Formas de regulação da atividade enzimática

Ativação/desativação porFosforilação/defosforilação

Gene expression regulation

Hexoquinase IV é regulada pelo nível de glicose no sangue:regulação por seqüestro no núcleo celular

Após refeição

Fígado não compete com demais órgãos pela glicose escassa.

Durante jejumVindo da gliconeogênese

hepatócito

Controle da Glicemia por Regulação Endócrina:

Insulina X

Glucagon

Estoca glicose na forma de glicogênio e secreta quando necessário.

• Necessidade de uma reserva energética de fácil mobilização

Homeostase da glicose

TRANSPORTADOR

Km para glicose (mM)

Distribuição Caracter ísticas

GLUT 1

1-2 ampla, com alta

concentração no cérebro, eritrócitos e endotélio

transportador constitutivo de glicose

GLUT 2

15- 20 rins, intestino delgado, fígado e pâncreas e células

transportador de baixa afinidade, funciona

como sensor de glicose

GLUT 3

10 neurônios, placenta

transportador de alta afinidade

GLUT 4

5 músculos esquelético e cardíaco, tecido adiposo

transportador dependente de insulina

GLUT 5

6- 11 intestino delgado, esperma, rim, cérebro, adipócitos e

músculo

transportador de frutose, afinidade muito

baixa para glicose

GLUT 4

Transportadores de Glicose

GLUT 1

receptor de insulina

Tipo de reserva

Tecido Quantidade (g)

Glicogênio fígado 70 Glicogênio músculo 120 Glicose (mM) fluidos corporais 20 Lipídeos tecido adiposo 15000 Proteína músculo 6000

Hormônio ou substrato (U)

Muito bem alimentado

Pós-absorção

(12h)

Jejum 3 dias

Jejum 5 semanas

Insulina (U/ ml) 40 15 8 6 Glucagon (pg/ ml) 80 100 150 120 razão insulina:glucagon 0.50 0.15 0.05 0.05 Glicose (mM) 6.4 4.8 3.8 3.6 Ácidos graxos (mM) 0.14 0.6 1.2 1.4 Acetoacetato (mM) 0.04 0.05 0.4 1.3 Hidroxibutirato (mM) 0.03 0.10 1.4 6.0 Lactato (mM) 2.5 0.70 0.70 0.6 Piruvato (mM) 0.25 0.06 0.04 0.03 Alanina (mM) 0.8 0.03 0.3 0.1 ATP (mM) 343 290 380 537

Fonte: Ruderman et al., 1976. Os dados foram obtidos de indivíduos normais, exceto para dados de 5 semanas em jejum que foram obtidos de pacientes obesos submetidos a jejum terapêutico. O cálculo de equivalentes de ATP foi calculado para oxidação completa de substratos a CO2 e H2O.

Regulação da internalização da glicose

por seqüestro de transportadoresGLUT-4 permanece

sequestrado em vesículas no citoplasma até que a Insulina sinalize para sua

exposição.

transportador GLUT-4: tecidos muscular e adiposo

Xtransportador GLUT-2: Tecido hepático- constitutivamente

exposto

Fosfataseativa

Kinase ativa

Tecido Hepático

GlucagonAdrenalina

Insulina

+

+

Regulação hormonal da glicólise

Fosfataseativa

Kinaseativa

Tecido Muscular e Cardiaco

AdrenalinaInsulina

+

ATP

ADP

PI

Regulação da Glicogenólise

Disparado na contração muscular ativa a fosforilase b kinase (isoforma muscular) que apresenta um domínio calmodulina

AMP resultante da quebra de ATP quando a musculatura está sob contração vigorosa ativa alostericamente a glicogênio fosforilase

Amplificação do sinal

Glicogênio fosforilase = sensor da [glicose] no fígado

Regulação da síntese do glicogênio

A glicogênio sintase mantem-se inativa por meio de fosforilação de serinas: Glicogênio sintase quinase 3 (GSK3)

glicose 6-P liga-se a um sítio alostérico na glicogênio sintase

aumentando o acesso da fosfoproteína fosfatase

Regulação da síntese do glicogênio

IRS = insulin receptor substrate

A regulação da insulina também ocorre a nível transcricional

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Aspectos clínicos - glicólise

2) Células tumorais: Otto Warburg – 1920

Células tumorais Ascites convertem glicose equivalente a 30% do peso seco em lactato/h.(Músculo esquelético humano = 6% do peso seco em lactato/h)

1) Isquemia (Infarto do miocárdio):

Isquemia: falta de suprimento sangüíneo para um tecido orgânico necrose do tecido por isquemia

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Diabetes Mellitus: comum no Brasil (prevalência 7,6 % da população brasileira entre 30 e 69 anos)

Apresentam hiperglicemia

Tipo I: insulino-dependente ou juvenil. É uma doença auto-imune que provoca a destruição de células das ilhotas do pâncreas.

Tipo II: não insulino-dependente (resistente a insulina, e por secreção deficiente de insulina). 80% estão acima do peso adequado Síndrome Metabólica

No diabetes o organismo comporta-se como no jejum prolongado.

Um dos métodos de monitoramento da hiperglicemia é o exame que mede a Hemoglobina glicosilada (HbA1c): em diabetes essa taxa pode ser até 3 X maior.

Teste de tolerância a glicose: após jejum de 12 h ingere-se 100g de glicose dissolvida num copo de água. A dosagem da glicose está feita antes Mede-se a glicose antes a ingestão e cada 30 min após durante algumas horas.

1) José é um enfermeiro muito trabalhador. De tanto trabalhar sequer teve tempo de almoçar, de forma que saiu do trabalho hoje as 15 horas sem ter feito nenhuma refeição desde o café da manhã.

Pergunta-se:a) Apesar do longo período de jejum, nível de glicose no sangue de

José não se alterou. Que hormônio foi importante para manter sua glicemia constante?

b) Quais são as consequências da sinalização desse hormônio no fígado em relação ao metabolismo da glicose (glicólise/glicogênese)?

c) Este hormônio induz a biossíntese ou degradação do glicogênio hepático? Explique a cascata de sinalização que leva a tal evento.

2) Como se não bastasse sua intensa lida diária, no dia seguinte José foi surpreendido por um assaltante no caminho de casa, porém conseguiu escapar do assalto pois usou todas as suas forças correndo desesperadamente.

a) Os estoques de glicogênio da musculatura esquelética das pernas de José foram bastante usados nesse episódio. Descreva a via catabólica de degradação do glicogênio.

b) Qual hormônio sinalizou a quebra de glicogênio no tecido muscular?

c) Que via catabólica foi usada na degradação da glicose muscular? Para onde seu produto é transportado e em que este produto é regenerado?