FARMACOLOGIA DOS DISTÚRBIOS NEURODEGENERATIVOS
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FARMACOLOGIA DOS
DISTÚRBIOS
NEURODEGENERATIVOSINSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICASUNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
Distúrbios NeurodegenerativosPerda progressiva e irreversível de neurôniosRegiões específicas do SNCDesenvolvimento tardio Exemplos:
Doença de Parkinson (DP)Doença de Alzheimer (DA)Doença de Huntington (DH)Esclerose Amiotrófica Lateral (EAL)etc.
Mecanismos NeurodegenerativosExcitotoxicidade:
Lesão Neuronal causada por excesso de glutamato no encéfalo (Olney 1969)
Glutamato - principal neurotransmissor excitatório no encéfalo de mamíferos
Envolve principalmente receptores do subtipo NMDA (N-Metil-D-Aspartato) que permite influxo de Ca2+ (bloqueio pelo Mg2+)
Resulta de um aumento prolongado de Ca2+ intracelular ocorre em condições patológicas como isquemia cerebral mecanismos ativados por Ca++ tais como: ativação de proteases, formação de radicais
livres, peroxidação lípidica, etc.
Morte Celular pelo Glutamato
Ca2+
Na/Ca NMDA VDCC Na/K Ca
Glu
+
Na+
Na+
Ca2+ Ca2+
ATP
K+
Despolarização
RE
LiberaçãoAA
NO
Ca2+
Ativaçãode protease
Dano damembrana
Vilões HeróisCa2+
IP3
Mecanismos NeurodegenerativosEstresse Oxidativo:
Resulta da produção excessiva de radicais livres (R.) - espécies altamente reativas .O2
- , .OH, H2O2 - derivados da fosforilação oxidativa mitocondrial
R. podem ser gerados como subprodutos da síntese de NO e do metabolismo de AA
R. podem causar dano ao DNA, peroxidação de lípedes de membrana, alterações de reações enzimáticas
O2-. H2O2 + O2
H2O2 OH. Fe2+ / Cu1+
SOD
NO. + O2-. ONOO- + H+ ONOOH OH. + NO2
.
H2O2 H2O + O2 GSH-Px
GSH-Red
GSH GSSG
Sim
onia
n &
Coy
le 1
996
(rev
)NMDAReceptor
Na+, Ca++ Na+, Ca++ Ca++
AMPA/KAReceptor
Voltage-gatedCalcium Channels
Ca++
O2. -
ProteinsLipidsDNA
NOS
NO.Arg
PLA2
PL AA
OONO-
Altered Proteolysis
Apoptosis
Ca++
dependentprotease
SOD
OH.
Necrosis
H2O2
Fe+2,Cu+1
NONO••
NONO••
NONO••
respiração mitocondrial respiração mitocondrial
NONO•• + + OO22-- ONOOONOO--
HH++
ONOOHONOOH ••OHOH + + NONO22• •
mortemorte celularcelularOO22--
mitocôndriamitocôndria
SODSODHH22OO22
••OHOHHH22OO
catalasecatalaseFeFe3+3+
FeFe2+2+
guanilatoguanilatociclaseciclase
GTPGTP cGMPcGMP OO22
xantinaxantinaoxidaseoxidase
CaCa2+2+
R-NMDAR-NMDA
CaCa2+2+ GluGlu
Neurônio alvoNeurônio alvo
Fent
onFe
nton
Mecanismos NeurodegenerativosEnergia, Metabolismo e Envelhecimento:
Hipótese da excitotoxicidade une padrões de lesão neuronal com os efeitos do envelhecimento, e capacidade metabólica de neurônios
Manutenção do potencial de membrana regula o bloqueio de receptores NMDA pelo Mg2+
Pacientes com DP apresentam defeitos no metabolismo energético (mutações no genoma mitocondrial?) - efeito do MPTP
Administração de agonistas de NMDA/inibidores do metabolismo mitocondrial padrão semelhante a DH
Mecanismos NeurodegenerativosGenética e Fatores Ambientais:
DH - transmissão por herança autossômica dominante DA, DP, EAL - incidência familiar documentada (pequena fração) porém, predisposição herdada pode explicar maioria dos casos Agentes infecciosos e toxinas: encefalite letárgica / MTPT/
Alumínio
Vulnerabilidade Seletiva: Especificidade das doenças para determinada população
neuronal
CondiçõesAmbientais
MetabolismoNeuronal
Envelhecimento
Formação de radicais livres,estresse oxidativo, excitotoxicidade
Vulnerabilidade seletiva depopulações neuronais
Dano de DNA Peroxidaçaõ Lipídica Dano de proteínas
Morte Celular
Dano Isquêmico Cerebral
AVC é a causa mais comum de morte depois de doenças cardíacas e câncer nos EUA e Europa
causa deficiências importantes em ~1% da população Falta de aporte de O2 cascata de eventos: movimento
iônico, mudança de pH, geração de mediadores como AA e NO, produção de R., formação de edema cerebral
Excitotoxicidade Glutamatérgica Nimodipina (bloq. canal de cálcio), Dizolcipina, Análagos de Adenosina
DOENÇA DE PARKINSON
Bradicinesia Rigidez Muscular Tremor em repouso Comprometimento do equilíbrio postural Geralmente Idiopática (Parkinson 1817) Perda dos neurônios dopaminérgicos pigmentados da SNpc
(Corpúsculos de Lewis) Sintomas aparecem com perda de 80-90% dos neurônios Progressão: estado rígido e acinético/complicações de
mobilidade (pneumonia respiratória - embolia pulmonar)
Tirosina
(-)Proteina quinase
ativada
Neurônio pós-sinápticoNeurônio pós-sinápticoNeurônio pré-sinápticoNeurônio pré-sináptico
ATP
D2R AMPc
ATPMAO
DOPA
Gi (-)
D2R
?
AMPc
DA
AC
DA
(-)
(+)
vesícula
Recaptação
Liberação
Gs (+)
D1R
Gi (-)AC
(+)K+
(-)Ca++
DA
3MT
HVA
COMT
MAO
DOPAC +H2O2
T
Cortex Cerebral
STR
SNpc LGP STN VA/VL
SNpr / MGP
ACh
GLU(+)
GABA(-)
DA
Gânglio da Base
Cortex Cerebral
STR
SNpc LGP STN VA/VL
SNpr / MGP
ACh
GLU(+)
GABA(-)
DA
Gânglio da Base no Parkinson
Tratamento Levodopa Percursor de dopamina que atravessa a BHE droga mais eficaz Biodisponibilidade pobre Efeitos colatareis: movimentos involuntários-discinesias
(2 anos); efeito “liga-desliga”; náusea; hipotensão; sintomas psicóticos (trat. Clozapina)
Eficácia melhora com interações: inibidores da L-aa aromatico decarboxilase (carbidopa / bersazida); selegina (inibidor da MAO-B), antagonista de dopamina periférico (domperidona)
Selegina (inibidor seletivo MAO-B) - droga de escolha para recém-diagnosticados. Usado em associação c/ levodopa/carbidopa. DA na fenda sinap. / a formação de radicais livres tóxicos (?)
Agonistas de Receptores DA - ñ/ dependem de neurônios nigro-st e turnover DA (pergolida/bromocriptina), menor ef. “liga-desliga”. Dose limitada / uso associado c/ L-dopa/carbidopa
Antagonistas de receptores muscarínicos - efeitos colaterais ~atropina (benztropina, biperideno, prociclidina)
Amantadina - (libera DA?) Menos eficaz que L-dopa / usado em combinação
DOENÇA DE HUNTINGTON
Herança Dominante Ínicio de incoordenação e declínio cognitivo na meia-idade Movimentos involuntários (Chorea) e/ou mudanças de
personalidade Incoordenação motora fina e comprometimento de MRO (REM) Disartria e disfagia Comprometimento do equilíbrio Invariavelmente Fatal (complicações de Imobilidade) Perda dos neurônios de médio calibre do Caudado/Putamem
(diminuição GABA) Irritabilidade / ansiedade / depressão /// paranóia / psicose
Cortex Cerebral
STR
SNpc LGP STN VA/VL
SNpr / MGP
ACh
GLU(+)
GABA(-)
DA
Gânglio da Base no Huntington
Tratamento
Sintomático
Chorea (grave): Neurolépticos (bloq de DA) e Depletores de DA (tetrabenazina e reserpina)Perfenazina - droga de escolha (preço / ef. Colaterais)
Depressão: Antidepressivos-padrão (exceto os +anticolinérgicos), Fluoxetina e Carbamazepina
Paranóia, estado delusional e psicoses: Neurolépticos (doses baixas)
DOENÇA DE ALZHEIMER
Comprometimento das Habilidades Cognitivas Progressão Gradual ao longo do envelhecimento Perda da memória recente, de habilidades visual-espaciais, de cálculo e
de uso de objetos e ferramentas comuns (apraxia ideomotora) Morte por complicações de imobilidade (6 - 12 anos após início) Diagnóstico definitivo post-mortem Atrofia do cortex cerebral, perda de neurônios corticais e sub-corticais Achados Patológicos: placas senis (A) e “emaranhados” neurofibrilares
( - fosforilada) c/ proc. degenerativos Depósitos abundantes no hipocampo e regiões do cortex associativo
(exceto visual e motor) ACh / envolve também sistemas de outros neurotransmissores
MEMBRANA
CN
APP (solúvel)A
Placas -Amilóide
MorteNeuronal
DepósitosNeurofibrilares
APP
-Proteína-ProteínaFosforilada
FilamentosHelicaisPariados
APPsolúvel
A
solúvel
Fosforilação excessiva
Processamento Anormal? mut. APP?superexpre. APP?Proteases anormais
ProcessamentoNormal (extracel)
?Neurotox
?Neurotox
?
TratamentoAbordagemDisponível/DesenvolvimentoCirculação Sang./psicoestimulação
Agentes Nootrópicos
Reposição Colinérgica
HipotéticosMelhora da sobrev.neuronal
Inibição do processodoentio
Mecanismo
Vasodilatação/Efeitos em recep. MA
?Inibidores da AChEAgonistas Musc.
Fatores Neurotróficos
Inib. de formação AmilóideInib. de depósitos proteina-Inib. Excitoxicidade
Drogas/Terapias
DihidroergotaminaPentoxifilina
PiracetamFisiostigmina/TacrinaArecolina/Pilocarpina/desenv.
NGF e outros fatores
Inib. proteases/quinases de APPInib. de fosforilação proteina-Antag. Glu/Bloq. CaC/Inib. protease
Eficácia
ñ/provadañ/provada
ñ/provadamodesta?ef.colat.
*animais(administ.?)
ñ/ desenv.desenv. (Isq.)
Esclerose Amiotrófica Lateral (EAL)
Desordem dos neurônios motores da espinha dorsal (ventral) e dos corticais que aferentam
Fraqueza muscular progressiva e rápida Atrofia e fasciculações, espasticidade, disartria, disfagia,
complicações respiratórias Funções sensitivas, cognitivas, oculomotoras e autonômicas
preservadas Geralmente progressiva e fatal - complicações resp. (2-3 anos) Na maioria esporádica Teorias: autoimunidade, excitotoxicidade, toxicidade de radicais
livres e infecção viral Mutação na SOD
Associado com a formação de nitrotirosina pela SOD e ONOO-
mutações na ALS aumentam a probalilidade da proteína mutada perder o zinco, o qual aumenta a eficiência do ONOO- nitrar a tirosina (Alteração de fosforilação protéica e transdução de sinal)
motoneurônios são sensíveis porque têm altas concentrações de neurofilamentos L, os quais favorecem a nitração pelo ONOO-
Participação de Espécies reativas de Nitrogênio
Tratamento
Sintomático
Espasticidade: Agonista GABAB bacoflen é o mais efetivo
Forma bulbar da EAL: Antidepressivos e medicações para salivação (oxibutinin, trihexifenidil, amitriptilina)
Complexo Demencial do HIV
termo antigo: Complexo Demencial da AIDS /// Demencia devido a doença do HIV
desmembrado também em complexo cognitivo e motor do HIV Início: Dificuldade de concentração e memória, esquecimento Lentidão do raciocínio - Lentificação Incapacidade de acompanhar leitura e TV Incoordenação: tropeços e ataxia Apatia, indiferença, espontaneidade reduzida, retraimento social Lentidão de movimentos rápidos de extremidades e olhos
Sintomas Tardios: Incontinência urinária e intestinal, mioclonia, estado vegetativo
Lesão Neuronal HIV-Relacionada
HIV-1HIV-1
gp120gp120
macrófagoinfectado
macrófagoinfectado
macrófago não infectadomacrófago não infectado
astrócitoastrócito
neurônio
neurônioCa2+Ca2+
++citocinas (TNF,IL-1), PAF, AA e
metabólitos
citocinas (TNF,IL-1), PAF, AA e
metabólitos
IFNIFN
Ca2+Ca2+
glutamatoglutamato
quinolinato(agonista NMDA)
quinolinato(agonista NMDA)
AA emetabólitos,PAF? NO, O2-,cisteína
AA emetabólitos,PAF? NO, O2-,cisteína
XAAAA
NONO
recapturade glutamatorecapturade glutamato
Lipton et al, 1994
astrócitoastrócito
gp120gp120neurônioneurônioHIVHIV-1-1
CCCC
++
-KK++
CaCa2+2+
[Ca[Ca2+2+]i]i
ERKsERKs
CREBCREB
NFNFBB
++
++
++
neurotoxinasneurotoxinas
macrófago/macrófago/microgliamicrogliainfectado infectado com HIV-1com HIV-1
Tran e cols. (1999)Tran e cols. (1999)NONO
Processos Neuroinflamatórios naNeurodegeneração
Floyd 1999 (rev.)
Fatores de RiscoAlterações genéticasTraumas cranianosIsquemias transeuntesDefeitos microvascularesInsultos ambientais
ProcessosInflamatóriosCerebraisAumentados
Indução de“Genes Protetores”
Espécies Reativasde OxigênioO2
-, H2O2, .OH
Espécies Reativasde NitrogênioNO, ONO2
-
Indução de“Genes Tóxicos”NOSi, COX-II
DoençasNeuro-Degenerativas
tempo
GLU?
NF- B no SNC
glutamato
despolarisação
TNF
IL1
RAGEA NGFp75NTR
Ca2+
ceramida ?
sAPP
?
p50 relA p50 relA
IB
p50 relA
degradação
transcriçãoGene AlvoP
IKK
proteossoma
núcleo
R