FarmacologiaFarmacologiado do SistemaSistema ... SNA Colinergico.pdf · Órgão EfetorÓrgão...
-
Upload
truongtram -
Category
Documents
-
view
214 -
download
0
Transcript of FarmacologiaFarmacologiado do SistemaSistema ... SNA Colinergico.pdf · Órgão EfetorÓrgão...
08/10/2015
1
FarmacologiaFarmacologia do do SistemaSistemaNervosoNervoso AutônomoAutônomo ColinérgicoColinérgico e e
SistemaSistema NervosoNervoso SomáticoSomático
Prof. Dr. Gilda Angela Prof. Dr. Gilda Angela NevesNeves –– UFRJ UFRJ –– 20152015
Sistema Nervoso Central
Sistema Nervoso Periférico
Sistema Nervoso Autônomo
Sistema Nervoso Somático
Sistema Nervoso
08/10/2015
2
Nervos cranianos
III - óculomotor
V – trigêmeo
VII – facial
IX - glossofaríngeo
Nervos pélvicos
08/10/2015
3
Síntese de Acetilcolina
Colina Acetiltransferase
Localização: citoplasma dos terminais nervosos
OHN
+CH
3
CH3
CH3
CH3
SCoA
O
CH3
ON
+
O
CH3
CH3
CH3
+
08/10/2015
4
Receptores Acetilcolina
Muscarínicos
Acoplados a proteína G
Cinco tipos: M1 a M5
Agonista clássico:
O
N
CH3
CH3
CH3
HCH
3
H
HOH
+
(+)-Muscarina
Amanita muscaria
Receptores Muscarínicos Segundos Mensageiros
M1 – M3 – M5Proteína Gαq/11
Ativação da fosfolipase C (PLC)
08/10/2015
5
Receptores Muscarínicos Segundos Mensageiros
M2 – M4Proteína Gαi/o
Inibição da adenilato ciclase (AC)
Receptores Muscarínicos Segundos Mensageiros
M2 – M4Proteína Gβγ
Abertura de canais de K+
08/10/2015
6
Receptores MuscarínicosLocalização
M1SNC, autorreceptor gânglios antonômicos (SNS)
M2coração, músculo liso, SNCautorreceptor
M3glândulas exócrinasmúsculo liso
M4 SNC
M5 SNC
Receptores Acetilcolina
Nicotínico
Receptor ionotrópico
Pentâmero (subunidades α, β, δ, ε, γ)
Permeáveis a íons Na+ e Ca2+
Agonista clássico:
N
N
CH3H
S(+)-NicotinaNicotiana tabacum
08/10/2015
7
Receptores Nicotínicos
NmMúsculo esquelético
(α1)2β1εδ
NnGânglios, medula adrenal
(α3)2(β4)3
NSNC(α4)2(β2)3
(α7)5
Degradação da AcetilcolinaAcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase
Localização: membrana pós-sináptica, citoplasma, plasma
CH3
ON CH
3
CH3
CH3
O
CH3
OH
O
OHN CH
3
CH3
CH3
+ ++
EMBRIONÁRIA MUSCULARINTRACELULAR
PLASMA
CEREBRAL
08/10/2015
8
Funções do Funções do Sistema NervosoSistema NervosoParassimpáticoParassimpático
Sistema de reserva de energia
Prepara o organismo para a sobrevivência
futura
Acetilcolina - Músculo Liso
M3 M2
08/10/2015
9
Acetilcolina – Células Secretórias –
Órgão EfetorÓrgão Efetor Efeito ParassimpáticoEfeito Parassimpático Principal Principal ReceptorReceptor
Olho
Músculo circular da íris
Músculo ciliar
Glândula lacrimal
Contração (miose)
Contração (visão próxima)
↑ Secreção
M3, M2
M3, M2
M3, M2
08/10/2015
10
Órgão EfetorÓrgão Efetor Efeito ParassimpáticoEfeito Parassimpático Principal Principal ReceptorReceptor
Pulmões
Músculo liso
Glândulas
Contração
↑ Secreção
M3, M2
M3, M2
Trato Gastrointestinal
Musculatura lisa
Esfíncter
Secreções
Contração (↑ motilidade)
Relaxamento
↑
M3, M2
M3, M2
M3, M2
Trato Genitourinário
Musculatura lisa bexiga
Trígono e Esfíncter
Ureter
Contração
Relaxamento
↑ Tônus e motilidade
M3
M3, M2
M3
Órgão EfetorÓrgão Efetor Efeito ParassimpáticoEfeito Parassimpático Principal Principal ReceptorReceptor
Glândulas salivares
Glândulas nasofaríngeas
Glândulas sudorípadaras
↑ Secreção de água e K+
↑ Secreção
↑ Secreção
M3
M3
M3
Medula Suprarrenal ↑ Secreção adrenalina Nn
08/10/2015
11
Órgão EfetorÓrgão Efetor Efeito ParassimpáticoEfeito Parassimpático Principal Principal ReceptorReceptor
Coração
Nodo sinoatrial
Átrio
Nodo atrioventricular
Ventrículo
Cronotropismo negativo
Inotropismo negativo
Dromotropismo negativo
Pouco efeito
M2
M2
M2
M2
Órgão EfetorÓrgão Efetor Efeito ParassimpáticoEfeito Parassimpático Principal Principal ReceptorReceptor
Coração
Nodo sinoatrial
Átrio
Nodo atrioventricular
Ventrículo
Bradicardia
Inotropismo negativo
Dromotropismo negativo
Pouco efeito
M2
M2
M2
M2
08/10/2015
12
Órgão EfetorÓrgão Efetor Efeito ParassimpáticoEfeito Parassimpático Principal Principal ReceptorReceptor
Endotélio vascular Sem efeito M3
X
⊕⊕⊕⊕
Efeito da Administração de Acetilcolina Efeito da Administração de Acetilcolina sobre a Pressão Arterialsobre a Pressão Arterial
08/10/2015
13
EfeitoEfeito dada AcetilcolinaAcetilcolina nana PlacaPlaca MotoraMotora
Agentes ColinérgicosDiretos
Antagonistas Muscarínicos
Agentes Colinérgicos Indiretos
Antagonistas Nicotínicos
08/10/2015
14
Agentes ColinérgicosDiretos
Antagonistas Muscarínicos
Agentes Colinérgicos Indiretos
Antagonistas Nicotínicos
Acetilcolina e Receptor Muscarínico
08/10/2015
15
mAChR nAChR AChase
Acetilcolina +++ +++ +++
Metacolina +++ + ++
Carbacol ++ +++ -
Betanecol +++ - -
Pilocarpina ++ - -
CH3
ON CH
3
CH3
CH3
O
+
CH3
ON CH
3
CH3
CH3
O CH3
+
NH2
ON CH
3
CH3
CH3
O
+
NH2
ON CH
3
CH3
CH3
O CH3
+
O
N
NCH
3
O
CH3
AgonistasAgonistas MuscarínicosMuscarínicos
AgonistasAgonistas MuscarínicosMuscarínicosUsos Clínicos:� Hipotonia do trato gastrointestinal ou urinário - betanecol� Xerostomia (Síndrome de Sjögren) - pilocarpina, cevimelina� Glaucoma - pilocarpina, carbacol
Reações Adversas: � Ativação de úlcera péptica� Cólica abdominal� Hipotensão� Broncoespasmo
Contra-indicações: obstrução do trato intestinal ou urinário, úlcera péptica, bradicardia, arritmia cardíaca, asma
CevimelinaSeletivo M3
08/10/2015
16
Agentes ColinérgicosDiretos
Antagonistas Muscarínicos
Agentes Colinérgicos Indiretos
Antagonistas Nicotínicos
Acetilcolinesterase Acetilcolinesterase -- Sítio CatalíticoSítio Catalítico--
08/10/2015
18
ArilcarbamatosArilcarbamatos
ONH
O
CH3
N
N
CH3
CH3
FisostigminaProtótipo
< Estabilidade química
ON
O
CH3
CH3
N
CH3
CH3
CH3
+
Neostigmina↓ BD v.o. (1-2%)
N
ON
O
CH3
CH3
CH3
+
ON
O
CH3
CH3
NCH
3
CH3
CH3
Piridostigmina ↓ BD v.o. (10-20%)
RivastigminaInibidor pseudo-irreversível
Outros Inibidores ReversíveisNão são substratos da acetilcolinesterase. Apenas se ligam ao sítio
catalítica da enzima, impedindo a ligação da acetilcolina
N
NH2
O
CH3 O
HOH
N
CH3
OCH
3
O
CH3
O
N
Tacrina(Cognex®)
Galantamina(Reminyl®)
Donepezila(Eranz®)
08/10/2015
19
InibidoresInibidores dada AcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase
Usos Clínicos:� Glaucoma – fisostigmina, neostigmina� Hipotonia do trato gastrointestinal ou genitourinário – neostigmina� Miastenia gravis – neostigmina, piridostigmina� Intoxicação por antimuscarínicos - fisostigmina� Reversão do efeito de bloqueadores musculares não-
despolarizantes – neostigmina� Doença de Alzheimer – rivastigmina, galantamina,
donepezila
InibidoresInibidores dada AcetilcolinesteraseAcetilcolinesteraseReações Adversas: � Salivação� Ativação de úlcera gástrica� Cólica abdominal� Hipotensão (induzida apenas pela redução no débito cardíaco)� Broncoespasmo
Contra-indicações:� Obstrução do trato gastrointestinal ou urinário� Úlcera péptica� Bradicardia� Arritmia cardíaca� Asma
08/10/2015
20
Inibidores IrreversíveisSão substratos da acetilcolinesterase.
Reagem com a enzima formando uma forma fosfatada da mesma muito mais estável
Organofosforados
O P O
O
F
CH3
CH3
CH3
CH3
Uso: inseticidas e gases bélicos
Ésteres ou tioésteres do ácido fosfórico
Extremante estáveis à hidrólise
Moléculas muito lipofílicas
Intoxicação por Intoxicação por OrganofosforadosOrganofosforados
Ações muscarínicas periféricas:� broncoconstricção� sudorese� miose� bradicardia� incontinência urinária� diarréiaAções nicotínicas periféricas:� fasciculações� taquicardia� hipertensãoAções centrais:� inquietação, insônia, convulsão� depressão respiratória e colapso cardiovascular
08/10/2015
21
Tratamento farmacológico:� antagonista muscarínico
(atropina)� regenerador da AChE
(pralidoxima)� anticonvulsivante (diazepam)
Intoxicação por Intoxicação por OrganofosforadosOrganofosforados
AChE-SerO
POR
OR
O
AChE-SerO
PO
OR
O
AChE-SerO
PO
O
O
envelhecimento
envelhecimento
Envelhecimento
Clivagem de uma ou mais ligações fosfoéster,
originando um ânion fosfato
08/10/2015
22
Agentes ColinérgicosDiretos
Antagonistas Muscarínicos
Agentes Colinérgicos Indiretos
Antagonistas Nicotínicos
N
CH3
O
O
OH
N
CH3
O
O
O
OH
Atropa belladonaDatura stramonium
Atropina(±)-hiosciamina
Escopolamina(-)-hioscina
08/10/2015
23
Antagonistas MuscarínicosCompetitivos, reversíveis, a maioria não seletivo
M1 , M4
Atropina x Acetilcolina
08/10/2015
24
Efeitos Antimuscarínicos
� Diminuição das secreções (ex: salivar, brônquica, sudorese)� Midríase� Broncodilatação (especialmente em pacientes asmáticos)� Relaxamento musculatura intestinal, trato biliar, trato urinário� Taquicardia� SNC: sedação, amnésia
Atropina: Relação ocupação x efeitoAtropina: Relação ocupação x efeito
08/10/2015
25
veloc. demicção
salivação
acomodaçãovisual
freq.card.
Sensibilidade Sensibilidade Diferenciada ao Diferenciada ao
Bloqueio MuscarínicoBloqueio Muscarínico
ATROPINA
Usos: � Parada cárdio-respiratória� Bradicardia sinusal� Reversão do bloqueio AV � Pré-anestésico: bloqueio de reflexos vagais gerados pelaintervenção cirúrgica, prevenção do aumento de secreção brônquica causada por anestésicos inalatórios� Intoxicação por organofosforados� Colírio midriático
ESCOPOLAMINA
Usos:� Colírio midriático� Cinetose (uso transdérmico em crianças)� Antiespasmódico
Comercializada na forma de N-butilbrometo
08/10/2015
26
IpratrópioIpratrópio e e TiotrópioTiotrópio
� Emprego: broncodilatação em casos de DPOC e asma
� Uso inalatório Ipratrópio – 3 x dia(solução/aerossol)
Tiotrópio – 1 x dia (pó)
� Baixa absorção por via oral
� Principal reação adversa: boca seca
AntimuscarínicosAntimuscarínicos usadosusados no no TratamentoTratamento dadaBexigaBexiga UrináriaUrinária HiperativaHiperativa
Oxibutinina TrospiumTolterodina
Seletividade tecidual
SolifenacinaSeletivo M3
DarifenacinaSeletivo M3
FesoterodinaSeletivo M3
08/10/2015
27
AntimuscarínicosAntimuscarínicos usadosusados no no TratamentoTratamento dadaBexigaBexiga UrináriaUrinária HiperativaHiperativa
AntimuscarínicosAntimuscarínicos usadosusados emem OftalmologiaOftalmologia
� Emprego: indução de midríase e cicloplegia em exames oftálmicos� Preferir uso de fármacos de curta duração de ação
Fármaco Duração de Efeito (dias)
Concentração de Uso (%)
Atropina 7 – 10 0,5 – 1
Escopolamina 3 – 7 0,25
Homatropina 1 – 3 2 – 5
Ciclopentolato 1 0,5 – 2
Tropicamida 0,25 0,5 – 1
Ciclopentolato Tropicamida
08/10/2015
28
Antagonistas Muscarínicos Antagonistas Muscarínicos de Ação Central
Emprego Terapêutico: Tratamento sintomático da doença de Parkinson(terapia de segunda linha)
Utilizados como monoterapia ou em associação
Moléculas mais lipofílicas
Importantes reações adversas (ações periférica)
N
OH
N
OH
Biperideno (Akineton®) Triexifenidil (Artane®)
AntimuscarínicosAntimuscarínicosContra-indicações:� Glaucoma� Retenção urinária/constipação intestinal� Xerostomia� Gravidez, lactação� Atenção com idosos (memória recente)
Sinais de intoxicação: xerostomia, constipação, retenção urinária, palpitação (taquicardia), agitação psicomotora, hipertermia, visão turva, ataxia, alucinações, coma
Tratamentomedidas de suporte, fisostigmina, benzodiazepínicos
08/10/2015
29
Agentes ColinérgicosDiretos
Antagonistas Muscarínicos
Agentes Colinérgicos Indiretos
Antagonistas Nicotínicos
Antagonistas Nicotínicos
Bloqueadores Ganglionares
Bloqueadores Neuromusculares
08/10/2015
30
Bloqueadores Neuromusculares
Fármacos que interferem seletivamente com a transmissão de impulsos na placa motora, propiciando
relaxamento muscular.
BloqueadoresDespolarizantes
BloqueadoresNão-Despolarizantes
08/10/2015
31
Bloqueadores Não-Despolarizantes
Curare – veneno de flechas indígenas utilizado na caça
TUBOCURARINA
Muito pouco absorvida por via oral
Primeiro bloqueador neuromuscular utilizado na terapêutica
Superada por fármacos sintéticos e semi-sintéticos
Bloqueadores Não-Despolarizantes
MECANISMO DE AÇÃO
Antagonismo competitivo reversível de receptores nicotínicos presentes na junção neuromuscular
PARALISIA MOTORA
08/10/2015
32
Bloqueadores Não-Despolarizantes
PROGRESSÃO DO EFEITO
Músculos oculares extrínsecos
Pequenos músculos da face
Extremidades (dedos)
Faringe
...
Músculos intercostais e diafragma
Bloqueadores Não-Despolarizantes
PRINCIPAIS FÁRMACOS
Benzilisoquinolinas: metocurarina, doxacúrio, atracúrio, cisatracúrio, mivacúrio,
Aminoesteróides: pancurônio, vecurônio, pipecurônio, rocurônio, alcurônio
Outros: galamina
Não apresentam diferença de eficácia
Diferem quanto ao perfil farmacocinético e de efeitos adversos
08/10/2015
33
Bloqueadores Despolarizantes
MECANISMO DE AÇÃOAgonismo de receptores nicotínicos musculares
Bloqueadores Despolarizantes
PRINCIPAL FÁRMACO
Suxametônio (Succinilcolina)
Efeitos adversos importantes: aumento da pressão intra-ocular, hipertermia maligna (condição genética que leva à um intenso espasmo muscular e dramática
elevação da temperatura corporal)
Não apresenta diferença de eficácia em relação aos não-despolarizantes
08/10/2015
34
Bloqueadores Despolarizantes
Bloqueadores Não-Despolarizantes
Relaxamento inicialmente expressa-se na forma fasciculações
musculares
Efeito potencializado pela administração de anticolinesterásicos
Induz relaxamento flácido imediato
Efeito bloqueado pela administração de anticolinesterásicos
Indicações Clínicas
Intubação EndotraquealSuxametônio
Início rápido (30 – 60 s)Duração curta (5 – 10 min)
UTI'sControle da Ventilação
Último recurso no manejo de situações clínicas graves
PancurônioContra-indicação: disfunção
hepática ou renal
Atracúrio ou Cisatracúrio
Relaxamento Cirúrgico Critérios de escolha:
Início e duração de efeitoPerfil de efeitos adversos (cardiovasculares)
08/10/2015
35
Fármaco Metabolismo (%) Eliminação Renal
Curta duraçãoSuxametônio Colinesterases (98) < 2 %Mivacúrio Colinesterases (98) < 5 %
Ação intermediáriaAtracúrio Eliminação de Hoffman (75) 10 – 40 %Cisatracúrio Eliminação de Hoffman (77) 16 %Vecurônio Fígado (35) 45 %Rocurônio Não < 10 %
Longa AçãoPancurônio Fígado (15) 85 %Pipercurônio < 10% > 90 %Metocurarina Não > 98 %Doxacurônio Não > 90 %Alcurônio Não 85 %Galamina Não 100 %
Eliminação de Hofmann
08/10/2015
36
Hipotensão (aumento da liberação de histamina): tubocurarina, alcurônio, atracúrio, mivacúrio, suxametônio
Broncoespasmo (aumento da liberação de histamina): atracúrio, mivacúrio, cisatracúrio
Hipertensão e taquicardia (bloqueio ganglionar): pancurônio, rocurônio, alcurônio, galamina
Arritmias (estímulo de receptores muscarínicos): suxametônio
Hipercalemia: suxametônio
Perfil de Efeitos Adversos
Fármacos Ação nos Ação Muscarínica Liberação Gânglios de Histamina
Suxametônio estímulo estímulo leveAtracúrio não não leveCisatracúrio não não nãoDoxacurônio não não nãoMetocurarina pq bloqueio não leveMivacúrio não não moderadaTubocurarina pq bloqueio não moderadaPancurônio não bloqueio nãoPipecurônio não não nãoRocurônio não pq bloqueio nãoVecurônio não não nãoGalamina não bloqueio ++ não
Perfil de Efeitos Cardiovasculares
08/10/2015
37
Toxina BotulínicaProteínas produzida pelo bacilo gram (-) Clostridium botulinum (A, B, Ca, Cb, D, E, F, G)
Botulismo
Paralisia motora progressiva, ressecamento da boca, turvação davisão, dificuldade de deglutição, paralisia respiratória
Pertence ao grupos das mais potentes exotoxinas bacterianas, aolado da toxina tetânica e da diftérica. O tratamento com aantitoxina só é eficaz se realizado precocemente.
Toxina botulínica A – Botox®
Toxina botulínica B - Myobloc®
Toxina Botulínica
MECANISMO DE AÇÃO
A toxina liga-se à membrana pré-sináptica colinérgica e cliva proteínas envolvidas na exocitose da acetilcolina
08/10/2015
38
Toxina BotulínicaEMPREGOS
Aplicação local da toxina botulínica na musculatura esquelética é utilizada no tratamento de:
� Blefarospasmos e outros espasmos locais;� Distúrbios espásticos generalizados;� Distonias;� Hipersudorese;� Estrabismo;� Cefaléia tensional;� Redução das linhas de expressão.