Fitoterápicos (ANVISA)
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FITOTERÁPICOS
EVELIN ELFRIEDE BALBINO
GMEFH/GGMED/ANVISA
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Digitalis purpurea
FITOTERÁPICOS
O que são?O que são?Medicamentos obtidos empregando-se
exclusivamente matérias-primas ativas vegetais. Os princípios ativos são substâncias, ou classes de substâncias, quimicamente caracterizadas, cuja ação farmacológica é conhecida e responsável, total ou parcialmente, pelos efeitos terapêuticos do fitoterápico. É caracterizado pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade .
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RESOLUÇÃO RDC 48/2004
Regulamento que abrange medicamentos cujos princípios ativos são exclusivamente derivados de drogas vegetais.
Não é objeto de registro ou cadastro planta medicinal ou suas partes.
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- Derivado de droga vegetal: produtos de extração da matéria-prima vegetal: extrato, tintura, óleo, cera, exsudato, suco, e outros. É caracterizado pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade.
- Droga vegetal: planta medicinal ou suas partes, após processos de coleta, estabilização e secagem, podendo ser íntegra, rasurada , triturada ou pulverizada.
Droga vegetal X Derivado de droga vegetal
Aloe vera
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Esqueleto Normativo para o Registro de Fitoterápicos
Norma MãeRDC 48/04
RE 88/04
RE 90/04
RE 91/04
RDC 140/03 e Port.110/97
RDC 333/03
RE 560/02, RE 398/04e RE 01/05
RE 899/03
RE 89/04
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NORMAS AUXILIARES
•Resolução-RE 88/2004 LISTA DE REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS PARA AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA E EFICÁCIA DE FITOTERÁPICOS
Reunião de literatura de consenso mundial.Informações quanto às indicações, contra-
indicações, formas de uso e posologia.
• Resolução-RE 89/2004 LISTA DE REGISTRO SIMPLIFICADO DE FITOTERÁPICOS
Nas condições ali definidas não há necessidade de validar as indicações terapêuticas e a segurança de uso. As especificações citadas devem ser integralmente respeitadas: parte usada, padronização, formas de uso, indicações/ações terapêuticas, via de administração, posologia e restrição de uso.
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NORMAS AUXILIARES• Resolução-RE 90 GUIA PARA A REALIZAÇÃO
DE ESTUDOS DE TOXICIDADE PRÉ-CLÍNICA DE FITOTERÁPICOS
Indica métodos padronizados para os estudos de toxicologia pré-clínica: deve ser conduzido com amostras padronizadas do medicamento e seguir orientação sobre espécie animal, sexo, nº de animais, idade, via de administração, doses, sinais de toxicidade e período de observação.
• Resolução-RE 91 GUIA PARA REALIZAÇÃO DE ALTERAÇÕES, INCLUSÕES, NOTIFICAÇÕES E CANCELAMENTO PÓS REGISTRO DE FITOTERÁPICOS
Cada alteração, inclusão, notificação e cancelamento deve ser apresentada separadamente, acompanhada da documentação pertinente (check list).
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LEVANTAMENTO DE EXIGÊNCIAS DE FITOTERÁPICOS
(MAIO/2004 A JULHO/2005)
DIANA DE SOUZA GARCIA NUNESEVELIN ELFRIEDE BALBINO
GMEFH/GGMED/ANVISA
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OBJETIVO
Sambucus nigra
Identificar as dificuldades para a elaboração do processo de registro de fitoterápicos;Apresentar tópicos mais freqüentes das exigências demandadas pela Anvisa;Fornecer esclarecimentos sobre o processo de registro;
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METODOLOGIA
Hypericum perforatum
Foram analisadas, aleatoriamente, exigências elaboradas pelos consultores técnicos da ANVISA no período de maio/2004 a julho/2005. Um total de 130 processos foram analisados e 571 exigências classificadas conforme os erros mais freqüentes.
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PRINCIPAIS TÓPICOS DE EXIGÊNCIAS EM PROCESSOS DE REGISTRO DE FITOTERÁPICOS, APÓS PUBLICAÇÃO
DA RDC 48/04
3538
6265
64151156
0 50 100 150 200
Estabilidade
CQ
Relatório de produção
Documentação
Bibliografia
Rótulo e Bula
FP
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ÍNDICE
Cynara scolymus
1. Documentação incompleta;2. Bibliografia inadequada;3. Preenchimento incorreto dos formulários de petição;4. Bula e rótulo inadequados à legislação;5. Relatório de produção;6. Estudo de estabilidade;7. Controle de qualidade.
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1. DOCUMENTAÇÃO INCOMPLETA
18
1410
20
3
EET CBPF CRT/ALVARÁ GGIMP TERCEIRIZAÇÃO
EET – Encefalite EspongiformeTransmissível
CBPF – Certificado de Boas Práticas de Fabricação
CRT – Certificado de Responsabilidade Técnica
GGIMP – Empresa não satisfatória perante a Gerência de Inspeção de Medicamentos
Terceirização – Falta o Contrato de Terceirização
Total 65 tTotal 65 tóópicospicos
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ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME TRANSMISSÍVEL (MAL DA VACA LOUCA)
RDC 305/02Classificação conforme categoria do tecido/fluido de animais
ruminantes e o risco geográfico.Respeitar as proibições descritas no artigo 1°.
RDC 68/ 03Apresentar as informações integrantes dos quadros Q1e Q2.Apresentar os Certificados conforme descritos no quadro Q3: -CBPF do fabricante;-Certificado Veterinário Internacional;-Certificado de Conformidade – Farmacopéia Européia.
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Ácido esteárico
Ácido oléico
Ágar
Albumina bovina
Catalase
Colágeno
Digerido pancreático
Estearato de cálcio
Estearato de magnésio
Estearina
Fibras de colágeno
Gelatina (inclusive cápsulas)
Glicerol
Lipoproteína
Peptona
Polisorbato
Tripsina
Trombina
Ficam excluídas das restrições os produtos derivados do leite e lã obtida de animais vivos. Ex. lanolina
Principais substâncias derivadas de ruminantes, tendo como referência a Farmacopéia Européia
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CONTRATOS DE TERCEIRIZAÇÃOPortaria 59/96
Expressar, claramente, as atividades a serem terceirizadas;
Não exime a empresa detentora do registro do produto da plena responsabilidade legal por sua qualidade;
Contrato de terceirização deve ser aprovado pela Gerência de Inspeção de Medicamentos, da ANVISA.
Resolução RDC 48/2004
Todos testes referentes a controle de qualidade terceirizados, deverão ser executados em instituições credenciados no sistema REBLAS – Rede Brasileira de laboratórios em Saúde ou por empresas fabricantes de medicamentos que tenham CBPFC atualizado e satisfatório.
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2.BIBLIOGRAFIA
Ausência de bibliografia para demonstrar segurança e eficácia - 16;Bibliografia insuficiente para atingir a pontuação para obter o Registro – 12;Bibliografias não aceitas – 36
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2.1. BIBLIOGRAFIA NÃO ACEITA
22%
3%
25%
47%
3%
ausência de informaçõesprecisas sobre aefetividade para asindicações avalia a segurança emum grupo restrito depacientes
posologia recomendadanão confere com literatura
indicações terapêuticasda bula não conferemcom literatura
não comprovação deabsorção p.a. pela viarecomendada
Total: 36 tTotal: 36 tóópicospicos
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SEGURANÇA E EFICÁCIA – RDC 48/04
1. Atingir 6 pontos, com estudos publicados entre as obras da RE 88/04 ou publicação técnico-científica.
A posologia deve ser aquela referenciada pela literatura.
No caso de associações, a literatura deve se referir ao produto final e não a cada componente em separado.
No mínimo, 50% da pontuação obtida deverá originar-se de estudos clínicos.
2. Apresentar comprovação de segurança de uso (toxicologia pré-clínica, toxicologia clínica) e de eficácia terapêutica (farmacologia pré-clínica, farmacologia clínica) do medicamento.
RE 90/04 para estudos pré-clínicos.
Conselho Nacional de Saúde (Resolução 196/96) para estudos clínicos
3. Integrar a Lista da RE 89/04
Não há necessidade de validar as indicações terapêuticas e a segurança de uso.
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3.1. PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP1
4 2
1217
5
33
15
05
101520253035
nº o
corr
ênci
as
1 7 8 10 15 16 18 19Campo de FP1
Campos
1 – n° processo
7 –n°autorização/cadastro
8 – Classe terapêutica/categoria
10 – Nome do produto
15 – Forma farmacêutica
16 – Componentes
18 – Excipiente/PA
19 - Concentração
Total 79 tTotal 79 tóópicospicos
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PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP1
Mentha piperita
Campo 1 - número do processo – 4;
Campo 7 - número de autorização ou cadastro – 2;
Campo 8 - classe terapêutica – 12;conforme a indicação terapêutica do produto e numeração no site da ANVISA.
Hamamelis virginiana – antivaricoso de ação sistêmica 0303021
Ginkgo biloba – vasodilatadores 0302031Glycirrhiza glabra – antitussígeno 1003003
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PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP1
Pimpinella anisum
Campo 10 ou J30 – nome do produto – 17;nomenclatura botânica oficial (gênero, espécie, variedade, autor do binômio). Ex. Peumus boldus Molina
Vitis vinifera Linné
Campo 15 ou J35 – Forma física/farmacêutica - 5Preencher conforme tabela no site da ANVISA;Ex. elixir, cápsula gelatinosa dura, solução oral
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PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP1
Paullinia cupana
Campo 16 – Componentes da fórmula - 33Preencher com a nomenclatura botânica oficial, indicando a
relação real, em peso ou volume, entre a matéria vegetal usada e os marcadores e/ou princípios ativos. Os excipientes devem constar conforme a Denominação Comum Brasileira (DCB), Denominação Comum Internacional (DCI), ou a Chemical Abstract Service (CAS).Ex.Extrato seco de Piper methysticum Foster (30% de kavalactona)
Extrato seco de Vitis vinifera Linné (Teor de procianidinas = mínimo 90%)
Tintura de Melissa officinalis L. (Teor de ácido rosmarínico 60 mg/ml)
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PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP1
Cataranthus roseus
Campo 18 – Excipiente ou Princípio Ativo - 1Para substâncias com atividade terapêutica deve ser
consultada a literatura. Quando a concentração estiver muito abaixo das indicações terapêuticas, pode ser admitido o uso como excipiente, na função de edulcoranteou flavorizante. Apresentar justificativa bem embasada para o uso da substância como excipiente.
Campo 19 – Concentração – 5Preencher com o valor numérico e sua respectiva
unidade de medida.QSP para indicar a quantidade de veículo a que será
completada a fórmula.PH para indicar quantidade usada para ajuste de pH.
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3.2 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP2
H01 – Assunto da Petição
J31 – Nome de marca
J33 –Apresentação
J35 – Restrição de uso incorreta
J36 – Condições de armazenamento
J37 e J 38 –Especificação de embalagem
31
23 2119
10
0
5
10
15
20
25nº
oco
rrên
cias
H01 J31 J33 J35 J36 J37 e 38
Cam po de FP2Total 77 tTotal 77 tóópicospicos
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PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP2
Echinacea purpurea
Campo H01 – Assunto da petição – 3Preencher conforme códigos da tabela no site da ANVISA
Campo J31 – Nome de marca – 1Preencher com o nome comercial do medicamento e não
repetir o nome botânico. Ex. Guacolex
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PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP2
Salix alba
Campo J33 – Apresentação do produto – 23Uma tabela de abreviações se encontra no site da ANVISA
para preencher o campo 20 do FP1.Preencher na seguinte ordem:-concentração por unidade de medida-forma farmacêutica abreviada-embalagem secundária-embalagem primária-quantidade: n° de unidades posológicas ou volumeEx. 500 MG CAP GEL DURA CT FR PLAS OPC X 50
(0,25 + 0,30+0,12)ML/5ML XPE CT FR VD OPC X 100 ML0,44 ML/150 ML SOL TOP FR VD AMB X 150 ML
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PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP2
Symphytum officinale
Campo J35 – Restrição de uso/venda incorreta - 20Deve conferir com a literatura e/ou RE 89/04.Venda sob prescrição médica; Uso adulto; Não usar na gravidez.
Campo J36 – condições de armazenamento - 18Deve ser especificada a faixa de temperatura de conservação.Período de validade deve conferir com o estudo de estabilidade.As mesmas condições devem constar na bula e no cartucho.
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4.1. BULA (Portaria 110/97 e RDC 140/03)
Total: 60 ocorrênciasTotal: 60 ocorrências
0,61,2
0,61,2
8,24,7
7,60,6
7,020,5
12,9
0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0
Adequar bula à norma vigente
Ident if icação completa
Apresentar advertências
Condições de armazenamento
Quant if icar princípios at ivos
Não apresentou bula
Indicação conforme literatura
Posologia conforme literatura
Advertências conforme literatura
Indicação conforme RE 89/04
Posologia conforme RE 89/04
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4.2. RÓTULO RDC 333/03
26
11
3
11
3
2
4
0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0
Adequar ró tulo à no rma vigente
Corrigir nome de marca
Apresentar advertências
Identificação completa
Incluir o texto "FITOTERÁPICO"
Número de SAC
Enviar cópia de Lay-out embalagem
TotalTotal 117 ocorrências117 ocorrências
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NOME DE MARCA(Resolução RDC 333/2003)
Papaver somniferum
• Os medicamentos fitoterápicos poderão adotar um nome comercial ou nome popular ou sinônimo usual na literatura técnica. Poderá ser adotada uma parte da nomenclatura botânica associado ao nome da empresa.Correto: Passilex, Allium Lexar.
• Diferenciar por no mínimo 3 letras distintas, presentes ou ausentes,de outro produto já registrado. Incorreto: Passilex e Passilar.
• Não podem constar da rotulagem designações, nomes geográficos, símbolos, figuras, desenhos ou quaisquer indicações que possibilitem interpretação falsa, erro ou confusão quanto à origem, procedência, natureza, composição ou qualidade, ou que atribuam ao produto, finalidades ou características diferentes daquelas que realmente possuam. Incorreto: Ginseng Reforçado; Gingkovigor; Stressbiloba; Guaramemor.
• Não são permitidas referências a “Medicamento Natural” ou congêneres, que transmitam ao consumidor idéia de produto inócuo ou possuidor de propriedades especiais. Incorreto: Flavonat.
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5. RELATÓRIO DE PRODUÇÃO(Principais exigências elaboradas em relação ao relatório de produção)
11%
36%
6%
31%
16%
Não apresenta
Laudoidentificação matéria-primaIdentificação domarcador
Quantificação domarcador
Nomenclaturaoficial botânicacompleta
Total 62 ocorrênciasTotal 62 ocorrências
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6. ESTUDO DE ESTABILIDADE
Guia para realização dos testes de estabilidade de produtos farmacêuticos - RE 560/02; RE 398/04 e no momento atual RE 01/05
Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento.
Usar metodologia descrita em farmacopéia ou formulários oficiais ou metodologia validada, conforme RE 899/03.
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7.CONTROLE DE QUALIDADE
Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos – RE 899/03
Na ausência de monografia oficial de matéria-prima, formas farmacêuticas, correlatos e métodos gerais inscritos na Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial, última edição, constante da Resolução-RDC nº 79/2003, ou então, a metodologia deve ser validada.A validação deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto deve apresentar especificidade (comparação com padrões), linearidade, intervalo, precisão, sensibilidade, limite de quantificação e exatidão adequados à análise.O marcador é um componente ou uma classe de compostos químicos (ex. alcalóides, flavonóides, ácidos graxos, etc.) presente na matéria-prima vegetal, idealmente o próprio princípio ativo, e preferencialmente que tenha correlação com o efeito terapêutico, que é utilizado como referência no controle de qualidade da matéria-prima e produto acabado. (RDC 48/04)
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7.CONTROLE DE QUALIDADEQuando não se tem disponível as monografias farmacopéicas com marcadores definidos, o requerente pode selecionar e identificar marcadores adequados. A escolha dos marcadores deve ser justificada. As substâncias marcadoras deveriam exibir as seguintes características:
ser característica ou única para um extrato vegetal; estar relacionada ao efeito terapêutico;ser uma substância com uma estrutura química estabelecida; estar presente na preparação da droga vegetal e no produto acabado em quantidade suficiente para permitir o desenvolvimento e a criação de método analítico cientificamente válido para ambos; ser acessível para quantificação com equipamentos analíticos comuns: cromatografia gasosa [CG], cromatografia líquida de alta eficiência [CLAE], cromatografia de camada delgada [CCD], para manter os custos de análises moderados; ser suficientemente estáveis sob as condições de armazenamento e uso do produto final; não estar presente em outras plantas contidas no produto acabado, quando énecessário quantificar seletivamente o conteúdo de uma planta ou preparado vegetal em um produto com multicomponentes; estar comercialmente disponível ou ser passível de isolamento pela empresa em seu próprio laboratório.
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7.CONTROLE DE QUALIDADE
O marcador deve ser substância característica ou única para um material vegetal ou preparação vegetal e estar relacionada ao efeito terapêutico :
Os flavonóides são produtos do metabolismo secundário vegetal e participam da formação dos pigmentos vegetais, estrutura da parede celular e na defesa contra patógenos.
Ex. Hypericum perforatum - na sua constituição encontramos os flavonóidesluteolina, quercetina, canferol e miricetina. Seu efeito antidepressivo vem em parte das naftodiantronas, incluindo hipericina efeito terapêutico e específico marcador.
Na ausência de uma substância específica identificada, quantificar vários marcadores e estabelecer uma relação fixa entre eles, que caracterize o extrato. Surgimento de uma alteração na relação entre os marcadores ou surgimento de um novo pico reavaliar o processo de produção: matéria-prima, solventes, controle de qualidade.
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CONTROLE DE QUALIDADE
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POSSÍVEIS CAUSAS DA DISCREPÂNCIA ENTRE AS DUAS CROMATOGRAFIAS
Utilização de diferentes solventes no momento da extração da planta pode deixar de extrair algumas substâncias com polaridades diferentes, acarretando alterações no efeito terapêutico do produto.
Detecção feita em outro comprimento de onda, sódetectando alguns grupos estruturais semelhantes e excluindo outros.
Utilização de fase móvel de polaridade diferente e algumas moléculas não foram eluídas adequadamente.
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IMPORTÂNCIA DO CONTROLE DE QUALIDADE
Adquirir ou produzir extrato de composição constante.
Produzir medicamento de composição constante.
Conquistar a confiança da população e dos profissionais de saúde com um produto de qualidade e efeito terapêutico constante.