Fenilcetonúria
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Teratogenicidade Cardíaca em ratos com
Fenilcetonúria Maternal: Definindo parâmetros
fenotípicos e influências de fundo genético
Jéssica Lima Conceição
Graduanda de Ciências Biológicas- UFMA
Membro da Liga Acadêmica de Genética Médica- UFMA
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Introdução Malformações cardiovasculares (CVMS) são defeitos
congênitos comuns, que ocorrem em uma taxa de 5-8/1000
nascidos vivos e respondem por ¼ de todos os defeitos
congênitos.
Fatores genéticos e ambientais
Trissomia 21
Síndrome de Turner
Distúrbios de um único gene (GATA4, Nkx2.5, NOTCH1)
Exposição pré-natal ao Etanol
Diabetes Materna
Fenilcetonúria Maternal (MPKU)
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O que é Fenilcetonúria?
Erro inato do metabolismo
Ocorre 1 em a cada 10.000 - 15.000 nascidos vivos
Herança autossómica recessiva
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Fenilalanina Tirosina
Fenilalanina Tirosina
PHA
PHA
Fenillactato
Fenilacetato
Fenilapiruvato
Nádia. et al. 2000
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Classificação das deficiências de
fenilalanina hidróxilase segundo a
atividade enzimática
FORMA ATIVIDADE ENZIMÁTICA
FAL SANGUÍNEA TRATAMENTO
FNC clássica <1 %
>20 mg/dl SIM
FNC leve 1-3 %
10-20 mg/dl SIM
Hiperfenilalaninemia permanente
> 3%
<10 mg/dl NÃO
Trefz FK. et al.1985
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PKU-Maternal
• Retardo do crescimento
• Microcefalia
• Dismorfias
• Deficiência intelectual
• CVM
CVM - MPKU 7- 15%
Coarctação da aorta (COA)
Tetralogia de Fallot (TOF)
Defeitos no septo Ventricular (VSD)
Síndrome do coração esquerdo hipoplásico (SHCE)
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Diagnóstico:
Clínico - triagem neonatal.
Laboratorial – fluorimetria ,espectrometria
de massa.
Trefz FK. et al.1985
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Quadro clínico
Atraso global do desenvolvimento
Neuropsicomotor
deficiência mental
comportamento agitado ou padrão autista
convulsões
odor característico na urina
Trefz FK. et al.1985
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Objetivo
Delinear parâmetros críticos em que a
fenilalanina é um teratogénico cardiovascular
e estudar os efeitos de fundo genético.
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Materiais e Métodos
Mouse BTBR Pah enu2
Mouse C57B/L6J
Mouse C3H/HeJ
Fêmeas homozigotas
mutantes para Pah enu2
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1-Dosagem Experimental de Fenilalanina – Quatro grupos de tratamento para investigar o nível
crítico materno:
controle (<360 μM)
baixa (de 360-600 μM)
médio (600-900 μM)
elevado (> 900 μM)
Níveis de Phe foram obtidos no início do estudo, E5.5, E10.5, E15.5 e no sacrifício.
Fêmeas homozigóticos mutantes de C57B/L6J Pah enu2 e C3H/HeJ Pahenu2 linhagens congênitas
Ração deficiente de Phe
e suplementação 0,7 g /L
Phe na água para manter
os níveis de Phe no soro
materno <360 μM
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2-Exposição Temporária a Fenilalanina
Ração deficiente de Phe e
suplementação 0,7 g /L Phe na água
para manter os níveis de Phe no soro
materno <360 μM
Foram expostos a uma dieta rica em
Phe por períodos escalonados ao
longo de dias E7.5-E15.5
Um dia sem ingestão Phe (ração e água
deficiente Phe).
As fêmeas foram sacrificados em E18.5
e fetos dissecados. Os níveis Phe
Maternal foram coletados, 48 horas e
24 horas após a exposição.
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Análise da Fenilalanina Níveis de Phe
-Amostras de sangue submandibular
-Amostras de sangue cardíaco
Espectrometria de
massa em tandem
Analisador de
aminoácidos
As amostras foram processadas no Laboratório de
Bioquímica do Hospital Infantil Nationwide
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Resultados
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BTBR- Defeito do septo
ventricular (VSD), dupla
via de saída do ventrículo
direito(DORV), Artéria do
Arco aórtico (AAA).
C3H- Esteriose da válvula
aórtica (AVS), hipertrofia
sub-ventricular (VH).
BL6- Interrupção do arco
aórtico (IAA), arco
aórtico a direita (RAA).
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Discussões
• 1) cardiovascular associado MPKU defeitos ocorrem de um modo dependente da dose, de acordo com os níveis de Phe maternos.
• 2) O tempo de exposição por Phe corresponde ao padrão humano.
• 3) a base genética influencia a incidência e fenótipo de defeitos cardiovasculares MPKU associados.
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• Semelhante ao humano, perda de gravidez, quando níveis de Phe no soro materno são altos.
• Com base em estudos anteriores, previa-se o fundo genético C3H/HeJ que demonstraria um aumento na incidência de CVMs, mas não podíamos prever o resultado para o C57BL / 6.
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OBRIGADA