Fatores individuais que afetam a ação farmacológica

Profa. Dra. Marilia T. C. C. Patrão

Variação ou Variabilidade Individual

Diferenças na resposta a um fármaco, causadas por concentrações diferentes nos locais de ação do fármaco ou por diferentes respostas a uma mesma concentração do fármaco. Podem resultar em:

ausência de eficácia; efeitos colaterais inesperados.

Os três principais tipos de variabilidade são:

Farmacocinética; Farmacodinâmica;Idiossincrásica.

As principais causas de variabilidade individual são:

IdadeSexoPeso e composição corpóreaFatores genéticos (ex.: etnia)Fatores imunológicosEstados patológicos

Fatores que interferem nas ações dos fármacos

Extrínsecos:Constitucionais:•Espécie animal •Etnia

•Idadebiotransformação, barreira hematoencefálica•Peso e composição corpóreaobesos possuem menos “água”•Sexodiferenças na biotransformação•Fatores Genéticosdiferentes densidades enzimáticas•Fatores Imunológicos

Condicionais:•Estados patológicos•Estado psicológico – efeito placebo

Intrínsecos:Relacionados ao fármaco:•Formulação farmacêuticacápsulas, comprimidos ou drágeas

•Via de administração

•Condições de usoefeitos cumulativos, tolerância

•Associação medicamentosa

•Fatores físico-químicos: lipossolubilidade, coeficiente de partição óleo/água, tamanho e forma molecular, carga elétrica.

Fatores

Fatores que interferem nas ações dos fármacos

Efeitos da Etnia

Ex.: chineses x caucasianos no metabolismo do álcool (deficiência de aldeído desicrogenase)

Ex.2: Sensibilidade ao propranolol

- Fatores genéticos + Fatores ambientais

+ sensíveis aos efeitos do propranolol

- sensíveis aos efeitos do propranolol

Porém…Metabolismo do propranolol é mais

rápido!

Efeitos da Etnia

Ex.: chineses x caucasianos no metabolismo do álcool (deficiência de aldeído desicrogenase)

Ex.2: Sensibilidade ao propranolol

- Fatores genéticos + Fatores ambientais

+ sensíveis aos efeitos do propranolol

- sensíveis aos efeitos do propranolol

Porém…Metabolismo do propranolol é mais

rápido!

Variabilidade farmacodinâmica

Efeitos da Idade

Eliminação de fármacos é menos eficiente em recém-nascidos e em pessoas idosas efeitos são mais prolongados nos extremos da vida

Principais fatores envolvidos:

Fatores fisiológicos (ex.: reflexos cardiovasculares alterados)Fatores patológicos (ex.: hipotermia)Composição corpórea alterada (relação água/gordura)Diferenças na excreção renalDiferenças na taxa de biotransformação Diferenças na sensibilidade aos fármacos

Efeitos da Idade

Efeitos marcantes nos extremos da vida

Principais fatores envolvidos:

Fatores fisiológicos (ex.: reflexos cardiovasculares alterados)Fatores patológicos (ex.: hipotermia)Composição corpórea alterada (relação água/gordura)Diferenças na excreção renalDiferenças na taxa de biotransformaçãoDiferenças na sensibilidade aos fármacos

Efeitos da Idade

Efeitos marcantes nos extremos da vida

Principais fatores envolvidos:

Fatores fisiológicos (ex.: reflexos cardiovasculares alterados)Fatores patológicos (ex.: hipotermia)Composição corpórea alterada (relação água/gordura)Diferenças na excreção renalDiferenças na taxa de biotransformaçãoDiferenças na sensibilidade aos fármacos

Efeitos da IdadeDiferenças na excreção renal

Eliminação dos fármacos é menos eficiente nos extremos da vida aumento na meia-vida plasmática

Ritmo de filtração glomerular (RFG) em recém –nascidos é reduzida, assim como função tubular meia-vida plasmática de alguns fármacos pode aumentar consideravelmente.

Após 1 semana, função renal já é semelhante a de adultos (exceção: prematuros)

RFG começa a declinar aos 20 anos de idade (queda chega a 50% aos 75 anos)

Variação Farmacocinética:Efeito da idade nas meias-vidas plasmáticas de várias drogas

Efeitos da Idade

Efeitos marcantes nos extremos da vida

Principais fatores envolvidos:

Fatores fisiológicos (ex.: reflexos cardiovasculares alterados)Fatores patológicos (ex.: hipotermia)Composição corpórea alterada (relação água/gordura)Diferenças na excreção renalDiferenças na taxa de biotransformaçãoDiferenças na sensibilidade aos fármacos

Efeitos da IdadeDiferenças na biotransformação

Recém-nascidos têm baixa atividade de uma série de enzimas microssomais, como por exemplo oxidase microssomal, glicorunil transferase, acetil transferase hepática, esterases plasmáticas falta de atividade de conjugação aumento da meia vida plasmática

Ex.: Síndrome do bebê cinzento (cloranfenicol)

Idosos: atividade de enzimas microssomais diminui, além de o volume de distribuição (relação água/gordura) ser alterada aumento da meia vida plasmatica

Ex: Diazepam x esquecimento de fatos recentes

Variação Farmacocinética:Efeito da idade nas meias-vidas plasmáticas de várias drogas

Efeitos da Idade

Efeitos marcantes nos extremos da vida

Principais fatores envolvidos:

Fatores fisiológicos (ex.: reflexos cardiovasculares alterados)Fatores patológicos (ex.: hipotermia)Composição corpórea alterada (relação água/gordura)Diferenças na excreção renalDiferenças na taxa de biotransformaçãoDiferenças na sensibilidade aos fármacos

Variação Farmacodinâmica:Efeitos da IdadeDiferenças na sensibilidade aos fármacos

A mesma concentração plasmática pode causar efeitos diferentes em jovens e idosos

Efeitos da Gravidez

Alterações fisiológicas podem alterar eliminação do fármaco na mãe e no feto.

concentração plasmática de albumina é menor

débito cardíaco está aumentado

barreira placentária: fármacos que atravessam são lentamente eliminados

Variação FarmacocinéticaEfeitos da Gravidez

Fatores Genéticos

Estudos em gêmeos idênticos Muito da variabilidade individual é geneticamente determinada

Farmacogenética: estuda o papel da herança na variabilidadede resposta a fármacos.

Resposta pode variar de reações adversas, potencialmente letais, a igualmente séria falta de eficácia terapêutica.

Infuência em aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos

Fatores Genéticos

Estudos em gêmeos idênticos Muito da variabilidade individual é geneticamente determinada

Farmacogenética: estuda o papel da herança na variabilidadede resposta a fármacos.

Resposta pode variar de reações adversas, potencialmente letais, a igualmente séria falta de eficácia terapêutica.

Infuência em aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos

Fatores Genéticos

Estudos em gêmeos idênticos Muito da variabilidade individual é geneticamente determinada

Farmacogenética: estuda o papel da herança na variabilidadede resposta a fármacos.

Resposta pode variar de reações adversas, potencialmente letais, a igualmente séria falta de eficácia terapêutica.

Infuência em aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos

Fatores Genéticos

Principais modificações: polimorfismos de uma única base, inserções, deleções e repetições de microssatélites e o splicing de RNA.

Primeiros estudos de farmacogenômica: não haviam ferramentas para investigação em nível molecular observação de pacientes

Fenotipagem: determinação do índice metabólico do paciente (qt de fármaco excretado/qt de fármaco administrado)Divisão em metabolizadores lentos, metabolizadores intermediários, metaboliadores extensivos e metabolizadores ultra-rápidos (classificação pode mudar de acordo com o gene estudado)

Variação genética da enzima N-acetiltransferase 2 (NAT2). Concentrações plasmáticas de isoniazida em 267 indivíduos 6h após a administração de uma dose oral idêntica. A distribuição bimodal da frequência em acetiladores rápidos e lentos resulta de polimorfismos posteriormente identificados no gene NAT2.

Fatores GenéticosFenotipagem

Fatores Genéticos

Com o advento de ferramentas moleculares, foi possível correlacionar dados de fenotipagem com características do DNA dos pacientes.

Ex.: Variações polimórficas do gene da citocromo P450 2D6 (CYP2D6) – metabolizadores ultra rápidos mostraram ter múltiplas cópias do gene em questão!

Variações polimórficas da tiopurina S-metiltransferase (TPMT) - TPMT*1 é o alelo selvagem, associado com a alta atividade da enzima TPMT e designado por TPMTH. O alelo TPMT*3A, associado com a baixa atividade e designado por TPMTL, é o principal responsável pelos efeitos tóxicos do fármaco. Homozigotos TPMT*3A estão sob risco muito aumentado de mielossupressão quando tratados com doses-padrão de tiopurinas!

Farmacogenética da citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e da tiopurina S-metiltransferase (TPMT). (A) Distribuição da frequência da razão de debrisoquina pelo seu metabolito 4-hidroxidebrisoquina em 1011 suecos. “Cutoff” sinaliza a demarcação entre metabolizadores lentos (PMs) e intermediários (EMs). UMs, metabolizadores ultra-rápidos. (B) Distribuição da frequência do nível de atividade eritrocitária da TPMT em 298 doadores de sangue europeus selecionados aleatoriamente. TPMTL e TPMTH indicam baixa (Low) e alta (High) atividade e correspondem aos alelos TPMT*3A e TPMT*1, respectivamente, identificados posteriormente.

Fatores GenéticosFenotipagem + Ferramentas de Biologia Molecular

Reações Idiossincrásicas

Reações nocivas, algumas fatais, que ocorrem em uma minoria deindivíduos.

Podem ocorrer com baixas doses

Fatores genéticos podem ser responsáveis

Ex.: Sensibilidade ao antimalárico primaquina: deficiência na G6PD leva a hemólise em 5-10% de indivíduos caribenhos.

G6PD é responsável por manter nível de glutationa na hemácia reduzido primaquina reduz conteúdo de glutationa da hemácia!

Reações Idiossincrásicas

Reações nocivas, algumas fatais, que ocorrem em uma minoria deindivíduos.

Podem ocorrer com baixas doses

Fatores genéticos podem ser responsáveis

Ex.: Porfirias: ausência de uma enzima hepática necessária para a síntese do heme acúmulo de precursores do heme contendo porfirina ataques neurológicos, distúrbios GI etc fármacos indutores enzimáticos podem precipitar essas crises (indução da ALA sintase, que sintetiza porfirina)

Variações devidas a patologias

Alterações Farmacocinéticas:

• Absorção:– Estase gástrica (p. ex., enxaqueca);– má-absorção (p. ex., esteatorréia a partir de insuficiência pancreática);– edema da mucosa ileal (p.ex. falência cardíaca, síndrome nefrótica).

• Distribuição:– Ligação alterada à proteína plasmática (p. ex., da fenitoína na falência renal crônica);– Barreira hematoencefálica prejudicada (p. ex. à penicilina na meningite).

• Metabolismo:– Doença hepática crônica;– Hipotermia.

• Excreção:– Falência renal aguda e/ou crônica.

Variações devidas a patologias

Alterações Farmacodinâmicas:

• Receptores (p. ex., miastenia gravis – acs anti rcpt nicotínicos -, diabetes insipidus nefrogênico – rcpt anormais de ADH -, hipercolesterolemia familiar – alterações no rcpt de LDL).

• Transdução de sinal (p. ex., pseudohipoparatireoidismo – acoplamento prejudicado com AC -, puberdade precoce familiar – mutação em GPCR, gerando rcpt constitutivamente ativo).

• Mecanismos desconhecidos (p. ex. sensibilidade aumentada à petidina nohipotireoidismo).

Dessensibilização e Taquifilaxia

Perda do efeito de uma substância, comumente observada quando administrada de modo contínuo ou repetidamente.

Taquifilaxia: evento agudoDessensibilização: evento crônico

O tempo decorrido entre o início e a recuperação varia de segundos a dias ou semanas, e existem muitos mecanismos diferentes envolvidos.

• Os mecanismos incluem:– Alteração nos receptores;– Exaustão de mediadores;– Aumento do metabolismo da substância;– Mecanismos fisiológicos compensatórios;– Extrusão da substância das células (responsável pela resistência a agentes quimioterápicos).