GLIOMAS - sboc.org.br · RM do crânio com contraste, incluindo as sequências T1, T2, T2 FLAIR, T1...

Diretrizes de tratamentos oncológicos recomendados pela Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica

ObservaçãoAs diretrizes seguem níveis pré-definidos de evidência científica e força por trás de cada recomendação (ver anexo). Não são objetivos dessas diretrizes recomendações a respeito de rastreamento nem considerações fisiopatológicas sobre as doenças. Cada opção terapêutica recomendada foi avaliada quanto à relevância clínica, mas também quanto ao impacto econômico. Assim, algumas alternativas podem (não há obrigatoriedade) ser recomendadas como aceitá-veis somente dentro de um cenário de restrição orçamentária, no sistema público de saúde brasileiro (devendo ser identificadas e com a ressalva de que não configuram a alternativa ideal, dentro do espaço considerações).

GLIOMAS

AUTORES

Drª. Clarissa BaldottoDrª. Aknar CalabrichDrª. Caroline Chaul

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Diretrizes de tratamentos oncológicosGliomas

Lista de abreviaturasAE1/AE3 Citoqueratinas AE1/AE3ANVISA Agência Nacional de Vigilância SanitáriaATRX Alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linkedDWI Diffusion weighted imagingEORTC/NCIC European Organisation for Research and Treatment of Cancer/

National Cancer Information CenterEV EndovenosoFLAIR Fluid attenuated inversion recoveryFR Força de recomendaçãoGFAP Glial fibrilar acidic proteinHR Hazard ratioIC Intervalo de confiançaIDH Isocitrato desidrogenaseKPS Karnofsky performance scoreMGMT O6-Metilguanina-DNA MetiltransferaseNE Nível de evidênciaOMS Organização Mundial da SaúdePCV Procarbazina, Lomustina e VincristinaPS Performance statusQT QuimioterapiaRM Ressonância magnéticaRT RadioterapiaRTOG Radiation Therapy Oncology GroupSG Sobrevida globalSLP Sobrevida livre de progressãoSWI Susceptibility weighted imagingTMZ TemozolamidaVO Via oral

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� Estadiamento Classificação histológica de gliomas difusos astrocíticos e oligodendrogliais (OMS 2016)1.

Classificação Grau Características moleculares

Tumores astrocíticos

Astrocitoma difuso, IDH mutado II Mutação IDH1/2, ATRX e p53

Astrocitoma difuso, IDH selvagem II IDH1/2 selvagem

Astrocitoma difuso, IDH mutado III Mutação IDH1/2, ATRX e p53

Astrocitoma difuso, IDH selvagem III IDH1/2 selvagem

Glioblastoma, IDH mutado IV Mutação IDH1/2, ATRX e p53

Glioblastoma, IDH selvagem IV IDH1/2 selvagem

Glioblastoma, não especificado IV Teste não conclusivo

Glioblastoma difuso de linha média IV Mutação H3 K27M

Tumores oligodendrogliais

Oligodendroglioma IIIDH1/2 mutado, ATRX selvagem, codeleção de 1p19q

Oligodendroglioma não especificado II Teste não conclusivo

Oligoastrocitoma não especificado II Teste não conclusivo

Oligodendroglioma anaplásico IIIIDH1/2 mutado, ATRX selvagem, codeleção de 1p/19q

Oligodendroglioma anaplásico não especificado III Teste não conclusivo

Oligoastrocitoma anaplásico não especificado III Teste não conclusivo

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� Exames para estadiamento(NE III/FR A)

História e exame físico detalhadosÊnfase no exame neurológico, presença de crises convulsivas, reações alér-gicas e medicamentos utilizados.

Exames de imagemRM do crânio com contraste, incluindo as sequências T1, T2, T2 FLAIR, T1 pós--contraste, difusão (DWI), perfusão e imagem ponderada em susceptibilidade (SWI). A espectroscopia, embora não obrigatória, pode auxiliar na avaliação.

Exames laboratoriaisHemograma completo;

Coagulograma;

Bioquímica (incluindo eletrólitos e funções hepática e renal).

Anatomia patológicaAnálise morfológica da extensão de necrose e atividade mitótica;

Análise imuno-histoquímica, incluindo GFAP, AE1/AE3, IDH-1, ATRX e p53;

A avaliação do Ki67 por imunohistoquímica pode auxiliar;

Pacientes com tumores graus 2 ou 3, IDH positivo e ATRX presente: pes-quisa da codeleção 1p/19q para confirmar histologia oligodendroglial;

Pacientes com glioma estádio IV: Pesquisa da metilação de MGMT (embora não obrigatória, é especialmente recomendada em população idosa).

� Considerações e bases científicas para recomendações

A ressonância magnética (RM) de crânio usualmente é o único exame de imagem recomendado para o diagnóstico e avaliação inicial. Outros exames de imagem são necessários apenas na suspeita de lesões secundárias.

A classificação histopatológica atual é baseada nas recomendações da Organização Mundial de Saúde (OMS), publicadas em 2016, segundo as quais a análise molecular é obrigatória para que se estabeleça o diagnóstico correto1.

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� TratamentoImportante: a medicação Procarbazina não está aprovada pela ANVISA para comercialização no Brasil.

Gliomas de baixo grauDoença inicial

Observação

Em pacientes assintomáticos, jovens, com imagem suspeita incidental, pode-se optar em seguimento radiológico com RM do crânio a cada 3-6 meses;

Reserva-se o tratamento para quando houver alteração radiológica mínima ou sintomas neurológicos (NE IIB/FR B).

Cirurgia

Se RM do crânio compatível com glioma de baixo grau, dá-se preferência a ressecção macroscópica total.

Deve-se proceder com biópsia ou ressecção subtotal caso a ressecção com-pleta não seja considerada segura (NE IIA/FR B).


A cirurgia permanece como importante modalidade terapêutica e diagnóstica. No entanto, muitos gliomas de baixo grau são descobertos incidentalmente, quando exames de imagem são solicitados por outros motivos, como trauma ou cefaleia.

Se o tumor é assintomático ou localizado em área eloquente, a decisão sobre res-secção cirúrgica pode ser mais complexa.

Inúmeros estudos retrospectivos foram realizados para avaliação entre observa-ção com imagens seriadas versus ressecção cirúrgica precoce em pacientes com gliomas de baixo grau. Um dos mais recentes analisou dados de dois diferentes centros norue-gueses, um que favorecia biópsia e observação, e outro ressecção cirúrgica precoce. O centro que favorecia ressecção precoce teve uma sobrevida global (SG) significativa-mente maior, com sobrevida em 5 anos de 74%, comparada a de 60% no centro que favoreceu biópsia e observação2.

O grau de ressecção também parece impactar em sobrevida global. O estudo prospectivo de Kilic et al. avaliou 28 pacientes com estratificação baseada na extensão da ressecção: total, subtotal, parcial e biópsia3. O resultado demonstrou uma corre-lação entre a extensão da ressecção e a taxa de recorrência e diferenciação tumoral.

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Tratamento adjuvante

Gliomas grau I

Observação, independentemente do grau de ressecção (NE IIA/FR B).

Gliomas grau II

Baixo risco submetidos a ressecção macroscópica total

1. Observação (NE IIA/FR B);

2. RT seguida de 6 ciclos de PCV (Procarbazina 60mg/m² VO diariamente por 2 semanas (D8 ao D21), Lomustina 110mg/m² VO no D1 e Vincristina 1,4mg/m² EV do D8 ao D29, a cada 6 a 8 semanas) (NE IIA/FR B);

3. RT + Temozolamida concomitante (75mg/m²/dia VO nos dias de RT), seguida de 6-12 ciclos de Temozolamida adjuvante (150 a 200mg/m²/dia VO por 5 dias, a cada 4 semanas) (NE IIB/FR B).

Alto risco submetidos a ressecção macroscópica total

1. RT seguida PCV 6 ciclos (NE I/FR A);

2. RT + Temozolamida concomitante, seguida de Temozolamida adju-vante 6-12 ciclos (NE IIA/FR B);

3. RT seguida de Temozolamida adjuvante (NE IIB/FR B);

4. Observação (pacientes altamente selecionados) (NE IIB/FR B).

Ressecção parcial ou somente biopsia

1. RT seguida de PCV 6 ciclos (NE I/FR A);

2. RT + Temozolamida concomitante, seguida de Temozolamida adju-vante 6-12 ciclos (NE IIA/FR B);

3. RT seguida de Temozolamida adjuvante (NE IIB/FR B).

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Os pacientes com gliomas de baixo grau são estratificados em baixo ou alto risco com base em características clínicas (idade > 40 anos, KPS < 70, sintomas neurológi-cos à apresentação inicial e diferenciação astrocitária)4 e extensão de ressecção.

Na era da nova classificação dos gliomas de baixo grau, onde as alterações mo-leculares se tornaram parte importante do diagnóstico, o manejo de pacientes IDH selvagem ainda é incerto e observação não se faz atrativa nesse cenário, mesmo em ressecções completas, devido caráter agressivo da doença.

A radioterapia adjuvante isolada (doses de 50 a 54Gy em frações de 1,8 a 2Gy por 5 a 6 semanas), quando comparada a observação com tratamento radioterápico na progressão da doença, não demonstrou ganho de SG em estudos fase III5. Assim, considerando os efeitos a longo prazo dessa modalidade, não se indica rotineiramente a terapia isolada após tratamento cirúrgico inicial.

O estudo fase III RTOG 9802 randomizou pacientes com gliomas de baixo grau de alto risco para radioterapia isolada ou radioterapia seguida de quimioterapia (PCV: Lomustina, Procarbazina e Vincristina)6. Após um seguimento prolongado (mediana de 11,9 anos), observou-se um ganho significativo em SG com a terapia combinada (SG mediana de 13,3 versus 7,8 anos). O benefício foi demonstrado em todos os subgru-pos, mas para astrocitomas anaplásicos, não se alcançou significância estatística. Vale ressaltar que se trata de uma análise post-hoc retrospectiva e não se teve amostragem tecidual adequada de todos os pacientes. Em 2018, no encontro anual da Sociedade Americana de Neuro-Oncologia (SNO meeting), uma avaliação molecular retrospecti-va demonstrou que o benefício do tratamento combinado estava relacionado especial-mente à presença de mutacão de IDH e não à presença de codelecao de 1p/19q.

Apesar da existência de dados robustos para o uso de PCV adjuvante, a escolha da quimioterapia ainda está sob investigação. PCV tem sido amplamente substituido por Temozolomida nos últimos estudos clínicos devido ao melhor perfil de toxicidade e à expectativa de que ambos agentes alquilantes devam ter eficácia similar. No entan-to, a comparação direta desses dois esquemas ainda está para ser completada.

O estudo fase II RTOG 0424 investigou a radioterapia com Temozolomida conco-mitante e adjuvante comparada a controles históricos, demonstrando ganho de SG7. No entanto, é o estudo fase III CODEL, em andamento, que se propõe a comparar direta-mente os dois regimes em gliomas grau 2 e 3 com codeleção de 1p/19q. Os dois braços do estudo são RT seguida de PCV e RT com Temozolomida concomitante e adjuvante. Os dados, ansiosamente aguardados, devem responder essa importante questão.

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Fluxograma para tratamento de gliomas de baixo grau (doença inicial)

Observação com RM a cada

3-6 meses(NE IIB/FR B)

Doença inicial

Cirurgia se alteração

radiológica ou sintomas mínimos

Observação(NE IIA/FR B)

Ressecção macroscópica

total

Observação (NE IIA/FR B)

RT � PCV 6x

(NE IIA/FR B)

RT + TMZ � TMX 6-12x

(NE IIB/FR B)

RT � PCV 6x

(NE I/FR A)

RT + TMZ � TMZ 6-12x

(NE IIA/FR B)

RT � TMZ 6-12x

(NE IIB/FR B)

Observação (NE IIB/FR B)

Ressecção subtotal ou

biopsia

RT � PCV 6x

(NE I/FR A)


(NE IIA/FR B)

RT � TMZ 6-12x

(NE IIB/FR B)

Ressecção macroscópica total ou subtotal/biopsia

se não possível completa

(NE IIA/FR B)

AssintomáticoJovemAchado incidental

G1

G2

G2Baixo risco

Alto risco

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Doença recorrente

Cirurgia

Cirurgia com ressecção macroscópica total (NE IIA/FR B);

Caso a ressecção não seja possível, nova biópsia é recomendada (se alteração de imagem sugerir transformação para alto grau) (NE IIA/FR A).


Pacientes em observação (sem adjuvância prévia)

i. RT (54Gy) seguida de PCV 6 ciclos como tratamento definitivo (em pacientes não abordados cirurgicamente) ou como adjuvância após nova ressecção (NE I/FR A);

ii. RT (54Gy) + Temozolamida concomitante, seguida de Temozolamida adjuvante 6-12 ciclos (NE IIA/FR A);

iii. RT isolada em casos selecionados (NE IIB/FR B).

Pacientes submetidos à RT prévia

i. Mudança de regime quimioterápico, caso haja progressão em vigência de tratamento adjuvante inicial (NE IIA/FR A);

ii. Considerar reirradiação seguida de quimioterapia (esquema a depender de tratamento prévio), especialmente se radioterapia prévia há mais de 2 anos ou nova lesão fora do campo inicial (NE IIA/FR B);

iii. QT isolada (NE IIB/FR A)

1. PCV;

2. Carmustina isolada;

3. Regimes baseados em platina.

iv. Bevacizumabe 10mg/kg EV a cada 2 semanas + QT em pacientes com diferenciação anaplásica na progressão (NE IIB/FR B).

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As recomendações de tratamento quimioterápico na doença recorrente em pacien-tes tratados previamente com radioterapia e quimioterapia são baseadas em estudos fase II, como o uso de Temozolomida protraída, Carboplatina e Etoposídeo8,9,10. Existem poucos dados em relação ao tratamento de pacientes com gliomas de baixo grau recor-rente ou em progressão que não receberam radioterapia previamente. Resultados do RTOG 9802 suportam o uso de RT seguida de PCV nesse grupo de pacientes6.

Fluxograma para tratamento de gliomas de baixo grau (doença recorrente)


total (NE IIA/FR B)

Ressecção subtotal/biopsia se não possível

ressecção completa (NE IIA/FR A)

RT � PCV 6x

(NE I/FR A)


(NE IIA/FR B)

RT isolada (NE IIB/FR B)

Pacientes anteriormente em observação

Mudança do regime de QT se progressão

em vigência (NE IIA/FR A)

Re-RT (Se RT > 2 anos ou

lesão fora do campo inicial)

(NE IIA/FR B)

QT isolada (NE IIB/FR A)

- PCV- Carmustina

- Esquemas com platina

Bevacizuambe + QT

(Diferenciação anaplásica na progressão)(NE IIB/FR B)

Pacientes com RT prévia

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Gliomas de alto grauDoença inicial

Cirurgia

Ressecção macroscópica total para confirmação histológica, preser-vando a função neurológica (NE III/FR A);

Quando a cirurgia macroscópica total não é possível pela localização ou risco de comprometimento neurológico do paciente, apenas uma ressecção parcial ou biópsia deve ser realizada (NE III/FR A).


Existe muita controvérsia entre a extensão da ressecção e o prognóstico em vir-tude da ausência de estudos randomizados. Algumas séries demonstram que somente a ressecção completa está associado a melhor sobrevida11, enquanto outras apontam uma correlação progressiva entre ressecção e prognóstico12. Monitorizações funcio-nais intraoperatórias e RM intraoperatória são métodos utilizados para aumentar a extensão da ressecção. O uso de fluorescência com ácido 5-amino-levulinico (ALA) foi associado a aumento da sobrevida livre de progressão (SLP)13.


Glioblastoma multiforme

Idade < 70 anos e/ou bom PS (KPS ≥ 60%)

1. RT 3D ou IMRT (60Gy) + Temozolamida concomitante, seguida de Temozolamida adjuvante 6-12 ciclos (NE I/FR A);

Idade ≥ 70 anos e bom PS (KPS ≥ 60%)

1. RT hipofracionada (40Gy/15 frações) + Temozolamida conco-mitante, seguida de Temozolamida adjuvante 6-12 ciclos (NE I/FR A);

PS ruim (KPS < 60%)

1. MGMT metilado: Temozolamida adjuvante 6-12 ciclos (NE II/FR B);

2. MGMT não-metilado: RT isolada (40Gy/15 frações ou 25Gy/5 frações) (NE II/FR B);

3. Terapia de suporte isolada (NE IV/FR B).

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O estudo do EORTC/NCIC randomizou 573 pacientes entre 18-70 anos por-tadores de glioblastoma multiforme para receberem RT de campo envolvido apenas ou combinado a temozolomida diário seguido de temozolomida mensal por 6 ciclos14. O tratamento combinado foi associado a uma maior SG (14,6 versus 12,1 meses; HR 0,63; p<0,0001). O seguimento de longo prazo mostrou uma sobrevida de 27% em 2 anos no braço combinado versus 11% no braço da radioterapia isolada15. A metilação do MGTM mostrou-se um fator prognóstico significativo de sobrevida e benefício da quimioterapia16, porém, na ausência de estratégias efetivas para os pacientes não metilados, o tratamento combinado de radioterapia com temozolomida seguido de manutenção continua sendo o padrão em pacientes jovens e com bom KPS.

Um estudo randomizado de fase III com 562 pacientes acima de 65 anos com-parou radioterapia hipofracionada (40Gy/15 frações) isolada versus associada a temo-zolomida concomitante e adjuvante. Houve aumento na SLP (5,3 versus 3,9 meses; HR 0,50; p<0,001) e SG (9,3 versus 7,6 meses; HR 0,67; p<0,001) no braço da terapia combinada consolidando o tratamento multimodal em pacientes idosos com boa con-dição clínica17.

Para avaliar o tratamento unimodal na população mais idosa, o estudo NOA-08, randomizou 373 pacientes > 65 anos portadores de glioblastoma multiforme (90%) ou astrocitoma anaplásico (10%) para tratamento de radioterapia isolada (60Gy/30 frações) ou temozolomida 100mg/m²/dia por 7 dias a cada 14 dias18. Não houve diferença na SG entre os dois grupos. Também foi demonstrado que a presença de metilação do MGTM esteve associada a melhor sobrevida e os pacientes metilados tratados inicialmente com temozolomida tiveram maior tempo livre de evento sendo o inverso para os pacientes não metilados, ou seja, melhor desfecho quando inicial-mente tratados com RT. Já o estudo do Nordic Clinical Brain Tumor Study Group randomizou 342 pacientes portadores de glioblastoma multiforme acima de 60 anos para um de três braços: RT na dose padrão de 60Gy/30 frações ou RT hipofraciona-da 34Gy/10 frações ou temozolomida 200mg/m²/dia por 5 dias a cada 28 dias19. O braço da temozolomida apresentou SG significativa maior do que a RT padrão (8,3 versus 6,0 meses; HR 0,70; IC 95% 0,52-0,93), porém similar à RT hipofracionada (8,4 versus 7,5 meses; HR 0,82; IC 95% 0,63-1,06). Similar ao estudo anterior, pacientes metilados tratados com temozolomida tiveram maior SG do que os não metilados (9,7 versus 6,8 meses; HR 0,34; IC 95% 0,34-0,93)

Não existem estudos randomizados que tenham avaliado o benefício da conti-nuidade da temozolomida além de 6 ciclos naqueles pacientes que não progrediram. Dados de estudos retrospectivos são controversos. O estudo GLIOSTRY demons-trou aumento de SG (26,3 versus 16,7 meses; p<0,001) e SLP (14,3 versus 8,4 meses; p<0,001) nos pacientes tratados com mais de 6 ciclos de temozomolida20. Já outra análise retrospectiva de 4 estudos randomizados de fase III com 642 pacientes livres de progressão após 6 ciclos de temozolomida adjuvante, demonstrou aumento de SLP, principalmente nos pacientes MGMT metilados (HR 0,80; P=0,03 para todo o grupo e HR 0,65; P=0,0019 para os metilados) sem diferença na SG (HR 0,92; P=0,52)21.

Astrocitoma anaplásico

RT (60Gy/30 frações) seguido Temozolamida adjuvante 12 ciclos (NE I/FR A);

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RT (60Gy) + Temozolamida concomitante, seguida de Temozolamida adjuvante 6-12 ciclos (NE III/FR B);

Pacientes que não toleram o tratamento multimodal por idade ou comorbidades

1. Temozolamida adjuvante 12 ciclos (NE II/FR B);

2. RT isolada (NE II/FR B);

3. Terapia de suporte isolada (NE IV/FR B).


A análise interina do estudo randomizado CATNON de 4 braços contendo 748 pacientes portadores de gliomas anaplásicos não codeletados 1p19q demonstrou que os pacientes tratados com RT seguido de temozolomida tiveram aumento da SLP (19 versus 42,8 meses; p=0,003) e SG (41,1 meses versus mediana ainda não alcançada; p<0,0001) comparado a RT isolada. Esse estudo apresenta outros 2 braços contendo radioterapia concomitante a temozolomida com ou sem temozolomida adjuvante, po-rém os dados ainda não estão maduros para responder essa pergunta22.

O estudo de fase III NOA-4 avaliou a RT isolada pós-operatória seguido de QT na progressão versus QT adjuvante isolada deixando a radioterapia para progressão em 318 pacientes portadores de astrocitoma anaplásico (53%), oligoastrocitoma anaplá-sico (33%) e oligodendroglioma (14%). Os esquemas utilizados foram temozolomida ou PCV. Após seguimento mediano de 9,5 anos, não houve diferença no tempo para falência do tratamento, que era o objetivo primário, ou SG entre começar com a RT ou QT23.

Oligodendroglioma anaplásico

RT (60Gy) seguido de PCV 6 ciclos (NE I/FR A);

RT (60Gy) seguida de Temozolamida adjuvante 12 ciclos (NE II/FR B).


Dois estudos randomizados demonstraram aumento da SLP e SG com o trata-mento adjuvante com RT seguido de PCV em pacientes com oligodendrogliomas anaplásicos24-26.

O EORTC 26951 randomizou 368 pacientes para receberem radioterapia apenas ou seguido de 6 ciclos de PCV24. Após seguimento mediano de 60 meses, houve di-ferença na SLP favorecendo o braço da adição do PCV (23 versus 13 meses; p=0,003) com diferença na SG após um seguimento mais prolongado (42 versus 31 meses; p=0,018)25. Os pacientes codeletados foram os que apresentaram melhor prognóstico e maior benefício da adição da QT.

O segundo estudo foi o RTOG 9402 com 291 pacientes portadores de oligo-dendrogliomas anaplásicos ou oligoastrocitomas anaplásicos e corroborou os dados

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anteriores demonstrando aumento da SLP e SG com o tratamento multimodal de RT e PCV nos pacientes codeletados26.

Não há estudos randomizados de pacientes tratados isoladamente com QT com-parando PCV e temozolomida. O estudo NOA4 (acima descrito) incluiu oligodendo-gliomas anaplásicos, porém não tem poder estatístico suficiente para comparar desfe-chos entre os braços de PCV e temozolomida23. Devido à posologia, à tolerância e a resultados positivos em outros subtipos de alto grau, o uso da temozolomida torna-se uma opção nesse cenário.

Fluxograma para tratamento de gliomas de alto grau (doença inicial)


total(NE III/FR A)

Ressecção subtotal/biopsia se não possível

ressecção completa (NE III/FR A)

RT 60Gy + TMZ � TMZ

6-12x (NE I/FR A)

RT 40Gy + TMZ � TMZ

6-12x (NE IIA/FR B)

MGMT metilado: TMZ

6-12x (NE II/FR B)

MGMT não-metilado:

RT (NE II/FR B)

Suporte (NE IV/FR B)

GBM

RT � TMZ 6-12x

(NE I/FR A)


(NE III/FR B)

TMZ 12x

(NE II/FR B)

RT (NE II/FR B)


RT � PCV 6x

(NE I/FR A)

RT � TMZ 12x

(NE II/FR B)

Astrocitoma anaplásico

Oligoastrocitoma anaplásico

Intolerante por idade/comorbidades

≥ 70 aKPS ≥ 60%

< 70 aKPS ≥ 60%

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Doença recorrente

Cirurgia com ressecção macroscópica total, especialmente se intervalo livre de progressão ≥ 6 meses (NE IIA/FR B);

Mudança de regime quimioterápico caso haja progressão em vigência de tra-tamento adjuvante inicial ou em intervalo menor que 6 meses após término do mesmo (NE IIA/FR A);

Considerar reirradiação seguida de quimioterapia (esquema a depender de tra-tamento prévio), especialmente se RT prévia > 2 anos ou nova lesão fora do campo inicial (NE IIA/FR B);


a. Temozolomida isolada;

b. Lomustina isolada;

c. PCV;

d. Irinotecano;

e. Regimes baseados em platina.

Bevacizumabe 10mg/kg EV a cada 2 semanas + QT (especialmente em pacientes com edema cerebral e dependentes de corticoterapia) (NE IIB/FR B);

Terapia de suporte isolada (NE IV/FR B).


Pacientes com glioma de alto grau recorrente apresentam SG mediana menor que 1 ano e quase sempre estão sintomáticos. Portanto o tratamento deve levar em conta o estado geral do paciente e o suporte clínico paliativo é muito importante.

Não há evidências de que a reoperação possa aumentar a sobrevida. Pacientes com bom PS, longo intervalo sem progressão e sem envolvimento ependimário pare-cem obter maior benefício27.

Lomustina, temozolomida e bevacizumabe são os agentes mais estudados no glioma de alto grau recorrente.

O retratamento com temozolomida, em dose tradicional ou intensa, pode ser utilizado especialmente em pacientes com longo intervalo para progressão e MGMT metilado. O estudo de fase II RESCUE avaliou temozolamida 50mg/m²/dia de for-ma contínua. A sobrevida livre de progressão em 6 meses foi maior para pacientes que completaram a terapia adjuvante28.

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Bevacizumabe foi estudado de forma isolada ou combinado à QT, como lomustina e irinotecano. O maior estudo randomizado (BELOB), comparou 2 braços: lomustina isolada 110mg/m² a cada 6 semanas e lomustina 90mg/m² a cada 6 semanas com beva-cizumabe 10mg/kg a cada 2 semanas. O acréscimo do bevacizumabe melhorou a SLP e taxa de resposta, mas não a SG29. A combinação com irinotecano se baseia em estudos de fase II e a dose deve ser ajustada de 125mg/m² EV a cada 2 semanas, para 350mg/m² EV a cada 2 semanas, caso o paciente faça uso de drogas indutoras de enzimas hepáticas.

Fluxograma para tratamento de gliomas de alto grau (doença recorrente)

Doença recorrente


total(Se tempo livre de progressão � 6 meses) (NE IIA/FR B)

Mudança QT(Se durante

adjuvância ou tempo livre

de progressão < 6 meses) (NE IIA/FR A)

Re-RT (Se RT > 2 anos ou lesão fora do

campo inicial)(NE IIA/FR B)


- TMZ- Lomustina

- PCV- Irinotecano

- Esquemas com platina

Bevacizuambe + QT

(Diferenciação anaplásica na progressão) (NE IIB/FR B)


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� Seguimento

Gliomas de baixo grauProcedimentos e exames a serem realizados (NE IIA/FR B)

1. História e exame neurológico, com ênfase em novos sintomas, a cada 3-6 meses;

2. RM do crânio a cada 3 a 6 meses por 5 anos e, após, a cada 6-12 meses.


Devido à sensibilidade à RT e à QT dos gliomas de baixo grau, especialmente em tumores com mutação de IDH, é importante no seguimento saber diferenciar efeitos do tratamento (necrose e pseudoprogressão) de uma real progressão de doença, algo nem sempre factível.

Métodos avançados de imagem, como RM de crânio com espectroscopia e perfusão, são indicadas quando há alteração de imagem, especialmente se há captação de contraste.

Nos gliomas de baixo grau, a comparação com exames anteriores e com inter-valos maiores (12 meses) são fundamentais. Nesse caso, a sequência FLAIR é a mais indicada para avaliação comparativa.

Gliomas de alto grauProcedimentos e exames a serem realizados (NE II/FR B)

1. História e exame neurológico, com ênfase em novos sintomas, a cada 2-4 meses;

2. RM do crânio a cada 2-4 meses por 3 anos e depois a cada 4-6 meses.


Não existem recomendações baseadas em estudos randomizados para seguimen-to de gliomas de alto grau. Deve-se levar em consideração a SLP e agressividade da doença, valorizando mudanças no quadro clínico do paciente, além da imagem.

Importante no seguimento saber diferenciar efeitos do tratamento (necrose e pseu-doprogressão) de uma real progressão de doença, algo nem sempre factível. Métodos avançados de imagem, como RM de crânio com espectroscopia e perfusão, são indi-cadas quando há alteração de imagem e é fundamental fazer avaliações comparativas.

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� Referências1. WHO classification of tumours of the central nervous system, revised 4th ed, Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK (Eds), IARC, Lyon 2016.

2. Jakola AS, Myrmel KS, Kloster R, et al: Comparison of a strategy favoring early surgical resection vs a strategy favoring watchful waiting in low-grade gliomas. JAMA 2012; 308:1881-1888.

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