBSERVACIONES

CERTOLIZUMAB • 400 mg subcutáneo en las semanas 0, 2 y 4, seguido de una dosis demantenimiento de 200 mg cada 2 semanas(5).

• Infecciones bacterianas y víricas.

• Reacciones locales en el lugarde inyección(5).

• Inicio de acciónen 12 semanas(5).

• Debe realizarseuna prueba cutáneade tuberculina yuna radiografía detórax antes de iniciartratamiento(3).

ANAKINRA • 100 mg/día víasubcutánea(5).

• Aumento de infecciones y reacciones en la zonade inyección(4).

• Inicio de acciónlento de 4 a 12 semanas(3).

RITUXIMAB • 2 dosis de 1.000 mg, en infusión IV separadas por 2 semanas, en combinacióncon MTX.

• Evaluar la respuesta a las 24 semanas(5).

• Mayor riesgo deLeucoencefalopatíaMultifocal Progresiva.

• Reacciones relacionadas con la perfusión(5).

• No se recomiendasu uso concomitantecon otros FAMESbiológicos(3).

• Para reducir la incidencia y gravedad de las reacciones a la infusión, se recomienda la administración de analgésico/antipirético, antihistamínico ymetilprednisolona30 minutos antesde cada infusión(5).

• Debe realizarseuna prueba cutá-nea de tuberculinay una radiografíade tórax antes de iniciar tratamiento(3).

(continúa)



230


OBSERVACIONES

ABATACEPT • La dosis se ajustaal peso corporal:

<60 kg: 500 mg

de 60 a 100 kg:750 mg

>100 kg:1.000 mg

• Infusión IV durante 30 minutos.

• A continuación,se administrarandosis adicionales2 y 4 semanasdespués de la primera infusióny posteriormenteuna cada 4 semanas(5).

• Cefaleas, náusease infecciones delas vías respirato-rias superiores(5).

• Si no se producerespuesta a los 6 meses de tratamiento, considerar la interrupción deltratamiento(3).


TOCILIZUMAB • 8 mg/kg una vezcada 4 semanasen infusión IV durante 1 hora.

• Dosis máxima800 mg(5).

• Neutropenia.

• Elevación de enzimas héticas y del colesterol(3).

• Ajustar dosis en pacientes conalteraciones de lasenzimas hepáticasy en pacientes conrecuentos bajos de neutrofilos oplaquetas(3).




231

RECURSOS ELECTRÓNICOS• Calculo del riesgo de fractura en osteoporosis: https://riskcalculator.fore.org/

default.aspx

• Aplicación de iphone para calcular escalas de artritis: AR Calculadora: DAS28– SDAI – CDAI (Copyright: MEED comunicación, S.L.)

• Guías de práctica clínica sobre artritis:• Hong Kong: http://www.rheumatology.org.hk/main.php?id=26 • Japon: http://www.springerlink.com/content/r31r436523531214/ • Italia: http://www.clinexprheumatol.org/pubmed/find-pii.asp?pii=21906423 • EULAR: http://www.eular.org/index.cfm?framePage=/recommendations_

management.cfm • Guias Britanicas: http://www.rheumatology.org.uk/resources/guidelines/bsr_

guidelines.aspx • Escocia: http://www.sign.ac.uk/guidelines/published/index.html#Orthopaedics • Portugal: http://www.spreumatologia.pt/content/guidelines • Francia: http://www.em-consulte.com/article/68612/alertePM • Oceanía: http://www.racgp.org.au/guidelines/musculoskeletaldiseases

• Fuentes de información sobre Reumatología:• Guias Americanas de Reumatología: http://www.rheumatology.org/practice/

clinical/guidelines/ • Sociedad Española de Reumatología: http://www.ser.es/practicaClinica/

PracticaClinica.php

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Manejo del Paciente Trasplantado

233

Capítulo 13

MANEJO DEL PACIENTE TRASPLANTADO

Tutor: Teresa Giménez PoderósHospital Marqués de Valdecilla

INTRODUCCIÓNEl Trasplante de Órganos ha alcanzado una aceptación generalizada

como tratamiento de enfermedades terminales, hasta hace poco intratables. Un trasplante con éxito precisa de especialistas entrenados, dentro de un equipomultidisciplinar de calidad, para reconocer y manejar tanto las diversas situa-ciones pretrasplante como los acontecimientos en el post-operatorio inmediatoy a largo plazo, así como decidir, en cada momento, el tratamiento inmunosupresor más adecuado. Lógicamente esto requiere la intervención de diversosespecialistas antes, durante y en el post-trasplante inmediato. Pero, además, elseguimiento a largo plazo va a requerir la colaboración del equipo de trasplantey de otros especialistas del mismo centro y extrahospitalarios. Este capítulo pretende dar una visión general de tratamiento farmacológico en el pacientetrasplantado.

COORDINACION EN LOS TRASPLANTES DE ORGANOSLa organización de la coordinación del modelo español se estructura a tres

niveles: nacional, autonómico y hospitalarioLa Organización Nacional de Trasplantes (ONT) se constituye como unaAgencia de Servicios proporcionando apoyo a todo el sistema. Esto implica la distribución de órganos, la organización de los transportes, el manejo delas listas de espera, las estadísticas, la información general y especializada y en general cualquier acción que pueda contribuir a mejorar el proceso dedonación y trasplante

Consejo Interterritorial formado por los responsables de la coordinación nacional (ONT) y representantes de cada una de las autonomías. Es un organismocoordinador y de toma de decisiones.

El coordinador autonómico de trasplantes suele ser un médico con conoci-mientos técnicos, administrativos y legales. Está vinculado funcionalmente ala coordinación autonómica y nacional.



234

Criterios de asignación de los órganos. Con el fin de garantizar los principiosde igualdad y equidad los criterios se establecen teniendo en cuenta dos aspectosfundamentales: aspectos territoriales y aspectos clínicos. Los criterios territorialespermiten que los órganos generados en una determinada área o zona, puedantrasplantarse en esa misma zona, para disminuir al máximo el tiempo de isquemia(que es el tiempo máximo que puede transcurrir entre la obtención del órganoy su implante en el receptor). En los criterios clínicos se contemplan la compa-tibilidad donante/receptor y la gravedad del paciente. Existe un criterio clínicoque está por encima de los criterios territoriales, la “urgencia 0”. Un pacienteen “urgencia 0” tiene prioridad absoluta en todo el territorio nacional. Si no hay “urgencia 0”, los órganos se asignan respetando los criterios territoriales.El equipo de trasplante decide, dentro de su lista de espera, qué paciente es elmás indicado para recibir el órgano, siguiendo los criterios clínicos: compati-bilidad del grupo sanguíneo, características antropométricas, la gravedad delpaciente, etc.

TIPOS DE TRASPLANTEUn transplante o injerto es la transferencia de células vivas, órganos o tejidos

de una parte del organismo a otra o de un individuo a otro. Según la relaciónexistente entre donante y receptor, existen diferentes tipos de transplante. Así,se denomina autotransplante aquel injerto en el que donante y receptor son elmismo individuo, como ocurre, por ejemplo, en transplantes de piel; transplantesingénico es aquel que se realiza entre dos individuos que son genéticamenteidénticos (gemelos univitelinos o animales de experimentación seleccionados);alotransplante es el que se realiza entre dos individuos diferentes pertenecientesa la misma especie y xenotransplante, el efectuado entre dos individuos de especies distintas.

El trasplante puede ser de:

Órgano sólido: hígado, corazón, pulmón, intestino, páncreas y riñón.

Células: médula ósea, de sangre de cordón umbilical.

Tejidos: Tejido osteotendinoso (hueso, tendón, y otras estructuras osteoten-dinosas), Córneas, Piel, válvulas cardíacas, Segmentos vasculares (arterias yvenas), Cultivos celulares, de condrocitos, queratinocitos o mioblastos.

En esta revisión, nos centraremos en trasplante de órgano sólido.



235

RECHAZO: CONCEPTO Y CLASIFICACIÓNEl rechazo se puede definir como la destrucción del órgano trasplantado

mediante un proceso inmunológico celular o humoral generado por el huéspedcontra el órgano trasplantado.

Entre los factores que influyen en el rechazo de órganos principalmente estánlas diferencias genéticas como responsables de que el receptor ponga en marchauna respuesta inmunitaria de rechazo que, en la clínica, tratamos de evitar mediante el uso de fármacos inmunosupresores. Esta respuesta del sistema inmunológico se basa en la expansión clonal o proliferación de clones que reconocen específicamente un antígeno y en la activación final de células citotóxicas o productoras de anticuerpos.

Dependiendo de la velocidad con la que se produzca, se distinguen 4 tiposde rechazo:

El rechazo hiperagudo, que se produce sólo horas o incluso minutos despuésde realizado el injerto, y el rechazo acelerado que se manifiesta durante losprimeros días postransplante se producen, en la mayoría de los casos, por la presencia de anticuerpos preexistentes en el suero del receptor frente a lasmoléculas HLA del donante.

El rechazo agudo, es aquel que se produce en el primer mes postransplante.No se conoce el mecanismo exacto por el que se produce un rechazo agudo.Puede ser estar mediado por células T (rechazo celular) o mediado por anticuerpos (rechazo humoral). El rechazo celular es más frecuente y mejorcaracterizado que el humoral; hay infiltración linfocitaria y grados variablesde necrosis celular. También están implicados otros mecanismos no específicos(respuesta inflamatoria con estimulación de polimorfonucleares, plaquetas ymacrófagos, etc.).

Por último, el rechazo crónico, se produce meses o años después del trans-plante y su etiología no se conoce con exactitud.

En la prevención del rechazo se puede actuar a diferentes niveles. Antes deltransplante, buscando la máxima compatibilidad posible entre el donante y elreceptor y asegurándose de que, en todo caso, el receptor no tiene anticuerpospreformados contra los antígenos HLA del donante; y después del transplantecon el uso de una terapia inmunosupresora adecuada a cada caso. Según el periodo postrasplante y la situación clínica del paciente, la terapia inmuno-supresora tendrá objetivos diferentes:



236

1. Profilaxis del rechazo:a) Terapia inducción con objetivo de minimizar incidencia de rechazo.

El periodo pre- y post trasplante inmediato es cuando se da la máximarespuesta biológica, por lo que el tratamiento deberá ser potente e intenso,para evitar el desarrollo de rechazo agudo. Se requieren concentracionessanguíneas elevadas de inmunosupresores. La combinación de fármacosinmunosupresores resulta esencial, pudiendo utilizar en algunos casos terapias de inducción con anticuerpos poli o monoclonales.

b) Terapia mantenimiento con objetivo de conseguir a largo plazo la máximasupervivencia del injerto y del paciente con la mejor calidad de vida. Elrechazo agudo deja de ser el principal problema de esta fase, siendo elrechazo crónico y efectos adversos de inmunosupresores los principalesproblemas a afrontar.

2. Tratamiento del rechazo donde es necesaria la modificación de trata-miento inmunosupresor para conseguir niveles altos de inmunosupresores y lograr la resolución de rechazo.

FÁRMACOS INMUNOSUPRESORESLa inmunosupresión se define como la prevención o interferencia con el

desarrollo de la respuesta inmunológica normal. En el trasplante de órganos se utilizan inmunosupresores, fármacos que inhiben o bloquean la respuesta inmune en uno o varios pasos de la misma. Antes de administrar una terapia inmunosupresora es necesario valorar su eficacia y potencial toxicidad, así comoindividualizar en ciertos casos el tratamiento. Tras el trasplante, es fundamentalconseguir un equilibrio entre el efecto inmunosupresor de los fármacos y la respuesta inmunológica del huésped con el fin de evitar las infecciones oportu-nistas.

La individualización de la terapia según las características clínicas, demo-gráficas e inmunológicas del donante y receptor, constituyen la base de la indi-vidualización del tratamiento inmunosupresor. Los inmunosupresores podemosclasificarlos según su naturaleza y mecanismo de acción. En la Tabla I (página 238)se describen los inmunosupresores biológicos cuyo efecto inmunosupresor estábasado en anticuerpos y son usados en el tratamiento de inducción y/o rechazo.A destacar Belatacept como nuevo fármaco pendiente de comercialización enEspaña, usado en mantenimiento. Algunos inmunosupresores no se han incluidoporque se han dejado de comercializar por su elevado coste de fabricación,como Daclizumab, y otros están en desuso, como Muromonab, por la gravedadde los efectos adversos. Otros fármacos están comercializados, pero en investi-gación en pacientes trasplantados, como Alentuzumab.



237

En la Tabla II (página 240) se incluyen los inmunosupresores químicos usadosen el paciente trasplantado. Algunas notas siguiendo los apartados de la tablaserían:

INDICACIÓN: A excepción de Ciclosporina y corticoides, el resto de fármacosno tienen indicación para todos los trasplantes.

POSOLOGÍA: La posología es diferente según si la terapia es de inducción,mantenimiento o tratamiento de rechazo.

EFECTOS ADVERSOS. Los inmunosupresores son fármacos con elevado número e incidencia de efectos adversos. Algunos son temporales, otros irreversibles y otros son dosis dependiente y evitables con un ajuste posoló-gico. Algunos ejemplos de efectos adversos característicos según fármacos son:

• Nefrotoxicidad de los inhibidores de la calcineurina, se suprime o dismi-nuye dosis de estos fármacos.

• Alteraciones hematológicas por Azatioprina, pudiendo ser necesario la retirada del fármaco.

• Alteraciones gastrointestinales del Ácido Micofenólico, recomendando repartir la dosis total diaria en más tomas para evitar los picos sanguíneosalcanzados por el fármaco. Hay ocasiones que es necesario la retirada delfármaco.

• Hiperglucemia asociada fundamentalmente a corticoides.

• Hiperlipemias por inhibidores mTOR, asociándose fármacos hipolipe-miantes.

(ver Tabla III en página 246)

FARMACOCINÉTICALa individualización del tratamiento inmunosupresor es necesaria porque los inmunosupresores son fármacos de estrecho margen terapéutico, existegran variabilidad intra e interindividual, variabilidad farmacocinética y farma-codinámica. La tabla IV (página 246) muestra los márgenes terapéuticos habitualmente usados, pero es importante tener en cuenta que son orientativos ya que dependen del tipo de trasplante, de la técnica analítica usada y de la medica-ción concomitante



238

CLASIFICACIÓN FÁRMACO INDICACIÓN POSOLOGIA

ANTICUERPOS POLICLONALES

Inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos.Presentación comercial:• TIMOGLOBULINA®

En combinación con otros inmunosupresores, en pacientes con trasplante renal:• Prevención del rechazo

agudo• Tratamiento del rechazo

agudo resistente a corticosteroides

• Prevención de episodios derechazo:1 a 1,5 mg/kg/día durante 3 a 9días desde el trasplante renal (D total acumulada = 3 - 13,5 mg/kg)

• Tratamiento de episodios derechazo:1,5 mg/kg/día durante 7 a 14 días(D total acumulada = 10,5 - 21 mg/kg)

Inmunoglobulina policlonal anti-linfocitos T obtenida de conejos inmunizados con células Jurkat.Presentación comercial:• ATEGE®

Mismas indicaciones.ATEGE® además está indicadoen profilaxis de episodios derechazo en el trasplante deprogenitores hematopoyéticosde donantes no emparentados.

• Prevención de episodios derechazo:2-5 mg/kg/día durante 5 a 14días desde el trasplante renal. Tratamiento único de dosis alta en pacientes sin un riesgoinmunológico elevado. 9 mg/kgpre, durante o inmediatamentedespués de la intervención,antes de iniciar el tratamientocon los inhibidores de la calcineurina

• Tratamiento de episodios de rechazo:3-5 mg/kg/día durante 5 a 14días desde el trasplante renal

ANTICUERPOSMONOCLONACLES

BASILIXIMAB Profilaxis del rechazo agudode órganos en trasplante renalalogénico de novo en pacien-tes adultos y pediátricos.

Dos dosis de 20 mg iv 1º dosis: administrada en las doshoras anteriores al trasplante. 2ª dosis: debe ser administrada4 días después del trasplante.

BELATACEPT Profilaxis del rechazo del trasplante en pacientes adultos que reciben un trasplante renal.

Dosis de inicio: 10 mg/kg vía iv,día 1 (antes del trasplante) ydías 5, 14 y 28; Al final de lassemanas 8 y 12 después deltrasplante.Dosis de mantenimiento: cada4 semanas.

Tabla I: INMUNOSUPRESORES BIOLOGICOS



239

INDICACIÓN POSOLOGIA MECANISMO DE ACCION EFECTOS ADVERSOS

En combinación con otros inmunosupresores, en pacientes con trasplante renal:• Prevención del rechazo

agudo• Tratamiento del rechazo

agudo resistente a corticosteroides

• Prevención de episodios derechazo:1 a 1,5 mg/kg/día durante 3 a 9días desde el trasplante renal (D total acumulada = 3 - 13,5 mg/kg)

• Tratamiento de episodios derechazo:1,5 mg/kg/día durante 7 a 14 días(D total acumulada = 10,5 - 21 mg/kg)

Inmunosupresor selectivo que actúa produciendo:

depleción de los linfocitos T,mediante la lisis dependiente del complemento y tambiénmediante un mecanismo de opsonización dependiente de Fc mediado por el sistema demonocitos y fagotitos.

Aparte de la reducción del número de células T, se dan otros efectos sobre la función de los linfocitos, que están asociados a la actividad inmunosupresora.

Fiebre y escalofríosReacciones anafilácticasArtralgiasLeucopenia u trombocitopeniaInfecciones Cáncer

Mismas indicaciones.ATEGE® además está indicadoen profilaxis de episodios derechazo en el trasplante deprogenitores hematopoyéticosde donantes no emparentados.

• Prevención de episodios derechazo:2-5 mg/kg/día durante 5 a 14días desde el trasplante renal. Tratamiento único de dosis alta en pacientes sin un riesgoinmunológico elevado. 9 mg/kgpre, durante o inmediatamentedespués de la intervención,antes de iniciar el tratamientocon los inhibidores de la calcineurina

• Tratamiento de episodios de rechazo:3-5 mg/kg/día durante 5 a 14días desde el trasplante renal

Profilaxis del rechazo agudode órganos en trasplante renalalogénico de novo en pacien-tes adultos y pediátricos.

Dos dosis de 20 mg iv 1º dosis: administrada en las doshoras anteriores al trasplante. 2ª dosis: debe ser administrada4 días después del trasplante.

Actúa contra el antígeno CD25, expresado en la superficie de loslinfocitos-T como respuesta a estímulos antigénicos. Esto impidela unión de la interleukina-2 al receptor, que es una señal críticapara la proliferación de las células-Ten la respuesta inmune celular implicada en el rechazo de órganos.

Reacciones de hipersensibilidadNeoplasmas Infecciones

Profilaxis del rechazo del trasplante en pacientes adultos que reciben un trasplante renal.

Dosis de inicio: 10 mg/kg vía iv,día 1 (antes del trasplante) ydías 5, 14 y 28; Al final de lassemanas 8 y 12 después deltrasplante.Dosis de mantenimiento: cada4 semanas.

Se une a CD80 y CD86 en las células presentadoras de antígenobloqueando la coestimulación delos linfocitos T mediada por losCD28, inhibiendo su activación.

Disfunción renalTrastornos gastrointestinalesDesorden metabólicoDiabetesAnemia, leucopeniaInfeccionesNeurotoxicidad



240

CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO

DE ACCION

MECANISMO DE ACCION INDICACIÓN POSOLOGIA EFECTOS ADVERSOS

Inhibidores de calcineurina:

CICLOSPORINA (CyA)TACROLIMUS (TACR)

Forman complejos con inmunofilinas específicas diferentes(CyA se une a ciclofilina A y TACR a FKBP-12).El complejo se une de forma específica y competitiva a la calcineurina, inhibiéndola. Esto produce una inhibición dependientede calcio de las vías de transducción de señales en las células T,lo que impide la transcripción de ungrupo concreto degenes de linfocinas.

En prevención de episodios de rechazoen trasplantes.Tratamiento del rechazo de trasplantesen pacientes que previamente han recibido otros agentesinmunosupresores • CyA: todos los

trasplantes• TACR: Renal,

hepático y cardiaco

Dosis (D) inducción:• CyA oral

(pre trasplante)8-15 mg/kg/día (i.v. 1/3 dosis vo)

• TACR oral: (pre trasplante)0,1-0,3 mg/kg/día (i.v. 1/5 dosis vo)

D mantenimiento:Según niveles farmacinéticosComentarios: • Nunca se asocian

los dos en elmismo tratamiento;se asocian con corticoides y unantiproliferativo

• Dosis orales e ivNO EQUIVALENTES

Los más serios, dosis dependiente, son nefrotoxicidad, hipertensión, neurotoxicidad y diabetes.CyA produce hiperplasia gingival, hirsutismo, icterica,colestasis. Estos efectos no son producidos por TACROpero sí produce alteracionesgastrointestinales.Otros efectos adversos son similares (hipercolesterolemia,hiperlipemia, alteraciones neurológica como temblor,convulsiones, diabetes) pero varían en frecuencia y en severidad.

Inhibidores de la proteína mTOR:

SIROLIMUS (SIR)EVEROLIMUS (EVE)

Formación de complejo al unirse a proteína citosólicaFKPB-12. Este complejo inhibe la activación de la Molécula Diana de la Rapamicina enmamíferos (mTOR). La inhibición de mTOR resulta en el bloqueo de variasrutas específicas de transducción de señales y en la inhibición de la activación de los linfocitos.

Profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultoscon bajo a moderadoriesgo inmunológicoque reciben un trasplante renal. Deben utilizarse encombinación con CyAy corticosteroides.EVE, además de T. renal, está indicadoen T. cardiaco.

SIR: Se inicia de 2 a 3meses post-trasplante,con una dosis decarga oral (6 mg) seguida de 2 mg una vez al día hastamonitorización.EVE: 0,75 mg/12 h vo(post trasplante).Ambos con reduccióndel 50% en la dosisen insuficiencia hepática grave.Reducir dosis de inhibidor de calcineurina a lamitad o dos terciossegún niveles sanguíneos.

EAs, dosis dependientes. son:• Dislipemias:

hipertigliceridemia e hipercolesterolemia

• Mielotoxicidad: leucopenia, trombocitopenia

Se han descrito casos de neumonía intersticial queobliga a suspensión del fármaco• Retraso en la cicatrización

de heridas.

Tabla II: INMUNOSUPRESORES QUÍMICOS



241

POSOLOGIA EFECTOS ADVERSOS MONITORIZACIONDEL FÁRMACO INTERACCIONES

Dosis (D) inducción:• CyA oral

(pre trasplante)8-15 mg/kg/día (i.v. 1/3 dosis vo)

• TACR oral: (pre trasplante)0,1-0,3 mg/kg/día (i.v. 1/5 dosis vo)

D mantenimiento:Según niveles farmacinéticosComentarios: • Nunca se asocian

los dos en elmismo tratamiento;se asocian con corticoides y unantiproliferativo

• Dosis orales e ivNO EQUIVALENTES

Los más serios, dosis dependiente, son nefrotoxicidad, hipertensión, neurotoxicidad y diabetes.CyA produce hiperplasia gingival, hirsutismo, icterica,colestasis. Estos efectos no son producidos por TACROpero sí produce alteracionesgastrointestinales.Otros efectos adversos son similares (hipercolesterolemia,hiperlipemia, alteraciones neurológica como temblor,convulsiones, diabetes) pero varían en frecuencia y en severidad.

Monitorización farmacocinética ABSORCIÓN• TACRO debe tomarse

con estómago vacío• Absorción de CyA depende

de flujo biliar METABOLISMOHepático, isoenzimas CYP450ELIMINACIÓN• Excreción biliar, circulación

enterohepática • Sustratos de glicoproteina P

(P-gp)Comentarios:precaución con los cambios de formulación

Con alimentos (TACRO).Con otros medicamentos inductores y/o inhibidores del CYP450 o P-gp.CyA es inhibe su propio metabolismo y puede interferircon el metabolismo de digoxina,lovastatina y prenisolona.

SIR: Se inicia de 2 a 3meses post-trasplante,con una dosis decarga oral (6 mg) seguida de 2 mg una vez al día hastamonitorización.EVE: 0,75 mg/12 h vo(post trasplante).Ambos con reduccióndel 50% en la dosisen insuficiencia hepática grave.Reducir dosis de inhibidor de calcineurina a lamitad o dos terciossegún niveles sanguíneos.

EAs, dosis dependientes. son:• Dislipemias:

hipertigliceridemia e hipercolesterolemia

• Mielotoxicidad: leucopenia, trombocitopenia

Se han descrito casos de neumonía intersticial queobliga a suspensión del fármaco• Retraso en la cicatrización

de heridas.

Monitorización farmacocinética Sustratos de CYP450 y P-gpComentarios: precaución con los cambios de formulación

Con otros medicamentos inductores y/o inhibidores del CYP450 o P-gp (Similar a TACRO y CyA).

(continúa)



242


DE ACCION


Glucocorticoides:

METILPREDNISOLONAPREDNISONA

Acción inmunosupresora: Interferieren en las señales interleucocitarias mediadas por las linfoquinasAcción antiinflamatoria:inducen la síntesis de lipocortina-1, queinhibe la activación de la fosfolipasa A2,(enzima que libera los ácidos grasos poliinsaturados precursores de las prostaglandinas y leucotrienos y factor de agregación plaquetaria (PAF), todosellos mediadores delproceso inflamatorio

En prevención y tratamiento de episodios de rechazoen trasplantes.

Terapia de inducción: 1g Metilprednisolona iv.Terapia de mantenimiento:Prednisona oral: 0,5 -1 mg/kg/día. Iniciar tras trasplante,se va reduciendodosis progresivamentey hasta ajustar a 5-10 mg días en varios meses a 1 año. Terapia de rechazo:dosis elevadas iv durante 1-3 días seguido de tratamiento oral.Comentarios: no suspender abruptamente.

Son innumerables y potencialmente graves • Metabólicos: diabetes,

hiperlipemia, obesidad• Cardiovasculares: HTA• Musculoesqueléticos:

osteoporosis, miopatía• Oftalmológicos: cataratas,

glaucomaComentarios: podría ser tomado con alimentos para reducir la dispepsia

ANTIPROLIFERATICOS

AZATIOPRINA

Derivado de imidazol de la 6-mercaptopurina, que actúa como un antimetabolito de las purinas. Produce inhibición de múltiplesvías en la biosíntesis de ácidos nucleicos,previniendo así la proliferación de célulasinvolucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune.

Asociado a esteroidesy/u otro agente inmunosupresor, estáindicado en el aumentode la supervivencia de los trasplantes de órganos, tales como el riñón, el corazón, y el hígado; así comoen la reducción de las necesidades de esteroides en receptores de trasplante renal.

D inducción: 5 mg/kg/día vo durante el primer díadel tratamientoD mantenimiento:1-4 mg/kg/día vo. Se ajusta según necesidades clínicasy tolerancia hematológicaComentarios: dosis oral equivalente a iv

• Hematológicos:Neutropenia, trombopenia. Requiere recuentos hematológicos frecuentes

• Grastrointestinales: Se minimizan con ingestiónsimultanea de alimentos ofraccionando dosis

• Hepáticos: pueden ser graves• Reacciones alérgicas

Tabla II: (Continuación)



243


Terapia de inducción: 1g Metilprednisolona iv.Terapia de mantenimiento:Prednisona oral: 0,5 -1 mg/kg/día. Iniciar tras trasplante,se va reduciendodosis progresivamentey hasta ajustar a 5-10 mg días en varios meses a 1 año. Terapia de rechazo:dosis elevadas iv durante 1-3 días seguido de tratamiento oral.Comentarios: no suspender abruptamente.

Son innumerables y potencialmente graves • Metabólicos: diabetes,

hiperlipemia, obesidad• Cardiovasculares: HTA• Musculoesqueléticos:

osteoporosis, miopatía• Oftalmológicos: cataratas,

glaucomaComentarios: podría ser tomado con alimentos para reducir la dispepsia

No se ha utilizado la monitorización farmacocinética para estos fármacos.A destacar:• Amplia Variabilidad

interindividual en su aclaramiento

• Substrato Citocromo P450 3A4

Múltiples interacciones, es substrato del Citocromo P450 3A4.

ANTIPROLIFERATICOS

D inducción: 5 mg/kg/día vo durante el primer díadel tratamientoD mantenimiento:1-4 mg/kg/día vo. Se ajusta según necesidades clínicasy tolerancia hematológicaComentarios: dosis oral equivalente a iv

• Hematológicos:Neutropenia, trombopenia. Requiere recuentos hematológicos frecuentes

• Grastrointestinales: Se minimizan con ingestiónsimultanea de alimentos ofraccionando dosis

• Hepáticos: pueden ser graves• Reacciones alérgicas

• Profármaco• Metabolismo complejo• Polimorfismo genético

de enzima tiopurinametiltransfera (TPMT)

Monitorizar leucocitos

La más importante con alopurinol (inhibidor de la actividad de la Xantino Oxidasa). Si se asocian, azatioprina debe serreducida a un cuarto de la dosis original.

(continúa)



244


DE ACCION


MICOFENOLATO DE MOFETILO (MMF)

• MMF es un profármaco que tras hidrólisis por estearas intestinale,se transforma en MPA

• MPA es un inhibidorpotente, selectivo, no competitivo y reversible de la inosinmonofosfato-deshidrogenasa; inhibe, por tanto, la síntesis de novodel nucleótido guanosina, del cual depeden específicamente la proliferación de linfocitos T y B

En combinación con CyA y corticosteroides, está indicado para la profilaxis del rechazo agudo de trasplante en pacientessometidos a trasplantealogénico renal, cardíaco o hepático.

T. Renal:• Inicio en las

72 horas siguientes al trasplante

• Dosis: 1g dosveces al día vo(dosis diaria total =2 g)

T. Cardiaco y hepático:• Inicio 5 días

siguientes al trasplante

• Dosis: 1,5 g dos veces al día vo(dosis diaria total =3 g)

Comentarios:dosis oral equivalente a ivEn T. Hepático, se debe iniciar por vía iv ya que biodisponibilidad aumenta según hígado va siendofuncional

• Infecciones oportunistas• Hematológicos:

Leucopenia y anemia. Requiere recuentos hematológicos frecuentes

• Gastrointestinales: diarrea, vómitos, hemorragias digestivas

ÁCIDO MICOFENOLICO (MPA)

Ver en MMF.El MPA con recubrimiento entéricoes una sal sódica diseñada para tratar de mejorar su tolerancia gastrointestinal.

En combinacióncon CyA y corticoesteroidespara la profilaxis del rechazo agudoen pacientes adultossometidos a un trasplante renal alogénico.

En trasplante renal de novo, MPA debe iniciarse dentrode las 72 horas posteriores al trasplante.720 mg, administrados víaoral, dos veces al día(dosis diaria de 1.440 mg).

Tabla II: (Continuación)



245


T. Renal:• Inicio en las

72 horas siguientes al trasplante

• Dosis: 1g dosveces al día vo(dosis diaria total =2 g)

T. Cardiaco y hepático:• Inicio 5 días

siguientes al trasplante

• Dosis: 1,5 g dos veces al día vo(dosis diaria total =3 g)

Comentarios:dosis oral equivalente a ivEn T. Hepático, se debe iniciar por vía iv ya que biodisponibilidad aumenta según hígado va siendofuncional

• Infecciones oportunistas• Hematológicos:

Leucopenia y anemia. Requiere recuentos hematológicos frecuentes

• Gastrointestinales: diarrea, vómitos, hemorragias digestivas

ABSORCIÓNRápida (MMF sin alimentos)DISTRIBUCIÓNMPA alta unión a proteínas plasmáticasMETABOLISMO• Estearasas intestinales

transforman MMF a MPA• Hepático, por glucuronización

MPA se trasforma a metabolitoinactivo

ELIMINACIÓN• Vía renal• Excreción biliar, circulación

enterohepática, reconversión a MPA

Monitorización farmacocinéticaMonitorizar leucocitos

Concentración de MPA disminuida por:• Antiácidos, reducen absorción• Circulación entero hepática

interrumpida por colestiramina• TACR Concentración de MPA aumentada por:• Aciclovir y ganciclovir

disminuyen secreción tubular renal

• CyA

En trasplante renal de novo, MPA debe iniciarse dentrode las 72 horas posteriores al trasplante.720 mg, administrados víaoral, dos veces al día(dosis diaria de 1.440 mg).



246

EFECTO ADVERSO/FÁRMACO

CICLOS-PORINA TACROLIMUS SIROLIMUS MICOFE-

NOLATO

HTA +++ + - -

Aumento colesterol ++ +/- +++ -

Diabetes + +++ +/- -

Toxicidadrenal +++ +++ - -

Trastornosdigestivos +/- +/- +/- +++

Hipertrofiagingival +++ + - -

Aumento de vello +++ + - -

Tabla III. Fármacos inmunosupresores y efectos adversos

TIPO DE TRASPLANTE

INMUNO-SUPRESOR

TERAPIA INDUCCION

TERAPIA MANTENIMIENTO

RENAL

CiclosporinaTacrolimusSirolimus

EverolimusAc. Micofenólico

250-375 ng/ml (Cmin)10-15 ng/ml

5-15 ng/ml (Cmin) con CyA3-8 ng/ml2-5 µg/ml

200-350 ng/ml (Cmin)5-10 ng/ml

15-24 ng/ml (Cmin) con CyA3-8 ng/ml2-5 µg/ml

HEPATICOCiclosporinaTacrolimus

Ac. Micofenólico

250-350 ng/ml (Cmin)10-15 ng/ml

2-5 µg/ml

150-250 ng/ml (Cmin)5-10 ng/ml2-5 µg/ml

CARDIACOCiclosporinaTacrolimusEverolimus

Ac. Micofenólico

250-350 ng/ml (Cmin)10-18 ng/ml3-8 ng/ml2-5 µg/ml

150-250 ng/ml (Cmin)8-15 ng/ml3-8 ng/ml2-5 µg/ml

PULMONAR CiclosporinaTacrolimus



Tabla IV. Intervalos terapéuticos orientativos de los inmunosupresores



247

INTERACCIONESLas interacciones medicamentosas en el paciente trasplantado son frecuentespor ser pacientes polimedicados, además el tratamiento inmunosupresor incluye fármacos de metabolismo hepático y estrecho margen terapéutico,como inhibidores de calcineurina y/o mTOR. La interacción con inmunosu-presores podría resultar en toxicidad del inmunosupresor o riesgo de rechazopor bajos niveles del mismo. Por tanto, debe prestarse atención a la introducciónde nuevos fármacos en su tratamiento con capacidad de interacción con losinmunosupresores. A ser posible se elegirá un fármaco que no interaccionepara conseguir el efecto terapéutico deseado. Si no lo es, se monitorizará decerca el inmunosupresor. Existen tablas de grupos terapéuticos y su interaccióncon inmunosupresores, modo de actuar, etc. (Revisar referencia bibliográfica 6).Cuando se retire del tratamiento un fármaco con capacidad inductora o inhibidora marcadas se procederá de igual forma. Se recomienda al pacientemantener las costumbres en lo que se refiere a la toma de inmunosupresorespor las interacciones posibles con los alimentos.

ESQUEMA DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR

A) Profilaxis del rechazo:Terapia inducción: Según tipo de trasplante y paciente, un ejemplo de esquemade triple terapia sería:Esteroides + Inhibidor de calcineurina + Antiproliferativo (+/- Anticuerpos)• La terapia de inducción con anticuerpos se reserva para pacientes de alto

riesgo; su uso tiene como ventaja retrasar el inicio de fármacos inmunosu-presores nefrotóxicos en pacientes con función renal comprometida previoo post cirugía y proveer flexibilidad con respecto a regimenes con descensode dosis de glucocorticoides.

Terapia mantenimiento: El tratamiento inmunosupresor debería ser lo menosagresivo posible y tener un buen perfil de seguridad, por tanto, de manera progresiva y prudente según la evolución clínica, se tiende a supresión a medioplazo de los esteroides por todos sus efectos adversos, y disminuir dosis delresto inmunosupresores.Ejemplo de esquema: Inhibidor de calcineurina + Antiproliferativo

B) Tratamiento del rechazo: Además del tratamiento de inmunosupresión inicial, en situaciones de rechazo

se administra un ciclo corto de inmunosupresión más intensiva que consiste enla administración de esteroides en pulsos, y si el paciente no responde se admi-nistran anticuerpos (mono o policlonales) o la asociación de ambas terapias. Enla Tabla V se indican los fármacos usados para el tratamiento de rechazo.



248

Respecto al tratamiento de rechazo humoral tiene como objetivo eliminaranticuerpos formados causantes del rechazo, por lo que entre las opciones detratamiento están:

• Plasmaféresis, para remover los anticuerpos circulantes.• Inmunoglobulina IV en altas dosis, para prevenir la síntesis

de aloanticuerpos.• Rituximab, anticuerpo que inhibe la proliferación del linfocito B debido a

la unión al CD20 que expresan estos linfocitos en su superficie e induceapoptosis por citotoxicidad directa mediada por anticuerpos y dependientede complemento. En un fármaco que, actualmente, sería utilizado fuerade ficha técnica para tratamiento de rechazo mixto y humoral a dosis de375 mg/m2.

TIPO TRASPLANTE TRATAMIENTO DE RECHAZO

PULMONAR Esteroides

PANCREÁTICO Ac policlonales anti-timocito

HEPÁTICO Esteroides

RENAL

Rechazo agudo celular Rechazo agudo humoral

Esteroides Ac policlonales anti-timocito Conversión a Inhib de calcinerurina

RituximabPlasmaféresis Ac policlonales anti-timocito Conversión o intensificación tratamiento con MMF y TACR

CARDIACO

Rechazo agudo celular Rechazo agudo humoral

Esteroides Ac policlonales anti-timocito

RituximabPlasmaféresis Ac policlonales anti-timocito

Tabla V. Fármacos en el tratamiento de rechazo



249

COMPLICACIONES DEL TRASPLANTELas complicaciones del trasplante se podrían dividir entre las que aparecen

en el post trasplante inmediato, o bien, a largo plazo. A corto plazo aparecencomplicaciones quirúrgicas, disfunción del injerto y complicaciones infecciosas.Las enfermedades infecciosas son la principal causa de morbi-mortalidad, siendola inmunosupresión inducida por fármacos la principal causa de su aparición.La susceptibilidad del receptor a desarrollar una infección depende de:

a) La historia infecciosa previa: Reactivación de infección previa, puede derivarse de la donante de órganos o el receptor. Antes del trasplante serealiza una revisión exhaustiva del receptor, para descartar cualquier infección activa o latente, y administración de vacunas antes de trasplante.

b) El grado de inmunosupresión: Según el tipo de fármacos inmunosupre-sores o la intensidad de la supresión inmune se altera el riesgo de infección(Tabla IV, página 246) y la lista de patógenos potenciales

c) El tiempo transcurrido desde el trasplante. Es útil dividir el curso postras-plante en tres periodos de tiempo relacionados con los riesgos de infec-ción por patógenos específicos: el período temprano postrasplante (primermes), un período intermedio (de uno a seis meses), y más de seis meses.La elección de regímenes antiinfeccioso suele ser más compleja que en otros pacientes debido a la urgencia del tratamiento y la frecuencia dela toxicidad de los medicamentos e interacciones medicamentosas. La Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínicapublica una revisión completa, aunque no actualizada, del tratamientode infecciones en el paciente trasplantado (ver referencia 13).

Postoperatorio inmediato(0-1 mes)

Máxima inmunosupresión (2-6 meses)

Moderada inmunosupresión (Más de 6 meses)

Bacterias Bacterias hospitalarias

Listeria, Legionella,Nocardia,micobacterias

Infecciones bacterianas comunes

Hongos Candida, Aspergillus

Pneumocystis, Aspergillus,criptococo

Infecciones fúngicas comunes

Parásitos Toxoplasma, Leishmania

Infecciones parasitarias comunes

Virus VHS, HHV-6 CMV, HVH-6, VHC VHC, VHB, VEB,VVZ y virus comunes

Tabla V. Fármacos en el tratamiento de rechazo



250

La introducción de nuevos fármacos inmunosupresores ha permitido reducirla tasa de rechazo agudo y mejorar de forma muy significativa los resultados deltrasplante a corto plazo. Sin embargo, esta mejoría no se ha traducido en cam-bios tan significativos en los resultados a largo plazo, de tal forma que el fracasotardío del injerto sigue siendo una causa frecuente de retrasplante. A largo plazo,también aparecen complicaciones vasculares (como dislipemias, anemia…),óseas, diabetes, infecciones tardías y neoplasias entre otras. Algunas de estascomplicaciones son consecuencia del tratamiento inmunosupresor.

CONCLUSIONESEl manejo del tratamiento farmacológico del paciente trasplantado es complejoy especial por las características específicas de la medicación inmunosupre-sora y la necesidad de la individualización para cada paciente.Los tratamientos inmunosupresores son de estrecho margen terapéutico y granvariabilidad interindividual, con múltiples interacciones y efectos adversos.Por tanto, es muy importante monitorización y evaluación continua del régimenterapéutico, de la eficacia y seguridad.Son muy frecuentes las complicaciones asociadas al trasplante, principalmentelas infecciones, pero también pueden aparecer otras complicaciones a largoplazo, algunas relacionadas o agravadas por los inmunosupresores.Las interacciones de los inmunosupresores con otros medicamentos son muyfrecuentes, lo que hace necesario que se valore cualquier fármaco que seañada o se suspenda al tratamiento farmacológico. También es frecuente lainteracción con los alimentos, por tanto, el paciente debe ser informado decómo tomar la medicación, del riesgo de interacción.La adherencia al tratamiento farmacológico es fundamental para el éxito deltrasplante. El tratamiento inmunosupresor es indefinido y el paciente debe estar informado de que el éxito del trasplante depende de un adecuado cumpli-miento del régimen terapéutico prescrito, así como el riesgo de fracaso y toxicidad de su incumplimiento.

RECURSOS ELECTRÓNICOSOrganizaciones Españolas:• Organización Nacional de Trasplante (ONT).

http://www.ont.es/Paginas/default.aspx• Sociedad Española de Trasplante:

http://www.setrasplante.org/modules.php?name=webstructure&lang=ES&idwebstructure=21

• Sociedad Andaluza de Trasplante de Organos y Tejidos (SATOT).http://www.satot.org/

• Sociedad Catalana de Trasplante. http://www.fctransplant.org/home.htm



251

• Sociedad Madrileña de Trasplante. http://www.smtrasplantes.org/• Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica.

http://www.seimc.org/inicio/index.asp

Organizaciones Internacionales• American Society of Transplantation. http://www.a-s-t.org/• European Society of Organ Trasplantation. http://www.esot.org/

Revistas Científicas• American Journal of Transplantation.

http://www.amjtrans.com/view/0/index.html• Current Opinion in Organ Transplantation. http://journals.lww.com/

co-transplantation/pages/default.aspx• Journal of the American Society of Nephrology. http://jasn.asnjournals.org/• Kidney International. http://www.nature.com/ki/index.html• Liver Transplantation. http://www.ilts.org/• Nephrology Dialysis Transplantation.

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http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1399-3062• Transplantation.

http://journals.lww.com/transplantjournal/pages/default.aspx• Transplantation Proceedings.

http://www.journals.elsevier.com/transplantation-proceedings/

BIBLIOGRAFÍA1.Organización Nacional de Trasplantes. (http://www.ont.es/home/Paginas/

ElModeloEspanol.aspx). Consultado el 20/01/2013).2.Wagner SJ, Brennan DC. Induction therapy in renal transplant recipients:

how convincing is the current evidence? Drugs. 2012 Mar 26;72(5):671-83.3.Oppenheimer Salinas F. Inmunosupresores en trasplante renal. (Fecha

Actualización: 11 Feb. 2011). En: Nefrología al día. 2010. 1ªed. http://nefrologiadigital.revistanefrologia.com/modules.php?name=libro&op=viewCap&idpublication=1&idedition=13&idcapitulo=96&blink=1#1. (Consultado 20/01/2013)

4.Pham, M and Valantine, H. Induction and maintenance of immunosuppressivetherapy in cardiac transplantation. In: UpToDate, Hunt, S (Ed), UpToDate,Waltham, MA, 2012.



252

5.McShane P and Bhorade, S. Maintenance immunosuppression followinglung transplantation. . In: UpToDate, Trulock, E (Ed), UpToDate, Waltham,MA, 2012.

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10.Poveda, JL., Font, I. y Monte, E. Trasplantes. En: Plá, R., coordinador. Cursode Formación Continuada en Farmacoterapia de la SEFH. Módulo III. Madrid:Arán Ediciones. 2007. p.69-147.

11.Gamundi, MC, coordinadora. Pascual, J. y Bruno, J., directores. Farmacoterapiaen el Trasplante de Órganos. Módulos I,II y III. Barcelona, Scientific Commu-nication Management. 2003.

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14.Ayats y col. Microbiología del trasplante. En: S.E.I.M.C Procedimientos enMicrobiología Clínica. Cercenado,E., Cantón,R. (Ed). 2ª Edición (5a), 2010.(http://www.seimc.org/documentos/protocolos/microbiologia/ Consultado el20/01/2013).


Angina Crónica Estable

253

Capítulo 14

ANGINA CRÓNICA ESTABLE

Residentes: Francisco Dámaso FernándezTutor: Héctor Mateo Carrasco

CH Torrecárdenas

La angina crónica estable es un síndrome clínico que se origina cuando lademanda cardiaca de oxígeno supera a la oferta, dando lugar a una perfusióninsuficiente. La causa más frecuente es por la aparición de una placa de ateromaen una de las arterias coronarias, cuyo crecimiento termina provocando la isquemia de la región afectada, originando una sintomatología de dolor en mandíbulas, hombros, espalda, brazos o sensación opresiva irradiada en elpecho, que aparece con el ejercicio o estrés emocional y remite con el reposoo tras la administración de nitroglicerina.

Son factores de riesgo: tabaquismo, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia,edad, historia personal o familiar, estilo de vida sedentario, obesidad y estrés.

La placa es una formación endurecida de grasa, colesterol y otras sustancias,que con el tiempo se acumulan en la arteria

La placa dificulta el flujo de la sangre oxigenada por la arteria

Esta parte del corazón puede no recibir suficiente oxígeno



254

Clase Nivel de los síntomas

I Sin síntomas con actividad física normal. La angina aparece sólo con el ejercicio físico extenuante, rápido o prolongado

II Ligera limitación de la actividad normal. La angina se presenta al andar o subir escaleras rápidamente, subir cuestas, con el ejercicio después de las comidas, el estrés emocional, a temperaturas frías o en las primeras horas tras el sueño.

III Marcada limitación de la actividad física normal. La angina se presenta al caminar cortas distancias en llano, un tramo de escaleras a velocidad normal y en condiciones normales.

IV Incapacidad para realizar cualquier actividad física sin malestar(Angina en reposo).

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO

• Reducción de peso; restricciones en la dieta, actividad física…, muy importante cuando la circunferencia de la cintura supere los 89 cm en mujeres o los 102 cm en varones. Si IMC superior a 25, se recomienda perder un 10% del peso.

• Añadir a la dieta esteroles (2 gramos/día), y fibra (más de 10 gramos al día)• Actividad física, 30-60 minutos, al menos 5 días a la semana• Se recomienda la vacuna de la gripe en aquellos pacientes con enfermedad cardiovascular.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

Incremento aporte O2 Vasodilatadores coronarios:

Nitroglicerina y nitratos

• La venodilatación disminuye la precarga y la demanda miocárdica de oxígeno.

• Añadidos a ß-bloqueantes y/o antagonistas del calcio para el control de los síntomas crónicos,mejoran la tolerancia al ejercicio, el tiempo hasta el evento isquémico y la depresión ST durante el ejercicio. Por vía sublingual o en aerosol tienen utilidad para el alivio del dolor agudo de pecho.

Tabla I: Clasificación de la Angina Estable de la Sociedad Cardiovascular Canadiense (CCS) en función de la severidad de los síntomas.



255

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO (continuación)

Disminución demanda O2: reducción FC (50-60 lpm) y mantenimiento TA ≤130/80 mm Hg

ß-bloqueantes (Anexo 1)

Antagonistas del calcio(Anexo 1)

• Disminución de la contractilidad, la frecuencia y la presión arterial, mejorando la tolerancia al esfuerzo del paciente al reducir la demanda miocárdica de oxígeno.

• Reducir la mortalidad en un 20% y en un 34% los episodios de muerte súbita, siendo mayor el beneficio en los pacientes de mayor riesgo.

• Se deben utilizar indefinidamente en todos los pacientes con angina estable salvo contraindicación (pacientes con EPOC con broncoespasticidad y en asma)

• Disminuyendo la resistencia vascular coronaria (con lo que aumenta el flujo sanguíneo coronario).

• No han demostrado disminuir la mortalidad a largo plazo.

• En combinación con ß-bloqueantes cuando éstos no logran los objetivos a dosis plenas, y en monoterapia tras fracaso o intolerancia a los primeros

• Contraindicados en IC (FE <35%)• De elección en la angina Prinzmetal por

su capacidad de estabilizar el vasoespasmo.Reducción de la obstrucción coronaria

Antiagregantes plaquetarios: AAS y tienopiridinas

• Reducir los eventos isquémicos en un 33%, por lo que están indicados en todos los pacientes con angina estable. Las tienopiridinas se reservan a aquellos pacientes con intolerancia o alergia al AAS.

• Tras la colocación de un stent coronario se recomienda doble antiagregación (AAS + Clopidrogel o Prasugrel. Mirar estudiosPLATO y TRITON) durante al menos un mes (en el caso de stent no liberador de fármacos), mientras que para los stent liberadores de fármacos se recomiendan al menos tres (en el caso de sirólimus) y seis meses (paclitaxel),aunque idealmente deberían prolongarse hasta los 12 meses, si no hay eventos hemorrágicos.

• Las guías actuales de intervencionismo coronariopercutáneo (PCI) recomiendan el uso de heparina no fraccionada (HNF) como anticoagulante de elección durante los procedimientos a dosis de 60-100 U/kg y con bolos adicionales de 2000-5000 unidades. El empleo de enoxaparinacomo alternativa no presenta diferencias en cuanto a la seguridad en pacientes sometidos a PCI.



256

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO (continuación)

Corrección factores de riesgo: cese tabaquismo, reducción del colesterol:LDL ≤100 mg/dL (óptimo 70 mg/dL). Reducción del peso corporal (IMC objetivo entre18,5 y 24,9 kg/m2). Mantenimiento nivelesde Hb glicosilada 1A≤7%. Actividad física30-60 min/día (5 días).Vacunación anual contra la gripe.

Hipolipemiantes

Hipoglucemiantes

• Han demostrado reducir la mortalidad en torno al 25%, por lo que están indicadas en todos los pacientes con elevación de niveles de colesterol.

Valores elevados y mantenidos de glucosa por encimade 130 mg/dL en sangre incrementan notablemente el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares,además de problemas renales y oculares, entre otros. Introducción de hipoglucemiantes justificado cuandola hemoglobina glicosilada (HbA1C) <7%.

Tabla I. (continuación)

Los IECA son de elección en asociación con ß-bloqueantes, salvo hipoten-sión, en todos los pacientes con angina, excepto contraindicación específica.ARA-2 si IECA contraindicados (Anexo 1, página 266).

Ranolazina: su uso disminuye la frecuencia de angina y el uso de nitrogli-cerina, pero no ha demostrado efectos positivos sobre la mortalidad, por lo quesu uso se limita a pacientes en los que persiste el dolor a pesar de ß-bloqueantese IECA.

Otros antianginosos:

Ivabradina, indicada en el tratamiento de la angina con ritmo sinusal normalcuando los ß-bloqueantes están contraindicados. La dosis de inicio es de 5mg/12 h (en ancianos o si no hay tolerancia, reducir a 2,5 mg/12 h), aumentandoa 7,5 mg/12 h tras 3-4 semanas si fuese necesario.

Nicorandil, su eficacia en monoterapia es similar a la de otros antianginosos,si bien puede presentar algunas ventajas sintomáticas cuando se asocia a otrosfármacos (indicación no aprobada). La dosis de inicio es 10 mg/12 h (5 mg/12 hen pacientes propensos a las cefaleas) y aumentar hasta 30 mg/12 h según respuesta.



257

Todos los pacientes con angina estable deberían recibir indefinidamente,como mínimo y salvo contraindicación específica, una primera línea de trata-miento basada en terapia antiagregante con AAS (o clopidogrel), además deuna estatina, un ß-bloqueante y un IECA (o ARA-2).

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA

La insuficiencia cardiaca (IC) se puede definir como una anomalía de la estructura o la función cardiacas que hace que el corazón no pueda suministraroxigeno a una frecuencia acorde con las necesidades de los tejidos metabo-lizantes pese a presiones normales de llenado (o solo a costa de presiones dellenado aumentadas). La IC clínicamente se define como un síndrome en el que los pacientes tienen síntomas (p. ej., disnea, inflamación de tobillos y fatiga)y signos típicos (p. ej., presión venosa yugular elevada, crepitaciones pulmonaresy latido apical desplazado) como consecuencia de una anomalía de la estructurao la función cardiacas.

Clase I Sin limitación para la actividad física. La actividad física normal no causa excesiva disnea,fatiga o palpitaciones

Clase II Ligera limitación para la actividad física. Cómodo en reposo pero la actividad fisica normalresulta en excesiva disnea, fatiga o palpitaciones

Clase III Marcada limitación para la actividad física. Cómodo en reposo, si bien una actividad físicamenor que lo normal resulta en excesiva disnea, fatiga o palpitaciones

Clase IV Incapacidad para mantener actividad física sin molestias. Puede haber síntomas en reposo.Si se realiza alguna actividad física, las molestias aumentan

Tabla II. Clasificación funcional de la New York Heart Association basada engravedad de los sintomas y actividad física

DISFUNCIÓN SISTÓLICA (DS)

Pacientes con la fracción de eyección (FE) <40%.

El problema predominante es que el corazón no es capaz de perfundir adecuadamente sangre oxigenada a los tejidos. Se suele observar una hipertrofiaen el ventrículo izquierdo.



258

Objetivos de la terapia:

Minimizar la retención deagua y sodio

Diuréticos:Disminuyen distensión yugular,congestión pulmonar y edema periférico a corto plazo (días).Mejora síntomas, tolerancia al ejercicio a medio plazo (semanas)

• No utilizar como tratamiento único de la IC porque no tiene efectos en la progresión de la enfermedad.

• Si el paciente tiene sobrecarga de líquidos ajustar la terapia para perder entre 0,5 a 1Kg de peso al día.

• Monitorizar K >4mEq/L y Mg >2mEq/L en caso de uso de diuréticos del asa para evitar que aparezcan arritmias.

• Los diuréticos de asa son de elección porque conservaneficacia en caso de un descenso de la función renal.

• Se pueden combinar con tiazidas para conseguir efectossinérgicos.

Bloquear la activaciónneurohormonalque se originacomo conse-cuencia de la disminución delgasto cardiacoque provoca laprogresión deldaño cardiaco.

IECAS • Se deben emplear en todos los pacientes aunque seanasintomáticos.

• Comenzar con dosis bajas y duplicar c/1-4 semanas hasta alcanzar dosis diana.

ß-bloqueantes • Se deben emplear en todos los pacientes estables aunque sean asintomáticos junto a IECAS.

• Comenzar con dosis bajas y duplicar c/1-4 semanas hasta alcanzar dosis diana.

• No se pueden quitar repentinamente ya que pueden precipitar un deterioro clínico.

Antagonistas de la aldosterona

• Se deben considerar en todos los pacientes con IC clase III y IV en tratamiento con IECAS, B-Bloq y Diuréticos.

• En pacientes que desarrollan disfunción ventricular tras un IM.

• Se debe evitar la asociación IECA+ARAII+ANTAG ALDOST.

Dosificación:• ESPIRONOLACTONA 12,5-25 mg/día• EPLERENONA 25-50 mg/día• EVITAR SU USO si la Creatinina sérica (CRsr) >2,5 mg/dl,

CrCl <30 mL/min o K+ >5 mEq/L

Disminuir la mortalidad

• IECAS• ß-bloqueantes

DISMINUYEN MORTALIDAD

• Antagonistas de la aldosterona

DISMINUYEN HOSPITALIZACIONES

• Hidralazina-Isosorbida dinitrato

MEJORAN LOS SÍNTOMAS



259

Digoxina • Se deben emplear en todos los pacientes sintomáticos a pesar de emplear IECAS, ß-BLOQUEANTES, ESPIRONOLACTONA Y DIURÉTICOS.

• No disminuyen la mortalidad pero sí hospitalizaciones.• Es un fármaco para el control de la Frecuencia Cardiaca (FC),

no para la cardioversión.• Para la mayoría de pacientes 0,125mg/día es adecuado para conseguir

la concentración deseable.• Es un agente útil de inicio cuando la IC cursa con FA.

Hidralazina-Isosorbida dinitrato

• Disminuye hospitalizaciones y reduce la mortalidad.• Alternativa para pacientes que no toleren IECAS o ARA II.• HIDRALAZINA 75 mg- ISOSORBIDA 40 mg 3 veces al día.

Fármacos a evitar o utilizarcon precaucióncon DS.

1. AINES: provocan retención de agua y sodio.2. CORTICOIDES: provocan retención de agua y sodio.3. ANTIARRITMICOS CLASE I Y III (propafenona, flecainida, procainamida, sotalol):

tienen actividad inotrópica negativa. Sólo amiodarona y dofetilida han demostradoser seguros.

4. ANTAGONISTAS DEL CALCIO: tienen actividad inotrópica negativa. Sólo amlodipino ha demostado ser seguro.

5. TIAZOLIDINDIONAS: provocan retención de líquidos.6. CILOSTAZOL: aumenta el riesgo de arritmias ventriculares.7. ITRACONAZOL: tiene actividad inotrópica negativa.8. PREGABALINA: provoca exacerbaciones de la IC y edemas en miembros inferiores.

DISFUNCIÓN DIASTÓLICA (DD)Pacientes con la FE conservada >40%.A diferencia de la disfunción sistólica, ningún estudio randomizado y contro-

lado ha demostrado reducir mortalidad en pacientes con disfunción diastólica.Por ello la diana de tratamiento en esto pacientes es:

a) Reducir los síntomas (disnea, edema, intolerancia al ejercicio debido a la retención de líquidos). Los diuréticos son el pilar principal para el manejo dela congestión pulmonar y periférica.



260

b) Manejar las comorbilidades. Se tratará y prevendrá la hipertensión y la isquemiaasí como Diabetes Mellitus (DM), Fibrilación Auricular FA e InsuficienciaRenal Crónica (IRC).

c) Modificar la fisiopatología de base (respuesta neurohormonal).1. IECAs, ARAII (para bloquear la angiotensina II). 2. ß-Bloqueantes (para bloquear la noradrenalina).3. ß-Bloqueantes, Verapamilo y Diltiazem, Digoxina, para reducir FC y mejorar

el tiempo de llenado diastólico.4. Antagonistas de la aldosterona para evitar la fibrosis.

d) Desafortunadamente ningún estudio en esta subpoblación de pacientes ha dado resultados de utilidad, por tanto todas las guías están basadas en unnivel C de evidencia y todos los fármacos salvo los diuréticos tienen una recomendación IIb.

La fibrilación auricular (FA) es una comorbilidad de los pacientes con IC(30%), como también la Hipertensión (75%), DM (45%) e IRC (37%).

El manejo de la FA en el contexto de una IC es un reto por:1. La rápida respuesta del ventrículo a la FA resulta en una reducción del

tiempo de llenado, lo que contribuye a la retención de líquido y a las hospi-talizaciones por exacerbaciones de la IC.

2. La selección del fármaco para controlar la frecuencia cardiaca es difícil porque Verapamilo y Diltiazem están contraindicados en disfunción sistólicadebido a que tienen un potente efecto inotrópico negativo.

3. Digoxina es poco probable que sea efectivo como tratatmiento único. Ademásconcentraciones >0,8 ng/ml para conseguir un control adicional de la FCno se recomiendan debido al riesgo de toxicidad.

4. Procainamida, flecainida, propafenona y sotalol están contraindicados también por tener efecto inotrópico negativos.

En pacientes con control de la FC que presentan frecuentes síntomas y empeo-ramiento de la IC el control del ritmo podría considerarse con amiodarona odofetilida los únicos que no afectan la supervivencia en pacientes con IC(Mirar estudio AF-CHF: Atrial Fibrillation Cardiac Heart Failure).

La amiodarona interacciona con varios fármacos prescritos para enfermedadescardiovasculares.



261

1. Para dosis de 100 mg/día de amiodarona hay que reducir empíricamente25% de la dosis de warfarina/acenocumarol.

2. Para dosis de 200 mg/día de amiodarona hay que reducir empíricamente30% de la dosis de warfarina/acenocumarol.

3. Para dosis de 400 mg/día de amiodarona hay que reducir empíricamente40% de la dosis de warfarina/acenocumarol

4. La dosis de digoxina se tiene que reducir un 50%.5. La simvastatina también se debe reducir para evitar miopatías.6. Dronedarona se ha aprobado recientemente como antiarrítimico. Está

contraindicado en pacientes con IC clase IV (NYHA) o clases II-III condescompensaciones que hayan requerido hospitalización .

FIBRILACIÓN AURICULARLa fibrilación auricular (FA) es la arritmia sostenida de mayor prevalencia en

los servicios de urgencias (SHU), que presentan una frecuentación elevada ycreciente en España.

OBJETIVOS GENERALES DEL TRATAMIENTO1. Control de la respuesta ventricular (control de frecuencia).2. Restauración del ritmo sinusal y su mantenimiento posterior en aquellos

pacientes en los que resulta seguro el intentar la cardioversión y existan posibi-lidades de mantener el ritmo sinusal a largo plazo.

3. Profilaxis de la tromboembolia arterial que debe instaurarse siempre queexistan factores de riesgo para esta complicación, independientemente de si elpaciente consulta o no por clínica relacionada con la arritmia.

MANEJO GENERAL DE LA FA EN SHU

Pautas de control de frecuencia.Recientemente se ha demostrado, y así lo recogen las guías de práctica

clínica, que un control inicial menos estricto (<110 lpm en reposo) es igual debeneficioso para el paciente en términos de supervivencia y calidad de vida, yes más fácil de conseguir.

En caso de que el paciente persista sintomático, entonces se buscará un control estricto de la frecuencia cardiaca (<80 lpm en reposo y <110 lpm tras ejercicio moderado) y se planteará según el perfil del paciente garantizar la efectividad y la seguridad de la estrategia con la implementación de un ECG-Holter y/o una ergometría.



262

Restauración del ritmo sinusal.

La restauración del ritmo sinusal y su mantenimiento posterior constituyenuna opción para un número seleccionado de pacientes. Así, en todos los pacientes se realizará el control de frecuencia y la profilaxis del embolismo, yposteriormente se planteará el control del ritmo en base a 3 niveles de decisión(Figura 4).

Profilaxis de la tromboembolia pulmonar.

La FA favorece la formación de trombos intraauriculares, que pueden desprenderse y ocasionar embolias, las más graves y frecuentes de las cuálesson las cerebrales.

El tratamiento anticoagulante crónico reduce substancialmente el riesgotromboembólico. Clásicamente se ha utilizado los fármacos antivitamina K(AVK), que han sido la única opción terapéutica durante los últimos 60 años, ycon los cuáles se demostró la utilidad en la prevención del ictus en pacientescon FA. Los principales fármacos AVK son el acenocumarol y la warfarina. Estosfármacos presentan algunos problemas importantes ya que el rango terapéuticoes muy estrecho y es necesaria la monitorazación. Se recomienda que el INResté entre 2 y 3. Un INR más bajo no se recomienda, ni siquiera en pacientesde edad avanzada, y un INR más alto está asociado a más complicaciones hemorrágicas.

Recientemente ha aparecido nueva evidencia científica con otros anticoa-gulantes orales que no necesitan de monitorización, de los cuáles, para la prevención de eventos isquémicos en la FA, el primero en ser aprobado en España ha sido el dabigatrán (Mirar el estudio “RE-LY”). Otra alternativa terapéuticaen cuanto a la anticoagulación oral es la de los fármacos inhibidores directosdel factor Xa, el rivaroxabán y el apixabán (Mirar estudios “ROCKET-AF” y “ARISTOTLE”).

La doble antiagregación, con aspirina y clopidogrel, en general no está indicada, ya que implica una pequeña reducción del riesgo embólico a costade un mayor riesgo de sangrado. La combinación de anticoagulación y antia-gregación se debe reservar para los pacientes con síndrome coronario agudo o portadores de stent.



263

Figura 4. Factores de decisión para la restauración del ritmo sinusal.

FC: frecuencia cardiaca; ECO

-TE: ecocardiograma transesofágico;

CV: cardioversión; CVE: cardioversión eléctrica; RS: ritm

o sinusal; ICC: insuficiencia cardiaca congestiva.*Am

iodarona i.v. puede ser alternativa en caso de rechazoa la CV eléctrica o de contraindicación para vernakalant.

Ingreso

Cardioversión eléctrica sincronizada H

eparina de bajo peso molecular

No

Estabilidad hemodinám

ica

Control de frecuencia y trom

boprofilaxis

Duración <48 horas o

anticoagulación 3 semanas o ECO

-TE (-)

No

Si

Si

Si

¿Se persigue ritmo sinusal?

*Control correcto: (FC, síntomas): alta y

evaluación CVE Programada C Externa

*Mal control o persisten síntom

as: ingreso

No

No realizar control ritm

o

Fármacos grupo I-C

(flecainida/propaferona) i.v. o Vernakalant i.v. o CV eléctrica

¿ICC III-IV?

¿Revierte a ritmo sinusal?

No

Si

¿CARDIO

PATÍA SIGN

IFICATIVA?

Vernakalant/CV eléctrica (*)

No

CV eléctrica antes de 48 horas del inicio del episodio

No

Si

Alta Si



264

INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO (IAM)El IAM es un síndrome coronario agudo (SCA) ocurrido como consecuencia

de la oclusión aguda de una arteria coronaria con la consiguiente necrosis miocárdica, evidenciada clínicamente por angor y/o equivalentes anginosos,por marcadores serológicos y por cambios electrocardiográficos.

Tras la aparición de la isquemia en el miocárdio la muerte celular comienzaa partir de los 20 minutos. La necrosis completa aparece a las 2-4 horas de ladesencadenación del evento isquémico.

Síntomas: Dolor torácico, miembros superiores, mandíbula o epigástrico.Dolor en reposo o con la actividad física.Dolor persiste al menos 20 minutos generalmente.Asociado a síntomas vagales (nauseas, diaforesis, síncope).

Diagnóstico de certeza de IAM: 1. Anamnesis y exploración física.2. Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones (divide a los pacientes en dos

bloques, con o son elevación del ST).3. Determinación sérica de biomarcadores de necrosis miocárdica (creatinin-

fosfoquinasa y troponina). El biomarcador de elección es la troponina por sualta especificidad en el tejido miocárdico así como por su alta sensibilidadclínica. Un aumento de su concentración en sangre por encima del percentil99 (ng/L o pcg/ml) es decisivo para el diagnóstico.

TratamientoCuando aparecen síntomas de un infarto de miocardio, los pacientes deben

llamar a los servicios de emergencia y posteriormente pueden tomar una aspirina(efecto antiplaquetario que inhibe la formación de coágulos en las arterias).

• Acido acetilsalicílico (AAS) 300 mg via oral• Oxígeno endonasal• Tratamiento analgésico con cloruro mórfico al 1%• Repetir ECG• Tratamiento vasodilatador con nitroglicerina• Radiografía de tórax

Ante la sospechade un SCA en Urgencias



265

• ß-Bloqueantes: en las primeras 24 horas excepto contraindicaciones (CI), preferiblemente cardio-selectivos (bisoprolol, metoprolol o atenolol).

• Nitratos: Inicialmente sublingual, posteriormenteintravenosa.

• IECA: en pacientes con algún grado de IC, hipertensión o diabetes.

• Antag. de la aldosterona (eplerenona): en todoslos pacientes con IECA, FE <40%, IC, diabetes,Creatinina <2 mg/dl o niveles plamáticos de K+ <5 mEq/L.

• Estatinas: Atorvastatina 80 mg/día.• Terapia Antitrombótica.

- AAS 125 mg via oral en todos los pacientes,salvo CI.

- Clopidogrel 75 mg durante al menos un año en todos los pacientes, salvo CI.

- Enoxaparina 1 mg/Kg cada 12 horas durante 48-72 horas en pacientes tratados con fibrinolíticos (tenecteplasa).

- Fondaparinux 2,5 mg/día durante todo el ingresoen pacientes que no han sido reperfundidos (ver definición PCI).

Manejo hospitalario del IAM

Otros tratamientos:Bypass coronario. La intervención consiste en seleccionar una sección de unavena o arteria de otra parte del cuerpo para unirla a la arteria coronaria porencima y por debajo del área bloqueada. De esta forma se genera una nuevaruta por la que puede fluir la sangre al músculo cardíaco.Intervención coronaria percutánea (PCI). El objetivo es abrir la luz de la arteriabloqueada. El especialista determinará el vaso infartado con un angiogramainicial y posteriormente realizará una angioplastia con balón del segmentotrombosado. En algunas ocasiones pueden extraer el trombo con un catéteraspirador. Es una terapia de repercusión indicada en todos los pacientes consíntomas <12 h y persistente elevación del ST.



266

Atenolol 25 mg/12 h a200 mg/día Bisoprolol 5-20 mg/día Oxprenolol 40-320 mg/día

Carvedilol12,5-25 mg/12 h (50 mg/12 h parapacientes >85 kg

Metoprolol 25-200 mg/12 h Propranolol 40-480 mg/día

IECA Dosis (mg)/día

Captopril

Enalapril

Fosinopril

Lisinopril

Perindopril

Quinapril

Ramipril

Trandolapril

25-100

5-40

10-40

10-401

4-8

10-80

2,5-20

1-4

ARA-2 Dosis (mg)/día

Eprosartan

Candesartan

Irbesartan

Losartan

Olmesartan

Telmisartan

Valsartan

400-800

8-32

150-300

25-100

20-40

20-80

80-320

ANEXO 1Tablas de dosificaciones en angina estable.

RECURSOS ELECTRÓNICOS1. www.acc.org/qualityandscience/clinical/statements.htm2. Up to date y Pubmed3. American Heart association (AHA)4. European Society of Cardiology (ESC)5. Sociedad Española de Cardiología (SEC)6. www.accp.com 7. www.revespcardiol.org



267

BIBLIOGRAFÍA1. Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2002 guideline update

for the management of patients with chronic stable angina. 2. Ushner FG, Hand M, Smith SC Jr, et al. ACC/AHA guidelines for the mana-

gement of patients with ST-elevation myocardial infarction and ACC/AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart AssociationTask Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2009; 54:2205.

3. Guía de práctica clínica de la ESC sobre diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica 2012. Rev Esp Cardiol. 2012;65(10):938.e1-e59.

4. Hani Jneid, Jeffrey L. Anderson, R. Scott Wright, et al. 2012 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Unstable Angina/Non -ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the2007 Guideline and Replacing the 2011 Focused Update): A Report of theAmerican College of Cardiology Foundation/American Heart AssociationTask Force on Practice Guidelines. Circulation. published online July 16, 2012.

5. Ramani GV, Uber PA, Mehra MR. Chronic heart failure: contemporary diagnosis and management. Mayo Clin Proc 2010;85:180-95.

6. Miller AB, Pina IL. Understanding heart failure with preserved ejection fraction:clinical importance and future outlook. Congest Heart Fail 2009; 15:186-92.

7. Koshman SL, Charrois TL, Simpson SH, McAlister FA, Tsuyuki RT. Pharmacistcare of patients with heart failure: a systematic review of randomized trials.Arch Intern Med 2008;168:687–94.

8. ALFONSO MARTÍN MARTÍNEZ, IGNACIO FERNÁNDEZ LOZANO,BLANCA COLL-VINENT PUIG, et al. Manejo de los pacientes con fibrila-ción auricular en los servicios de urgencias hospitalarios (actualización2012)*. 300-324-C01-12567.EME-DOC CONSENSO-Martin_C10-12346.EME ORIGINAL-Fernandez 13/07/12 13:32 Página 300-324.

9. Gabriel Steg (Chairperson) (France)*, Stefan K. James (Chairperson) (Sweden)*,Dan Atar (Norway), et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal (2012) 33, 2569–2619 doi:10.1093/eurheartj/ehs215.

10. Comentarios a la guia de practica clinica de la ESC para el manejo del infarto agudo de miocardio en pacientes con elevacion del segmento ST.Rev Esp Cardiol. 2013;66(1):5-11.


Patología Vírica

269

Capítulo 15

PATOLOGÍA VÍRICA

Residente: Sara Ortonobes RoigTutores: Alexia Carmona Yelo y Elena González Colominas

Hospital del Mar. Barcelona

VIH

INTRODUCCIÓN

Ciclo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

1. Acoplamiento y fusión de la membranaLa fusión se produce en el momento en que el retrovirus VIH se une a la

membrana de los linfocitos T CD4 mediante el receptor CD4 y los correceptoresCCR5 (la mayoría de virus) y CXCR4.

2. Transcripción inversaEl ARN del virus se transcribe mediante la transcriptasa inversa a ADN para

poderse multiplicar.

3. IntegraciónEl ADN viral se integra en el ADN del linfocito donde puede permanecer en

forma latente mucho tiempo.

4. Transcripción y traducciónCuando el linfocito T CD4 activa su proceso de división, se transcribe

el ARNm viral. Así, se sintetizan proteínas virales de cadena larga que son fraccionadas por la enzima proteasa para poder formar nuevos viriones.

Infección por VIH y sintomatologíaLa primoinfección por el VIH-1 es asintomática en más de la mitad de los casosy puede pasar desapercibida. Se puede presentar con: síndrome pseudogripal,fiebre, odinofagia, adenopatías de predominio laterocervical, mialgias, exan-tema, sudoración nocturna y artralgias.La infección crónica se clasifica según el número de CD4 y la sintomatologíaclínica.



270

≥500 200-499 <200 Categoría CD4 (células/μL)

A1 A2 A3 Pacientes asintomáticos

B1 B2 B3 Pacientes con enfermedades no definitoriasde SIDA

C1 C2 C3 Pacientes con enfermedades definitorias de SIDA

Virus herpes simple1

Herpes zoster1

Sarcoma de Kaposi1

Linfoma no Hodgkin1

Candidiasis bucal o vaginal1

Tuberculosis1

Angiomatosis bacilar2

Esofagitis por cándida2

Neumonía por Pneumocystis jiroveci2

Demencia por SIDA3

Meningitis criptocócica3

Diarrea per criptosporidio3

Leucoenfalopatía multifocal progresiva3

Encefalitis por Toxoplasma3

Infección por citomegalovirus4

Infección por Mycobacterium avium4

Las categorías sombreadas indican SIDA

1Suelen aparecer con CD4 <350 células/μL, 2suelen aparecer con CD4 <200 células/μL,3suelen aparecer con CD4 <100 células/μL, 4suelen aparecer con CD4 <50 células/μL.

Infecciones oportunistas y eventos definitorios de SIDA

PATOLOGÍA

Vías de transmisiónTransmisión sexual por relaciones sexuales y conductas de riesgo sin protección.Transmisión sanguínea: transfusiones, instrumentos u objetos punzantes, jeringas,trasplantes de órganos.Transmisión vertical (de madre a hijo/a): a través de la circulación sanguíneacompartida o a través de la leche materna en madres lactantes.Si el paciente fuente tiene una carga viral indetectable de más de 6 meses de duración, el riesgo de transmisión es prácticamente nulo. Carga viral indetectable (CV IDL) <50 copias de ARN viral/ml sangre.


Patología Vírica

271

Diagnóstico infección VIHDiagnóstico primoinfección: No hay anticuerpos por estar en período

ventana. Debe determinarse la CVP (carga viral plasmática) pero tiene que seralta (>10000 copias/ml) para no dar un falso positivo. La CVP suele estar muyelevada (>6 log) y se relaciona con la intensidad de las manifestaciones clínicas.La seroconversión se detecta 1-2 semanas más tarde.

Prueba de diagnóstico rápido: ELISA. Prueba indirecta, detecta anticuerposcontra VIH. Estos anticuerpos sólo son detectables de tres a seis meses despuésde la infección.

Prueba de diagnóstico de confirmación: Western Blot. Es una prueba directaque detecta proteínas del virus.Fármacos antirretrovirales (ARV)

ARV DOSISHABITUAL

EFECTO DEALIMENTOS

EFECTOS ADVERSOS

CONTRAIN-DICACIONES

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIAN) Abacavir

(ABC)Ziagen®

300 mg BID o600 mg QD

Ninguno • Hipersen-sibilidad

• Lipodistrofia• Acidosis

láctica con esteatosis hepática

• Tipranavir/ritonavir (disminuciónniveles abacavir)

Didadosina(ddI)

Videx®

<60 Kg:250 mg QD

>60 Kg:400 mg QD

Actualmenteninguno

• Pancreatitis• Hiperuricemia• Neuropatía

periférica• Alteraciones GI• Lipodistrofia• Acidosis


• Alopurinol, rivabirina, estavudina y tenofovir

Emtricitabina(FTC)

Emtriva®

200 mg QD Ninguno • Cefalea• Exantema

cutáneo• Anemia/

neutropenia• Lipodistrofia• Acidosis


• Lamivudina

(continúa)



272

ARV DOSISHABITUAL

EFECTO DEALIMENTOS

EFECTOS ADVERSOS

CONTRAIN-DICACIONES

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIAN) Estavudina

(D4T)Zerit®

<60 Kg: 30 mg BID

>60 Kg:40 mg BID

Ninguno • Neuropatíaperiférica

• Pancreatitis• Lipodistrofia• Acidosis


• Zidovudina(efecto antagónico)

Lamivudina(3TC)Epivir®

150 mg BID o300 mg QD

Ninguno • Alteraciones GI• Cefalea• Lipodistrofia• Acidosis


• Emtricitabinay cotrimoxazola dosis altas

Tenofovir(TDF)

Viread®

300 mg QD

Con las comidas.La Bd en ayunas es del 25%.

• Alteraciones GI• Cefalea• Alteraciones

renales• Osteomalacia

• Adefovir, atazanavir y didanosina

Zidovudina(AZT)

Retrovir®

250-300 mg BID

Preferible evitarcomidas grasas

• Anemia/neutropenia

• Cefalea• Alteraciones GI• Lipodistrofia• Acidosis


• Estavudina,boceprevir y telaprevir

Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINAN)Efavirenz

(EFV)Sustiva®

600 mg QD Evitar comidasgrasas y antesde dormir

• AlteracionesSNC (mareo,insomnio, alteracionessueño)

• Cefalea• Aumento

transaminasas

• Atazanavir,etravirina, fosamprenavirno potenciado,nevirapina, saquinavir no potenciado e inductoresenzimáticos

(continúa)

Fármacos antirretrovirales (ARV) (continuación)


Patología Vírica

273

ARV DOSISHABITUAL

EFECTO DEALIMENTOS

EFECTOS ADVERSOS

CONTRAIN-DICACIONES

Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINAN)Etravirina

(ETV)Intelence®

200 mg BID Administrardespués de lascomidas

• Exantema yrash cutáneo

• Evitar asociación con nevirapina,efavirenz, tipranavir/ritonavir e inductores enzimáticos

Nevirapina(NVP)

Viramune®

200 mg QD durante

2 semanas + 200 mg BIDo 400 mg QD

Ninguno • Exantema yrash cutáneo

• Aumento transaminasas y hepatitisaguda

• Efavirenz, etravirina, saquinavir, fosamprenavirno potenciado e inductores enzimáticos

Rilpivirina(RVP)

Edurant®

25 mg QD Con las comidas

• Depresión• Dolor de

cabeza• Prolongación

del intervaloQT a dosis supratera-péuticas

• Inductores enzimáticos

Inhibidores de la proteasa (IP)Atazanavir

(ATV)Reyataz®

300 mg + RTV100 mg QD

o 400 mg QD en naive o

simplificación

Mejor con comida ligera.Separar 2 horasde antiácidos

• Alteraciones GI• Hiperbilirrubinemia indirecta

Darunavir(DRV)

Prezista®

800 mg + RTV100 mg QD o600 mg + RTV100 mg BID en

rescate

Administrar con comidas

• Alteraciones GI• Dislipemia leve• Exantema cutáneo• Precaución por ser derivado

de sulfamidas en pacientes alérgicos

(continúa)




274

ARV DOSISHABITUAL

EFECTO DEALIMENTOS

EFECTOS ADVERSOS

CONTRAIN-DICACIONES

Inhibidores de la proteasa (IP)Fosamprenavir

(FPV)Telzir®

700 mg + 100 mg RTV BID

o 1.400 mg +100 mg RTV QD

Ninguno • Alteraciones GI• Rash cutáneo• Alteraciones metabólicas

Indinavir(IDV)

Crixivan®

800 mg/8 h o800 mg + 100

RTV BID

En ayunas. 1 hora antes o 2 horas despuésde las comidas.Beber 2 litrosde agua al día

• Nefrolitiasis• Alteraciones GI• Hiperbilirrubinemia• Hiperglucemia• Hiperlipidemia

Lopinavir(LPV)

Kaletra®

LPV/RTV400/100 mg BID

o LPV/RTV800/200 mg QD

Ninguno • Alteraciones GI• Hiperglucemia• Aumento transaminasas• Lipodistrofia

Nelfinavir (NFV)Viracept®

No comercializadoen España

1.250 mg BID o750 mg/8 h

Con comidas o después delas comidas

• Alteraciones GI

Ritonavir(RTV)

Norvir®

Como potenciadorde otros IP: 100

o 200 mg encada dosis de IP

Con comidas • Alteraciones GI• Parestesia perioral y periférica• Hepatitis• Hiperglucemia• DislipemiaEn dosis reducidas, prevalenciamuy baja

Saquinavir(SQV)

Invirase®

SQR/RTV1.000/100mg

BID

Con comidasgrasas

• Alteraciones GI• Cefalea• Aumento transaminasas• Hiperglucemia• Dislipemia• Lipodistrofia

Tipranavir(TPV)

Aptivus®

500 mg BID +RTV 200 mg BID

Con comidas.Separar de antiácidos

• Alteraciones GI y alteracionesSNC (vértigo…)

• Fotosensibilidad• Aumento de trigicléridos

y transaminasas• Precaución por ser derivado de

sulfamidas en pacientes alérgicos

(continúa)QD: una vez al día. BID: dos veces por día.



Patología Vírica

275

ARV DOSISHABITUAL

EFECTO DEALIMENTOS

EFECTOS ADVERSOS

CONTRAIN-DICACIONES

Inhibidores de la fusiónEnfuvirtida

(T-20 o ENF)Fuzeon®

90 mg BIDAdministración

subcutánea

Ninguno • Reacciones locales leve-moderadas en el punto de inyección, dolor y tumoración

• Dolor de cabeza• Fiebre

Inhibidores de la entrada: inhibidores del correceptor CCR5Maraviroc

(MVC)Celsentri®

150, 300 ó 600 mg BID

(dependiendo de la interacción

con otros fármacos)

Ninguno • Alteraciones GI• Erupción cutánea• Parestesia, disgeusia• Astenia• Evitar asociación

con inductores enzimáticos

Inhibidores de la integrasa Raltegravir

(MK-0518 RGV)Isentress®

400 mg BID Ninguno • Alteraciones GI• Cefalea• Síndrome pseudogripal

Combinaciones de dosis fijas

COMBINACIÓN ARV COMPOSICIÓN

Atripla® (EFV + FTC + TDF)Efavirenz + Emtricitabina + Tenofovir

1 comprimido QD600 mg EFV + 200 mg FTC + 300 mg TDF

Combivir® (AZT + 3TC)Zidovudina + Lamivudina

1 comprimido BID300 mg AZT + 150mg 3TC

Eviplera® (TDF+FTC+RVP)Tenofovir + Emtricitabina + Rilpivirina

1 comprimido QD300 mg TDF + 200 mg FTC + 25 mg RVP

Kivexa® (ABC + 3TC)Abacavir + Lamivudina

1 comprimido QD600 mg ABC + 300 mg 3TC

Trizivir® (AZT + 3TC + ABC)Zidovudina + Lamivudina + Abacavir

1 cápsula BID300 mg AZT + 150 mg 3TC + 300mg ABC

Truvada® (TDF + FTC)Tenofovir + Emtricitabina

1 comprimido QD300 mg TDF + 200 mg FTC




276

Controles, adherencia y seguimiento

Una vez iniciado el tratamiento, se recomienda hacer un primer control alas 2-4 semanas para corregir factores inherentes al tratamiento o del propio paciente que puedan limitar la adherencia.

En los pacientes con cumplimiento irregular es preferible utilizar pautas basadas en IP potenciados con RTV (IP/r) frente a las basadas en ITINAN paradificultar la selección de resistencias. De la misma forma, combinaciones a dosisfijas de fármacos antiretrovirales simplifican el TAR y, por lo tanto, facilitan laadhesión mantenida.

MANEJO FARMACOTERAPÉUTICO

Objetivo del tratamiento antiretroviral (TAR)

Objetivo clínico: mejoría en la calidad de vida y de la morbi-mortalidad.

Objetivo virológico: máxima reducción de la viremia plasmática durante elmáximo tiempo posible.

Objetivo inmunológico: alcanzar cifras normales de linfocitos CD4.

Objetivo epidemiológico: reducir transmisión del VIH.

Indicaciones de inicio del TAR

Siempre se recomienda iniciar TAR en: pacientes sintomáticos, embarazadas,parejas serodiscordantes con alto riesgo de transmisión, pacientes co-infectadoscon la hepatitis B que requieran tratamiento, pacientes con nefropatía relacionadacon el VIH y en enfermos con diagnóstico de VIH simultáneo con un eventodefinitorio de SIDA o infección oportunista.

En los pacientes asintomáticos el inicio de TAR se basará en:

• Número de linfocitos CD4 (marcador principal de riesgo de progresiónclínica).

• Carga viral plasmática (CVP)

• Edad

• Comorbilidades del paciente.


Patología Vírica

277

Linfocitos CD4 (células/μL) Pacientes asintomáticos Nivel evidencia

≤500 RecomendadoDiferir en pacientes poco dispuestos a iniciar tratamiento o con cifra de CD4 estable y baja CVP

A-I B-I

>500 Recomendado en pacientes con cirrosis hepática, hepatitis crónica por virus C, riesgo cardiovascular elevado, trastornosneurocognitivos, CVP >105 copias/mL, proporción de CD4 inferior a 14%, trastornosneurocognitivos o edad superior a 55 años

B-III

La eficacia del TAR se controla mediante la CVP. Se considera que ha habidorespuesta virológica si a las a las 4 semanas se ha producido un descenso de laCVP >1 log y a las 16-24 semanas la CVP es indetectable.

Pautas del TAR

Pautas de inicioEl esquema terapéutico incluye:• dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o

nucleótido. • un tercer antirretroviral: inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido,

inhibidor de la proteasa potenciado o inhibidor de la integrasa.La monoterapia con un IP/r o pautas libres de ITIAN no se recomiendan

como tratamiento de incio.

1º ARV 2º ARV 3º ARV Ejemplo de Pauta

ITIAN ITIAN ITINN TDF/FTC/EFVABC/3TC+EFVTDF/FTC/RPVTDF/FTC+NVP

ITIAN ITIAN IP/r TDF/FTC+ATV/rTDF/FTC+DRV/rTDF/FTC+LPV/rABC/3TC+ATV/rABC/3TC+LPV/r

ITIAN ITIAN Inhib Int TDF/FTC+RALABC/3TC+RAL



278

Criterios de fracasos con TAR y pautas de rescate

Fracaso virológico

• CVP detectable a las 24 semanas de TAR, o• si después de alcanzar CVP indetectable (<50 copias/mL)

vuelve a ser detectable en dos determinaciones consecutivas

Fracaso inmunológico

• incapacidad de mantener o incrementar el nivel de CD4 a pesar de lograr supresión virológica

Fracaso clínico o progresión

• aparición de enfermedades relacionadas con inmunodepresión

El cambio de TAR por fracaso virológico debe hacerse de modo precoz paraevitar mutaciones y facilitar la respuesta virológica: conseguir CVP indetectable.

El nuevo tratamiento de rescate debe contener tres fármacos ARV totalmenteactivos según estudios de resistencias. Si no es posible, la combinación de dosplenamente activos y otros que conserven cierta actividad puede resultar eficaz.

No se recomienda realizar interrupciones estructuradas del TAR. Tampocose recomienda suspender el TAR en pacientes con fracaso virológico avanzadoy sin opciones terapéuticas de rescate, aunque reciban pautas con resistenciademostrada. Buscar alternativa con fármacos que disminuyan la capacidad replicativa viral y no añadan más resistencias (3TC o FTC o TDF).

SimplificaciónSolo para pacientes con supresión vírica prolongada (≥6 meses), buena

adherencia (>90%) y sin fracaso previo.

Pautas previas Simplificación a ARV plenamente activos para mantener respuesta virológica

IP/r + 2 ITIAN Sustituir el IP por EFV, NVP o ABC**ABC: no si el paciente ha recibido previamente tratamientos subóptimos con ITIAN. Contraindicado si está asociado a TDF y 3TC o a TDF y ddI

Primera pauta con IP y con CVP indetectable

A una pauta QD: EFV+TDF+FTC (o 3TC), o ATV/r+TDF/FTC o ATV+ABC/3TC

Suprimidos virológicamente

ENF por RAL


Patología Vírica

279

Simplificación a monoterapia con LPV/r (BID) o DRV/r (QD) si:• ausencia de fracaso previo con IP• nadir de CD4+ >100 células/µL• CVP <50 copias/mL durante al menos 6 meses • haber demostrado una excelente adherencia

Situaciones especiales y consideracionesEstudiar mutaciones de resistencias permite un mejor uso de los fármacos,

sobretodo en los pacientes que hayan fracasado en cualquier línea de trata-miento y vayan a iniciar un tratamiento de rescate.

Indicaciones de las pruebas de estudio genotípico de resistencia en la práctica clínica:

• En el momento del diagnóstico de la infección por el VIH-1• Inicio del TAR• Mujeres embarazadas• En cada fracaso del TAR• Profilaxis post-exposición (en el caso de la fuente)En pacientes que vayan a comenzar TAR con abacavir (ABC) se debe

determinar el HLA B*5701.

HLA B*5701 Recomendaciones

Positivo No se debe prescribir ABC

Negativo No se puede descartar la reacción de hipersensibilidad (RHS).Informar al paciente y monitorizar

No conocido Informar al paciente y monitorizar RHS

En pacientes que vayan a comenzar TAR con maraviroc (MVC) se debe conocer antes el tropismo viral (R5/X4) si éste se considera como una opciónterapéutica. Solo se recomienda en tropismo CCR5 puro.



280

Profilaxis postexposición (PPE). Se tiene que valorar:

• El estado serológico de la persona expuesta.

• Fuente y características de la exposición.

• No es necesaria la PPE:

- Si la situación VIH de la fuente es VIH negativo.

- Si la exposición ha sido en piel intacta.

Iniciar PPE lo antes posible. Mejor en las primeras dos horas y hasta las 24-36 horas (no se recomienda pasadas la 72 horas de la exposición). La duraciónes de 4 semanas. Si se sabe que el virus del caso índice puede tener resistencia,la profilaxis debe incluir medicamentos sin resistencia cruzada.

• Pauta recomendada de PPE:

Combinaciones fijas:

- Combivir® (Zidovudina + Lamivudina): 1 comprimido BID o

- Truvada® (Tenofovir + Emtricitabina): 1 comprimido QD.

Asociados a un IP/r:

- Kaletra® (Lopinavir): 2 comprimidos BID.

- Reyataz® 300 mg (Atazanavir) + Norvir® (Ritonavir) 100 mg QD.

- Prezista® 800 mg (Darunavir) + Norvir® (Ritonavir) 100 mg QD.

VIH y embarazo

La transmisión puede ocurrir durante el embarazo, el parto o la lactancia.Por ello, la prueba de VIH-1 debe hacerse en todas las mujeres embarazadas ysi hay prácticas de riesgo debe repetirse en el tercer trimestre. Si se llega al partosin saber el estado respecto al VIH-1, hacer prueba rápida porque la cesáreaelectiva reduce la transmisión un 50%.

Prevención transmisión vertical:

• TAR: no utilizar fármacos teratogénicos o con riesgos no bien conocidos.Está contraindicada la combinación de D4T+ddI por riesgo de acidosisláctica. Los más seguros son: LPV, ATV, NVP, ZDV y 3TC.

Objetivo TAR: conseguir y mantener CVP indetectable o lo más baja posible.


Patología Vírica

281

• Prueba de resistencias: realizarla en todas las embarazadas sin TAR o conCPV detectable.

• Cesárea programada: Hacer control de CVP en semana 32-36. Indicada sien la semana 37-38 la CVP > 1.000 copias/mL.

• Tratamiento endovenoso con AZT durante el parto: 2 mg/Kg/h durante 1 hora y después seguir a 1 mg/Kg/h hasta el parto.

- Tratamiento con AZT del niño durante 6 semanas.

- Evitar lactancia materna.

VHB

INTRODUCCIÓN

Virus VHB

El VHB es un virus ADN que pertenece a la familia hepadnavirus e infectapreferentemente a los hepatocitos. Produce necrosis hepatocelular e inflama-ción dentro de un proceso agudo o crónico. Cuando el virus de la hepatitis Binfecta a una persona susceptible, el virus penetra en el hepatocito y su ADN se integra en el ADN hepatocitario, transformándose en una forma de ADN convalente, circular y cerrado (ADN ccc).

PATOLOGÍA

Vías de transmisiónTransmisión horizontal (por piel y mucosas).

• parenteral: sangre (IV, IM, intradérmica o subcutánea).

• contacto de material infeccioso de heridas cutaneomucosas.

• contacto sexual (semen, saliva, secreciones vaginales).

Transmisión vertical o perinatal.

• transplacentaria.

• canal del parto.

• lactancia.



282

SintomatologíaLa mayoría de las personas infectadas no presentan síntomas a lo largo de

su evolución, por lo que se recomienda el cribado serológico en las poblacionesde riesgo. El espectro de la enfermedad crónica es muy variable y abarca desdeel portador inactivo a pacientes con hepatitis crónica, cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC).

Diagnóstico Se basa en la determinación de marcadores serológicos:

Marcador Utilidad

AgHBs Determina infección aguda o crónica.Se detecta en suero a partir de la cuarta semana de infección.La pérdida de este Ag indica resolución de la infección.

Anti-HBc IgM Determina infección aguda.Su negatividad descarta la infección por VHB aguda, menor de 6 meses.

Anti-HBs Determina inmunidad.Se detecta tras una infección pasada, apareciendo unido al anti-HBc.Único marcador positivo en vacunados.

Anti-HBc Marcador de prevalencia de infección.Aparece simultáneamente con la detección del AgHBs y permanece después de la resolución de la infección como prueba de contacto con el VHB. Los pacientes vacunados no presentan este Ac, ya que la vacuna sólo contiene AgHBs.

AND-VHB Marcador de replicación viral.

AgHBe y anti-HBe Su determinación es imprescindible para conocer el tipo de hepatitis crónica y para la identificación del estado del portador activo.


Patología Vírica

283

AgHBs Anti-HBs Anti-HBc AgHBe Anti-HBe AND VHB

Hepatitisaguda + - IgM + - >200.000

UI/ml

Hepatitis crónicaAgHBe+

+ - IgG + - >200.000 UI/ml

HepatitiscrónicaAgHBe-

+ - IgG - + >200.000UI/ml

Portadorinactivo + - IgG - + <2.000

UI/ml

Hepatitispasada - + IgG - + ILD

Vacunación - + - - - -

Historia natural de la infección crónica por el VHBEn su historia natural se pueden diferenciar 5 fases, no necesariamente

secuenciales.

Fase evolutiva Características

1. Tolerancia inmune

HBeAg +; ADN-VHB muy elevado (106-108 U/ml o superior); ALT normales

2. Actividad inmune

HBeAg+; ADN-VHB elevado (105-107 U/ml o superior); ALT elevada

3. Portador inactivo

HBeAg- y anti-HBe +; ADN-VHB bajo (< a 2 x 103 U/ml) o IDL;ALT normal

4. Hepatitis crónicaHBeAg negativo

HBeAg- y anti-HBe +; ADN-VHB elevado fluctuante (104-106 U/ml o superior); ALT elevada fluctuante

5. Remisión HBsAg -, anit-HBc + con o sin anti-HBs; ADN-VHB ILD en suero y detectable en hígado; ALT normal



284

Fármacos

ARV DOSISHABITUAL

EFECTO DE ALIMENTOS

EFECTOS ADVERSOS

CONTRAINDI-CACIONES

ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOSAdefovir

(ADV)Hepsera®

10 mg QD NingunoSi por SNG

• Alteraciones GI• Cefalea• Debilidad,

astenia• Acidosis láctica*

No recomendado en primera línea

Entecavir(ETV)

Baraclude®

0,5 mg QD: sin tratamientoprevio con nucleósidos

Ninguno • Alteraciones GI• Cefalea (muy

frecuente en pacientes resistentes a lamivudina)

• Erupción cutánea

• Acidosis láctica*

1 mg QD: en resistencia a lamivudina

En ayunas. 1 hora antes o 2 horas después

Lamivudina(3TC)Zeffix®

100 mg QD Ninguno • Alteraciones GI• Cefalea• Debilidad,

astenia• Acidosis láctica*

No recomendadoen primera línea.El 70% de los pacientes a los 5años son resistentesa lamivudina

Telbivudina(TVD)

Sevibo®

600 mg QD NingunoNo masticar ni triturar

• Alteraciones GI• Erupción

cutánea• Cefalea, mareo• Tos• Debilidad

muscular, hormigueo enextremidades

No recomendadoen primera línea

Tenofovir(TDF)

Viread®

300 mg QD Con comidas • Nefrotoxicidad• Alteraciones GI• Náuseas, mareos• Cefalea,

cansancio• Acidosis láctica*

Nota: Conservarlos comprimidosdentro de su envase

INTERFERONES PEGILADOSInterferon

pegilado alfa-2a(INF peg alfa2a)

Pegasys®

Administraciónsubcutánea180 mcg/semana

En pacientes conenfermedadesneurológicas opsquiátricas graveso autoinmunes

Acidosis láctica*: Efecto adverso grave. Nauseas, vómitos, dolor abdominal, respiración rápida y profunda, debilidad motora.


Patología Vírica

285


Objetivo

Mejorar la calidad de vida y la supervivencia, evitando la progresión de la enfermedad a cirrosis, cirrosis descompensada, enfermedad hepática terminal,cáncer hepático y muerte.

El objetivo ideal es la pérdida persistente del HBsAg con o sin aparición delanti-HBs. Ello comporta la remisión de la actividad de la enfermedad y mejorael pronóstico a largo plazo. Esto se consigue en muy pocos casos después detratamientos largos.

En pacientes HBeAg +, la seroconversión persistente a anti-HBe es un objetivosatisfactorio, y en aquéllos que no se consigue, el objetivo es mantener inde-tectables los niveles de ADN-VHB.

Tratamiento

Indicaciones de inicio

Las indicaciones son las mismas para los pacientes HBeAg + y HBeAg -, yse basa en la combinación de 3 criterios:

• Valores de ALT elevados.

• Niveles de ADN-VHB > 2000 UI/ml.

• Lesión hepática valorada por biopsia hepática y/o elastometría; y se evidencia al menos actividad necroinflamatoria y/o fibrosis moderadas (Grado A ≥2 o estadio F ≥2 en la escala Metavir).

Pautas

En pacientes HBeAg positivo y en pacientes HBeAg negativos, entecavir otenofovir se deben considerar los fármacos de elección. El interferón pegiladoes una buena opción terapéutica en pacientes HBeAg positivos, jóvenes, infec-tados por el genotipo A, con valores elevados de ALT y valores de ADN-VHBmoderadamente elevados. Lamivudina, telvibudina y adefovir no son fármacosde primera elección.



286

Situaciones de cambio en caso de no respuesta primaria

Fármaco inicial Recomendación

Adefovir (frecuente)

Cambiar a tenofovir o entecavir

LamivudinaTelvibudinaEntecavirTenofovir

1º Comprobar adherencia2º Paciente cumplidor → identificar posibles resistencias

a los antivirales3º Si mutaciones de resistencia → asociar un análogo

de nucleósido sin resistencia cruzada

Fármaco conresistencia

Recomendaciones

Lamivudina Cambiar a tenofovir

Telbivudina Asociar tenofovir

Adefovir Cambiar a tenofovir y asociar un análogo de nucleósido sin resistencia cruzada

Entecavir Se debe asociar tenofovir

Múltiples Cambiar a la asociación ETV + TDF

Alternativas en rebote virológicoEs infrecuente en pacientes tratados con ETV o TDF y suele deberse a un

mal cumplimiento terapéutico.

Profilaxis de la reactivaciónLa reactivación del virus de la hepatitis B se debe a un aumento de la

replicación del virus en pacientes portadores inactivos o con infecciones pasadasde VHB. La reactivación puede producirse espontáneamente o de manera secundaria a tratamientos de quimioterapia, inmunomoduladores o inmunosu-presores. Por lo tanto, se recomienda determinar HBsAg, anti-HBs y anit-HCantes de iniciar cualquier tratamiento inmunosupresor y monitorizar las transminasas, HBsAg y valores de ADN-VHB para detectar precozmente la reactivación.


Patología Vírica

287

Tratamiento profiláctico: la lamivudina sigue siendo el de elección. No obstante, en caso de carga viral basal y/o en previsión de un tratamiento prolongado se debe considerar la utilización de entecavir o tenofovir.

VHB y transmisión verticalEn todos los recién nacidos con riesgo de transmisión vertical está indicada

la inmunoprofilaxis activa y pasiva con vacuna y gammaglobulina específicarespectivamente.

Si la carga viral es elevada (106-107 U/ml) se recomienda tratamiento concomitante de TVD y TDF a partir de la semana 16-18 de gestación para prevenir la transmisión.

VHC

INTRODUCCIÓN

Virus VHCLa hepatitis C crónica (HCC) es una enfermedad infecciosa causada por el

virus de la hepatitis C (VHC), que produce un deterioro progresivo del hígado,con el desarrollo de fibrosis hepática y, en último término, de cirrosis y carcinomahepatocelular primario (CHC). El VHC es un virus ARN y tiene seis genotiposprincipales, numerados del 1 al 6. El genotipo 1 es el más difícil de tratar. Hoyen día, el VHC es el principal motivo para realizar trasplantes de hígado y no existe una vacuna que proteja del VHC, pero varios tratamientos pueden erradicar el virus, ralentizar e incluso detener el avance de la enfermedad en algunos pacientes.

PATOLOGÍA

Vías de transmisiónLa principal vía de transmisión es la vía parenteral, aunque en el 40% de

los infectados la vía de transmisión es desconocida. La transmisión perinatal de madres infectadas por el VHC a sus hijos antes o durante el parto es menor del 5%.

SintomatologíaDurante los primeros años (incluso décadas) de la enfermedad la mayoría

de los infectados son asintomáticos. La historia natural de los pacientes con HCCse caracteriza por una progresión lenta de la fibrosis hepática hasta el desarrollode cirrosis, siendo el tiempo medio de evolución a cirrosis de 30 años a partirdel inicio de la infección.



288

En etapas más avanzadas, la cirrosis puede llegar a descompensarse con hipertensión portal, varices esofágicas, ascitis o encefalopatías hepáticas. El cáncerde hígado (CHC) normalmente se desarrolla en las etapas más avanzadas de lainfección por el VHC, después de 25 ó 30 años.

Diagnóstico

Pruebas serológicas:

• Detección de anticuerpos anti-VHC en suero.

• Pruebas de carga viral: detección de ARN del virus. Se utilizan para confirmar la infección activa por VHC, para predecir la respuesta al tratamiento y evaluar el grado de eficacia del mismo.

Pruebas Genotípicas.

Pruebas de Función Hepática.

Biopsias de Hígado.

Fármacos

ARV DOSISHABITUAL

EFECTO DE ALIMENTOS

EFECTOS ADVERSOS

CONTRAINDI-CACIONES

Tratamiento de referenciaInterferón

pegilado alfa2b(PEG INF alfa2b)

Pegintron®

Administraciónsubcutánea 1,5 mcg/Kg/semana

Antes de acostarse

• Síndrome pseudogripal,sequedad cutánea, ansiedad, insomnio

• Neutropenia,anemia

Contraindicadoen pacientes conenfermedadesgraves cardíacas,autoinmunes, hepáticas y conalteraciones SNC(epilepsia, depresión)

Interferón pegilado alfa2a(PEG INFalfa2a)

Pegasys®

Administraciónsubcutánea 180 mcg/semana

Ribavirina(RBV)

Copegus®

En función el genotipo y pesodel paciente

Con las comidas • Neutropenia,anemia

Contraindicadaen embarazadaso lactantes, enfermedadescardíacas graves, insuficienciarenal y hepáticagraves


Patología Vírica

289


Objetivo

El objetivo es la erradicación de la infección por VHC, pero el punto finalde la terapia se produce cuando se ha alcanzado la respuesta virológica sostenida (RVS). Se entiende por RVS cuando el ARN VHC es indetectable a las 24 semanas de haber finalizado el tratamiento.

Tratamiento

Indicaciones de inicio

El tratamiento debe comenzar en:

Todos los pacientes sin tratamiento previo (naive) con una enfermedad compensada a consecuencia del VHC.

Todos los pacientes con fibrosis avanzada (estadio F3-F4 en la escala Metavir).

ARV DOSISHABITUAL

EFECTO DE ALIMENTOS

EFECTOS ADVERSOS

CONTRAINDI-CACIONES

Inhibidores de la proteasaBoceprevir

(BOC)Victrelis®

800 mg TID(4 cápsulas 200 mg/8 h)

Con las comidas • Anemia• Disgeusia

Es un potente inhibidor delCYP3A4. Evitar asociacióncon fármacos dependientes del CYP3A4

Contraindicadoen embarazadasy en pacientescon hepatitis autoinmune

Telaprevir(TEL)

Incivo®

750 mg TID(2 comprimidos 375 mg/8 h)

Con las comidas(alto contenidoen grasa)

• Exantema, reacción adversa cutáneas graves

• Anemia• Prurito anal

QD: una vez al día. BID: dos veces por día. TID: tres veces por día.

Fármacos (continuación)



290

Tratamiento recomendadosEl tratamiento depende del genotipo y características del paciente.

Respuesta virológica sostenida - RVS

ARN ILD a las 24 semanas después de finalizar el tratamiento

Repuesta virológica rápida - RVR ARN ILD a las 4 semanas de terapia

Respuesta virológica temprana- RVT

ARN detectable a las 4 semanas pero ILD en la semana 12

Respuesta virológica retardada- RVR

Disminución del RNA de más de 2 log a la semana 12 y ARN ILD a la semana 24

No respondedores - NR

Disminución del ARN de menos de 2 log a la semana 12

Respondedores parciales - RP

Disminución del ARN de más de 2 log a la semana 12 pero detectable a la semana 24

Recidiva - BT (Breakthrough) Se vuelve a detectar ARN en cualquier momento deltratamiento después de una respuesta virológica

GENOTIPO TRATAMIENTO1 PEG INF alfa2a o PEG INF alfa2b + RBV

(dosis dependiente del peso, 15 mg/Kg/día)BOC + PEG INF alfa2a o PEG INF alfa2b + RBV (dosis dependiente del peso, 15 mg/Kg/día)TEL + PEG INF alfa2a o PEG INF alfa2b + RBV (dosis dependiente del peso, 15 mg/Kg/día)

2 y 3 INF PEG INF alfa2a o PEG INF alfa2b + RBV 800 mg/día4 INF PEG INF alfa2a o PEG INF alfa2b + RBV

(dosis dependiente del peso, 15 mg/Kg/día)

Se recomienda controlar la eficacia del tratamiento con mediciones de cargaviral a la semana 4, 12 y 24 de haber iniciado el tratamiento y a la semana 12y 24 después de haber terminado el tratamiento para confirmar RVS.

La duración estándar de la terapia contra la hepatitis C crónica es de 48 semanas para el genotipo 1, 4, 5 y 6; y de 24 semanas para los genotipos 2 y 3.No obstante, en función de la respuesta al tratamiento y de las característicasdel paciente (carga viral elevada, respuesta previa a tratamientos anteriores y/ofibrosis avanzada) puede ser necesario alargar la duración del tratamiento.

Cualquier tratamiento debe ser parado si en la semana 12 de tratamiento no se ha producido una disminución del ARN VHC mayor de 2 log o si es detectable en la semana 24.Tipo de respuestas


Patología Vírica

291

RECURSOS ELECTRÓNICOS VIH http://www.gesida.seimc.orghttp://www.gtt-vih.org/http://www.medscape.com/hivhttp://www.aidsmap.com http://www.hiv-druginteractions.orghttp://www.unaids.orghttp://www.retroconference.orghttp://www.iasusa.orghttp://www.iasociety.orghttp://www.cesida.orghttp://www.seisida.nethttp://www.fundacionfit.orghttp://www.aidsmeds.com

BIBLIOGRAFÍA VIHDocumento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmuno-deficiencia humana. Acceso Enero 2013. Disponible en http://www.msc.es/Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults andAdolescents. January 2011. Developed by the DHHS Panel on AntiretroviralGuidelines for Adults and Adolescents – A Working Group of the office of AIDS Research Advisory Council (OARAC). Disponible en http://www.infectologia. edu.uy/ Guelar A, Knobel H, Carmona A. Guía de Terapia Antiretroviral 2012. Madrid,España: Tile Von Sapin S.L.;2012.Fichas técnicas de los fármacos consultados en la página web de la AgenciaEspañola del Medicamento y la Agencia Europea del Medicamento. Disponiblesen http://www.aemps.gob.es/cima/ y http://www.ema.europa.eu/ema/

RECURSOS ELECTRÓNICOS VHB Y VHChttp://www.hepatoinfo.com/guiasclinicas.phphttp://www.aeeh.org/http://www.easl.eu/_clinical-practice-guideline



292

BIBLIOGRAFÍA VHB Y VHCEASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virusinfection. European Association for the Study of the Liver. Jorunal of Hepatology2012 vol.57 (167:185). Disponible en: http://www.easl.eu/assets/application/files/ef520780b91cf4f_file.pdfEASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection.European Association for the Study of the Liver. Jorunal of Hepatology 2011vol.55 (245:264). Disponible en: http://www.easl.eu/assets/application/files/4a7bd873f9cccbf_file.pdfButi M, et al. Documento de consenso de la AEEH sobre el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B (2012). Gastroenterol Hepatol. 2012. Fichas técnicas de los fármacos consultados en la página web de la AgenciaEspañola del Medicamento y la Agencia Europea del Medicamento. Disponiblesen http://www.aemps.gob.es/cima/ y http://www.ema.europa.eu/ema/


Manejo de la Malaria

293

Capítulo 16

MANEJO DE LA MALARIA

Residente: Olivia UrquízarTutor: Jesús FernándezHospital de Poniente

INTRODUCCIÓNEl paludismo es una enfermedad potencialmente mortal causada por

parásitos del género Plasmodium, que se transmiten a las personas por la picadura de un vector infectado, el mosquito hembra Anopheles. De las cincoespecies de parásito que provocan paludismo en el ser humano (P. Falciparum,P. Vivax, P. Ovale, P. Malariae y P. Knowlesi) la más mortífera es Plasmodium Falciparum. También se han descrito casos de transmisión no vectorial: trasplantede órganos y transfusiones sanguíneas de pacientes infectados asintomáticos(frecuente en países en desarrollo), transmisión congénita e incluso casos aisladosen los que el mosquito ha viajado en avión hasta una zona no endémica e infectado a una persona cercana al aeropuerto.

Aproximadamente la mitad de la población mundial corre el riesgo de contraer paludismo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha fijado unacifra de 3.300 millones de personas expuestas y 225 millones de casos cada año.En 2011 se han registrado unas 655 mil muertes por malaria. El África subsaha-riana soporta la mayor carga, afectando también a Asia, América Latina, OrienteMedio y algunas zonas de Europa.

Áreas maláricas



294

Las intervenciones fundamentales para controlar la malaria son un diagnósticoy tratamiento rápidos y eficaces y el control del mosquito vector con el uso demosquiteros impregnados en insecticida, por parte de las personas en riesgo, yla fumigación de los espacios cerrados con insecticidas de acción residual.

Un diagnóstico y tratamiento tempranos del paludismo atenúan la enfermedad,evitan la muerte y contribuyen a reducir la transmisión. Gracias al aumento de las medidas de control y prevención, la carga de la enfermedad se está reduciendo notablemente en muchos lugares. Desde el año 2000, las tasas demortalidad por paludismo han decaído más de un 25% en todo el mundo.

Grupos especiales de riesgoHabitantes de países muy pobres: no pueden pagarse el tratamiento o tienenun acceso reducido a la atención sanitaria.

Viajeros procedentes de regiones libres de paludismo, con escasa o nula inmunidad, que se desplazan a zonas donde la enfermedad es frecuente. (25-30 millones de individuos al año).

Visiting friends and relatives “VFR”: ciudadanos originarios de zonas endé-micas que viven y trabajan desde hace tiempo en otros países y vuelven periódicamente a su lugar de origen para visitar sus amigos y familiares. Pueden tener inmunidad pero la pierden con el tiempo y no son conscientesdel peligro que supone para ellos no hacer ningún tipo de profilaxis antes delviaje.

Niños. Se estima que cada minuto muere un niño por paludismo. En 2010, el90% de las defunciones por paludismo se produjeron en África y murieronaproximadamente unos 600 mil niños africanos (la mayoría menores de cinco años). Como el parásito puede atravesar la placenta, la enfermedadpuede ocurrir en recién nacidos de madres asintomáticas.

Embarazadas. La enfermedad puede producir tasas de aborto elevadas y causaruna mortalidad materna anual de más del 10% (puede llegar al 50% en casosgraves). Las embarazadas semiinmunes corren el riesgo de sufrir anemia intensa y retraso del crecimiento fetal aunque no presenten signos de enfer-medad aguda. Se calcula que anualmente mueren 200.000 lactantes a conse-cuencia del paludismo adquirido durante el embarazo. La OMS recomiendaaplicar durante el segundo y tercer trimestre del embarazo profilaxis intermi-tente en embarazadas residentes en zonas con transmisión intensa (requieresólo dos o tres dosis de sulfadoxina-pirimetamina en momentos concretos).



295

Coinfección por VIH. Malaria y VIH coexisten en la mayor parte del Áfricasubsahariana. La inmunosupresión duplica el riesgo de parasitemia y, a su vez,la malaria aumenta las cargas virales del VIH empeorando la enfermedad ysuponiendo un importante factor de riesgo de transmisión tanto sexual comocongénita del VIH. Además la toxicidad mitocondrial de algunos antirretro-virales (ARV) puede agravarse por la malaria grave, que provoca un efecto directo inhibitorio sobre la función mitocondrial debido a la presencia del parásito o a citoquinas inflamatorias. Algunos ARV pueden también empeorarel desorden metabólico provocado por la malaria grave. También hay que teneren cuenta las posibles interacciones entre ambos tratamientos.

PATOLOGÍA Y MANEJO CLÍNICOEn el organismo humano los parásitos se multiplican en el hígado y después

infectan los glóbulos rojos. Éstos se adhieren al endotelio vascular en un procesollamado “secuestro” lo que les permite evitar ser eliminados por el bazo. Estesecuestro se da especialmente en las vénulas pequeñas de órganos vitales (cerebro, corazón, pulmón, hígado, riñones y ojos) impidiendo un adecuadoaporte de oxígeno. La presencia de los parásitos en zonas con baja tensión deoxígeno favorece su supervivencia. Los niveles de lactato aumentan como signode acidosis e inadecuada perfusión tisular. Además de las obstrucciones micro-vasculares se produce una masiva destrucción eritrocítica.

Los primeros síntomas de la malaria son inespecíficos y similares a los deuna enfermedad vírica sistémica leve. Suelen aparecer en los primeros 30 díasdel regreso del viajero, aunque en algunos casos el periodo de incubación puedeser mayor cuando se trata de especies diferentes a P. Falciparum o se ha hechouna quimioprofilaxis incompleta. Los inmigrantes asentados en otros países pueden presentar síntomas incluso años después de haber abandonado su paísde origen y la intensidad de éstos puede ser muy leve debido a la semiinmunidadque les proporciona su procedencia.

Síntomas prodrómicos pueden preceder a la fiebre varios días antes de que ésta aparezca: cefalea, decaimiento, fatiga, pérdida de apetito, molestiasabdominales y dolores musculares-articulares.Posteriormente comienzan fiebre, escalofríos, sudoración, anorexia, vómitosy creciente malestar general. Los escalofríos y la fiebre pueden aparecer comoconsecuencia de un aumento del factor de necrosis tumoral (TNF) liberadopor monocitos estimulados por antígenos parasitarios. Se han dado casosdonde el paciente no ha presentado fiebre pero lo más habitual es que ésta



296

supere incluso los 39 ºC y que siga un patrón de recurrencia en función de laespecie de Plasmodium: 48 horas para Vivax y Ovale (fiebre terciana), 72 horaspara Falciparum (cuartana) y 24 horas para Knowlesi (cotidiana), aunque Falciparum normalmente pierde dicha regularidad febril.

Los pacientes se pueden recuperar total y rápidamente si en esta fase se les administra sin demora un tratamiento eficaz. Sin embargo, si se administranmedicamentos ineficaces o se retrasa el tratamiento, en particular en caso demalaria por P. Falciparum, seguirá aumentando la carga de parásitos y podrá presentarse una malaria grave con afectación de órganos vitales. Esta progresiónpuede ocurrir en pocas horas.

La malaria grave se manifiesta generalmente con uno o más de los siguientessignos: coma (malaria cerebral), acidosis metabólica, anemia grave (hemólisisintensa), hipoglucemia, insuficiencia renal aguda, edema pulmonar agudo, hiperlactatemia e hiperparasitemia (>2% en áreas de baja intensidad de trans-misión o >5% en las de alta transmisión). En esta fase de la enfermedad, la tasade letalidad entre quienes reciben tratamiento suele ser del 10 al 20%. Sin embargo, sin tratamiento, la malaria grave es mortal en la mayoría de los casos.

El diagnóstico se basa en la presunción clínica (posibilidad de exposición alparásito y síntomas clínicos) y la detección de parásitos en sangre:

El diagnóstico parasitológico de malaria, clásico, directo y específico es elmétodo de la gota gruesa y extendido sanguíneo (frotis) con una sensibilidaddel 92-98% y especificidad del 85-99%. Este método se basa en la demostraciónde la presencia y definición de la especie del Plasmodium spp.

a) Gota Gruesa. Es un procedimiento técnico de concentración, relacionadocon la sensibilidad del diagnóstico microscópico y que facilita la detecciónde parásitos en un volumen determinado de sangre. Permite la cuantifica-ción de la densidad parasitaria. Es posible que aumente significativamentela parasitemia después de administrar el tratamiento debido a la salidamasiva de parásitos de los hematíes al eliminarse los presentes en la sangre.

b) Frotis o extendido sanguíneo. Es un procedimiento técnico con el que seseparan los elementos formes de la sangre en una capa delgada de célulasseparadas entre sí, las cuales una vez coloreadas facilitaran la observaciónde las características morfológicas de los parásitos presentes en el interiorde los glóbulos rojos, sobre todo permitirá identificar la especie del parásito y otras características relacionadas con los estadios y especie de los mismos.



297

Pruebas de diagnóstico rápido (PDR): detección de antígenos parasitarios(HRP-2 y LDH).

Realizadas con una tira reactiva y una gota de sangre. Permiten demostrarde forma fiable la presencia o ausencia del parásito en la sangre. Algunas tienencierta capacidad para detectar especies y se pueden realizar en todos los nivelesdel Sistema de Salud, incluido el entorno comunitario. Son pruebas muy fácilesde realizar, rápidas, sensibles y no precisan microscopio. Los sistemas comer-ciales son estables a temperatura ambiente y constituyen una importante ayudapara el diagnóstico de malaria, permitiendo un abordaje terapéutico precoz yadecuado ante procesos febriles sospechosos de ser malaria.

No sustituyen al diagnóstico microscópico por la posibilidad de dar falsosnegativos y no permitir cuantificar la densidad parasitaria. Ya que el grado deparasitemia (nº parásitos por microlitro de sangre o porcentaje de eritrocitos infectados) es directamente proporcional a la gravedad de la enfermedad, una PDR sirve para saber que se trata de paludismo pero no orienta al clínicosobre las medidas de abordaje específicas para cada paciente. La microscopíaofrece mayores ventajas puesto que permite determinar la especie, cantidad de parásitos y evaluar la respuesta al tratamiento antimalárico. Sin embargo requiere personal analista experto.

Técnicas molecularesSe utiliza una técnica de PCR múltiple que permite la detección del DNA

genómico del parásito. La amplificación por PCR permite incluso la detecciónde 3-4 parásitos/µlitro (parasitemias de 0,0005 a 0,0015%), así como la determi-nación de infecciones mixtas. Al ser una técnica potencialmente cuantitativa,permite controlar la eficacia del tratamiento, prediciendo las resistencias a losantipalúdicos. Podría ser la técnica de referencia por su altísima sensibilidad yespecificidad pero no está al alcance de todos los laboratorios y no se adapta aldiagnóstico de urgencia individualizado. Por el momento, hay que reservar estatécnica para validar los resultados de la microscopía o de la detección antigénica.

SerologíaLa detección de anticuerpos anti-P. Falciparum en el suero de los pacientes

tiene una baja sensibilidad para el diagnóstico de malaria. Se utiliza en deter-minados casos en los que la microscopía es negativa por la toma de medicación,o en los bancos de sangre. La técnica habitual es una inmunofluorescencia (Falciparum-spot IF, bioMérieux). Más recientemente se ha introducido un enzimoinmunoensayo (Malaria IgG Celisa, BMD).



298

Resultados de laboratorio: la mayoría de los parámetros suelen ser inespe-cíficos aunque es común la aparición de anemia normocítica normocrómica ytrombocitopenia, con elevados niveles de LDH, hemoglobina libre y haptoglobinabaja. Salvo en caso de infecciones secundarias, el recuento de linfocitos no sueleverse afectado, pero puede estar aumentado o fuertemente disminuido en casosde malaria severa y puede presentarse una leve monocitosis y linfopenia. En lamalaria aguda aumenta la proteína C reactiva, la procalcitonina, el fibrinógeno,el orosomucoide y los niveles de citoquinas. En casos más graves la trombo-citopenia con baja concentración de fibrinógeno y elevadada degradación defibrina propicia la coagulación intravascular diseminada (CID). Puede aparecermoderada hiponatremia pero los niveles de potasio suelen ser normales. Si aparece acidosis metabólica los niveles de bicarbonato disminuyen y aumentanlos de lactato (mejor marcador de acidosis). Creatinina, urea, transaminasas y bilirrubina directa e indirecta pueden aumentar, incluso aparecer un leve incremento de fosfatasa alcalina. También puede aparecer hipocalcemia.

Según las recomendaciones europeas de 2012, a todos los pacientes conmalaria se les debe pedir al ingreso niveles sanguíneos de: hemoglobina, MCV,MCHC, leucocitos, plaquetas, urea, creatinina, transaminasas, fosfatasa y LDH.En casos de malaria complicada añadir PH arterial, lactato arterial, gases y cultivos sanguíneos, así como un test de CID. Como parámetros adicionales pueden servir: cultivo de orina, leucocitos en orina, ECG, potasio, haptoglobina,fibrinógeno y radiografía de tórax.

MANEJO FARMACOLÓGICO

Criterios para definir el esquema terapéutico:

Identificación de la especie de Plasmodium causante de la infección.

Evaluación de la densidad parasitaria: número de parásitos por μlitro en sangre.(En infecciones por P. Falciparum se debe hacer el recuento sólo de las formasasexuales. Para P. Vivax se cuentan todas las formas indistintamente).

Tolerancia del paciente al tratamiento por vía oral.

Edad y estado o no de embarazo para valoración de contraindicaciones.

Información sobre episodios maláricos y tratamientos anteriores.

Independiente de la especie de plasmodio se debe establecer primero si seestá ante un paciente con una malaria no complicada, con posibilidades decomplicarse o grave.



299

MALARIA NO COMPLICADA POR P. FALCIPARUMLa malaria no complicada se define como la malaria sintomática sin signos

de severidad o evidencia de disfunción de un órgano vital.TRATAMIENTO MALARIA NO COMPLICADA

P. FALCIPARUM EN ADULTOS1ª LÍNEA

Fármaco Posología ComentariosArtemether/Lumefantrina(Riamet® 20/120 mg)

2 veces al día durante 3 días: >35 kg: 4 comp 20 mg/120 mg, 6 dosis entotal (0-8-24-36-48-60 h)

Tomar con comida grasa.Eficacia disminuida enCamboya y frontera conTailandia

Dihidroartemisinina/Piperaquina(Eurartesim® 40/320 mg y 20/160 mg)

1 vez al día durante 3 días: 36-75 kg: 3 comp 40/320 mg 75-100 kg: 4 comp 40/320 mg

Administrar al menos contres horas de ayuno

Atovacuona/Proguanil(Malarone® 250/100 mg y 62,5/25 mg)

1 vez al día durante 3 días:>40 kg: 4 comp 250/100 mg

Tomar con comida grasa.Puede causar diarrea y vómitos. 1ª opción en pacientes de regiones resistentes a artemisinas(Camboya, Tailandia).Contraindicado si ClCr <30 mg/dL

2ª LÍNEAQuinina sulfato/Doxiciclina (Quinina FM 320 mg/Vibracina® 100 mg)

Durante 7 días: 3 veces al día 10 mg/kg quinina más 1 vez al día 200 mg de doxiciclina

Quinina puede causar tinnitus reversible y sordera.Doxiciclina no se debe daren niños ni embarazadas,ni tomar junto con leche

Quinina sulfato/Clindamicina(Quinina FM 320 mg/ Dalacin® 150-300 mg)

Durante 7 días: 3 veces al día 10 mg/kg quininamás 2 veces al día 10 mg/kg de clindamicina

No administrar clindamicinacon leche porque reduce su absorción. Clindamicinade elección en embarazo y niños <12 años

Mefloquina (Lariam® 250 mg)

Dividir dosis total en 2-3 dosis cada 6-8 h:45-60 kg: 5 comp/día (3+2)>60 kg: 6 comp/día (3+2+1)

Administrar después de las comidas.No adecuada en regionescon multirresistencia a fármacos antimaláricos

Riamet® y Lariam® son medicamentos extranjeros, hay que solicitarlo al Ministerio Sanidad.



300

Puntos clave del tratamiento:Combinación de dos o más antimaláricos con diferentes mecanismos de acción.

Combinaciones sin derivados de artemisina no se recomiendan por resistenciasy menor eficacia.

Los tratamientos combinados con artemisina (TCA) son los recomendados: eliminan rápidamente la parasitemia y deben administrarse durante al menostres días para obtener un efecto óptimo.

Las combinaciones de dosis fijas son altamente preferibles a los medicamentosseparados.

La elección del TCA en un país o región dependerá del nivel de resistencia almedicamento asociado en la combinación:

En las áreas con polifarmacorresistencia (Asia Oriental) se recomiendan artesunato + mefloquina, artemeter + lumefantrina o dihidroartemisinina + piperaquina.

Otras áreas sin polifarmacorresistencia (principalmente África), cualquiera delos TCA, incluidos los que contienen amodiaquina o sulfadoxina-pirimetamina,podrían seguir siendo eficaces.

La artemisinina y sus derivados no deben usarse en monoterapia para evitarresistencias.

Cloroquina no está indicado en malaria no complicada por P. Falciparumdebido al aumento de resistencia mundial, pero podría ser alternativa a losTCA en países de la franja de Centroamérica.

Se considera fracaso de tratamiento cuando la parasitemia o la fiebre no desaparecen después del tratamiento o vuelven a aparecer unas dos semanasdespués. Puede deberse a farmacorresistencia, mala adherencia o exposicióninsuficiente a los fármacos (infradosificación, vómitos o peculiaridades farma-cocinéticas del paciente). Manejo:

En los primeros 14 días (poco común): administrar tratamiento de 2ª línea.

A partir de 14 días (puede ser recrudescencia o infección nueva, con PCR seconfirmaría, al no ser operativo se simplifica y se trata como infección nueva):administrar tratamiento de 1ª línea (salvo si se usó mefloquina que no debeadministrarse repetidamente en 60 días porque aumenta riesgo de efectos neuropsiquiátricos).



301

MALARIA COMPLICADA POR PLASMODIUM FALCIPARUMLa malaria grave o complicada se manifiesta generalmente con uno o más

de los siguientes signos: coma (malaria cerebral), acidosis metabólica, anemiagrave (hemólisis intensa), hipoglucemia, insuficiencia renal aguda, hiperlacta-temia e hiperparasitemia o edema pulmonar agudo. Es una urgencia clínica querequiere ingreso en UCI y se debe iniciar tratamiento por vía parenteral o rectallo antes posible desde que se confirme el diagnóstico. Plasmodium Knowlesi yP. Vivax también pueden provocar malaria complicada, solo que este último soloen pacientes inmunodeprimidos.

De los derivados de la artemisina (artemeter, artemisina rectal, artemotil yartesunato), el fármaco de elección es el artesunato IV, que en una revisiónCochrane ha demostrado reducir la mortalidad tanto en adultos (RR 0,61, 95%IC: 0,50-0,75; 1.664 participantes, 5 EC) como en niños (RR 0,76, 95% IC: 0,65-0,90; 5.765 participantes, 4 EC).

TRATAMIENTO MALARIA COMPLICADA P. FALCIPARUM EN ADULTOS

1ª LÍNEAFármaco Posología Comentarios

Artesunato(Artesun® 60 mg amp )

IV/IM: 2,4 mg/kg/dosis a las 0-12 y 24 horas. Después continuar c/24 h y pasar a vía oral en cuantotolere, comenzando con un ciclo completo con TCA,atovacuona/proguanil o mefloquina orales

Puede producir hemólisis y leucopenia, por lo que serecomienda monitorizar las 4 semanas posteriores a finalizar artesunato IV.Deben evitarse los TCA que contengan mefloquinaen malaria cerebral debido a complicaciones neuropsiquiátricas

2ª LÍNEAGluconato Quinina/ Gluconato Quinidina (Quinimax® 250 mg/2mLamp) + doxiciclina o clindamicina

Dosis carga: 20 mg/kg enSG10% o SF durante 4 horas,después 10 mg/kg en 500 mlde SG5% c/8 h a pasar en 4 h, hasta parasitemia <1% o paciente tolere VO, pudiéndose cambiar a un ciclo completo con TCA,combinación quinina-antibióticos oatovacuona/proguanil orales

Monitorización continua delritmo cardiaco. Riesgo de hipoglucemias, hipotensión,arritmias. Contraindicado enhipersensibilidad a quinina,arritmia cardiaca. Evitar dosisde carga si tratamiento previocon mefloquina o quinina.Velocidad de goteo <5 mg de sal/kg/h. Reducir dosis 1/3 si al cabo de 48 horas persiste IR o IH



302

Es muy importante continuar tratamiento con un segundo antipalúdico después de Artesunato y Quinina IV en cuanto el paciente sea capaz de tolerarla vía oral para eliminar parasitemia residual y prevenir recrudescencia. TantoArtesun® IV como Quinimax® son medicamentos extranjeros y se deben solicitar al Ministerio de Sanidad.

MALARIA POR PLASMODIUM VIVAX, OVALE, MALARIAE Y KNOWLESI

El tratamiento de la malaria por P. Vivax y Ovale distingue dos fases: manejode la fiebre aguda y eliminación de los hipnozoitos (formas latentes en hígado)para prevenir recaídas.

Plamodium Malariae y Knowlesi no tienen dicha fase de hipnozoitos, por loque es suficiente el tratamiento en la fase aguda. Si hubiera dudas en la especieinfectante, el tratamiento de la fase aguda debería ser el mismo de P. Falciparum.

Pasmodium Vivax: cloroquina como primera línea y TCA en casos de resis-tencia a cloroquina (procedentes de Indonesia, Perú y Oceanía). Se ha usadomefloquina a 15 mg/kg con un éxito de curación del 100%. En caso de malariagrave o complicada el tratamiento es el mismo que para P. Falciparum.

P. Ovale y P. Malariae: generalmente conservan sensibilidad a cloroquina en todas las áreas endémicas. Requieren además 14 días de tratamiento con primaquina para eliminar los hipnozoitos del hígado y evitar así las recaídas.

TRATAMIENTO MALARIA POR P. MALARIAE, P. VIVAX, P. OVALE Y P. KNOWLESI EN ADULTOS

Fármaco Posología ComentariosCloroquina bifosfato(Resochin® 250 mg)

4 comp 250 mg el primerdía, 2 comp 250 mg a las6-24 y 48 horas siguientes,dosis total 2.500 mg en 3 días

Puede provocar retinopatíaAjuste dosis en caso de IR o IH (reducir 50%)

Primaquina (Primaquine Phosphate®

7,5 mg)

2 comp 7,5 mg/día durante14 días

No en embarazo, ni en niñosHacer test de G6PDH

Primaquine Phosphate® es medicamento extranjero, hay que solicitarlo al Ministerio de Sanidad.



303

Se recomiendan 30 mg/día en adultos con test negativo de la deficiencia de Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD). Para aquellos que den test positivola OMS sugiere usar un régimen intermitente de primaquina a 0,75 mg/kg unavez a la semana durante 8 semanas. En desarrollo se encuentra otro derivadode la 8-aminoquinolina dirigido contra hipnozoitos, tafenoquina, que tambiénpuede provocar hemólisis severa en pacientes con déficit de G6PD.

P. Knowlesi: al ser recientemente descrito aún no consta de recomendacionesde tratamiento por parte de la OMS. Casos no complicados pueden tratarse con TCA, cloroquina, quinina o atovacuona/proguanil. En casos complicadosdebería abordarse como si se tratase de P. Falciparum.

TRATAMIENTO MALARIA EN GRUPOS DE RIESGO: EMBARAZO

Las mujeres embarazadas con paludismo son un grupo de alto riesgo ydeben ser objeto de atención médica y seguimiento durante todo el embarazo,ya que tienen un mayor riesgo de morbimortalidad, incluyendo el período post-parto. Se asocia con bajo peso al nacer, incremento de la anemia y mayor riesgode malaria complicada.

La malaria en el embarazo no es una indicación de cesárea debido al bajoriesgo de trasmisión vertical.

Hay insuficiente información sobre la seguridad de la mayoría de los antipalúdicos en el embarazo, en particular, sobre su uso en el primer trimestre.Los antipalúdicos considerados seguros en el primer trimestre de embarazo son la quinina, la cloroquina, el proguanil, la pirimetamina y la sulfadoxina-pirimetamina. De éstos, la quinina es el más efectivo para el paludismo por P. Falciparum y puede usarse en todos los trimestres, incluyendo el primero. Primaquina no debe usarse en embarazadas debido al riesgo de anemia hemo-lítica fetal, por lo que en casos de recurrencias por P. Vivax, deberá retratarsecon cloroquina a 25 mg/kg/día durante 3 días.

Tampoco se pueden usar tetraciclinas, y por último, atovacuona-proguanilno se recomienda en embrazo por ausencia de datos en este grupo de pacientes,pero podría usarse cuando el resto de fármacos no esté disponible. Las dosifica-ciones son las mismas que las de adultos.



304

TRATAMIENTO MALARIA EN GRUPOS DE RIESGO: NIÑOSEn los casos importados, el riesgo de desarrollo de malaria severa es muy

alto en niños VFR que no tienen adquirida una semi-inmunidad y por ello están más expuestos a la malaria. Estos niños (que son segunda generación de inmigrantes) son menos propensos a desarrollar síntomas como escalofríos, artralgias/mialgias y dolor de cabeza, por lo que el manejo clínico es más complicado, sobre todo en la valoración de alteraciones del estatus mental. La postración (imposibilidad de caminar, estar de pie, sentarse o alimentarse) esun indicador clínico muy útil en niños muy pequeños. El enfoque clínico enniños es comparable al de adultos.

TRATAMIENTO EN EMBARAZO MALARIA NO COMPLICADA POR P. FALCIPARUM

1º LINEA 2º LINEA1ª TRIMESTRE • Quinina-clindamicina

7 días• Quinina en monoterapia

7 días

Artesunato + clindamicina7 días (sólo cuando los fármacos de 1ª línea no estén disponibles ohayan fallado)

2º y 3º TRIMESTRE • Artemeter-lumefantrinaoral

• Quinina + clindamicina 7 días

• Quinina en monoterapia• Mefloquina

(solo en regiones dondeno haya resistencia)

TRATAMIENTO EN EMBARAZO MALARIA COMPLICADA POR P. FALCIPARUM

1º LINEA 2º LINEA1ª TRIMESTRE • Quinina IV + tratamiento

oral mantenimientoArtesunato IV contraindicado en 1º trimestre

2º y 3º TRIMESTRE • Artesunato IV + tratamiento oral mantenimiento

• Quinina IV + tratamientooral mantenimiento

TRATAMIENTO EN EMBARAZO MALARIA POR P. OVALE, P. MALARIAE Y P. VIVAX

1º LINEA 2º LINEA1ª TRIMESTRE • Cloroquina oral

2º y 3º TRIMESTRE • Cloroquina oral • TCA



305

La administración de fármacos en general y el intenso sabor amargo de losantimaláricos en particular (sobre todo si usamos los comprimidos de adultospara triturarlos y facilitar la administración) son obstáculos importantes para lograr una correcta adherencia, por lo que es muy importante usar las formaspediátricas, cuando estén disponibles.

Hasta la fecha, artemeter/lumefantrina y dihidroartemisina/piperaquina sonlos únicos antimaláricos de primera línea con registro europeo de una formu-lación en tabletas dispersables.

TRATAMIENTO PEDIÁTRICO MALARIA NO COMPLICADA POR P. FALCIPARUM

1ª LÍNEAFÁRMACO DOSIS COMENTARIOS

Artemeter-lumefantrinaRiamet® comp 20mg/120 mg

5-14 kg: 1 comp por dosis15-24 kg: 2 comp por dosis25-34 kg: 3 comp por dosisdurante 6 dosis (0-8-24-36-48-60 h)

Registrado para pacientes de ≥5 kg. Fármaco dispersable

Dihidroartemisinina/Piperaquina(Eurartesim® 20/160 y 40/320 mg)

5-<7 kg: ½ comp 20/160 mg7-<13 kg 1 comp 20/160 mg13-<24 kg: 1 comp 40/320 mg24-< 36 kg: 2 comp 40/320 mg36-< 75 kg: 3 comp 40/320 mg75-100 kg: 4 comp 40/320 mg una vez al día durante 3 días

Registrado para pacientes de ≥5 kg. No hay presentación pediátrica, pero las dos presentaciones existentes permiten usarlo en niños

Atovacuona/Proguanil (Malarone® 250/100 mgMalarone Pediátrico®

62,5/25 mg)

5-8 kg: 2 comp Malarone Pediátrico9-10 kg: 3 comp Malarone Pediátrico11-20 kg: 1 comp Malarone21-30 kg: 2 comp Malarone31-40 kg: 3 comp Malarone>40 kg: 4 comp Malaroneuna vez al día durante 3 días

Registrado para pacientes de ≥5 kg

(continúa)



306

TRATAMIENTO PEDIÁTRICO MALARIA NO COMPLICADA POR P. FALCIPARUM

2ª LINEAFÁRMACO DOSIS COMENTARIOS

Mefloquina(Lariam® 250 mg)

5-10 kg: ½-1 comp 10-20 kg: 1-2 comps20-30 kg: 2-3 comps (2+1)30-45 kg: 3-4 comps (2+2)45-60 kg: 5 comps (3+2)> 60 kg: 6 comps (3+2+1)20-25 mg/kg dosis total dividida en 1-3 dosis a intervalos de 6-12 horas

Registrado para pacientes de ≥5 kg. No usar en zonas multiresistentes a P. Falciparum(región Tailandia-Myanmar-Camboya)

Quinine/Clindamicina Quinina sulfato 10 mg/kg c/8 h+ clindamicina 10 mg/kgc/12 h durante 7 días

No registrado para uso pediátrico

Quinine/Doxiciclina Doxiciclina contraindicadaen niños <8 años (en algunospaíses en <12 años)

No registrado para uso pediátrico

TRATAMIENTO PEDIÁTRICO MALARIA COMPLICADA POR P. FALCIPARUM

1ª LINEAArtesunato (Artesun® 60 mg amp )

IV/IM: 2,4 mg/kg/dosis 0-12 y 24 h. Posteriormente:• tolera VO: Artemeter-

lumefantrina x 3 días • no tolera VO: continuar

con ArtesunatoIV o IM 2,4 mg/kg/día c/24 h durante 5 días

Contraindicado en niños menores de 6 meses (en estos la primera líneasería Quinina IV + clindamicina durante 7 días)Reconstituir el vial con el disolvente acompañante (1 ml bicarbonato Na 5%).Diluir en 5 ml SG5% (10 mg/ml). Administrar en bolus.

2ª LINEAGluconato Quinina/ Gluconato Quinidina (Quinimax® 250 mg/2mL amp)+ doxiciclina o clindamicina

Dosis carga: 20 mg/kg enSG10% o SF durante 4 horas,después 10 mg/kg en 500 mlde SG5% c/8 h (máximo1.800 mg/día) + Doxiciclina4 mg/kg/día en 2 dosis (máx200 mg/día) x 7 días (no en<8 años) o Clindamicina 10 mg/kg,seguido de 5 mg/kgc/8 h x 7 días

Riesgo de hipoglucemia.Vigilar cardiotoxicidad.Pueden aparecer mareos,temblores y alteraciones audición (cinconismo)Clorhidrato de quinina: diluir el volumen correspondiente a la dosis de quinina en SG5%



307

Malaria no complicada por P. Malariae, P. Knowlesi, P. Ovale o P. Vivax enniños

El tratamiento de elección es la cloroquina vía oral. Si no es posible la administración oral, pueden usarse las pautas parenterales recomendadas parael tratamiento de la malaria grave por P. Falciparum.

Para P. Vivax cloroquina-resistente, el tratamiento debe basarse en TCAs recomendadas para P. Falciparum (excepto la combinación artesunato + sulfadoxina-pirimetamina o Fansidar®).

En caso de P. Ovale o P. Vivax, el tratamiento de la infección aguda se completará con primaquina vía oral durante 14 días para eliminar los hipno-zoitos hepáticos y evitar recurrencias, excepto en caso de transmisión vertical.Al igual que en las mujeres embarazadas, los niños menores de 1 año no puedenrecibir primaquina por el riesgo de hemólisis, por lo tanto, el tratamiento encasos de malaria por P. Vivax se realiza solo con la cloroquina.

Actualmente hay muy poca información sobre cuál es el tratamiento másapropiado en los casos de malaria congénita y en pacientes con <5 kg de peso.Se podría recomendar tratamiento ajustado a peso con artemeter/lumefantrina,dihidroartemisina/piperaquina y atovacuona/proguanil.

RESISTENCIASEn 2008 se comprobó resistencia a artemisina, en la región fronteriza entre

Camboya y Tailandia, y se sospecha que actualmente ocurre lo mismo en algunaszonas de Myanmar y Vietnam. La OMS ha recomendado que todos los paísesprohíban la comercialización de monoterapias orales basadas en la artemisinina,uno de los factores principales que ha favorecido la aparición y propagación dela resistencia. Además, es causa de preocupación la aparición en el mercadode fármacos con muy bajo contenido en principio activo que compromete lasalud de los pacientes a la vez que provocan el aumento de las resistencias.

Según el riesgo de aparición de resistencia a los antipalúdicos, la OMS ha establecido diversas áreas geográficas, denominadas A, B y C. La zona Acomprende áreas palúdicas libres de resistencia a la cloroquina, la B donde sí se ha descrito resistencia y la C se refiere a áreas con multirresistencia a losantipalúdicos.

Existe un fuerte debate entre las recomendaciones americanas y las europeas,abogando claramente por la mefloquina o la doxiciclina sobre la cloroquina-proguanil los primeros.



308

La OMS recomienda cloroquina para la zona A, cloroquina-proguanil parala zona B y mefloquina, cloroquina-proguanil o doxiciclina (en la frontera deTailandia-Camboya-Myanmar) para la zona C.

El “Center of Disease Control” (CDC) recomienda cloroquina para la zona A, mefloquina para la zona B y mefloquina o doxiciclina (en la frontera deTailandia-Camboya-Myanmar) para la zona C.

En cualquiera de las zonas donde el riesgo de transmisión sea muy bajo(urbes de América central y de sur y Asia) no se recomienda ninguna profilaxis.Es rara la presencia de P. Falciparum multirresistente fuera de la frontera antesmencionada. Se ha descrito P. Vivax resistente a cloroquina en Papúa-NuevaGuinea, Irán, Emiratos Árabes Unidos, Vanuatu, Myanmar y Guayana.



309

Semi-inmunidad previaProfilaxis

Procedencia

Malaria cerebralDistress respiratorioAnemia severaDeterioro Función RenalHiperparasitemia (>2%)HemólisisEdema PulmónSangrado espontaneo/CIDConvulsionesAcidosisHemoglobinuria malárica • Artesunato IV

3 dosis y posteriormentecompletar unciclo VO conTCA si tolera

• Quinina IV sólo en ausenciade artesunato IV o 1ª trimestreembarazo oniños menores 6 meses

• CloroquinaVO 3 días

• CloroquinaVO 3 días+PrimaquinaVO 14 días en P. Ovaley P. Vivax

• TCA oral 3 días

• Atovacuona/proguaniloral 3 días

SOSPECHA CLÍNICA(antecedente epidemiológico)

MALARIA P. FALCIPARUM

MALARIA NOP. FALCIPARUM

TODAS LAS ESPECIESSE TRATAN

COMO P. FALCIPARUM

Otros diagnósticos

Pruebas complementarias:(Hemograma, Bioquímica,

Rx tórax)

Criterios gravedad OMSIntolerancia a VOFactores de riesgoNo semi-inmunes

Test rápido

MALARIA

Gota Gruesa (GG)

NO

(+) Si no tenemos GG

(+) %Parasitemia

(-) 24 h

SÍINGRESO O

MANEJO AMBULATORIO

INGRESOUCI



310


APLICACIONESApp PlasmoCalc (Iphone®).App Malaria Signal (Apps4Africa LTD) (Iphone®).

PROGRAMASIS Global. Instituto de Salud Global Barcelona. http://www.isglobal.org/es/Gates Malaria Partnership (GMP). http://www.gatesmalariapartnership.org/Malaria no more. http://www.malarianomore.org/Medicines for malaria venture. http://www.mmv.org/Malaria consortium. http://www.malariaconsortium.org/index.phpRoll back malaria. http://www.rollbackmalaria.org/ACT consortium. http://www.actconsortium.org/El fondo mundial de lucha contra el SIDA, la tuberculosis y la malaria.http://www.theglobalfund.org/es/

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21. Chima A Onoka et al. “Sub-optimal delivery of intermittent preventive treatment for malaria in pregnancy in Nigeria: influence of provider factorsChima A” Onoka et al. Malaria Journal 2012, 11:317 http://www.malaria-journal.com/content/11/1/317


Guía Rápida de Farmacia Hospitalaria · a partir del caso del ejemplo de los dados anteriormente...

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