Fármacos antivirais - University of São Paulo
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Fármacos antivirais
Profa. Dra. Ivone Carvalho
Noturno - 2016
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• São acelulares e não apresentam metabolismo
próprio parasitas intracelulares obrigatórios
• Se reproduzem (dentro de células vivas) e
evoluem (sofrem mutações) organismos vivos.
• Fora da célula hospedeira, o vírus se cristaliza
ficando inativo.
• Material genético: DNA ou RNA.
Vírus
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Classificação dos vírus
herpes vírus
adenovírus
vírus hepatite B
bacteriófagos
retrovírus (HIV)
influenza vírus
vírus hepatite A, C e D
vírus de febre hemorrágica (dengue, hantavírus, ebola vírus)
raiva vírus
material
genético
(genoma)
DNA ou RNA
envelope
glicoproteínas
do envelope
capsídeo Vírus de DNA
Vírus de RNA
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• Produção de anticorpos que tornam o organismo
imune ou, ao menos, mais resistente ao vírus.
• Principal método de combate às viroses.
• Vírus atenuados, inativados ou recombinantes
(produz antígeno mas incapaz de replicar),
vacina de subunidade recombinante (ex:
antígeno expresso em E. coli).
• Embora valiosas, as vacinas não funcionam para
infecções em curso, imunossuprimidos (HIV,
quimioterapia e transplantados) e vírus de rápida
mutação gênica (ex: HIV e gripe).
Vacinas
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Vacinas Tríplice Viral - Rubéola & Sarampo: manchas avermelhadas,
conjuntivite e fotofobia; Caxumba: inchaço e dores locais
Catapora (varicela) - manchas vermelhas e intensa coceira
Poliomielite - febre, diarreia, dor de cabeça e flacidez muscular
Hepatite A e B - náuseas, febre, falta de apetite, fadiga, diarreia e
icterícia lesões no fígado
Febre amarela - lesões no fígado, dor no estômago, vômitos, febre e
morte por problemas cardíacos e renais.
Raiva humana - dificuldade de ingerir líquidos e alimentos; espasmos
Varíola - manchas que evoluem para vesículas (erradicada)
HPV - verrugas genitais que podem ou não evoluir para câncer
Faltam Vacinas para Hepatite C, Herpes (ardência e “bolhas de
água”), HIV.
Gripe (parcial/sazonal)
Dengue (Dengvaxia® Sanofi-Pasteur: registro aprovado pela ANVISA
em 2015; Vacina Instituto Butantã: testes clínicos fase III).
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• Prevalência global de 3%, ou seja, aproximada-mente
150 milhões de pessoas são infectadas.
• Vírus da hepatite C está associado a 70% dos casos de
hepatite crônica, 40% de cirrose avançada e de 60%
carcinoma hepatocelular => um terço dos transplantes
hepáticos no mundo.
• Fatores agravantes: idade elevada de contamina-ção,
etilismo, co-infecção por HIV ou pelo vírus da hepatite B.
• As fontes de infecção mais conhecidas são o uso de
hemoderivados e de drogas endovenosas.
Hepatite C
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Tratamento da Hepatite C:
Ribavirina: análogo
sintético da guanosina
Inibição da DNA
polimerase
Interferons alfa + ribavirina: melhoram a resposta virológica
sustentada (erradicação do vírus) em ~40%.
Interferons: proteínas produzidas pelas células para defendê-las de agentes externos,
induzindo um estado de resistência antiviral em células teciduais não infectadas.
Guanosina
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• Herpes simples: contorno dos lábios, rosto, órgãos
genitais e nádegas.
• Herpes zoster: nervo trigêmeo, próximo da orelha
até a testa, e abdômen, acompanhando o trajeto
do nervo.
Herpes
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Herpes: ciclo de vida do vírus
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Comparação entre o nucleotídeo natural e o
fármaco aciclovir
Principais vírus suscetíveis ao
tratamento com aciclovir:
Herpes simplex (VHs), tipos 1
(herpes simplex encephalitis) e 2
genital herpes),
vírus Varicella zoster (VVZ-
ex:catapora),
vírus Epstein-Barr (VEB) e
Citomegalovirus (CMV)
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Antivirais usados para tratamento do vírus da Herpes
Trifosfato ativo presente apenas nas células infectadas (não-tóxico)
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NUCLEOTÍDEOS: UNIDADES
FUNDAMENTAIS DOS ÁCIDOS
NUCLÉICOS
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N
NN
N
N
O
O
PO
OH
PO
O
N
N
N
O
NH
N
O
OH
N
O
O
NO O
P
O
OH
-O
H
HH
ADENINA
GUANINA
N
HN
O
NO O
P
O
O
-O
H
H
HCITOSINA
TIMINA
O
N
O
ON
O
HOH
HH
HH
OPO
O-
O
P
O
O
O-
P
O
-O
O-
O
OPN
N
NN
HN
H
H
ADENINA
TIMINA
Polimerização do DNA
3´
5´
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Aciclovir age interrompendo o elongamento
da cadeia de DNA
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Pró-fármacos de aciclovir HN
N
N
O
H2N N
O
HO
Diferenças entre as sub-famílias alfa e beta de timidina quinase
Mais solúveis em água
Desenvolvimento de
resistência
Usado em
infecções
oculares
causadas por
CMV
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Bioisóstero de Ganciclovir
Penciclovir: espectro de atividade semelhante a aciclovir, mas maior
potência e rápido início e tempo de duração de ação. Uso tópico em herpes
labial e intravenosamente para tratamento de HSV.
Fármaco Pró-fármaco
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Fármacos empregados em infecções por vírus
que não possuem a enzima timidina quinase
Usado em infecções de retina por CMV
Efeitos indesejáveis renais
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Antivirais que são igualmente fosforilados pelas
enzimas timidina quinase viral e celular
Menos seletivos
Inibidor da síntese de DNA viral:
liga-se nos sítios de ligação do
pirofosfato da DNA-polimerase
viral e da transcriptase reversa,
impedindo a incorporação dos
nucleosídeos trifosfatos no DNA.
Usado em infecções por CMV
Mais tóxico;
uso tópico em
queratoconjuntivite
adenoviral
Menos tóxico;
uso sistêmico em
CMV e VZV
HSV-1 e HSV-2
encephalitis
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Tratamento de papillomavirus: verrugas genitais
Terapia “anti-sense” (para CMV)-bloqueio da tradução do RNA viral
Fomivirsen
Inibidor da
polimerização de
tubulina
Estrutura contendo grupos fosfonotioato no lugar de fosfato
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Pandemias e Epidemias envolvendo
Influenza
• Pandemia: 1918 na Europa; envolvendo em torno de 20
milhões de pessoas;
• Epidemia em1957 (gripe asiática);
• Epidemia em 1968 (gripe Hong Kong);
• Epidemia em 1977 (gripe Rússia);
• Grande risco ocorreu
em 1997-Hong Kong
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Ciclo de vida do vírus Influenza
Influenza A
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Inibidores de neuraminidase
Geometria trigonal
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Mecanismo enzimático de hidrólise
Neuraminidase
Etapa 1 - Binding
• Ligação do substrato sialosídeo (glicolipidio ou glicoproteina)
• Ácido siálico adota a conformação pseudo-barco
• A conformação menos estável permite maiores interações com a
enzima
O
OR
O
O
NH
H2N
H2N
Arg-371
O OR
O O
R'AcHN
HO
NH
H2N
H2N
Arg-371
Sialosídeo
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Mecanismo enzimático de hidrólise
Neuraminidase
O OHN
NH2
NH2
O O
Asp-151
Arg-152
Glu-277
OH
H
O
OR
O
O
NH
H2N
H2N
Ar g- 371O
O
O
NH
H2N
H2N
O O
O
HN
NH2
NH2
O O
OR
H
H
Arg-371
Asp-151
Arg-152
Glu-277
+
-
2
Etapa 2- Doação de próton a partir de uma molécula de água ativada
• Formação do intermediário do estado de transição cátion sialosil
endocíclico
• Glu-277 estabiliza a carga parcial no oxigênio glicosídico
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Mecanismo enzimático de hidrólise
Neuraminidase
O
O
O
NH
H2N
H2N
O O
O
HN
NH2
NH2
O O
OR
H
H
Arg-371
Asp-151
Arg-152
Glu-277
+
-
2
O
O
O
NH
H2N
H2N
O O
O
HN
NH2
NH2
O O
HOR
H
Arg-371
Asp-151
Arg-152
Glu-277
•HOR é melhor grupo abandonador do que –OR
•Glu-277 estabiliza a carga parcial no oxigênio glicosídico
Etapa 2- Doação de próton a partir de uma molécula de água ativada
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Mecanismo enzimático de hidrólise
Neuraminidase
O
O
O
NH
H2N
H2N
O O
O
HN
NH2
NH2
O O
HOR
H
Arg-371
Asp-151
Arg-152
Glu-277
O
O
O
NH
H2N
H2N
O O
OH
HN
NH2
NH2
O O
Arg-371
Asp-151
Arg-152
Glu-277
-
+
Etapa 3 – Formação de ácido siálico
![Page 27: Fármacos antivirais - University of São Paulo](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022020623/61ef2d891da94071785a875c/html5/thumbnails/27.jpg)
Mecanismo enzimático de hidrólise
Neuraminidase
O
O
O
NH
H2N
H2N
O O
OH
HN
NH2
NH2
O O
Arg-371
Asp-151
Arg-152
Glu-277
-
+
Etapa 4- Formação e liberação de ácido siálico
a-Anomero de ácido siálico é liberado
Ocorre equilíbrio para formação do b-anomero mais estável
a-anomer
O OH
CO2
R'AcHN
HO
b-anomer
O CO2
OH
R'AcHN
HO
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Desenvolvimento de zanamivir
(estudos de modelagem molecular)
Baixa disponibilidade
oral
Não seletivo e
Inativo in vivo
Inalação
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Inibidores do estado de transição: 6-carboxamidas (natureza menos polar que zanamivir)
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Bioisóstero metilênico de zanamivir
Oseltamivir - Tamiflu
![Page 31: Fármacos antivirais - University of São Paulo](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022020623/61ef2d891da94071785a875c/html5/thumbnails/31.jpg)
Desenvolvimento de oseltamivir
(Tamiflu)
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Outros antivirais
![Page 33: Fármacos antivirais - University of São Paulo](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022020623/61ef2d891da94071785a875c/html5/thumbnails/33.jpg)
Agentes antivirais de amplo espectro:
![Page 34: Fármacos antivirais - University of São Paulo](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022020623/61ef2d891da94071785a875c/html5/thumbnails/34.jpg)
HIV
![Page 35: Fármacos antivirais - University of São Paulo](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022020623/61ef2d891da94071785a875c/html5/thumbnails/35.jpg)
Ciclo de vida do vírus HIV
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Estima-se que cerca de 33,4 milhões de pessoas vivam
atualmente com o Vírus de Imunodeficiência Humana (HIV, do
inglês Human Immunodeficiency Virus). No Brasil, a taxa de
prevalência da infecção por HIV na população de 15 a 49 anos
é de 0,6%, somente em 2006 foram registrados 32.628 novos
casos de AIDS, representando uma taxa de incidência de 19,5
casos a cada 100 mil habitantes
O vírus da imunodeficiência humana (HIV), pertencente à
família Retroviridae, gênero Lentivirus, produz a base
patológica da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
que permanece como um problema de saúde mundial de
dimensões sem precedentes. Conhecido há pouco mais de 27
anos, o HIV já causou cerca de 25 milhões de mortes no
mundo. Só no Brasil, desde 1990, o número de óbitos gira em
torno de 11 mil por ano.
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Genoma do HIV-1
• Três genes estruturais gag, env e pol comuns aos
retrovírus;
• Três genes regulatórios tat, rev e nef;
• Três genes acessórios vif, vpr e vpu (no HIV-1) ou vpx (no
HIV-2)
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Gp120 é a proteína que interage com o receptor CD4 na
célula a ser infectada. Gp41 é a glicopreoteína de fusão,
exposta após a ligação de Gp120 ao linfócito.
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Efurvitida: aprovado pelo FDA em 13 de Março de 2003
Enfuvirtida é um peptídeo sintético, contendo 36 aminoácidos com N-terminal ligado
a grupo acetil e C-terminal carboxamida. É composto por resíduos de L-aminoácidos
naturais :
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Enfuvirtida
CH3CO-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-
Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2
![Page 41: Fármacos antivirais - University of São Paulo](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022020623/61ef2d891da94071785a875c/html5/thumbnails/41.jpg)
Enfuvirtide
Inibidores de fusão do HIV
Trecovirsen
Terapia anti-sense – bloqueia produção da proteína Tat
Enfuvirtide: polipeptídeo com36 aa
Inibidor de Glucosidase
Bloqueador de receptor
de quimiocina CCR5
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Antagonista de correceptor
de quimiocina CCR5 Maraviroque - Celsentri (Pfizer): aprovado pela FDA em 2007
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Inibidor de Integrase: raltegravir –
Isentress (Merck): aprovado pelo FDA em 2007
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Fármacos anti-retrovirais
Inibidores da transcriptase reversa e protease
Inibidores deTranscriptase reversa:
Nucleosídeos (NRTIs): zidovudina, didanosina, zalcitabina,
stavudina, lamivudina e abacavir;
Não-nucleosídeos (NNRTIs): nevirapina, delavirdina, efavirenz
Inibidores de Protease (PIs):
Saquinavir, ritonavir, indinavir e nelfinavir
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Fármacos anti-retrovirais
Rápido desenvolvimento de resistência
Tratamento com apenas um fármaco tem efeito benéfico apenas inicial
A longo prazo o uso de apenas um fármaco anti-HIV serve
para selecionar vírus mutantes e resistentes ao tratamento
Por estas razões a terapia atual envolve a combinação
de fármacos diferentes que atuam em ambas enzimas:
transcriptase reversa e protease
Diminui a progressão da AIDS Aumenta as taxas de sobrevivência
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Inibidores de Transcriptase reversa nucleosídeos (NRTIs):
Também utilizada para
tratamento da hepatite B
Agem contra HIV-1 e HIV-2
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Inibidores de Transcriptase reversa nucleosídeos (NRTIs):
Também empregado
no tratamento de
hepatite B crônica,
CMV e herpes
Permanece nas
células infectadas
por maior tempo Pró-fármacos
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Inibidores de Transcriptase reversa não-nucleosídeos
(NNRTIs): moléculas hidrofóbicas
Menos tóxicos que os correspondentes inibidores nucleosídeos
Desenvolvimento de resistência devido à mutação no sítio alostérico pela
substituição de Lys103 por asparagina (K103N)
Combinação com NRTI
Segunda geração
Inibidores não-competitivos e reversíveis contra HIV-1
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Inibidores de Transcriptase reversa não-nucleosídeos
(NRTIs): terceira geração
Retém atividade
contra vírus mutante
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Inibidores de Protease
Problemas relacionados a estrutura de peptídeos para serem usados como fármacos:
• Baixa absorção;
• Suscetibilidade metabólica;
• Excreção rápida;
• Acesso limitado ao Sistema Nervoso Central;
• Altamente ligados em proteínas plasmáticas
• Suscetíveis às reações do primeiro passo do metabolismo (Citocromo P450)
• Interação com outros fármacos
Estas são características são devido a: alto peso molecular, baixa solubilidade
em água e suscetibilidade da ligação peptídica.
Não são Pró-fármacos como os inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa
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Estrutura: é um dímero simétrico, cada monômero
contém 99 subunidades de aminoácidos
Protease do vírus HIV: aspartil protease
Inibem HIV-1 e
HIV-2
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C
HN
NH
R1
O R1
NH
O
H
O
H
O
Ileu50
NH2+ NH2+
Gly27
O O
Gly27'
C
O O
Ileu50'
Asp25 Asp25'
C
O O
C
OO
Mecanismo de hidrólise do substrato (polipeptídeo) natural
pela Protease
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Mecanismo de hidrólise do
substrato natural
Planejamento de inibidores do estado de transição
vantagens???
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Isósteros do estado de transição
do intermediário tetraédrico
Mimetizam o centro tetraédrico do estado de transição
São estáveis a hidrólise
Estereoquímica?
![Page 56: Fármacos antivirais - University of São Paulo](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022020623/61ef2d891da94071785a875c/html5/thumbnails/56.jpg)
Análogo pentapeptídico que incorpora o grupo
isóstero do estado de transição: hidroxietilamina
Seqüência da poliproteína pol:
Leu165-Asn-Phe-Pro-Ile169
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Análogo pentapeptídico (Roche)
• Liga-se a cinco sub-unidades
do receptor (S3-S2’);
• Inibição relativamente fraca;
• Alto peso molecular;
• Características de peptídeo;
• Baixa biodisponibilidade oral
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Desenvolvimento de saquinavir: 1995
Configuração R do grupo
hidroxietilamina
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-Problemas com a administração por via oral e resistência
-Desenvolvimento de novos fármacos:
N
NH
HN
O
NH2
O
O
OH
N
O NH
H
HSaquinovir
N
N
N
ONH
NH
OH
O
OH
Indinavir
N NN
NH
ON
S
O
O OH
O
N
S
Ritonavir
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Planejamento de inibidores de protease
simétricos contendo grupo hidroxietilamina: explorando região do sub-sítio S1
Ritonavir: Abbott
Instável *Baixa atividade
enzimática
*Inativo in vitro
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Inibidores simétricos: Ritonavir
Atividade in vitro e
Resistente a enzimas
proteolíticas
(explorando região do sub-sítio S2)
Grupos NHs ligam-se
a Gly 27 e 27’, mas
muito próximas para
permitir ótima interação Separação dos grupos NHs
Por uma ligação adicional
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Planejamento de inibidores de protease
simétricos contendo grupo diol
Configuração do grupo diol Pequeno efeito na atividade
Melhor atividade (10x) que o correspondente derivado
Mono-hidroxilado, mas menos solúvel em água
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Desenvolvimento de
Ritonavir e lopinavir
Investigações envolvendo
o volume molecular, a
solubilidade aquosa e o
número de ligações de
hidrogênio com os sub-
sítios do receptor
Potente
inibidor
De CYP3A4
Remoção de valina
E metabolismo
Ativo contra
vírus
Resistentes
(Val82)
Mais polar,
mas usado por
via intravenosa
Baixa solubilidade e
biodisponibilidade
oral
Apenas (R)-OH
Interage com os
Resíduos de Asp25
Grupo N-metiluréia:
Adequado para adequada
Solubilidade em água e
Biodisponibilidade;
enquanto o grupo uretana
Foi adequado para a meia-
Vida plasmática e potência
Anel 4-tiazólico como
bioisóstero de piridina
e mudando a posição
de OH
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Desenvolvimento de indinavir: Merck
(estratégia da hibridização)
Baixa
biodisponibilidade e
toxicidade hepática
Indinavir: melhor biodisponibilidade oral e menor taxa de ligação a proteínas
plasmáticas que saquinavir
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Desenvolvimento de nelfinavir: Lilly
Redução do peso molecular
e diminuição do caráter de peptídeo